производные цефалоспорина, содержащая их антибактериальная композиция, производные 2-аминотиазолов в качестве промежуточных соединений и способ их получения

Формула изобретения

1. Цефалоспорин общей формулы



где R¹ выбран из группы, состоящей из -NHC(O)ZR³, -NR⁴R⁵;

Z выбран из группы, состоящей из -CH₂(X)_m- и -C(NOR⁶)-;

X - атом серы;

m = 0 или 1;

R³ - тиазолил, замещенный хлором или аминогруппой, и (CH₂)_nT, где n = 1 - 6, T - гуанидино;

R⁴ и R⁵ каждый - водород;

R⁶ - водород или может быть также группой, которая со смежным атомом кислорода образует защищенную гидроксильную группу;

R² - водород;

G, H, L и M каждый - углерод;

J - азот;

R¹¹ - водород;

alk₁ - C_1-6 алкил;

alk₂ - C_1-6 алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из гидроксила, амино и карбоксамидо;

p = 0 или 1;

R⁹⁹ выбран из группы, состоящей из серы и SO₂;

q = 1;

r = 1, 2 или 3;

R¹² представляет NR¹³R¹⁴,



где R¹³ - R¹⁷ каждый - водород;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение или соль по п.1, где R¹ - -NHC(O)ZR³.

3. Соединение или соль по п.2, где R³ - группа, выбранная из 2-аминотиазол-4-ила и 2-амино-5-хлортиазол-4-ила.

4. Соединение или соль по п.3, где Z - C(NOR⁶)- и R⁶ - водород.

5. Соединение или соль по п.1-4, обладающее активностью против метилциллинустойчивых, ванкомицинустойчивых или ампициллинустойчивых бактерий, о чем свидетельствует его более низкая минимальная ингибирующая концентрация по сравнению с цефотаксимом или имипенемом.

6. Соединение или соль по п.1, где R¹ - -NHC(O)ZR³, Z - C(NOR⁶)-, R⁶ - водород, R³ - тиазолил, который может быть замещен, как определено в п.1, alk₁ - CH₂, p = 0 или 1, R⁹⁹ - сера, q = 1, alk₂ - CH₂, r = 2 или 3, R¹² - NH₂, отсутствует одна из групп (alk₁)_p(R⁹⁹)_q(alk₂)_rR¹².

7. Соединение или соль по п.6, где R³ выбран из группы, состоящей из 2-аминотиазол-4-ила и 2-амино-5-хлоротиазол-4-ила.

8. Соединение или соль по п.6, которое представляет собой (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2-аминоэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат или его соль; (7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2-аминоэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат или его соль; (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2-аминоэтилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат или его соль; (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2R-2-амино-2-карбоксамидоэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат или его соль; (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2S-2-амино-2-карбоксамидоэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат или его соль; (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2R-2-амино-3-гидроксипропилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат или его соль; (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2S-2-амино-3-гидроксипропилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат или его соль; (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фторэтоксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2-аминоэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат или его соль или (7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фторэтоксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2-аминоэтилтиометил)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат или его соль.

9. Соединение по п.1 формулы



или его фармацевтически приемлемая соль,

где R³⁴ - атом хлора;

R⁵³ - группа NH₂;

R², R⁶, G, H, J, L, M, R¹¹, alk₁, p, R⁹⁹, q, alk₂, r и R¹² имеют значения, указанные в п.1.

10. Соединение или соль по п. 9, где R³⁴ - хлор, R⁶ - водород, присутствует одна группа (alk₁)_p(R⁹⁹)_q(alk₂)_rR¹², alk₁ - CH₂, p = 0 или 1, R⁹⁹ - сера, q = 1, alk₂ - группа CH₂, необязательно замещенная гидроксигруппой или карбоксамидом, r = 2 и R¹² - NH₂.

11. Цефалоспорин общей формулы



где R¹ выбран из группы, состоящей из -NHC(O)ZR³ и NR⁴R⁵;

Z выбран из группы, состоящей из -CH₂(X)_m- и -C(NOR⁶)-;

X - сера;

m = 0 или 1;

R³ - тиазол, замещенный хлором или аминогруппой, и группа (CH₂)_nT, где n = 1 - 6, T - гуанидино;

R⁴ и R⁵ - водород;

R⁶ - водород или может быть также группой, которая вместе со смежным кислородом образует защищенную гидроксильную группу;

R² - водород;

кольца A, B, D и E выбраны из группы, состоящей из тиазолила и тиадиазолила;

R¹¹ - водород;

alk₁ и alk₂ независимо - CH_1-6алкил;

p = 0, 1 или 2;

R⁹⁹ - сера;

q = 1;

r = 1, 2 или 3;

R¹² - NR¹³R¹⁴, где R¹³ и R¹⁴ - водород,

и его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение или соль по п.11, где R¹ представляет -NHC(O)ZR³.

13. Соединение или соль по п.12, где R³ выбирают из группы, состоящей из 2-аминотиазол-4-ила и 2-амино-5-хлоротиазол-4-ила.

14. Соединение или соль по п.13, где Z - -C(NOR⁶)-, а R⁶ - водород.

15. Соединение или соль по пп.11-14, обладающее активностью против метициллинустойчивых, ванкомицинустойчивых или ампициллинустойчивых бактерий, о чем свидетельствует его более низкая минимальная ингибирующая концентрация по сравнению с цефотаксимом или имипенемом.

16. Соединение по п.11 формулы



или его фармацевтически приемлемая соль,

где R³⁴ - атом хлора;

R⁵³ - группа NH₂;

R², R⁶, A, B, D, E, R¹¹, alk₁, p, R⁹⁹, q, alk₂, r и R¹² имеют указанные в п.14 значения.

17. Соединение или соль по п.16, где R⁶ - водород, alk₁ - CH₂, p = 0 или 1, alk₂ - CH₂, r = 2 или 3 и R¹² - NH₂.

18. Антибактериальная композиция, обладающая активностью против метициллинустойчивых, ванкомицинустойчивых или ампициллинустойчивых бактерий, включающая цефалоспориновое соединение и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержит в качестве цефалоспоринового соединения или его соли эффективное количество соединения по пп.1-17.

19. Композиция по п.18, где указанные бактерии являются метициллинустойчивым стафилококковым или ампициллинустойчивым энтерококковым организмом.

20. Производные 2-аминотиазола общей формулы



где Pg₁ - водород или трифенилметил;

Pg₂ - трифенилметил.

21. Способ получения производных 2-аминотиазола по п.20, отличающийся тем, что добавляют хлорирующий реагент к раствору соединения



где Pg₁ - водород или трифенилметил;

Pg₂ - трифенилметил.

22. Способ по п.21, где хлорирующий реагент выбирают из группы, состоящей из N-хлорсукцинимида, N-хлорсахарина, N,N-дихлоруретана, трихлоризоциануроновой кислоты, натриевой соли дихлоризоциануроновой кислоты, N-хлорфталимида, гипохлорита натрия, гипохлорита кальция, хлорита натрия, хлората натрия, трет-бутилгипохлорита, сульфурилхлорида, хлорина, HCl/м-хлорпероксибензойной кислоты, HCl/перекиси водорода и дихлордиметилгидантоина.

23. Способ по п.22, где хлорирующий реагент выбирают из группы, состоящей из N-хлорсукцинимида, N-хлорфталимида, и гипохлорита натрия.

24. Способ по п.23, где хлорирующий реагент представляет N-хлорсукцинимид, а раствор готовят в органическом растворителе.

25. Способ по п.24, где растворитель выбирают из группы, состоящей из ДМФ, ацетонитрила и ТГФ.

Описание изобретения к патенту

Рассматриваемая заявка относится к предварительной патентной заявке N 60/005389, поданной 12 октября 1995 г., которая включена в настоящее описание целиком вместе с рисунками.

Настоящее изобретение относится к новым цефалоспориновым антибиотикам, к способу их получения и применения. Ожидается, что эти соединения обладают антибиотической активностью против широкого спектра организмов, включая такие организмы, которые устойчивы к обычным -лактамным антибиотикам.

Представленный обзор предназначен для лучшего понимания настоящего изобретения, и ни его, ни любую из приведенных в нем ссылок не следует принимать в качестве известного уровня техники по отношению к настоящему изобретению.

За последние три десятилетия для клинического использования стал доступен широкий круг антибиотиков. Одним таким классом антибиотиков, который заметно расширяется, является класс цефалоспоринов, причем более 70 соединений этого класса нашли клиническое применение для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, начиная с 1965 г. Эти цефалоспорины демонстрируют свою антибактериальную активность, ингибируя биосинтез, пептидогликанов бактерий, и оказались чрезвычайно эффективными при лечении широкого круга бактериальных инфекций. Цефалоспорины, обладающие антибактериальной активностью, раскрыты в патентах США 3992377 и 4256739.

К сожалению, широкое распространение и неразборчивое использование этих антибиотиков привело к быстрому увеличению числа бактериальных штаммов, которые приобрели устойчивость к этим соединениям. Наиболее важно то, что такая устойчивость проявилась среди клинически важных микроорганизмов, что привело к ограничению применимости доступных в настоящее время цефалоспориновых антибиотиков. В частности, появились устойчивые штаммы Salmonella, S. pneumoniae, Enterobateriaceae и Pseudomonas, которые сводят на нет многие шаги, предпринятые для снижения смертности и заболеваемости в результате бактериальных инфекций.

Бактериальная устойчивость к цефалоспоринам развивается по трем основным схемам: (а) выработка -лактамаз, способных инактивировать -лактамовое кольцо цефалоспорина; (b) снижение проникновения цефалоспорина в бактерии за счет изменений состава стенок клеток бактерий; (с) ослабление связывания с пенициллин-связывающими протеинами (PBPS). Последняя схема особенно важна, так как связывание, -лактамов с PBPS необходимо для ингибирования биосинтеза стенок клеток бактерий. Некоторые грамположительные бактерии, а именно, метицилустойчивые Staphylococcus aureus ("MRSA")b enterococci проявляют высокую устойчивость к -лактамовым антибиотикам. Такая устойчивость MRSA связана с наличием высоких уровней необычных PBP, PBP2a, которые невосприимчивы, или слабо связываются с -лактамными антибиотиками. Активность -лактамных антибиотиков против PBP2a-содержащих организмов, как было показано, хорошо коррелируется со связывающей способностью антибиотика и PBP2a. В настоящее время против MRSA бактерий используют, главным образом, гликопептиды ванкомицин и теикопланин. Антибактериальные соединения хинолона и некоторые карбафенемы, такие, как имипенем, как сообщалось, активны против некоторых MRSA штаммов, но их применение ограничено из-за возникновения устойчивых MRSA штаммов.

Экспериментальные соединения, которые можно использовать как анти-MRSA или анти-энтерококковые бактерициды, включают глицилциклины (см. например, Р. -Е. Sum et. al., J. Med. Chem., 37 (1994)), FK-037 (см. например, H. Ohki et. al. , J. Antibiotics 46: 359-361 (1993)), RP-59500 (см. например, S.K. Spangler et.al. Antimicro Agents Chemother 36:856-9(1992)), комплекс эверниномицина (см. например, W.E. Sanders et. al. Antimicro Agents Chemother 6: 232-8(1974)), 2- (биарил)карбапенемы (см. например, патент США N 5025006), 3- (бензотиазолилтио)цефемы (например, ЕР заявка N 527686), 3- (тиазолилтио)карбацефемы (см. например, R.J. Terhansky et.al., J. Med. Chem. 36: 1971 (1993) и патент США N 5077287) и арбекацин (S. Kondo, et. al. J. Antibiotics 46:531 (1993).

Последние достижения в области соединений, композиций и способов, пригодных для лечения инфекций у млекопитающих, возникающих из-за бактерий, устойчивых к -лактамовым антибиотикам, описаны в совместной международной заявке N WO 96/26966.

Настоящее изобретение включает соединения, композиции и способы, эффективные при лечении инфекций у млекопитающих, возникающих из-за бактерий, устойчивых к -лактамовым антибиотикам. Предпочтительные соединения должны иметь минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) менее 50%, более предпочтительно менее 10% и наиболее предпочтительно - менее 1% от МИК цефотаксима или имипенема для организма, устойчивого к бета-лактаму, предпочтительно метициллинустойчивого стафилококкового или ампициллинустойчивого энтерококкового организма. Другие предпочтительные соединения должны быть способны предотвратить или уменьшить смертность у мышей, инфицированных устойчивым к бета-лактаму организму в большей степени, нежели это удается цефотаксиму или имипенему.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям структурных формул





и/или их фармацевтически приемлемым солям, где R¹ выбирают из группы, состоящей из -NHC(O)ZR³, -NR⁴R⁵;

Z выбирают из группы, состоящей из -CH₂(X)_m, -C(NOR⁶)-;

X означает атом серы;

m = 0 или 1;

R³ представляет тиазолил, замещенный хлором или аминогруппой, или (CH₂)_nT;

T представляет гуанидино;

n = 1 - 6;

R^4-5 каждый означает водород;,

R⁶ представляет водород или может быть также группой, которая со смежным атомом кислорода образует защищенную гидроксильную группу;

R⁶ означает водород;

A, B, D и E выбирают из группы, состоящей из тиазолила и тиадиазолила;

примерами гетероциклических групп, известными в химии; G, H, L и M представляют углерод;

J представляет азот;

R¹¹ представляет водород; alk₁ и alk₂ представляют алкильные группы, и необязательно и независимо замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, амино и карбоксамидо;

p принимает значения 0, 1;

R⁹⁹ выбирают из группы, состоящей из серы и SO₂;

q = 1;

r = 1, 2 или 3;

R¹² представляет NR¹³R¹⁴,



R¹³-R¹⁷ каждый означает водород.

Не желая связываться с какой-либо конкретной теорией относительно функционирования настоящего изобретения, следует отметить, что существует несколько новых структурных особенностей настоящего изобретения, которые, как считают, вносят вклад в существенно улучшенные функциональные характеристики. В частности, хлорные заместители у гетероциклических R³ групп, по-видимому, в 2-4 раза улучшают значения МИК по сравнению с соединениями, в которых нет хлорированных гетероциклических R³ групп.

Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли включают (1) такие неорганические соли, как хлорид, бромид, иодид, нитрат, фосфат или сульфат; (2) такие карбоксилаты, как ацетат, пропионат, бутират, малеат или фумарат; (3) такие алкилсульфонаты, как метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, н-пропилсульфонат или изо- пропилсульфонат; и (4) такие гидроксикарбоксилаты, как лактат, малат и цитрат.

В другом варианте в настоящем изобретении предложены композиции, включающие такое количество соединения со структурой II, III, IV, V или VI, которое эффективно для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, вызванных бактериями, которые устойчивы в отношении -лактамовых антибиотиков.

В еще одном варианте настоящее изобретение включает способы лечения бактериальной инфекции у млекопитающих, вызванных бактериями, устойчивыми в отношении -лактамовых антибиотиков, которые включают введение страдающему от такой инфекции млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения со структурой II, III, IV, V или VI. Естественно, соединения настоящего изобретения также находят применение в композициях и способах лечения млекопитающих, инфицированных бактериями, которые восприимчивы к обычным -лактамовым антибиотикам.

В другом варианте настоящее изобретение характеризует соединения и способы для получения промежуточного соединения VII, которое можно использовать для получения соединений, обладающих конкретной потенциальной активностью против метициллинустойчивых Staphilococci и ампициллинустойчивых Enterococci.

Другие характерные особенности и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания предпочтительных вариантов и из формулы изобретения.

Фиг. 1-5 представляют предпочтительные схемы получения соединений настоящего изобретения.

Фиг. 1 представляет схему получения цефема.

Фиг. 2 представляет схему получения C(7)-заместителя.

Фиг. 3 представляет схему получения 3-заместителя.

Фиг. 4 представляет схему окончательной сборки.

Фиг. 5 представляет схему удаления защиты и образование соли.

Термин "бактерия, устойчивая к -лактаму" относится к бактериям, в отношении которых -лактамовый антибиотик имеет минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) больше чем 32 мг/мл.

Термин "метициллинустойчивая бактерия" относится к бактериям, которые устойчивы к метициллину. Примеры таких бактерий представлены в таблице 1 или обозначены как Meth^R

Термин "метициллинвосприимчивые бактерии" относится к бактериям, которые чувствительны к метициллину. Примеры таких бактерий представлены в таблице 1 и обозначены как Meth^S.

В настоящем изобретении предложены соединения, способы и композиции, которые эффективны при лечении бактериальных инфекций, особенно инфекций, возникающих из-за бактерий, которые выработали устойчивость к обычным -лактамовым антибиотикам. Более важно то, что в настоящем изобретении предложены соединения, способы и композиции, эффективные при лечении бактериальных инфекций, вызванных бактериями, которые выработали устойчивость к обычным цефалоспориновым антибиотикам.

Получение соединений со структурой II

Соединения настоящего изобретения можно легко получить в соответствии со следующими схемами. Однако следует учитывать, что другие схемы синтеза для получения соединений настоящего изобретения возможны, и что нижеследующие схемы приведены просто для примера, и не являются ограничивающими. Следует учитывать также, что можно использовать различные подходы для введения защитных групп и их удаления, которые обычно используют на практике (см. например. Green and Wuts). Специалистам известно, что выбор любой конкретной защитной группы (например, карбоксизащитной группы) зависит от стабильности защищенного фрагмента в отношении условий последующей реакции.

Обычно синтез цефалоспоринов настоящего изобретения можно осуществить, используя хорошо известные способы и легко доступные материалы (см. например, March; Zarock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, 1989); and G.I. Georg The Organic Chemistry of - Lactams (VHC 1992), каждая из которых включена сюда по ссылке). Как представлено далее на схеме 1, обработка цефемтрифлата 1 нужным необязательно защищенным тиолатным нуклеофилом 2, с использованием таких стандартных способов, как те, которые описаны у Farina et. al. J. Org. Chem. 54:4962 (1989) и в патенте США 4870168 Baker et. al. , (оба включены сюда по ссылке), приводит к получению 3-тио производного 3. После последующего удаления защиты с использованием известных специалистам способов, получают биологически активный 4-карбоксицефем 4 (см. схему 1 в конце описания).

Соединение 1 легко получить из коммерчески доступных исходных материалов, например, в реакции (7R)-7- [(фенилацетил)амино]-3-гидрокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (Otsuka Chemical Co. Ltd, Otsuka Japan) с трифликангидридом (Aldrich, Milwaukee, WI), используя известные способы (см. Farina) и патент США 4870168 Baker et. al.). Другие 3-гидрокси-3-цефемы можно получить в результате озонолиза 3-экзометиленцефемов, используя известные способы (см. Farina). Аналогично, тиолатный нуклеофил 2 можно получить, используя известные способы и коммерчески доступные исходные материалы.

Заместителем R¹ может быть любой заместитель из группы, описанных ранее, и он может быть либо доступен коммерчески, либо его можно получить, используя известные методики и исходные материалы (см., например, March; Zarock). Эти группы могут замещать те, которые присутствуют на исходных материалах, различными хорошо известными способами (см. Barrett, J.C.S. Perkin 1, 1629 (1979) или Chauvette, J. Org. Chem. 36:1259 (1971) (обе включены сюда по ссылке), например, за счет трансаминирования существующего заместителя для получения нужного заместителя, или за счет гидролитического удаления существующего заместителя с последующей реакцией с соответствующей реакционноспособной формой нужного заместителя, например, с ацилхлоридом. И снова, соответствующие реагенты и способы должны быть очевидны специалистам.

В качестве карбоксильной группы R² могут быть такие защитные группы, которые поддаются восстановительному отщеплению, такие, как бензил, пара- или ортонитробензил, 2,2,2-трихлорэтил, аллил, циннамил, бензгидрил, 2-хлораллил и т. п.

В другом варианте R² может быть защитной группой, поддающейся кислотному отщеплению, такие как трет-бутил, трет-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4"-диметокситритил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, фенацил, - (триметилсилил) этил, бензил, 4-(или 2)-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, метоксиметил, бензгидрил или 3,3-диметилаллил. Предпочтительными защитными группами являются п-метоксибензил, п-нитробензил, аллил и бензгидрил. Такие группы могут быть присоединены к незащищенной карбоксильной группе цефалоспоринового исходного материала с помощью известных реагентов и методик, таких, как те, которые описаны у Green and Wuts.

В. Синтез соединений со структурой III

Соединения с общей структурой III получают аналогично соединениям структуры II. В большинстве случаев, ключевым этапом является соединение замещенного гетероарилтиолата с цефемтрифлатом 1 или функционально эквивалентным цефемом, содержащим альтернативную отщепляемую группу C-(3). Соединения структуры III, в которых кольцо, содержащее G, H, J, L и М представляет 4-пиридил, можно также получить по способу, представленному на фиг. 4.)

В соответствии с настоящим изобретением терапевтически или фармацевтически эффективное количество цефалоспорина, и, конкретно, соединения со структурой II, III, IV, V или VI, вводят млекопитающему, страдающему от инфекции, вызванной метициллинустойчивыми бактериями (или другими инфекциями, вызванными другими -лактамустойчивыми бактериями, такими, как ванкомицинустойчивые или ампициллинустойчивые бактерии), особенно, устойчивыми S.aureus, в количестве, эффективном для по крайней мере частичного ослабления инфекции. Особенно важными являются инфекции, вызываемые штаммами, которые обладают активностью, аналогичной активности таких штаммов, как S.aureus Col (Meth^R) (lac-), S. aureus 76 (Meth^R) (lac⁺), E. faecium ATCC 35667 или E. faecium ATCC 29212. И снова, такие соединения также эффективны против бактерий, чувствительных к метициллину, ванкомицину, и/или ампициллину, и поэтому находят применение в таких композициях и способах.

Композиции, содержащие соединение (соединения) настоящего изобретения можно вводить для профилактики и/или терапевтического лечения. При терапевтическом применении композиции вводят пациенту, который уже страдает от инфекции, как указано ранее, в количестве, достаточном для лечения или по крайней мере частичной приостановки симптомов инфекции. Количество, которое позволяет осуществить это, определяют как "терапевтически эффективное количество или доза". Количества, которые эффективны для этого, зависят от тяжести и течения заболевания, проведенной ранее терапии, состояния здоровья пациента и его реакции на лекарства, и судить обо всем этом должен лечащий врач. В случае профилактического применения, композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, вводят пациенту, который восприимчив, или находится в группе риска в отношении конкретной инфекции. Такое количество определяют как "профилактически эффективное количество или дозу". При таком использовании точное количество снова будет зависеть от состояния здоровья пациента, его веса и т.п.

После того как происходит улучшение в состоянии пациента, вводят при необходимости поддерживающую дозу. Затем дозу или частоту введения, или оба эти фактора, можно уменьшить в зависимости от симптомов, до такого уровня, при котором сохраняется это улучшенное состояние. После того, как симптомы уменьшаются до нужного уровня, лечение можно прекратить. Пациенту, однако, требуется периодическое лечение в течение длительного времени в случае рецидивов симптомов заболевания.

Обычно подходящая эффективная доза соединения настоящего изобретения находится в интервале значений от 0,1 до 1000 мг в день для реципиента, предпочтительно в интервале от 1 до 100 мг/день. Нужная доза может быть представлена в виде единичной, двух, трех, четырех или более субдоз, вводимых с соответствующими интервалами на протяжении всего дня. Такие субдозы можно вводить в виде единичных дозовых форм, например, содержащих от 5 до 1000 мг, предпочтительно от 10 до 100 мг активного ингредиента на единичную дозовую форму. Предпочтительно вводить соединения настоящего изобретения в количествах от около 2,0 мг/кг до 250 мг/кг веса пациента и от около одного до четырех раз в день.

Хотя активный ингредиент настоящего изобретения можно вводить отдельно, предпочтительно, чтобы он присутствовал как часть фармацевтической композиции. Композиции настоящего изобретения включают по крайней мере одно соединение или ингибитор настоящего изобретения в терапевтически или фармацевтически эффективной дозе вместе с одним или более из фармацевтически или терапевтически приемлемых носителей. Твердые носители включают, например, крахмал, лактозу, дикальцийфосфат, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и каолин, а также необязательно другие терапевтические ингредиенты. Жидкие носители включают, например, стерильную воду, полиэтиленгликоли, неионные поверхностно-активные агенты, такие пищевые масла, как кукурузное, арахисовое и кунжутное масла. Кроме того, могут быть включены различные адьюванты, такие, как те, которые обычно используют на практике. Их примеры: вкусовые агенты, красители, консерванты и антиоксиданты, например, витамин E, аскорбиновая кислота, ВНТ и ВНА. Описаны различные другие аспекты, например, у Gilman et. al. (ed) (1990) Goodman and Gilman"s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8Ed., Pergamon Press; and Remington"s supra. Там обсуждаются способы введения, например, пероральный, внутривенный, внутрибрюшинный или внутримышечный и другие. Фармацевтически приемлемые носители включают воду, физиологический раствор, буферы и другие описанные соединения, например, у Merck Index, Merck and Co., Rahway, NJ. Обычно предпочтительные способы введения представляют внутривенный и внутрибрюшинный. Эти фармакологические агенты могут быть в различных формах. Эти формы включают, например, твердые, полутвердые и жидкие дозовые формы, такие, как таблетки, пилюли, порошки, жидкие растворы или суспензии, липосомы, растворы для инъекций и вливаний. Предпочтительная форма зависит от предполагаемого способа введения и терапевтического применения. Обычно, используют фармакологически приемлемую соль соединения для упрощения приготовления композиции. Предпочтительные соли включают соли натрия, калия, аргинина, глицина, аланина, треонина. Их приготавливают предпочтительно в соответствующей смеси воды с таким поверхностно-активным агентом, как гидроксипропилцеллюлоза.

В зависимости от конкретных условий лечения такие агенты могут быть введены в композицию и введены системно или локально. Описание способов получения композиций и их введения можно обнаружить у Remington"s Pharmaceutical Sciences, 18^th ed. Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). Подходящие способы могут включать пероральный, ректальный, трансдермальный, вагинальный, через слизистую или через кишечник; парэнтеральный способ включает внутримышечный, подкожный, интрамедуллярный, прямой интравнетрикулярный, внутривенный, внутрибрюшинный, интраназальные или интраокулярные инъекции (перечислено просто в качестве примеров).

Для инъекций агенты настоящего изобретения можно приготовить в виде водных растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хенка, раствор Рингера, или физиологический солевой буфер. Для трансмукозальных введений в композиции используют агенты, обеспечивающие проникновение через барьер. Такие агенты, способствующие проникновению, обычно известны специалистам.

В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, например, в жидких маслах, жидких парафинах или жидких полиэтиленгликолях. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.

Биологическая активность

Антибактериальная активность in vitro

Соединения настоящего изобретения оценивают в отношении их эффективности против некоторых -лактамустойчивых (например, метициллинустойчивых, ванкомицинустойчивых и/или ампициллинустойчивых) бактериальных штаммов, определяя минимальную ингибирующую концентрацию (МИК, мкг/мл) каждого из соединений в отношении каждого штамма. МИК, наименьшая концентрация антибиотика, которая ингибирует рост тестового организма, определяется с помощью метода разбавления агара.

Для определения МИК для изолятов бактерий, тестовое соединение вводят в двукратные разбавления в ожиженный агар Мюллера-Хинтона (Mueller-Hinton). После отверждения, ряд различных бактериальных штаммов инокулируют пятном на поверхность агара с помощью специального приспособления. После инкубирования в течение ночи определяют пороговое значение МИК как наименьшую концентрацию лекарства, которая полностью ингибирует рост вне зависимости от того, относится это только к одной колонии, или ко всему газону. Процедура, которую используют в этих исследованиях, была стандартизована National Comittee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) в виде NCCLS публикации, озаглавленной Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests (1991), которая включена сюда по ссылке.

Аликвоты антимикробных агентов приготавливают в буферированном фосфатом физиологическом растворе (PBS) при pH 7,2. При необходимости в качестве солюбилизирующего агента используют Tween 20 или ДМСО. Для облегчения солюбилизации тестируемого агента используют стандартные способы центрифугирования, обработки ультразвуком и осторожного нагревания. Обычно концентрация исходного раствора составляет 10Х от наивысшей концентрации тестируемого лекарства. 1,28 мг/мл исходного раствора используют с последующей наивысшей рабочей концентрацией 128 мкг/мл. Осуществляют сериальные двукратные разбавления по 0,25 мкг/мл. Каждый из уровней лекарства тестируют дважды. Двукратные разбавления лекарства осуществляют в стерильных 50 мл ампулах с конечным объемом лекарственного препарата 5 мл. После добавления 45 мл расплавленного агара происходит 10 кратное разбавление. Затем две 25 мл пластины помещают в 15 х 150 мм квадратные чашки Петри с решеткой и оставляют затвердевать.

В качестве позитивного контроля роста используют контрольную пластину со сравнительным лекарством, либо цефотаксимом, либо ванкомицином, либо имипенемом. Исходные концентрации сравнительных антибиотиков приготавливают и замораживают при температуре -80^oC. После их приготовления контрольные пластины герметизируют и хранят в холодильнике вплоть до 1 недели до использования, однако контрольные пластины с имипенемом необходимо приготавливать непосредственно перед использованием. Все тестовые пластины используют в течение 24 часов после приготовления.

Удовлетворительные результаты получены в тех случаях, когда инокулюм содержит около 10⁴ колонии образующих единиц (КОЕ) 0,5 log. Начиная с чистых культур тестовых изолятов на агарных пластинах, несколько выделенных колоний переносят в ампулу с питательным бульоном и оставляют расти на 4-6 часов при температуре 35-36^oC для достижения логарифмической фазы роста. К PBS прикапывают бульонную культуру до достижения стандарта помутнения 0,5 McFarland равного 10⁸KOE/мл. Это разбавляют далее в 10 раз в PBS до достижения рабочей концентрации инокулюма в 10⁷ КОЕ/мл. Если 1 мкл рабочего инокулюма наносят на поверхность агара, достигается концентрация около 10⁴ КОЕ на пятно.

Для инокулирования тестовых пластин используют одноразовые стерильные 1 мкг петли, причем каждый изолят высевают в сконструированную на агарной пластине решетку. В альтернативном способе инокулирования используют устройство с 48 стальными шипами, которое позволяет обеспечить одновременное инокулирование множества изолятов. После того, как пятна высыхают, пластины инкубируют при 35-36^oC в течение 16-20 часов. И, наконец, конечную точку оценивают как минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) антимикробного агента.

Новые агенты настоящего изобретения отличаются своей повышенной активностью против S. aureus Col и Enterococci (Е. faecium и E. faecalis). Штамм S. aureus Col является PBP2a продуцентом с высоким уровнем, тогда как S. aureus Col 8A, его изогенный партнер, дает мало PBP2a.

Некоторые соединения демонстрируют широкий спектр активностей против как S. aureus Col и S. aureus Col 8A, a также против Enterococci. Штамм S. aureus Col 8A сильно подвержен воздействию всех тестированных агентов, включая цефотаксимовый контроль. Таким образом, соединения настоящего изобретения оказываются эффективными против РВР2а-продуцирующих бактерий. Некоторые соединения демонстрируют потенциальную активность против энтерококков. Некоторые другие соединения настоящего изобретения оказываются эффективными против Е. coli помимо грамположительных организмов.

Оценка антибактериальной активности in vivo

Те соединения, которые обладают превосходной активностью ин витро, при сравнении со сравнительными антибиотиками, в дальнейшем оценивают в модели на мышах для летальных бактегемических перитонитов.

Группы из 5 мышей штамма Swiss-Webster (Simonsen Gilroy, CA) каждую заражают с помощью внутрибрюшинных инъекций 10-кратными инкрементами бактериального инокулюма. Это позволяет произвести оценку средней летальной дозы (ЛД₅₀) и ЛД₁₀₀. Для предварительной оценки нового антибиотика мышей заражают с помощью внутрибрюшинной инъекции ЛД₁₀₀ титром бактерий. Двумя равными дозами, вводимыми в момент бактериального заражения и 2 часа спустя, группы по 10 мышей в каждой обрабатывают подкожным введением двукратных инкрементов тестового лекарства и антибиотика известной для мышей и человека эффективности (т. е., позитивный контроль). За мышами ведут наблюдение в течение 72 часов. Тех мышей, которые выживают в течение 72 часов, рассматривают как долгожителей. Полную дозу (мк/кг) лекарства, которая обеспечивает защиту 50% мышей в группе от гибели, рассматривают как среднюю защитную дозу (ЗД₅₀). ЗД₅₀ аналогичным образом определяют для ряда патогенов. Затем количественные результаты для нового лекарства сравнивают с результатами, полученными для сравнительных антибиотиков

Группам по пять мышей в каждой внутрибрюшинно вводят шесть десятикратных разбавлений инокулюма, суспендированного в 0,5 мл стерилизованного 7% свиного желудочного муцина (Sigma). Контрольной группе мышей вводят только один муцин. За мышами наблюдают в течение 72 часов. Тех, которые остались живы после 72 часов, рассматривают как долгожителей. Среднюю летальную дозу (ЛД₅₀) и 100% летальную дозу (ЛД₁₀₀) определяют в пробит-тесте.

Для исследования антибиотической эффективности мышей заражают внутрибрюшинно бактериальными титрами, которые приводят к ЛД₁₀₀ для тестовых штаммов. Двумя равными дозами, вводимыми в момент бактериального заражения и 2 часа спустя, группы по 10 мышей в каждой обрабатывают с помощью подкожного введения двукратных инкрементов тестового антибиотика; другую группу обрабатывают аналогично сравнительным антибиотиком с известной эффективностью для животных и человека. Дозы лекарств могут быть в интервале от 0,01 до 512 мг/кг. Если лекарство плохо растворяется, то для его солюбилизации можно использовать твин 20 или пропиленгликоль. За животными наблюдают в течение 72 часов. 50%-ную защитную дозу (ЗД₅₀) рассчитывают в мк/кг с помощью пробит-анализа. ЗД₅₀ представляет собой то же самое, что и 50%-ная эффективная доза (ЭД₅₀) и 50%-ная лечебная доза (Леч.Д₅₀). Образцы крови из сердец всех животных, которые погибли, и от половины животных, которые выжили, культивируют на инфузионном агаре мозг-сердце. Животные, которым ввели защитную дозу тестового соединения, остаются живыми в течение 72 часов, хотя они на вид могут казаться умеренно больными или очень больными на протяжении периода наблюдений. Инфицированные и получившие плацебо контрольные мыши, а также те, которым вводили неэффективные, то есть более низкие дозы тестовых лекарств, демонстрируют высокую степень смертности. Большинство из этих мышей погибает в течение 6-48 часов. Те же, которые остаются живыми после 72 часов, рассматриваются как долгожители.

Соединение N

1. (7R)-7-[(фенилацетил)амино] -3-(3-изотиоуреидометилпирид-4-илтио)- 3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

2. (7R)-7-[(фенилацетил)амино] -3-(4-изотиоуреидометил-1,2,3-тиадиазол- 5-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

3. (7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3- (3-изотиоуреидометилпирид-4-илтио-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

4. (7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3- (4-изотиоуреидометил-1,2,3-тиадиазол-5-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

5. (7R)-7-[(фенилацетил)амино] -3-(4-изотиоуреидометилтиазол-5-илтио)- 3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

6. (7R)-7-[(фенилацетил) амино]-3-[4-(3-пирролидинотиометил)-1,2,2- тиадиазол-5-илтио-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

7. (7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3- (4-изотиоуреидометилтиазол-5-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

8. (7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(циклопентилоксиимино)- ацетамидо] -3-(3- изотиоуреидометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

9. (7R)-7-[(фенилацетил)амино] -3-(3-аминоэтилтиометилпирид-4-илтио)- 3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

10. (7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- (3-аминоэтилтиометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

11. (7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [(метиламиноэтиламиноэтилтиометил)-1,2,3-тиадиазол-5-илтио]-3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

12. (7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[(гуанидиноэтиламиноэтилтиометил)-1,2,3-тиадиазол-5-илтио] - 3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

13. (7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил-2-(циклопентилоксиимино)ацетамидо]- 3-(3-аминоэтилтиометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

14. (7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- (3-гуанидиноэтилтиометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

15. (7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-метиламиноэтилтиометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

16. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-аминоэтилтиометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

17. (7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино ацетамидо] -3- [3-(3-пирролидинотиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

18. (7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [3-(N-мeтилглицил)-аминоэтилтиометилпирид-4-илтио]-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

19. (7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-амино-1,1-диметилэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

20. (7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- (3-аминоэтилтиопирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

21. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-бромотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)-ацетамидо] -3-(3-аминоэтилтиометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

22. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)- ацетамидо] -3- [(метиламиноэтиламиноэтилтиометил)-1,2,3-тиадиазол-5-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

23. (7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(2-фторэтоксиимино) ацетамидо]-3-(3-аминоэтилтиометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

24. (7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(глицил)аминоэтилтиометилпирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

25. (7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- (3-(N-формамидоил)аминоэтилтиометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

26. (7R)-7-[(Z)-2-фенил-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3-(3- аминоэтилтиометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

27. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)- ацетамидо] -3-[3-(3-аминопропил)тиометилпирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

28. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-(метиламиноэтиламиноэтилтиометил)-1,2,3-тиадиазол-5-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

29. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)- ацетамидо] -3-[3-(глицил)аминоэтилтиометилпирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

30. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)- ацетамидо] -3-(3-аминоэтилтиопирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

31. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)- ацетамидо] -3-(3-(N-формамидиноил) аминоэтилтиометилпирид-4-илтио) -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

32. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) -ацетамидо] -3-[3-(3-амино-2-гидроксипроп-1-илтиометил) пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

33. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-(3-аминоэтилтиометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

34. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил) -2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3-(3-(3-N-формамидоиламинопропилтиометил) пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

35. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)- ацетамидо] -3-[3- (глицил)аминопропилтиометилпирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

36. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)- ацетамидо] -3-(3-(2-аминопроп-1-илтиометил)пирид-4-илтио)-3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

37. (7R)-7-[(фенилацетил)амино]-3-(4-(2-аминоэтилтиометил)-1,2,3- тиадиазол-5-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

38. (7R)-7-[(Z)-2- (аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо]-3-(4-(2-аминоэтилтиометил)-1,2,3-тиадиазол-5-илтио) -3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

39. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил] -2-(гидроксиимино)- ацетамидо] -3-(3-карбоксамидометилтиометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоновая кислота

40. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)- ацетамидо] -3-(3-(2-аминоэтоксиметил)пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

41. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)- ацетамидо] -3-(3-(2-N-метиламиноэтилтиометил)пирид-4-илтио)-3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

42. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (гидроксиимино)-ацетамидо]-3-(3-(пирролидин-3-илтиометил) пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

43. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(N-метилглицил)аминоэтилтиометилпирид-4-илтио]-3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

44. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)- ацетамидо] -3-(3-(5-аминопентилоксиметил)пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

45. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-аминоэтилсульфонилметилпирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

46. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-(4-аминобутилоксиметил)пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

47. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-(3-аминопропилоксиметил)пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

48. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)- 2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3-(3-(4-амино-2-бутин-1-ил)пирид-4- илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

49. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-(2-аминопропилоксиметил)пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

50. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-(4-амино-2-Z-бутен-1-ил)пирид-4-илтио)-3- цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

51. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-(3-аминопропилтио)пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

52. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-(пиперидин-4-илтиометил)пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

53. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-аминоэтилсульфинилметилпирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

54. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-N- ацетамидиноил)аминоэтилтиометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

55. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-(5S-5-N,N-диметилкарбоксамидопирролидин-3-илтио-метил) пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

56. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2RS-2-амино-3-гидроксипроп-1-илтиометил) пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

57. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-(N-метиламиноэтиламиноэтилтиометил)пирид-4-илтио)-3-цефем- 4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

58. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-(2R-2-N, N-диметилкарбоксамидо-2-аминоэтилтиометил)-пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

59. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-(2R-2-карбоксамидо-2-аминоэтилтиометил)пирид- 4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

60. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо]-3-(3-изотиоуреидометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

61. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)- ацетамидо] -3-(3-(N,N-диметилкарбоксамидометиламиноэтилтиометил) пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

62. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-(2-амино-2-метилпропилтиометил)пирид-4-илтио)-3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

63. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-(N-формиламиноэтилтиометил)пирид-4-илтио -3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

64. (7R)-7-[(2)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-(N-формиламиноэтилтио)пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

65. (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)- ацетамидо]-3-[3-(2R-2-амино-3-гидроксипроп-1-илтиометил)пирид-4-илтио]- 3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты.

(Нумерация соединений соответствует нумерации в МИК таблицах; представлены данные для заражения метициллинвосприимчивым организмом S. aureus штамма АТСС 13709).

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение будет более полно описано в связи со следующими конкретными примерами, которые не следует рассматривать ни коим образом как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Пример 1

(7R)-7-[(фенилацетил)амино]-3-(4-гидроксиметил-1,2,3-тиадиазол-5-илтио)- 3-цефем-4-карбоксилат, 4-метоксибензиловый сложный эфир

К перемешиваемому раствору 1,3-дихлорацетона (6,85 г, 54 ммоля) и этил-3-меркаптопропионата (13,9 мл, 108 ммолей) в 150 мл безводного тетрагидрофурана прикапывают триэтиламин (15,0 мл, 108 ммолей) при 0^oC и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривают, а остаток разделяют между водой и этилацетатом. Этилацетатную фазу промывают 5%-ной соляной кислотой, а затем рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха, получая 17,4 г неочищенного 1,3-бис (2-этоксикарбонилэтилтио) ацетона.

Раствор 1,3-бис [(2-этоксикарбонилэтил)тио]ацетона (6,22 г, 19,3 ммоля), этилкарбазат (2,40 г, 23,1 ммоля) и каталитическое количество n-толуолсульфоновой кислоты в безводном ацетонитриле (50 мл), содержащий молекулярные сита, перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакцию гасят смесью вода/этилацетат и фильтруют. Полученный фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток тщательно растирают с гексаном, получая 7,2 г 1,3-бис[(2-этоксикарбонилэтил)тио] ацетонэтоксикарбонилгидразона.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 2,2-2,4 (м, 9H), 2,6-2,8 (м, 8H), 3,42 (с, 2H), 3,54 (с, 2H), 4,1-4,3 (м, 6H), 8,82 (шир.с, 1H)

К раствору гидразона (7,2 г, 17,6 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляют тионилхлорид (3,9 мл, 53 ммоля) при 0^oC и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрируют до объема 10 мл, разбавляют дихлорметаном, промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, а затем концентрируют досуха, получая 6,47 г 5-[(2- этоксикарбонилэтил)тио] -4-[(2-этоксикарбонилэтил)тиометил]-1,2,3-тиадиазола.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,2-1,3 (м, 6H), 2,60 (т, 2H, J = 7), 2,68 (т, 2H, J = 7), 2,77 (т, 2H, J = 7), 3,24 (т, 2H, J = 7), 4,07 (с, 2H), 4,1 - 4,2 (м, 4H).

К раствору 5-[(2-этоксикарбонилэтил)тио] -4-[(2-этоксикарбонилэтил)- тиометил]-1,2,3-тиадиазола (1,0 г, 3,0 ммоля) в 40 мл дихлорметана добавляют несколько порций метахлорпербензойной кислоты при 0^oC до тех пор, пока не исчезает исходный материал. Затем полученную смесь последовательно промывают насыщенным водным тиосульфатом натрия, холодным водным 1%-ным гидроксидом натрия и рассолом, а затем концентрируют досуха. Окисленный продукт обрабатывают трифторуксусным ангидридом (2 мл) в течение 30 минут при комнатной температуре. После удаления трифторуксусного ангидрида при пониженном давлении, полученную смесь перемешивают в смеси этилацетат/1%-ный гидроксид натрия (30 мл/30 мл) в течение 30 минут. Этилацетатный слой концентрируют до объема 5 мл и добавляют 10 мл метанола. Порционно добавляют избыток боргидрида натрия (200 мг) при 0^oC при перемешивании. Через 30 минут реакцию гасят разбавленной соляной кислотой. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (1%-ный метанол/дихлорметан) до получения 225 мг 5-[(2- этоксикарбони/этил)тио]-4- гидроксиметил-1,2,3-тиадиазола.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,27 (т, 3H, J = 8), 2,71 (т, 2H, J = 7), 3,27 (т, 2H, J = 7), 4,16 (кв, 2H, J = 8), 5,03 (с, 2H).

К раствору 5-[(2-этоксикарбонилэтил)тио]-4-гидроксиметил-1,2,3-тиадиазола (225 мг, 0,91 ммоля) в 20 мл безводного этанола добавляют 0,5М метоксид натрия в метаноле (1,6 мл). Через 10 минут полученную смесь концентрируют и тщательно растирают с дихлорметаном до получения тиолата натрия. Раствор тиолата натрия и (7R)-7-[(фенилацетил) амино]-3-трифторметансульфонилокси-3-цефем-4-карбоксилата, 4-метоксибензилового сложного эфира (500 мг, 0,85 ммоля) в 10 мл тетрагидрофурана перемешивают при 0^oC в течение 30 минут и добавляют 50 мл воды. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (2%-ный метанол/дихлорметан), получая 407 мг указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 3,22 (д, 1H, J = 18), 3,46 (д, 1H, J = 18), 3,61 (д, 1H, J = 16), 3,67 (д, 1H, J = 16), 3,81 (с, 3H), 4,95 (д, 1H, J = 5), 5,02 (c, 2H), 5,23 (д, 1H, J = 12), 5,28 (д, 1H, J = 12), 5,83 (дд, 1H, J = 5,8), 6,14 (д, 1H, J = 8), 6,86 (д, 2H, J = 9), 7,2-7,4 (м, 7H).

Пример 2

(7R)-7-[(фенилацетил)амино] -3-(4-хлорметил-1,2,3-тиадиазол-5-илтио)- 3-цефем-4-карбоксилат, 4-метоксибензиловый сложный эфир

К ДМФ (5 мл) добавляют тионилхлорид (85 мл; 1,71 ммоля) и перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Раствор (7R)-7-[(фенилацетил)амино] -3-(4-гидроксиметил-1,2,3-тиадиазол-5-илтио)-3- цефем-4-карбоксилата, 4-метоксибензилового сложного эфира (400 мг, 0,684 ммоля) в 1 мл ДМФ добавляют и перемешивают еще в течение 30 минут. Реакцию гасят водой, а полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водой и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (0,5%-ный метанол/дихлорметан), получая 322 мг указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 3,20 (д, 1H, J = 18), 3,47 (д, 1H, J = 18), 3,60 (д, 1H, J = 16), 3,66 (д, 1H, J = 16), 3,79 (с, 3H), 4,95 (м, 3H), 5,22 (д, 1H, J = 12), 5,25(д, 1H, J = 12), 5,85 (дд, 1H, J = 5,8), 6,53(д, 1H, J = 8), 6,84 (д, 2H, J = 9), 7,2-7,4 (м, 7H).

Пример 3

(7R)-7-[(фенилацетил)амино] -3-(4-изотиоуреидометил-1,2,3-тиадиазол-5- илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Раствор (7R)-7-[(фенилацетил) амино]-3-(4-хлорметил-1,2,3-тиадиазол-5- илтио)-3-цефем-4-карбоксилата, 4-метоксибензилового сложного эфира (70 мг, 0,12 ммоля), тиомочевины (7,6 мг, 0,1 ммоля) и иодида натрия (15 мг, 0,1 ммоля) в 3 мл сухого ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрируют и тщательно растирают с дихлорметаном до удаления непрореагировавшего исходного материала. Остаток снова растворяют в ацетоне (2 мл) и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют досуха, получая 60 мг (7R)-7-[(фенилацетил) амино]-3-(4- изотиоуреидометил-1,2,3-тиадиазол-5-илтио)-3-цефем-4- карбоксилата, 4-метоксибензилового сложного эфира, иодида (соли) в виде желтоватого твердого вещества.

¹H ЯМР (ацетон-d₆) : 3,56 (д, 1H, J = 18), 3,66 (д, 1H, J = 16), 3,72 (д, 1H, J = 16), 3,80 (с, 3H), 3,86 (д, 1H, J = 18), 5,06 (д, 1H, J = 15), 5,10 (д, 1H, J = 15), 5,28 (м 3H), 5,88 (дд, 1H, J = 5, 8); 6,91 (д, 2H, J = 9), 7,2-7,4 (м, 7H), 8,32 (д, 1H, J = 8).

Смесь (7R)-7-[(фенилацетил)амино]-3-(4-изотиоуреидометил-1,2,3- тиадиазол-5-илтио)-3-цефем-4-карбоксилата, 4-метоксибензилового сложного эфира, иодида (соли) (60 мг), анизола (0,1 мл) и 1 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при 0^oC в течение 30 минут, а затем концентрируют досуха. Полученный остаток последовательно растирают с дихлорметаном (40 мл) и водой (0,5 мл) до получения 38 мг указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : 3,41 (д, 1H, J = 18), 3,48 (д, 1H, J = 14), 3,55 (д, 1H, J = 14), 3,69 (д, 1H, J = 18), 4,86 (д, 1H, J = 15), 4,94 (д, 1H, J = 15), 5,14 (д, 1H, J = 5), 5,72 (дд, 1H, J = 5,8), 7,1-7,3 (м, 7H), 9,18 (д, 1H, J = 8).

Пример 4

(7R)-7-амино-3-(4-хлорметил-1,2,3-тиадиазол-5-илтио)-3-цефем-4- карбоксилат, 4-метоксибензиловый сложный эфир

К раствору (7R)-7-[(фенилацетил)амино]-3-(4-хлорметил-1,2,3-тиадиазол- 5-илтио)-3-цефем-4-карбоксилата, 4-метоксибензилового сложного эфира (604 мг, 1,68 ммоля) и пиридина (0,271 мл, 3,36 ммоля) в дихлорметане (20 мл) прикапывают раствор пятихлористого фосфора (208 мг, 2,68 ммоля) в дихлорметане (10,7 мл) и перемешивают при -10^oC в течение 2 часов. После охлаждения до -40^oC, добавляют 1,55 мл изобутанола и полученную смесь перемешивают при -10^oC в течение 4 часов. Реакцию гасят водой, полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (10%-ный метанол/дихлорметан), получая 599 мг указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (CD₃OD) : 3,45 (д, 1H, J = 18), 3,65 (д, 1H, J = 18), 3,76 (с, 3H), 4,75 (1H, перекрывается с сигналом воды), 4,98 (с, 2H), 5,05 (д, 1H, J = 5), 5,23 (с,2H), 6,82 (д, 2H, J = 9), 7,26 (д, 2H, J = 9).

Пример 5

4-хлоро-3-гидроксиметилпиридин

К раствору 4-хлор-3-пиридилкарбоксальдегида (140 мг, 1,0 ммоля) в ТГФ (1 мл) при 0^oC добавляют 1 мл метанола, а затем порционно добавляют боргидрид натрия (75 мг, 2,0 ммоля). Через час добавляют 0,15 мл уксусной кислоты и реакционную смесь выпаривают досуха в роторном испарителе при комнатной температуре. Твердый остаток обрабатывают хроматографически на колонке с силикагелем (1%-ный MeOH/дихлорметан) до получения 60 мг (42%) указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 4,30 (шир.с, 1H), 4,80 (с, 2H), 7,30 (д, 1H, J = 5), 8,34 (д, 1H, J = 5), 8,62 (c, 1H).

Пример 6

(7R)-7-[(фенилацетил)амино] -3-(3-гидроксиметилпирид-4-илтио) -3-цефем-4-карбоксилат, 4-метоксибензиловый сложный эфир

К раствору 4-хлоро-3-гидроксиметилпиридина (60 мг, 0,42 ммоля) в 1 мл ДМФ при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют тиоацетат калия (71 мг, 0,63 ммоля). После перемешивания в течение ночи, растворитель удаляют в роторном испарителе. Остаток промывают этиловым эфиром и помещают в 10%-ный MeOH/дихлорметан. Нерастворимый материал отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют в роторном испарителе. Остаток растворяют в 3 мл MeOH и добавляют водный гидроксид натрия (0,5 мл, 3М). После протекания реакции в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь подкисляют 1 М соляной кислотой, выпаривают досуха в роторном испарителе и разделяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в роторном испарителе. Остаток растворяют в MeOH и добавляют (7R)-7-[(фенилацетил) амино] -3- трифторметансульфонилокси-3-цефем-4-карбоксилата 4-метоксибензиловый сложный эфир (240 мг, 0,42 ммоля), а затем добавляют дихлорметан. После протекания реакции в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь разделяют между 5%-ным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате очистки на силикагеле (Chromatotron, 2%-ный MeOH/дихлорметан) получают указанное в заглавии соединение (60 мг, 25%).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 3,15 (д, 1H, J = 18), 3,55 (д, 1H, J = 18), 3,63 (д, 1H, J = 18), 3,68 (д, 1H, J = 18), 3,78 (с, 3H), 4,61 (д, 1H, J = 13), 4,66 (д, 1H, J = 13), 5,05 (д, 1H, J = 5), 5,08 (д, 1H, J = 13), 5,25 (д, 1H, J = 13), 5,89 (дд, 1H, J = 9,5), 6,76 (д, 2H, J = 8), 7,05 (м, 2H), 7,16 (д, 21H, J = 8), 7,32 (м, 5H), 8,40 (д, 1H, J = 5), 8,48 (с, 1H).

Пример 7

(7R)-7[(фенилацетил) амино] -3-(3-хлорометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4- карбоксилат, 4-метоксибензиловый сложный эфир

К раствору (7R)-7-[(фенилацетил) амино]-3-(3-гидроксиметилпирид-4-илтио)- 3-цефем-4-карбоксилата, 4-метоксибензилового сложного эфира (112 мг, 0,194 ммоля) и литийхлорида (14 мг, 0,581 ммоля) в ДМФ при 0^oC добавляют диизопропилэтиламин (0,101 мл, 0,581 ммоля) и метансульфонилхлорид (0,045 мл, 0,581 ммоля). Через 45 минут реакционную смесь разделяют между водой и смесью этилацетат/гексан (объем/объем, 3/1). В результате очистки на силикагеле (Chromatotron, 2%-ный MeOH/дихлорметан) получают 52 мг, 45% указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 3,17 (д, 1H, J = 18), 3,59 (д, 1H, J = 18), 3,63 (д, 1H, J = 18), 3,68 (д, 1H, J = 18), 3,77 (с, 3H), 4,54 (д, 1H, J = 13), 4,66 (д, 1H, J = 13), 5,06 (д, 1H, J = 5), 5,08 (д, 1H, J = 13), 5, 22 (д, 1H, J = 13), 5,90 (дд, 1H, J = 9,5), 6,76 (д, 2H, J = 8), 6,95 (д, 1H, J = 9), 7,07 (д, 1H, J = 5), 7,15 (д, 2H, J = 8), 7,30 (м, 5H), 8,41 (д, 1H, J = 5), 8,45 (c, 1H).

Пример 8

(7R)-7-[(фенилацетил) амино]-3-(3-изотиоуреидометилпирид-4-илтио)- 3-цефем-4-карбоксилат, 4-метоксибензиловый сложный эфир, гидрохлорид (соль)

К раствору (7R)-7-[(фенилацетил) амино]-3-(3-хлорометилпирид-4-илтио)-3- цефем-4-карбоксилата, 4-метоксибензилового сложного эфира (52 мг, 0,087 ммоля) в 0,4 мл этанола и 0,1 мл дихлорметана добавляют тиомочевину (7 мг, 0,095 ммоля) при комнатной температуре. После протекания реакции в течение ночи растворители удаляют в роторном испарителе, а остаток тщательно растирают с этиловым эфиром. Затем твердый остаток сушат в вакууме до получения указанного в заглавии соединения (56 мг, 96%).

¹H ЯМР (CDCl₃/CD₃OD) : 3,14 (д, 1H, J = 10), 3,53 (д, 1H, J = 10), 3,58 (с, 2H), 3,73 (с, 3H), 4,40 (с, 2H), 5,03 (д, 1H, J = 5), 5,12 (д, 1H, J = 9), 5,15 (д, 1H, J = 9), 5,75 (д, 1H, J = 5), 6,74 (д, 2H, J = 10), 7,10 (д, 1H, J = 5), 7,14 (д, 2H, J = 10), 7,25 (м, 5H), 8,30 (д, 1H, J = 5), 8,45 (c, 1H).

Пример 9

(7R)-7-[(фенилацетил) амино] -3-(3-изотиоуреидометилпирид-4-илтио)-3- цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

К раствору (7R)-7-[(фенилацетил)амино]-3-(3-изотиоуреидометилпирид-4-илтио) -3-цефем-4-карбоксилата, 4-метоксибензилового сложного эфира гидрохлорида (56 мг, 0,083 ммоля) в 1 мл дихлорметана добавляют 0,1 мл анизола, а затем добавляют 1 мл трифторуксусной кислоты. Через 30 минут реакционную смесь концентрируют в роторном испарителе, а полученный остаток тщательно растирают с этиловым эфиром. Этот осадок повторно промывают, декантируя свежими порциями этилового эфира и сушат в вакууме до получения указанного в заглавии соединения (49 мг, 79%).

¹H ЯМР (CD₃OD) : 3,20 (д, 1H, J = 18), 3,58 (д, 1H, J = 13), 3,62 (д, 1H, J = 13), 3,83(д, 1H, J = 18), 4,56 (д, 1H, J = 10), 4,60 (д, 1H,J = 10), 5,25 (д, 1H, J = 5), 5,78 (д, 1H, J = 5), 7,28 (м, 5H), 7,43 (д, 1H, J = 5), 8,45 (д, 1H, J = 5), 8,55 (c, 1H).

Пример 10

(7R)-7-[(Z)-2-(N-трифенилметиламинотиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино) ацетамидо]-3-(4-хлорометил-1,2,3- тиадиазол-5-илтио) -3-цефем-4-карбоксилат, 4-метоксибензиловый сложный эфир

К суспензии (Z)-2-(N-тpифенилметилaминoтиaтиaзoл-4-ил)-2- (трифенилметоксиимино) ацетата натриевой соли (2,11 г, 3,05 ммоля) в 4 мл ДМФ добавляют метансульфонилхлорид (0,28 мл) при -60^oC и перемешивают при той же температуре в течение 1,5 часа. Затем этот раствор добавляют к раствору (7R)-7-амино-3-(4-хлорметил-1,2,3- тиадиазол-5-ил) тио-3-цефем-4-карбоксилата, 4-метоксибензилового сложного эфира гидрохлорида (920 мг, 1,88 ммоля) и диизопропилэтиламина (0,4 мл) в ДМФ (2 мл) при -10^oC и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и образовавшийся осадок собирают фильтрованием. Фильтровальную лепешку очищают на хроматографической колонке с силикагелем (0,5%-ный метанол/дихлорметан), получая 558 мг указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 3,07 (д, 1H, J = 18), 3,44 (д, 1H, J = 18), 3,81 (2H), 4,96 (2H), 5,06 (1H), 6,07 (1H), 6,43 (с, 1H), 6,80 (шир.с, 1H), 6,88 (1H), 7,25-7,45 (40H).

Пример 11

(7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- (4-изотиоуреидометил-1,2,3-тиадиазол-5-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Раствор (7R)-7-[(Z)-2-(N-трифенилметиламинотиазол-4-ил)-2- (трифенилметоксиимино)ацетамидо] -3-(4-хлорметил-1,2,3- тиадиазол-5-илтио)-3-цефем-4-карбоксилата, 4-метоксибензилового сложного эфира (221 мг, 0,19 ммоля), иодида натрия (34 мг, 0,23 ммоля) и тиомочевины (14 мг, 0,18 ммоля) в 10 мл ацетонитрила перемешивают при 45^oC в течение 3 часов. Полученную смесь разделяют между водой и этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и концентрируют. Остаток тщательно растирают до получения изотиоурониевой соли, которую обрабатывают аналогично схеме удаления защиты примера 9, в результате чего получают 27 мг указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (D₂O) : 3,48 (д, 1H, J = 18), 3,84 (д, 1H, J = 18), 5,39 (с, 1H), 5,90 (с, 1H), 7,16 (с, 1H).

Пример 12

4-этоксикарбонил-5-[2-(фенилсульфонил)этилтио]тиазол

К раствору трет-бутоксида калия (496 мг, 4,4 ммоля) в 10 мл ТГФ добавляют раствор этилизоцианоацетата (0,48 мл, 4,4 ммоля) в 5 мл ТГФ при -40^oC и реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 10 минут. После того как реакционный раствор охладится до -60^oC, добавляют раствор сероуглерода в 5 мл ТГФ. Полученной смеси дают нагреться до 0^oC и добавляют 2-иодоэтилфенилсульфон (4,4 ммоля). Затем полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения его до комнатной температуры добавляют воду и этилацетат. Водный слой доводят до кислотных значений pH с помощью разбавленной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищают хроматографически до получения указанного в заглавии соединения (890 мг, 56%).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,40 (т, 3H, J = 7), 3,3-3,5 (м, 4H), 4,40 (кв, 2H, J = 7), 7,6 (т, 2H, J = 8), 7,70 (т, 1H, J = 8), 7,93 (д, 2H, J = 8) и 8,64 (с, 1H).

Пример 13

4-гидроксиметил-5-[2-(фенилсульфонил)этилтио]тиазол

К раствору 4-этоксикарбонил-5-[2-(фенилсульфонил)этилтио] тиазола (702 мг, 2 ммоля) в 20 мл ТГФ добавляют боргидрид лития (2М, 1 мл) и метанол (0,16 мл, 4 ммоля) при -30^oC. Реакционной смеси дают медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а неочищенный остаток обрабатывают хроматографически, используя в качестве элюента дихлорметан и метанол, до получения указанного в заглавии соединения (400 мг, 65%).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 2,55 (с, 1H), 3,00 (т, 2H, J = 6), 3,40 (т, 2H, J = 6), 4,71 (с, 2H), 7,6 (т, 2H, J = 7), 7,68 (т, 1H, J = 7), 7,82 (д, 2H, J = 7) и 8,80 (с, 1H).

Пример 14

(7R)-7-[(Z)-2-(N-трифенилметиламинотиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино) ацетамидо] -3-(4-гидроксиметилтиазол-5-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, 4- метоксибензиловый сложный эфир

К раствору 4-гидроксиметил-5-[2-(фенилсульфонил)этилтио]тиазола (39 мг) в 1 мл ДМФ добавляют трет-бутоксид калия (14 мг) и полученную смесь продолжают перемешивать в течение 2 часов. После того как реакционный раствор охлажден до -40^oC, добавляют раствор (7R)-7-[(Z)-2-(N-трифенилметиламинотиазол-4-ил)-2- (трифенилметоксиимино)-ацетамидо] -3-трифторметансульфонилокси-3-цефем- 4-карбоксилата, 4-метосибензилового сложного эфира (104 мг) в 1,5 мл ДМФ. Полученную смесь медленно нагревают до 0^oC, гасят разбавленным водным аммонийхлоридом и экстрагируют этилацетатом и гексаном. Растворитель удаляют при пониженном давлении и неочищенный остаток очищают хроматографически до получения указанного в заглавии соединения (61 мг).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 3,28 (кв, 2H, J = 8), 3,82 (с, 3H), 4,72 (кв, 2H, J = 8 Гц), 4,98 (л, 1H, J = 4), 5,25 (кв, 2H, J = 8), 5,96 (кв, 1H, J = 4), 6,42 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,93 (д, 2H, J = 7), 7,20-7,42 (м, 33H) и 8,8 (с, 1H).

Пример 15

(7R)-7-[(Z)-2-(N-трифенилметиламинотиазол-4-ил)-2- (трифенилметоксиимино)ацетамидо] -3-(4-хлорометилтиазол-5- илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, 4-метоксибензиловый сложный эфир.

К ДМФ (1 мл) добавляют тионилхлорид (0,016 мл) при 0^oC и полученную смесь продолжают перемешивать при той же температуре в течение 30 минут. Полученный раствор переносят канюлей в раствор (7R)-7-[(Z)-2-(N-тpифeнилмeтилaминoтиaзoл-4-ил)-2- (трифенилметоксиимино)ацетамидо] -3-(4-гидроксиметилтиазол-5- илтио)-3-цефем-4-карбоксилата, 4-метоксибензилового сложного эфира (61 мг) в 1 мл ДМФ и продолжают перемешивать при той же температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и гексаном и промывают водой. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой остаток очищают хроматографически до получения указанного в заглавии соединения (43 мг).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 3,22 (кв, 2H, J = 12), 3,80 (с, 3H), 4,78 (кв, 2H, J = 8), 5,04 (д, 1H, J = 4), 5,30 (кв, 2H, J = 5), 6,00 (кв, 1H, J = 4), 6,42 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,92 (д, 2H, J = 7), 7,08 (д, 1H, J = 4), 7,20-7,45 (м, 32H) и 8,95 (с, 1H).

Пример 16

(7R)-7-[(Z)-2-(N-трифенилметиламинотиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино) ацетамидо] -3-(4-изотиоуреидометилтиазол-5-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, 4-метоксибензиловый сложный эфир

(7R)-7-[(Z)-2-(N-трифенилметиламинотиазол-4-ил)-2- (трифенилметоксиимино)ацетамидо] -3-(4-хлорометилтиазол-5- илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, 4-метоксибензиловый сложный эфир (43 мг) растворяют в 2 мл ацетонитрила, к которому добавлены тиомочевина (4,5 мг) и иодид натрия (13 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищают с помощью флеш-хроматографии до получения указанного в заглавии соединения (40 мг).

¹H ЯМР (CDCl₃/CD₃OD) : 3,2 (кв, 2H, J = 12), 3,80 (с, 3H), 4,4 (кв, 2H, J = 12), 5,02 (д, 1H, J = 4), 5,25 (кв, 2H, J = 5); 5,85 (д, 1H, J = 4), 6,45 (c, 1H), 6,90 (д, 2H, J = 7), 7,2-7,4 (м, 32H) и 9,00 (c, 1H).

Пример 17

(7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3-(4- изотиоуреидометилтиазол-5-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

(7R)-7-[(Z)-2-(N-трифенилметиламинотиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино) ацетамидо] -3-(4-изотиоуреидометилтиазол-5-илтио)-3-цефем-4- карбоксилат, 4-метоксибензиловый сложный эфир (40 мг) растворяют в 0,1 мл анизола и 0,9 мл дихлоруксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем осаждают, добавляя диэтиловый эфир (100 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и обрабатывают с помощью высокоэффективной хроматографии на HP-20 с обращенной фазой до получения указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (D₂O) : 3,60 (кв, 2H, J = 6), 4,60 (KB, 2H, J = 10), 5,20 (д, 1H, J = 4), 5,80 (д, 1H, J = 4), 6,90 (с, 1H) и 9,13 (с, 1H) ИК (KBr): 997, 1042, 1180, 1349, 1386, 1533, 1615, 1655 и 1768 см^-1.

Пример 18

(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино)уксусная кислота

К раствору (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино)уксусной кислоты (5,81 г, 13,47 ммоля) в 30 мл ДМФ при комнатной температуре добавляют N-хлоросукцинимид (1,80 г, 13,47 ммоля). После протекания реакции в течение ночи, реакционную смесь выливают в воду (около 500 мл) и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем этилацетатом и сушат в вакууме до получения 4,43 (71%) указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 108,5, 125,6, 126,2, 126,6, 12,3, 134,7, 141,8, 146,5, 162,1, 163,3.

Пример 19

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино) ацетамидо]-3-хлоро-3-цефем-4-карбоксилата дифенилметиловый сложный эфир

К раствору 7-амино-3-хлороцефалоспориновой кислоты дифенилметилового сложного эфира, соли толуолсульфоновой кислоты (5,0 г, 8,72 ммоля) в сухом ТГФ (100 мл) добавляют пиридин (0,63 г, 10,0 ммоля) при комнатной температуре с последующим добавлением (Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (трифенилметоксиимино) уксусной кислоты (5,81 г, 13,47 ммоля). Полученную суспензию охлаждают до -15^oC и добавляют дополнительно пиридин (1,42 г, 22,5 ммоля) с последующим прикапыванием пятихлористого фосфора (1,64 г, 17,5 ммоля), причем температуру реакционной смеси при этом поддерживают ниже -10^oC. После 30 минут протекания реакции добавляют 200 мл этилацетата, а затем добавляют воду (150 мл). Водный слой тщательно экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения неочищенного продукта, который очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан - 3/1) до получения указанного в заглавии соединения (5,37 г, 65%)

¹H ЯМР (CDCl₃/CD₃OD) : 3,35 (д, 1H, J = 18), 3,68 (д, 1H, J = 18), 5,07 (д, 1H, J = 5), 5,80 (шир.с, 2H), 6,04 (дд, 1H, J = 9,5), 7,03 (с, 1H), 7,06 (д, 1H, J = 9), 7,22 - 7,50 (м, 25H).

Пример 20

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (трифенилметоксиимино)ацетамидо] -3-меркапто-3-цефем-4- карбоксилата дифенилметиловый сложный эфир

K раствору (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (трифенилметоксиимино)ацетамидо]-3-хлоро-3-цефем-4-карбоксилата дифенилметилового сложного эфира (4,0 г, 4,72 ммоля) в 30 мл ДМФ, охлажденному до -20^oC, добавляют в одной порции порошкообразный гидрат кислого сернистого натрия (1,1 г, 19,6 ммоля). Через 15 минут реакционную смесь выливают в 0,5 М мононатрийфосфат (около 100 мл), экстрагируют этилацетатом и органический слой тщательно промывают водой. После концентрирования в вакууме получают неочищенный, указанный в заглавии продукт в виде желтой пены (3,8 г 95%)

¹H ЯМР (CDCl₃/CD₃OD) : 3,38 (д, 1H, J = 15), 4,43 (д, 1H, J = 15), 5,03 (д, 1H, J = 5), 5,80 (д, 1H, J = 5), 5,99 (шир.с, 1H), 6,80 (с, 1H), 7,05-7,50 (м, 25H).

Пример 21

3-хлорметил-4-хлоропиридина гидрохлорид

Тионилхлорид (0,714 мл, 9,78 ммоля) добавляют при комнатной температуре к сухому ДМФ (7 мл). Через 30 минут полученный раствор переносят с помощью канюли в раствор 3-гидроксиметил-4-хлоропиридина (700 мг, 4,89 ммоля) в 3 мл ДМФ. Через 45 минут продукт осаждают, добавляя сухой эфир (100 мл), промывают эфиром и сушат в вакууме до получения 813 мг (84%) указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (CD₃OD) : 5,00 (с, 2H), 8,31 (д, 1H, J = 5), 8,99 (д, 1H, J = 5), 9,18 (с, 1H).

Пример 22

3-(N-трет-бутоксикарбониламиноэтилтиометил)-4-хлоропиридин

К раствору 3-хлорметил-4-хлоропиридин гидрохлорида (513 мг, 2,59 ммоля) в 6 мл ДМФ при комнатной температуре добавляют иодид натрия (386 мг, 2,59 ммоля), диизопропилэтиламин (1,12 мл, 6,47 ммоля) и 2-(N-трет-бутоксикарбониламино)этантиол (458 мг, 2,59 ммоля). Через 2 часа реакционную смесь разделяют между разбавленной HCl и этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 750 мг маслянистого продукта (96%), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,43 (с, 9H), 2,61 (м, 2H), 3,35 (м, 2H), 3,81 (с, 2H), 4,90 (шир. с, 1H), 7,35 (д, 1H, J = 4), 8,40 (д, 1H, J = 4), 8,57 (с, 1H).

Пример 23

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино) ацетамидо] -3-(3-N-трет-бутоксикарбониламиноэтилтиометилпирид-4-илтио)-3- цефем-4-карбоксилата дифенилметиловый сложный эфир

К раствору (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (трифенилметоксиимино)ацетамидо] -3-меркапто-3-цефем-4-карбоксилата дифенилметилового сложного эфира (650 мг, 0,777 ммоля) в 3 мл ДМФ добавляют 3-(N- трет-бутoкcикapбoнилaминoэтилтиoметил)-4-xлopoпиpидин (242 мг, 0,80 ммоля) при комнатной температуре. После того, как реакция идет в течение ночи, реакционную смесь разделяют между водой и этилацетатом. Органический слой тщательно промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения неочищенного продукта, который очищают с помощью радиальной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол; объем/объем, 50/1) до получения 220 мг указанного в заглавии соединения (26%).

¹H ЯМР (CDCl₃/CD₃OD) : 1,23 (с, 9H), 2,32 (т, 2H, J = 6), 2,98 (д, 1H, J = 18), 3,06 (м, 2H), 3,40 (д, 1H, J = 18), 3,46 (с, 2H), 5,03 (д, 1H, J = 5), 5,52 (шир. с, 1H), 5,94 (д, 1H, J = 5), 6,80 (с, 1H), 6,90 (д, 1H, J = 6), 7,00-7,22 (м, 25H), 8,01 (д, 1H, J = 6), 8,08 (с, 1H).

Пример 24

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-(3-аминоэтилтиометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль метансульфоновой кислоты

К раствору (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)- 2-(трифенилметоксиимино)ацетамидо] -3-(3-N-трет- бутоксикарбониламиноэтилтиометилпирид-4-илтио)-3-цефем-4- карбоксилата дифенилметилового сложного эфира (1,0 г, 0,907 ммоля) в 10 мл дихлорметана и 1,0 мл анизола добавляют при ^oC 13 мл трифторуксусной кислоты. Через 1,5 часа реакционную смесь концентрируют в вакууме при комнатной температуре и маслянистый остаток растворяют в 98% муравьиной кислоте (20 мл). Через 4 часа при комнатной температуре муравьиную кислоту удаляют в вакууме, а остаток растворяют в воде (25 мл). Нерастворившийся материал удаляют центрифугированием, а надосадочную жидкость очищают на колонке НР20, элюируя водой, а затем 0,1 М ацетатом аммония, водой, и в конце, элюируя продукт смесью ацетонитрил-вода (1/4). Полученный элюат концентрируют до около 1/10 исходного объема, а полученный осадок фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме до получения цвиттерионного продукта (260 мг). Метансульфонатную соль получают, суспендируя указанный материал в воде (15 мл), а затем добавляя метансульфоновую кислоту (1,0 М в воде, 0,98 экв) и ацетонитрил (5 мл). После выпаривания досуха полученного раствора, остаток растворяют в воде (30 мл), центрифугируют для удаления нерастворившегося материала и надосадочную жидкость лиофилизируют, получая указанное в заглавии соединение (274 мг, 44%).

¹H ЯМР (D₂O) : 3,11 (с, 3H), 3,19 (м, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,67 (д, 1H, J = 17), 4,22 (д, 1H, J = 17), 4,33 (с, 2H), 5,76 (д, 1H, J-4), 6,29 (д, 1H, J = 4), 7,93 (д, 1H, J = 4), 8,78 (д, 1H, J = 4), 8,87 (C, 1H).

Пример 25

3-(N-трет-бутоксикарбониламиноэтилтио)-4-хлоропиридин

K суспензии 4-хлоропиридингидрохлорида (2 г) в 40 мл сухого ТГФ добавляют свежеприготовленный LDA (2,5 экв) при -70^oC и полученную смесь продолжают перемешивать при той же температуре в течение 4 часов. К этому раствору через канюлю добавляют раствором N,N"-ди(трет-бутоксикарбонил)цистамина (2,5 г, 0,5 экв.) в 10 мл ТГФ. Реакционной смеси дают нагреться до 0^oC, гасят водой, а затем экстрагируют этилацетатом. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а сырой остаток очищают с помощью флеш- хроматографии до получения указанного в заглавии соединения (0,95 г, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,42 (с, 9H), 3,15 (т, 2H, J = 7), 3,38 (т, 2H, J = 7), 4,95 (с, 1H), 7,32 (д, 1H, J = 6), 8,35 (д, 1H, J = 6) и 8,60 (с, 1H).

Пример 26

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино)- ацетамидо] -3-[3-(N-трет-бутоксикарбониламиноэтилтио)пиридил-4-тио] -3-цефем-4-карбоксилат, дифенилметиловый сложный эфир

К перемешиваемому раствору (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино) ацетамидо] -3-меркапто-3-цефем-4-карбоксилата дифенилметилового сложного эфира (6,7 г, 7,8 ммоля) в 20 мл сухого ДМФ добавляют 3-(N-трет-бутоксикарбониламиноэтилтио)-4-хлоропиридин (2,3 г, 7,8 ммоля) при -20^oC. Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и гексаном и промывают водой. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а сырой остаток очищают хроматографически до получения указанного в заглавии соединения (6 г; 68%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,40 (с, 9H), 2,75 (т, 2H, J = 7), 3,10 (т, 2H, J = 7), 3,15 (д, 1H, J = 14), 3,60 (д, 1H, J = 14), 4,95 (с, 1H), 5,20 (д, 1H, J = 4), 5,90 (с, 2H), 6,25 (кв, 1H, J = 4), 6,85 (д, 1H, J = 4), 6,90 (с, 1H), 7,15-7,4 (м, 26H), 8,1 (с, 1H), 8,21 (д, 1H, J = 7).

Пример 27

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] - 3-(3-аминоэтилтиопирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

К раствору (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлортиазол-4-ил)- 2-(трифенилметоксиимино)ацетамидо] -3-[3-(N-трет-бутоксикарбониламиноэтилтио) пирид-4-тио]-3-цефем-4-карбоксилата дифенилметилового сложного эфира (6 г) в 10 мл дихлорметана и 1 мл анизола добавляют при 0^oC 10 мл трифторуксусной кислоты и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. После удаления растворителя, остаток снова растворяют в 20 мл муравьиной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток сушат при высоком вакууме, а затем тщательно растирают с этилацетатом. Полученный твердый продукт обрабатывают хроматографически на колонке Amberchrom с обращенной фазой (0,1%-ный водной трифторуксусной кислоты/ацетонитрил) до получения указанного в заглавии соединения (1,5 г, 48%).

¹H ЯМР (D₂O) : 3,5-3,7 (м, 4H), 3,8 (д, 1H, J = 14), 4,4 (д, 1H, J = 14), 5,84 (д, 1H, J = 4), 6,4 (д, 1H, J = 4), 7,65 (д, 1H, J = 6), 8,82 (д, 1H, J = 6) и 9,02 (с, 1H). ИК (KBr): 778, 1042, 1173, 1541, 1610, 1780, 3187 см^-1.

Пример 28

(7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиоксиимино) ацетамидо] -3-(4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтилтиометил)-1, 2,3-тиадиазол-5-илтио) -3-цефем-4-карбоксилат, бензгидриловый сложный эфир.

К раствору 4-[(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил) тиометил]-5-(2-этоксикарбонилэтил)тио-1,2,3-тиадиазола (181 мг, 0,44 ммоля) в этаноле (5 мл) добавляют метоксид натрия в метаноле (0,55 М, 1 мл) и концентрируют. Остаток тщательно растирают со смесью гексан-этилацетат (9:1), смешивают с (7R)-7-[[(Z)-2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино)ацетил] амино] -3- хлоро-3-цефем-4-карбоксилат, дифенилметиловым сложным эфиром (200 мг, 0,25 ммоля) и растворяют в смешанном растворителе из этанола и дихлорметана. Полученный раствор

перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрируют. Сырой остаток очищают на хроматографической колонке (3%-ный метанол/дихлорметан), получая 100 мг указанного в заглавии соединения

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,46 (9H), 2,68 (2H), 3,19 (д, 1H, J = 18), 3,33 (2H+1H), 4,03 (2H), 4,88 (шир.с, 1H), 5,09 (1H), 5,93 (шир.с, 2H), 6,44 (с, 1H), 7,03 (1H), 7,20-7,45 (25H).

Пример 29

(7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо]-3-(4-(2-аминоэтилтиометил)-1,2,3-тиадиазол-5-илтио) -3-цефем-4-карбоксилат, соль дихлоруксусной кислоты

(7R)-7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиоксиимино) ацетамидо] -3-(4-(2-аминоэтилтиометил)-1,2,3-тиадиазол-5-илтио)-3-цефем-4- карбоксилат, дифенилметиловый сложный эфир (82 мг, 0,076 ммоля) растворяют в 0,8 мл дихлоруксусной кислоты, содержащей 5% анизола, и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют избыток диэтилового эфира и полученный осадок собирают фильтрованием. Фильтровальную лепешку очищают с помощью высокоэффективной хроматографии на HP-20 колонке с обращенной фазой, получая 16 мг указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) : 2,64 (2H), 2,90 (2H), 3,4 (1H, перекрывается с сигналом воды), 3,82 (д, 1H, J = 17), 4,04 (д, 1H, J = 15), 4,14 (д, 1H, J = 15), 5,17 (д, 1H, J = 5), 5,74 (дд, 1H, J = 5,8), 6,64 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 9,50 (д, 1H, J = 8).

Пример 30

3-(2-N-трет-бутоксикарбониламиноэтоксиметил)-4-хлоропиридин

Двухфазную смесь 4-хлор-3-хлорметилпиридин гидрохлорида (396 мг, 2 ммоля), N-трет-бутоксикарбониламиноэтанола (132 мг, 2 ммоля) и бензилтриэтиламмонийбромида (544 мг, 2 ммоля) в 20 мл толуола и 50%-ного водного раствора гидроксида натрия интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Органический слой отбирают и концентрируют до получения 490 мг указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,46 (с, 9H), 3,39 (2H), 3,65 (2H), 4,64 (с, 2H), 4,90 (шир.с, 1H), 7,33 (д, 1H, J = 5), 8,46 (д, 1H, J = 5), 8,64 (с, 1H).

Пример 31

(7R)-7-[(Z)-2- (2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино) ацетамидо] -3-(3-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтоксиметил)пирид-4-илтио)-3- цефем-4-карбоксилат, дифенилметиловый сложный эфир

Практически в тех же условиях, что и в примере 26, (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино) ацетамидо]-3-меркапто-3-цефем-4- карбоксилата дифениловый сложный эфир, подвергают взаимодействию с 3-(2-N-трет-бутоксикарбониламиноэтоксиметил)-4-хлоропиридином до получения указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,42 (9H), 3,11 (д, 1H, J= 18), 3,24 (2H), 3,40 (2H), 3,46 (д, 1H, J = 18), 4,30 (2H), 4,83 (шир.с, 1H), 5,17 (1H), 5,72 (шир.с, 2H), 6,20 (1H), 6,99 (с, 1H), 7,25-7,45 (25H), 8,28 (1H), 8,33 (1H).

Пример 32

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] - 3-(3-(2-аминоэтоксиметил)пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (трифенилметоксиимино)ацетамидо] -3-(3-(2-трет] - бутоксикарбониламиноэтоксиметил)пирид-4-илтио)-3-цефем-4- карбоксилата дифенилметиловый сложный эфир, подвергают реакции удаления защиты практически в тех же самых условиях, что и в примере 27, получая указанное в заглавии соединение.

¹H ЯМР (D₂O) : 3,35 (2H), 3,45 (д, 1H, J = 18), 3,91 (2H), 4,00 (д, 1H, J = 18), 5,52 (д, 1H, J = 5), 6,04 (д, 1H, J = 5), 7,73 (д, 1H, J = 6), 8,57 (д, 1H, J = 6), 8,65 (с, 1H).

Пример 33

3-(N-трет-бутоксикарбониламиноэтилсульфонилметил)-4-хлоропиридин

К раствору 3-(N-трет-бутоксикарбониламиноэтил)тиометил)-4- хлоропиридина (302 мг, 1 ммоль) в смеси растворителей: этилацетата (10 мг) и метанола (5 мл) добавляют метансульфоновую кислоту (144 мг, 1,5 ммоля). Затем добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (700 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакцию гасят насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Полученный раствор нейтрализуют 10%-ным гидроксидом натрия и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха, получая 286 мг указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,44 (9H), 3,22 (3H), 3,66 (2H), 4,50 (с, 2H), 5,21 (шир.с, 1H), 7,42 (д, 1H, J = 5), 8,54 (с, 1H, J = 5), 8,72 (1H).

Пример 34

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино) ацетамидо] -3-(3-N-трет-бутоксикарбониламиноэтилсульфонилметилпирид-4-илтио)- 3-цефем-4-карбоксилат, дифенилметиловый сложный эфир

Практически в условиях примера 26, (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино) ацетамидо] -3-меркапто-3-цефем-4-карбоксилат, дифенилметиловый сложный эфир подвергают взаимодействию с 3-(N-трет- бутоксикарбониламиноэтилсульфонилметил)-4-хлоропиридином до получения указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,44 (9H), 3,20 (3H), 3,66 (3H), 4,48 (с, 2H), 5,19 (1H), 7,25-7,45 (25H), 8,50 (с, 1H, J = 5), 8,70 (1H).

Пример 35

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] - 3-(3-аминоэтилсульфонилметилпирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (трифенилметоксиимино)ацетамидо] -3-(3-N-трет- бутоксикарбониламиноэтилсульфонилметилпирид-4-илтио)-3- цефем-4-карбоксилата дифенилметиловый сложный эфир подвергают реакции удаления защиты практически в тех же самых условиях, что использованы в примере 27, получая указанное в заглавии соединение.

¹H ЯМР (D₂O) : 3,47 (д, 1H, J = 18), 3,70 (2H), 3,85 (2H), 4,02 (д, 1H, J = 18), 5,07 (с, 2H), 5,52 (д, 1H, J = 5), 6,03 (д, 1H, J = 5), 7,79 (д, 1H, J = 6), 8,64 (д, 1H, J = 6), 8,76 (c, 1H).

Пример 36

3-(4-N-трет-бутоксикарбониламинобутин-1-ил)-4-хлоропиридин

4-хлоро-3-хлорометилпиридингидрохлорид подвергают взаимодействию с 3-трет-ВОС-амино-1-пропином в условиях фазового переноса, как указано в примере 30, получая указанное в заглавии соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,4-1,6 (9H, смесь ротомеров), 4,0 - 4,2 (2H), 7,32 (д, 1H, J = 5), 8,43 (д, 1H, J = 5), 8,53 (с, 1H).

Пример 37

(7R)-7-[(Z)-2- (2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (трифенилметоксиимино)ацетамидо] -3-(3-(4-N-трет- бутоксикарбониламинобутин-1-ил)пирид-4-илтио)-3-цефем-4- карбоксилат, дифенилметиловый сложный эфир

Практически в тех же условиях, что и в примере 26, (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино) ацетамидо]-3-меркапто-3-цефем-4-карбоксилат, дифенилметиловый сложный эфир, подвергают взаимодействию с 3-(4-N-трет-бутоксикарбониламинобутия-1-ил)-4-хлоропиридином до получения указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,4-1,8 (9H), 3,10 (д, 1H, J = 18), 3,47 (д, 1H, J = 18), 3,85 (2H), 5,16 (1H), 5,62 (шир.с, 2H), 6,13 (1H), 7,00 (1H), 7,2-7,5 (25 H), 8,35 (2H).

Пример 38

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3-(3-(4-амино-2-бутин-1-ил)пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (трифенилметоксиимино)ацетамидо] -3-(3-(4-N-трерт- бутоксикарбониламинобутин-1-ил)-пирид-4-илтио)-3-цефем-4- карбоксилат, дифенилметиловый сложный эфир, подвергают реакции удаления защиты практически в тех же самых условиях, что использованы в примере 27, получая указанное в заглавии соединение.

¹H ЯМР (D₂O) : 3,46 (д, 1H, J = 18), 4,02 (д, 1H, J = 18), 4,16 (2H), 4,70 (2H), 5,52 (д, 1H, J = 5), 6,03 (д, 1H, J = 5), 7,76 (д, 1H, J = 6), 8,66 (д, 1H, J = 6), 8,78 (с, 1H).

Пример 39

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (гидроксиимино)ацетамидо] -3-(3-(4-амино-2-(Z)-бутен-1-ил) пирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (трифенилметоксиимино)ацетамидо] -3-(3-( 4-трет-бутоксикарбониламино-2-(Z)-бутен-1-ил)пирид-4-илтио)-3- цефем-4-карбоксилат, дифенилметиловый эфир подвергают реакции удаления защиты практически в тех же условиях, что и в примере 27, получая указанное в заглавии соединение в виде смеси с 1- бутениловым изомером.

¹H ЯМР (D₂O) : 3,46 (д, 1H, J = 18), 3,91 (2H), 4,02 (д, 1H, J = 18), 4,56 (2H), 5,52 (д, 1H, J = 5), 5,63 (2H), 6, 03 (д, 1H, J = 5), 7,76 (д, 1H, J = 6), 8,65 (д, 1H, J = 6), 8,76 (с, 1H).

Пример 40

3-(N-трет-бутоксикарбониламиноэтилсульфенилметил)-4- хлоропиридин

К раствору 3-(N-трет-бутоксикарбониламиноэтил)тиометил)-4-хлоропиридина (687 мг, 2,26 ммоля) в 10 мл метиленхлорида при 0^oC добавляют 3- хлоропероксибензойную кислоту (467 мг, 2,72 ммоля). После протекания реакции в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь разделяют между дихлорметаном и разбавленным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. После кристаллизации неочищенного продукта из смеси этилацетата/гексана получают указанное в заглавии соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,40 (с, 9H), 2,90 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 3,59 (м, 2), 4,00 (д, 1H, J = 13), 4,22 (д, 1H, J = 13), 5,30 (шир.с, 1H), 7,40 (д, 1H, J = 4), 8,45 (д, 1H, J = 4), 8,57 (с, 1H).

Пример 41

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] - 3-(3-аминоэтилсульфенилметилпирид-4-илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Практически в тех же условиях, что и в примере 43 (7R)-7- [(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(трифенилметоксиимино) ацетамидо]-3-меркапто-3-цефем-4-карбоксилата дифенилметиловый сложный эфир подвергают взаимодействию с 3-(М-трет- бутоксикарбониламиноэтилсульфенилметил)-4-хлоропиридином до получения (7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (трифенилметоксиимино)ацетамидо] -3-(3-N-трет- бутоксикарбониламиноэтилсульфенилметилпирид-4-илтио)-3- цефем-4-карбоксилата дифенилметилового сложного эфира, у которого затем удаляют защиту практически в тех же самых условиях, которые используют в примере 35, получая указанное в заглавии соединение.

¹H ЯМР (D₂O) : 2,90 (с, 3H), 3,20-3,35 (м, 1H), 3,50 - 3,70 (м, 4H), 4,00 (дд, 1H, J = 18,3), 4,55 (дд, 1H, J = 13, 3), 4,65 (дд, 1H, J = 13,3), 5,51 (м, 1H), 6,02 (м, 1H), 7,75 (м, 1H), 8,60 (м, 2H).

Пример 42

(7R)-7-{ [2-[N,N"-бис-(трет-бутоксикарбонил)гуанидино] этилтио]ацетил}-амино} -3-(4-хлорометил-1,2,3-тиадиазол-5- илтио)-3-цефем-4-карбоксилат, 4-метоксибензиловый сложный эфир

К раствору (7R)-7-амино-3-(4-хлорометил-1,2,3-тиадиазол-5-илтио)- 3-цефем-4-карбоксилата 4-метоксибензилового сложного эфира (485 мг, 0,794 ммоля) и {2-[N^w,N^w"-бис-(трет-бутоксикарбонил)гуанидино] этил}-тиоуксусной кислоты (329 мг, 0,873 ммоля) добавляют хлорокись фосфора (0,103 мл, 1,11 ммоля) и диизопропилэтиламин (0,55 мл, 3,18 ммоля) и перемешивают при -10^oC в течение 16 часов, добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (1%-ный метанол/дихлорметан), получая 440 мг указанного в заглавии соединения.

¹H ЯМР (CD₃OD) : 1,44 (с, 9), 1,47 (с, 9), 2,79 (м, 2), 3,30 (2, перекрывается с сигналом растворителя), 3,35 (д, 1, J = 18), 3,57 (м, 2), 3,64 (д, 1, J = 18), 3,77 (с 3), 4,96 (с, 2), 5,15 (л, 1, J = 5), 5,20 (д, 1, J = 12), 5,23 (д, 1, J = 12), 5,77 (д, 1, J = 5), 6,81 (д, 2, J = 9), 7,25 (д, 1, J = 8).

Пример 43

(7R)-7-{[2-[N,N"-бис-(трет-бутоксикарбонил)гуанидино]этилтио]ацетил] амино}-3-(4-изотиоуренийметилтиометил-1,2,3-тиадиазол-5-илтио)-3-цефем- 4-карбоксилат, 4-метоксибензиловый сложный эфир, иодидная соль

Раствор (7R)-7-{ [2-[N, N"-бис-(трет-бутоксикарбонил)гуанидино]этилтио] ацетил]амино}-3-(4-хлорметил-1,2,3-тиадиазол-5-илтио)-3-цефем-4-карбоксилата 4- метоксибензилового сложного эфира (200 мг, 0,24 ммоля), тиомочевины (18 мг, 0,24 ммоля) и иодида натрия (35 мг, 0,24 ммоля) в 3 мл ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрируют и тщательно растирают с дихлорметаном. Остаток снова растворяют в ацетоне (2 мл) и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют досуха, получая 200 мг указанного в заглавии соединения

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,45 (с, 18), 2,81 (м, 2), 3,15 (д, 1, J = 18), 3,36 (д, 1, J = 15), 3,55 (д, 1, J = 15), 3,62 (м, 2), 3,80 (с, 3), 3,83 (д, 1, J = 18), 4,80 (д, 1, J = 15), 4,86 (д, 1, J = 15), 5,08 (д, 1, J = 5), 5,23 (д, 1, J = 12), 5,27 (д, 1, J = 12), 5,58 (дд, 1, J = 5, 8), 6,85 (д, 2, J = 9), 7,37 (д, 2, J = 9), 8,24 (д, 1, J = 8).

Пример 44

(7R)-7-{ [(2-гуанидиноэтилтио)ацетил] амино}-3-(4- изотиоуронийметилтиометил-1,2,3-тиадиазол-5-илтио)-3-цефем-4-карбоновая кислота, 2,2-дихлорацетатная соль

Раствор (7R)-7-{ [2-[N,N"-бис-(трет-бутоксикарбонил)гуанидино] этилтио] ацетил]амино}-3-(4-изотиоуронийметилтиометил-1,2,3-тиадиазол-5-илтио)- 3-цефем-4-карбоксилат, 4-метоксибензилового сложного эфира иодидной соли (200 мг) и 0,1 мл анизола в 2 мл дихлоруксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную смесь осаждают смесью диэтиловый эфир/гексан, фильтруют и сушат в вакууме до получения 70 мг указанного в заглавии соединения. Используя практически те же способы, что раскрыты в предшествующих примерах, дополнительно получают следующие соединения:

Пример 45

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-аминоэтилтио)-пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 46

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-гуанидиноэтилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 47

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-N-(иминометил)аминоэтилтио)пирид-4-илтио] - 3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 48

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-аминопропилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 49

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-гуанидинопропилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 50

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [2-N-(иминометил)аминопропилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 51

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3-[3- (2-амино-2-карбоксамидоэтилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 52

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-гуанидино-2-карбоксамидоэтилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 53

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил)амино-2-карбоксамидоэтилтио) пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 54

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-амино-3-гидроксипропилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 55

(7R)-7-[(Z)-2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо]-3- [3-(2-гуанидино-3-гидроксипропилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 56

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-N-(иминометил)амино-3-гидроксипропилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 57

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-аминоэтилтиометил)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 58

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-гуанидиноэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 59

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-N-(иминометил)аминоэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 60

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-аминопропилтиометил)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 61

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-гуанидинопропилтиометил)пирид-4-илтио] -3- цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 62

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-N-(иминометил)аминопропилтиометил)пирид-4-илтио] -3- цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 63

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-амино-2-карбоксамидоэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем- 4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 64

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-гуанидино-2-карбоксамидоэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3- цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 65

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил)амино-2-карбоксамидоэтилтиометил) пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 66

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3-[3- (2-амино-3-гидроксипропилтиометил)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 67

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-гуанидино-3-гидроксипропилтиометил)пирид-4-илтио]-3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 68

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-N-(иминометил)амино-3-гидроксипропилтиометил)пирид-4-илтио] -3- цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 69

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-аминоэтилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 70

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-гуанидиноэтилтио)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 71

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил)-аминоэтилтио)пирид-4-илтио] - 3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты.

Пример 72

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (гидроксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2-аминопиропилтио)пирид-4- илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 73

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (гидроксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2-гуанидинопропилтио)пирид-4- илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 74

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (гидроксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил) аминопропилтио)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 75

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-амино-2- карбоксамидоэтилтио) пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 76

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-гуанидино-2-карбоксамидоэтилтио)пирид-4-илтио] - 3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 77

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил)амино-2-карбоксамидоэтилтио) пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 78

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-амино-3-гидроксипропилтио)пирид-4-илтио] - 3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 79

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-гуанидино-3-гидроксипропилтио)пирид-4- илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 80

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (гидроксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил)амино-3- гидроксипропилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 81

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-аминоэтилтиометил)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 82

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-гуанидиноэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 83

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил)аминоэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3- цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 84

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] - 3-[3-(2-аминопропилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 85

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-гуанидинопропилтиометил)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 86

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамидо] - 3-[3-(2-N-(иминометил)аминопропилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 87

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[(3-(2-амино-2-карбоксамидоэтилтиометил) пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 88

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-гуанидино-2-карбоксамидоэтилтиометил)пирид-4-илтио] - 3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 89

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил)амино-2-карбоксамидоэтилтиометил) пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 90

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-амино-3-гидроксипропилтиометил)пирид-4-илтио] - 3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 91

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-гуанидино-3-гидроксипропилтиометил)пирид-4-илтио] - 3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 92

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(гидроксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил)амино-3-гидроксипропилтиометил) пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 93

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-аминоэтилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 94

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-гуанидиноэтилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-кабоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 95

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-N-(иминометил)аминоэтилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 96

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-аминопропилтио)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 97

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-гуанидинопропилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 98

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-N-(иминометил)аминопропилтио)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 99

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-амино-2-карбоксамидоэтилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 100

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-гуанидино-2-карбоксамидоэтилтио) пирид-4- илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 101

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил)амино-2-карбоксамидоэтилтио)пирид-4-илтио] - 3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты.

Пример 102

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-амино-3-гидроксипропилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 103

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-гуанидино-3-гидроксипропилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 104

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил)амино-3-гидроксипропилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 105

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-аминоэтилтиометил)пирид-4-илтио]-3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 106

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-гуанидиноэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 107

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил)аминоэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 108

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-аминопропилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 109

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-гуанидинопропилтиометил) пирид-4-илтио]-3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 110

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил)аминопропилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 111

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-амино-2-карбоксамидоэтилтиометил)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 112

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-гуанидино-2-карбоксамидоэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 113

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-N-(иминометил)амино-2-карбоксамидоэтилтиометил)пирид-4-илтио]-3- цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 114

(7R) -7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино)ацетамидо]-3- [3-(2-амино-3-гидроксипропилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 115

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-гуанидино-3-гидроксипропилтиометил) пирид-4- илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 116

(7R)-7-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3- [3-(2-N-(иминометил)амино-3-гидроксипропилтиометил)пирид-4-илтио] -3- цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 117

(7R)-7-[(Z)-2- (2- амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-аминоэтилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 118

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-гуанидиноэтилтио)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 119

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил)аминоэтилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 120

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (2-фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2-аминопропилтио) пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 121

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (2-фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2- гуанидинопропилтио)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 122

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо)-3-[3-(2-N-(иминометил)аминопропилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 123

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-амино-2-карбоксамидоэтилтио)пирид-4-илтио] - 3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 124

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2- фтороэтоксиимино)ацетамидо]-3-[3-(2-гуанидино-2- карбоксамидоэтилтио)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 125

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил)амино-2-карбоксамидоэтилтио)пирид-4-илтио] - 3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 126

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-амино-3- гидроксипропилтио)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 127

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо]-3-[3-(2-гуанидино-3-гидроксипропилтио)пирид-4-илтио]-3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 128

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил)амино-3-гидроксипропилтио) пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 129

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо]-3-[3-(2-аминоэтилтиометил)пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 130

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2- фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2-гуанидиноэтилтиометил) пирид-4-илтио]-3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 131

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-N- (иминометил)аминоэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 132

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо]-3-[3-(2-аминопропилтиометил)пирид-4-илтио]-3- цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 133

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо]-3-[3-(2-гуанидинопропилтиометил)пирид-4-илтио]-3- цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 134

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил)аминопропилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 135

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-амино-2-карбоксамидоэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3- цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 136

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (2-фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2-гуанидино-2- карбоксамидоэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 137

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2- (2-фтороэтоксиимино)ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил) амино-2-карбоксамидоэтилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 138

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-амино-3-гидроксипропилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4- карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 139

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-гуанидино-3-гидроксипропилтиометил)пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты

Пример 140

(7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-5-хлоротиазол-4-ил)-2-(2-фтороэтоксиимино) ацетамидо] -3-[3-(2-N-(иминометил)амино-3-гидроксипропилтиометил) пирид-4-илтио] -3-цефем-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты.

Таким образом, следует признать, что соединения, способы и композиции настоящего изобретения эффективны против различных -лактамустойчивых штаммов бактерий, которые представляют повышенный риск для здоровья населения.

Хотя определенные варианты и примеры были использованы для раскрытия настоящего изобретения, специалистам должно быть очевидно, что не выходя из объема и сути настоящего изобретения в его варианты и примеры можно внести некоторые изменения.

Те ссылки, которые ранее не были включены для ссылок, включая как патент, так и непатентные ссылки, намеренно включены сюда для ссылки.

Остальные варианты попадают в объем представленной формулы изобретения.