носители в виде частиц и содержащие их фармацевтические композиции

Формула изобретения

1. Носитель в виде частиц, включающий привитой сополимер (А), имеющий структурные звенья следующих формул (1) и (2):



где Q¹ представляет атом водорода или метильную группу;

Q² представляет



где R¹ представляет атом водорода или галогенметильную группу,



где Q³ представляет атом водорода или метильную группу;

Q⁴ представляет группу, имеющую следующую структуру:



Q⁵ представляет атом кислорода;

Q⁶ представляет C₁-C₁₀ алкиленовую группу;

Q⁷ представляет атом кислорода или атом серы;

Х¹ представляет два атома водорода;

каждый из R⁵, R⁷ и R⁸ представляет атом водорода или метильную группу,

R⁶ представляет C₁-C₁₀ алкильную группу,

l = 1 - 100;

каждое из m и n = 0 - 100.

2. Носитель в виде частиц по п.1, где молекулярная часть структурного звена формулы (2) в привитом сополимере (А) составляет величину от 0,001 до 1.

3. Композиция носителя в виде частиц, содержащая следующие компоненты (а) и (б), взятые в количественном соотношении от 1000 : 1 до 1 : 1000:

(б) один или несколько привитых сополимеров, выбранных из группы, включающей следующие привитые сополимеры (В-1) и (В-2):

(В-1) привитой сополимер, имеющий структурные звенья следующих формул (1) и (3):



где Q¹ представляет атом водорода или метильную группу, или цианогруппу;

Q² представляет



где R¹ представляет атом водорода или галогенметильную группу,



где Q⁸ представляет атом водорода или метильную группу;

Q⁹ представляет группу, имеющую следующую структуру:



Q¹⁰ представляет атом кислорода;

Q¹¹ представляет C₁-C₁₀ алкиленовую группу;

Q¹² представляет атом кислорода или атом серы;

Х² представляет два атома водорода;

каждый из R⁹ и R¹⁰ представляет атом водорода или метильную группу;

R¹¹ представляет C₁-C₁₀ алкильную группу;

p и q, независимо, равны от 0 до 100, так чтобы сумма p + q 1;

(В-2) привитой сополимер, имеющий структурные звенья следующих формул (1) и (4):



где Q¹ представляет атом водорода или метильную группу;

Q² представляет атом водорода,



где R¹ представляет атом водорода или галогенметильную группу,



где Q¹³ представляет атом водорода или метильную группу;

Q¹⁴ представляет группу, имеющую следующую структуру:



Q¹⁵ представляет атом кислорода;

Q¹⁶ представляет C₁-C₁₀ алкиленовую группу;

Q¹⁷ представляет атом кислорода или атом серы;

Х³ представляет два атома водорода;

каждый из R¹² и R¹³ представляет атом водорода или метильную группу;

R¹⁴ представляет C₂-C₁₁ алканоильную группу;

s и t, независимо, равны от 0 до 100, таким образом, чтобы сумма s + t 1.

4. Носитель в виде частиц по п.3, где любая из молярной части структурного звена формулы (2) в привитом сополимере (А), молярной части структурного звена формулы (3) в привитом сополимере (В-1) и молярной части структурного звена формулы (4) в привитом сополимере (В-2) составляет от 0,001 до 1.

5. Фармацевтическая композиция содержащая привитой сополимер, указанный в п.1 или 2, и лекарственное средство.

6. Фармацевтическая композиция содержащая композицию привитых сополимеров, содержащую компоненты (а) и (б), указанные в п.3 или 4, и лекарственное средство.

7. Фармацевтическая композиция по п. 5, где привитой сополимер и лекарственное средство образуют комплекс.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, где композиция привитых сополимеров и лекарственное средство образуют комплекс.

9. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.5 - 8, где лекарственное средство является плохо абсорбирующимся лекарственным средством.

10. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.5 - 8, где лекарственное средство является пептидным лекарственным средством.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, где пептидное лекарственное средство является опиоидным пептидом или кальцитонином.

Приоритет по пунктам:

21.05.1996 по пп.1 - 4;

21.02.1996 по пп.5 - 11.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Изобретение относится к носителям в виде частиц, которые могут использоваться в качестве носителей лекарственных средств в системе доставки лекарственного средства (СДЛ), и фармацевтическим композициям, содержащим эти носители.

Предпосылки создания изобретения

В области СДЛ термин "носители лекарственных средств" используют для обозначения носителей, которые доставляют лекарственные средства в органы- или клетки-мишени. Когда носители лекарственных средств являются частицами, их называют носителями в виде частиц. Носители в виде частиц классифицируют на микрокапсулы, микросферы, наночастицы и так далее в соответствии с их размером, формой и функцией. Материалы для приготовления носителей в виде частиц включают липиды, полимеры и так далее.

Термин "микрокапсулы" и "микросферы" обычно используют для обозначения частиц, диаметр которых составляет несколько микрометров. Обычно считают, что микрокапсулы включают более широкую категорию частиц, чем микросферы. Частицы, образованные полимером на поверхности ядра, в настоящее время часто отличают от микрокапсул и называют микросферами.

Термин "наночастицы" обычно используют для обозначения полимерных коллоидов, полученных посредством эмульсионной полимеризации, когда размер частиц составляет порядка нескольких нанометров. Однако, в последнее время стало обычной практикой сообща относить его к частицам, состоящим из природных или синтетических полимеров, даже если они получены посредством способов, других чем эмульсионная полимеризация, в виде наночастиц, пока диаметр частиц составляет порядка нескольких нанометров.

Наночастицы в качестве носителей в виде частиц впервые изучали для использования в качестве носителей для введения в цель (мишень), например противораковых средств. В ранних исследованиях основной целью применения была инъекция (L.Grislain et al., International Journal of Pharmaceutics, 15, 335 (1984)). Затем с середины 1980 годов начали появляться сообщения о исследованиях наночастиц как пероральных лекарственных форм.

Когда лекарственные средства получают в виде наночастиц и используют в качестве пероральных лекарственных форм, имеют в виду достижение следующих целей: улучшение лекарственных средств с плохими абсорбирующими характеристиками (P. Maincent et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 75, 955 (1986); C. Damge et al., International Journal of Pharmaceuticals, 36, 121 (1987)), пероральных лекарственных форм пептидных лекарственных средств, таких как инсулин (C. Damge et al., Diabetes, 37, 246 (1988); P. Couvreur and F.Puisieux, Advanced Drug Delivery Reviews, 10, 141 (1993)), пероральной доставки вакцин с антигеном (J.H. Eldrige, Journal of Controlled Release, 11, 205 (1990); P. U. Jani et al., International Journal of Pharmaceutics, 86, 239 (1992)) и регулируемого высвобождения лекарственных средств (В. Hubert et al., Pharmaceutical Research, 8, 734 (1991)).

Кроме того, как и в случае микрокапсул, наночастицы иногда используют при попытке обеспечения стабильности лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте (М. Rogues et al., Diabetes, 41/451 (1992)) или для снижения раздражения, вызванного сильно раздражающими лекарственными средствами, на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (N. Ammoury et al., Pharmaceutical Research, 8, 101 (1991)).

Наночастицы для фармацевтического использования получают главным образом одним из двух способов. Первый способ является типичным способом микрокапсулирования, который осуществляют посредством разделения фаз или выпаривания растворителя.

Когда применяют этот способ, обычно используют гидрофобные полимеры, которые обычно использовали в качестве добавок для фармацевтических средств, такие как полимолочная кислота (A.M. Ray et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 83, 845 (1994)), производные целлюлозы (Н. Ibrahim et al., International Journal of Pharmaceutics, 87, 239 (1992)) или производные полиакрилатов (E. Allemann et al., International Journal of Pharmaceutics, 87, 247 (1992)).

Другой способ получения наночастиц использует эмульсионную полимеризацию (L. Vansnick et al., Pharmaceutical Research, 1, 36 (1985)); N. Al. Khouri Fallouh et al. , International Journal of Pharmaceutics, 28, 125 (1986)). Полагают, что в этом случае в качестве материала наночастиц пригодны гидрофобные поливиниловые соединения, такие как полистирол, полиакрилат и полиметакрилат. Весьма часто используют полицианоакрилаты, особенно полиизобутилцианоакрилат, который является адгезивом для хирургических операций.

Продукты лекарственных средств получают сочетанием лекарственного средства с наночастицами так, чтобы они несли это лекарственное средство. Лекарственные средства, которые должны нести эти наночастицы, обычно представляют гидрофобные соединения, поскольку этот способ получения наночастиц не пригоден для гидрофильных соединений. Хотя было описано несколько примеров, в которых гидрофильные соединения преобразовываются в наночастицы, они в действительности ограничиваются только соединениями (например, пептидами), которые нерастворимы в воде при некоторых значениях pH (Yoshiaki KAWASHIMA, The 114^th Conference of Japan Pharmacological Society, Lecture Abstracts Vol. 4, page 9, 1994, Tokyo).

Примеры исследований, в которых используют полученные таким образом комплексы наночастицы-лекарственное средство, чтобы повысить абсорбцию плохо абсорбирующихся лекарственных средств, получить пероральные лекарственные формы пептидных лекарственных средств и регулировать высвобождение лекарственных средств, включают следующие примеры.

P.Maincent et al. получали наночастицы винкамина, слабо абсорбирующегося гипотензивного лекарственного средства, посредством использования полигексилцианоакрилата и исследовали эффект повышения абсорбции. Однако, скорость абсорбции винкамина после преобразования в наночастицы была только в 1,6 раз больше скорости абсорбции до преобразования (Journal of Pharmaceutical Sciences, 75, 955 (1986)).

C. Damde пытался получить пероральные лекарственные формы пептидов путем капсулирования инсулина в наночастицах посредством использования полиизобутилцианоакрилата. Однако, слабое снижение содержания глюкозы в крови наблюдали, только когда наночастицы, содержащие значительное количество инсулина, вводили перорально, при голодании, крысам, у которых экспериментально вызывали диабет (Diabetes, 37, 246 (1988)).

Кроме того, В. Hubert et al. изучали регулируемое высвобождение лекарственных средств, используя дародипин, гипотензивное лекарственное средство. Однако, им удалось только уменьшить первоначальное высвобождение этого лекарственного средства путем капсулирования лекарственного средства в наночастицах (Pharmaceutical Research, 8, 734 (1991)). Не имеется никакого сообщения о том, что регулируемое высвобождение достигалось наночастицами.

Как описано выше, не имелось носителей в виде частиц, которые обладают достаточным эффектом повышения пероральной абсорбции лекарственных средств. В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к носителю в виде частиц, который обладает превосходным эффектом повышения абсорбции лекарственного средства, а также к фармацевтической композиции, содержащей этот носитель.

Описание изобретения

Авторы данного изобретения провели интенсивные исследования, сосредотачиваясь на привитых сополимерах в качестве носителей лекарственных средств, особенно повышении абсорбции лекарственных средств, вводимых перорально. Авторы обнаружили, что привитые сополимеры, имеющие привитые цепи, образованные поливиниламиносоединением, проявляют превосходный эффект повышения пероральной абсорбции, и подали соответствующую заявку на патент (Выложенная заявка на патент Японии (кокай) N 8- 268916). После продолженных исследований неожиданно обнаружено, что комбинации одного или нескольких видов привитых сополимеров, имеющих привитые цепи, образованные поли-N-алкилакриламидом или поли-N-алкилметакриламидом, показанными ниже, проявляют исключительно превосходный эффект повышения пероральной абсорбции по сравнению с обычными привитыми сополимерами, что привело к завершению настоящего изобретения.

В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к носителю в виде частиц, включая привитой сополимер (A), имеющий структурные звенья следующих формул (1) и (2):



где Q¹ представляет атом водорода, метильную группу или цианогруппу и

Q² представляет атом водорода,



-COOR², -OCOR² или



где R¹ представляет атом водорода или галогенметильную группу,

R² представляет C₁-C₁₀ алкильную группу,

R³ представляет атом водорода или C₁-C₁₀ алкильную группу и

R⁴ представляет C₁-C₁₀ алкильную группу, при условии, что общее число атомов углерода в R³ и R⁴ составляет от 3 до 20 включительно,



где Q³ представляет атом водорода или метильную группу,

Q⁴ представляет группу, имеющую следующую структуру:





где A¹ представляет C₁-C₁₀ алкиленовую группу,

Q⁵ представляет атом кислорода или -NH-,

Q⁶ представляет C₁-C₁₀ алкиленовую группу,

Q⁷ представляет атом кислорода или атом серы,

X¹ представляет атом кислорода или два атома водорода,

каждый из R⁵, R⁷ и R⁸ представляет атом водорода или метильную группу,

R⁶ представляет C₁-C₁₀ алкильную группу,

l равно числу от 1 до 100 и

каждое из m и n равно числу от 0 до 100.

Настоящее изобретение представляет также композицию носителя в виде частиц, содержащую композицию (композиция привитых сополимеров) следующих компонентов (а) и (б):

(а) вышеуказанный привитой сополимер (A) и

(б) один или несколько привитых сополимеров, выбранных из группы, состоящей из следующих привитых сополимеров (В-1) и (В-2):

(В-1) привитой сополимер, имеющий структурные звенья следующих формул (1) и (3):



где Q¹ представляет атом водорода, метильную группу или цианогруппу и

Q² представляет атом водорода,



-COOR²-, OCOR²

или



где R¹ представляет атом водорода или галогенметильную группу,

R² представляет C₁-C₁₀ алкильную группу,

R³ представляет атом водорода или C₁-C₁₀ алкильную группу и

R⁴ представляет C₁-C₁₀ алкильную группу, при условии, что общее число атомов углерода в R³ и R⁴ составляет от 3 до 20 включительно;



где Q⁸ представляет атом водорода или метильную группу,

Q⁹ представляет группу, имеющую следующую структуру:





где A² представляет C₁-C₁₀ алкиленовую группу,

Q¹⁰ представляет атом кислорода или -NH-,

Q¹¹ представляет C₁-C₁₀ алкиленовую группу,

Q¹² представляет атом кислорода или атом серы,

X² представляет атом кислорода или два атома водорода, каждый из R⁹ и R¹⁰ представляет атом водорода или метильную группу,

R¹¹ представляет C₁-C₁₀ алкильную группу и

p и q, независимо, равно числу от 1 до 100, так что сумма p+q равна 1 или больше, чем 1,

(В-2) привитой сополимер, имеющий структурные звенья следующих формул (1) и (4)



где Q¹ представляет атом водорода, метильную группу или цианогруппу и

Q² представляет атом водорода,



-COOR², -OCOR²

или



где R¹ представляет атом водорода или галогенметильную группу,

R² представляет C₁-C₁₀ алкильную группу,

R³ представляет атом водорода или C₁-C₁₀ алкильную группу и

R⁴ представляет C₁-C₁₀ алкильную группу, при условии, что общее число атомов углерода в R³ и R⁴ составляет от 3 до 20 включительно,



где Q¹³ представляет атом водорода или метильную группу,

Q¹⁴ представляет группу, имеющую следующую структуру:





где A³ представляет C₁-C₁₀ алкиленовую группу,

Q¹⁵представляет атом кислорода или -NH-,

Q¹⁶ представляет C₁-C₁₀ алкиленовую группу,

Q¹⁷ представляет атом кислорода или атом серы,

X³ представляет атом кислорода или два атома водорода,

каждый из R¹² и R¹³ представляет атом водорода или метильную группу,

R¹⁴ представляет C₂-C₁₁ алканоильную группу и s и t, независимо, равно числу от 0 до 100, так чтобы сумма s+t была равна 1 или больше, чем 1.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей лекарственное средство и вышеуказанный привитой сополимер (A) или лекарственное средство и вышеуказанную композицию привитых сополимеров, содержащую компоненты (а) и (б).

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет спектр протонного ЯМР макромономера N- изопропилакриламида, синтезированного в ссылочном примере 1-2. Фиг. 2 представляет спектр протонного ЯМР привитого сополимера, синтезированного в ссылочном примере 1-3, в котором гидрофобная главная цепь состояла из полистирола и гидрофильные ответвления состояли из поли-N-изопропилакриламида. Фиг. 3 представляет спектр протонного ЯМР макромономера, который был синтезирован в ссылочном примере 2-2 и который состоял из статистического сополимера N-изопропилакриламида и акриламида. Фиг. 4 представляет спектр протонного ЯМР макромономера, который был синтезирован в ссылочном примере 4-2 и который состоял из статистического сополимера N-изопропилакриламида и акриламида. Фиг. 5 представляет спектр протонного ЯМР макромономера, который был синтезирован в ссылочном примере 6-2 и который состоит из статистического сополимера N-изопропилакриламида и акриламида. Фиг. 6 представляет график, показывающий концентрацию фенолсульфофталеина в плазме (крови) как функцию времени (среднее значение стандартное отклонение) после того, как фенолсульфофталеин был дуоденально введен крысам в примере 2. Фиг. 7 представляет график, показывающий изменение концентрации ионизированного кальция в крови (среднее значение стандартное отклонение) как функцию времени после того, как кальцитонин лосося был перорально введен крысам в примере 4. Фиг. 8 представляет график, показывающий изменение аналгезирующего действия (среднее значение стандартное отклонение) с течением времени, когда опиоидный пептид был перорально введен мышам в примере 6. Фиг. 9 представляет график, показывающий изменение концентрации ионизированного кальция в крови (среднее значение стандартное отклонение) как функцию времени после того, как кальцитонин лосося был перорально введен крысам в примере 8. Фиг. 10 представляет график, показывающий изменение концентрации ионизированного кальция в крови (среднее значение стандартное отклонение) как функцию времени после того, как кальцитонин лосося был перорально введен крысам в примере 10. Фиг. 11 представляет график, показывающий изменение концентрации ионизированного кальция в крови (среднее значение стандартное отклонение) как функцию времени после того, как кальцитонин лосося был перорально введен крысам в примере 11.

Лучший способ осуществления изобретения

Привитые сополимеры, которые можно использовать в носителях в виде частиц и в фармацевтических композициях настоящего изобретения, подразделяют на три следующие группы: а именно, привитые сополимеры (A), имеющие структурные звенья (1) и (2), привитые сополимеры (В-1), имеющие структурные звенья (1) и (3), и привитые сополимеры (В-2), имеющие структурные звенья (1) и (4).

Соотношение привитых цепей, присутствующих в этих привитых сополимерах, особенно не ограничено. Однако, с точки зрения эффекта повышения абсорбции лекарственного средства молярная доля структурного звена формулы (2), (3) или (4) должна быть между 0,001 и 1.

Далее описаны символы, используемые в формулах (1), (2), (3) и (4), которые представляют структурные звенья, составляющие привитые сополимеры настоящего изобретения.

В формуле (1) примеры галогенметильных групп, представленные R¹, включают хлорметильную группу, бромметильную группу, иодметильную группу и так далее. C₁-C₁₀ Алкильные группы, представленные R², R³ и R⁴, могут быть неразветвленными или разветвленными; определенные примеры их включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу и так далее. Из них R² предпочтительно представляет C_1-5 алкильную группу, особенно предпочтительна метильная группа, этильная группа и изопропильная группа. Имеется два случая: один случай, в котором R³ представляет атом водорода и R⁴ представляет алкильную группу, и другой случай, в котором R³ и R⁴ оба представляют алкильные группы. В любом случае, общее число атомов углерода составляет от 3 до 20 включительно. Например, когда R³ представляет атом водорода, R⁴ представляет алкильную группу, имеющую 3-10 атомов углерода, и, когда R³ и R⁴ оба представляют алкильные группы, R³ и R⁴ представляют такие алкильные группы, чтобы общее число атомов углерода было между 3 и 20 включительно.

Среди структурных звеньев, представленных формулой (1), предпочтительно структурное звено следующей формулы (1a):



(где Q¹ и R¹ имеют такие же значения, как определено выше) и особенно предпочтительно структурное звено следующей формулы (1b):



(где R¹ имеет такие же значения, как определено выше).

В формулах (2), (3) и (4) C₁-С₁₀ алкиленовые группы, представленные A¹, A², A³, Q⁶, Q¹¹ и Q¹⁶, могут быть неразветвленными или разветвленными; определенные примеры их включают метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, гексаметиленовую группу, пропиленовую группу, (этил) этиленовую группу, (диметил) этиленовую группу и так далее. Из них предпочтительны неразветвленные или разветвленные C₁-C₅ алкиленовые группы.

C_1-10 алкильные группы, представленные R⁶ и R¹¹, могут быть неразветвленные или разветвленные, определенные примеры их включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу н-пентильную группу, н-гексильную группу и так далее. Из них R⁶ предпочтительно представляет разветвленные C₃-C₁₀ алкильные группы, особенно предпочтительны изопропильные группы. R¹¹ предпочтительно представляет неразветвленные и разветвленные C₁-C₈ алкильные группы, среди которых особенно предпочтительны метильная группа, этильная группа, изопропильная группа, трет-бутильная группа и н-гексильная группа.

C₂-C₁₁ алканоильные группы, представленные R¹⁴, могут быть неразветвленными или разветвленными. Они предпочтительно имеют от 2 до 6 атомов углерода. Особенно предпочтительны ацетильная группа, пропионильная группа и бутирильная группа.

В формуле (2), вследствие того, что каждый из m и n может быть нулем, имеются случаи, в которых структурное звено формулы (2) имеет структуру, представленную одной из следующих формул (2a), (2b), (2c) и (2d):









где Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶, Q⁷, X¹, R⁵, R⁷, R⁸ и l имеют такие же значения, как определено выше.

Среди структурных звеньев формулы (2) предпочтительны структурные звенья формулы (2e):



(где Q⁵, Q⁶, Q⁷, X¹, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, l, m и n имеют такие же значения, как определено выше), особенно предпочтительны структурные звенья формул (2f) и (2g):





(где R, l, m и n имеют такие же значения, как определено выше).

В формуле (3) вследствие того, что каждый из p и q может быть нулем, имеются случаи, в которых структурное звено формулы (3) имеет структуру, представленную одной из следующих формул (3а), (3b) и (3c):







где Q⁸, Q⁹, Q¹⁰, Q¹¹, Q¹², X², R⁹, R¹⁰ и R¹¹ имеют такие же значения, как определено выше.

Среди структурных звеньев формулы (3) предпочтительны структурные звенья формулы (3d):



(где Q¹⁰, Q¹¹, Q¹², X², R⁹, R¹⁰, R¹¹, p и q имеют такие же значения, как определено выше), особенно предпочтительны структурные звенья формул (3e) и (3f):





(где R¹⁰, p и q имеют такие же значения, как определено выше).

В формуле (4) вследствие того, что каждый из s и t может быть нулем, имеются случаи, в которых структурное звено формулы (4) имеет структуру, представленную одной из следующих формул (4a), (4b) и (4c):







где Q¹³, Q¹⁴, Q¹⁵, Q¹⁶, Q¹⁷, X³, R⁹, R¹², R¹³ и R¹⁴ имеют такие же значения, как определено выше.

Среди структурных звеньев формулы (4) предпочтительны структурные звенья формулы (4d):



(где Q¹⁵, Q¹⁶, Q¹⁷, X³, R¹², R¹³, R¹⁴, s и t имеют такие же значения, как определено выше), особенно предпочтительны структурные звенья формул (4e) и (4f):





(где R¹⁴, s и t имеют такие же значения, как определено выше).

В вышеописанных привитых сополимерах повторяющееся звено в каждой привитой цепи (такой как N-алкилакриламид, N-алкилметакриламид, акриламид, метакриламид, акриловая кислота, виниламин, N-алканоилвиниламин и так далее) может быть статистическим типом или блок-типом. Кроме того, связь между структурным звеном формулы (1) и структурным звеном любой одной из формул (2), (3) или (4) может быть статистическим типом или блок- типом.

Среди вышеуказанных привитых сополимеров формулы (A), сополимеры, входящие в пределы следующих трех категорий, являются новыми: привитые сополимеры, состоящие из структурных звеньев формулы (1) и формулы (2b); привитые сополимеры, состоящие из структурных звеньев формулы (1) и формулы (2c); и привитые сополимеры, состоящие из структурных звеньев формулы (1) и формулы (2d).

Привитые сополимеры можно получить, например, синтезом макромономера, соответствующего структурному звену формул (2), (3) или (4), и затем сополимеризацией получаемого макромономера и винилового соединения, которое соответствует формуле (1).

Этот способ получения привитых сополимеров будет затем описан подробно.

Макромономер, который соответствует структурному звену формул (2), (3) или (4), можно легко получить посредством радикальной полимеризации, в присутствии агента переноса цепи, имеющего аминогруппу, гидроксильную группу или карбоксильную группу в молекуле, одного или нескольких мономеров (например, производного алкилакриламида и производного алкилметакриламида), соответствующих повторяющемуся звену любой одной из формул от (2) до (4), чтобы тем самым синтезировать один или несколько полимеров или сополимеров, причем каждый имеет амино, гидроксильную или карбоксильную группу (например, полимеры или сополимеры производного алкилакриламида или производного алкилметакриламида) в концевом положении, и затем реакцией получаемых полимеров или сополимеров с виниловым мономером, таким как винилбензилгалогенид или диоксид алкилметакрилата.

Полимеризацию одного или нескольких мономеров, таких как производное алкилакриламида или производное алкилметакриламида, проводят в присутствии агента переноса цепи и инициатора радикальной полимеризации. В течение полимеризации растворители могут присутствовать или отсутствовать. Присутствие растворителя предпочтительно с точки зрения регулируемой реакции и удобства в работе. Примеры растворителей включают, но не ограничиваются ими, воду, спирты, диметилформамид и бензол. Примеры агентов переноса цепи включают меркаптоалкиламины, меркаптоалканолы, омега-меркаптокарбоновые кислоты, алкиленгликоли и так далее. Из них предпочтительны 2-меркаптоэтиламин, 2-меркаптоэтанол и бета- меркаптопропионовая кислота. Инициаторы радикальной полимеризации включают азобисизобутиронитрил, бензоилпероксид и персульфат аммония. Из них предпочтительны азобисизобутиронитрил и бензоилпероксид.

Реакцию винилового мономера и одного или нескольких полимеров или сополимеров, причем каждый из них имеет амино, гидроксильную или карбоксильную группу (например, полимеры или сополимеры производного алкилакриламида или производного алкилметакриламида) в концевом положении, можно легко проводить посредством общепринятой реакции получения амида кислоты, образования простого эфира или этерификации. Предпочтительные виниловые мономеры включают хлорметилстирол и диоксид пропиленметакрилата.

Например, статистический сополимер, состоящий из производного алкилакриламида или производного алкилметакриламида, имеющего гидроксильную группу в концевом положении, и акриламида или метакриламида, можно подвергать реакции при температуре между 0 и 100^oC с хлористиролом в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии водного 50% раствора КОН и, если необходимо, межфазного катализатора.

Когда полученный таким образом макромономер, который соответствует структурному звену формул (2), (3) или (4), полимеризуют или сополимеризуют с виниловыми соединениями, соответствующими формуле (1), которые способны к радикальной полимеризации, получают вышеуказанный привитой сополимер.

Примеры виниловых соединений включают стирол, галогенметилстирол, метилакрилат, метилметакрилат, изобутилцианоакрилат, акрилонитрил, акриламид и винилацетат. Из них предпочтительны стирол, галогенметилстирол, метилакрилат и метилметакрилат.

Из вышеуказанных привитых сополимеров те сополимеры формулы (2b), (2c), (2d), (3a), (3b), (4a) или (4b), которые имеют амидную группу, карбоксильную группу или первичную аминогруппу в привитой цепи, можно также получить полимеризацией макромономера, имеющего структурное звено формулы (2a), (3c) и/или (4c), или сополимеризацией каждого из них с вышеуказанными виниловыми соединениями и затем гидролизом получаемого продукта до подходящей степени известным способом.

Варьированием степени полимеризации возможно получить амфипатические привитые сополимеры, которые растворимы в воде, спирте, хлороформе, диметилсульфоксиде и так далее.

Частицы, состоящие из этих привитых сополимеров, получают посредством дисперсионной полимеризации гидрофобного мономера и гидрофильного макромономера, который соответствует структурному звену формул (2), (3) или (4), и посредством последующего гидролиза, который можно проводить, если необходимо. Каждая из получаемых частиц имеет форму, в которой гидрофильный макромономер локализован в наружной части частиц, и внутреннюю часть частиц составляет гидрофобный полимер.

Поскольку поверхность таким образом полученных частиц гидрофильная, гидрофильные лекарственные средства можно эффективно ввести в эти частицы. С другой стороны, имеется гидрофобное взаимодействие между гидрофобными лекарственными средствами и внутренним слоем, состоящим из гидрофобного полимера. Гидрофобные лекарственные средства можно также вводить в наружный слой частиц, используя амфипатические свойства наружного слоя. Другими словами, считают, что так как частицы настоящего изобретения обладают способностью эффективно включать лекарственные средства без особой зависимости от свойств лекарственных средств, частицы изобретения можно использовать в качестве носителей в виде частиц.

В настоящем изобретении предпочтительный носитель для лекарственных средств представляет композицию, содержащую смесь привитого сополимера (A) (может быть обозначен компонентом (а)) и одного или нескольких членов, выбранных из группы, состоящей из привитых сополимеров (B-1) и привитых сополимеров (В-2) (могут быть обозначены компонентов (b)). (В будущем композиция, состоящая из компонента (A) и компонента (B), может быть обозначена композицией привитых сополимеров). Так как эта композиция привитых сополимеров имеет два или более видов привитых цепей, образованных из гидрофильного макромономера, считается, что лекарственные средства эффективно включаются наночастицами и защищаются от действия фермента в желудочно-кишечном тракте и что абсорбция лекарственных средств кишечником усиливается.

Соотношение количеств компонентов (а) и (b), содержащихся в носителе лекарственного средства данного изобретения, предпочтительно составляет от 1000:1 до 1:1000, и особенно предпочтительно, от 100:1 до 1:100.

Для того чтобы использовать вышеописанные привитые сополимеры в качестве носителей в виде частиц, привитые сополимеры получают таким образом, чтобы они имели форму микрокапсул, микросфер или наночастиц.

Микрокапсулы и микросферы можно получить с использованием общепринятых способов. Наночастицы можно получить с использованием метода макромономеров, разработанного Akashi et al. (Die Angewandte, Macromolekulare Chemie, 132, 81 (1985); Polymer Journal, 24, 959 (1992); Chemical Engineering, page 505, 1994), и дисперсионной полимеризацией, чтобы тем самым получить наночастицы, в которых гидрофильный макромономер локализован в наружной части каждой частицы и внутренняя часть частицы образована гидрофобным полимером.

Диаметр частицы наночастиц изменяется в соответствии с молекулярной массой макромономера, условиями реакции, при которых получают макромономер, и другими факторами. Когда выбраны подходящие способы осаждения и условия, можно получить микросферы, диаметр которых составляет порядок микрометров.

Как описано выше, поскольку привитые сополимеры или композиции привитых сополимеров можно использовать в качестве носителей лекарственных средств, когда привитые сополимеры или композиции привитых сополимеров смешивают с лекарственными средствами, можно получить фармацевтические композиции, обладающие превосходным эффектом повышения пероральной абсорбции. Считается что в композиции лекарственного средства, полученной смешиванием привитого сополимера или композиции привитых сополимеров с лекарственным средством, привитой сополимер или композиция привитого сополимера и лекарственное средство образуют комплекс. Считается, что движущей силой для образования комплекса является электростатическое взаимодействие, образование водородной связи (т. е. взаимодействие с гидрофильными функциональными группами на внешней части наночастиц), гидрофобное взаимодействие (притягивание к внутренней части частицы).

Лекарственные средства, которые можно использовать при получении фармацевтической композиции по настоящему изобретению, особенно не ограничены и могут быть гидрофильными или гидрофобными. Предполагается, что имеются лекарственные средства, которые высвобождаются регулируемым образом или абсорбция которых повышается.

Лекарственные средства, которые, как предполагается, высвобождаются регулируемым образом, включают: 1) лекарственные средства, имеющие короткий полупериод существования в крови, и 2) лекарственные средства, имеющие узкий оптимальный терапевтический диапазон. Лекарственные средства, абсорбция которых, как предполагается, повышается, или другими словами, слабо абсорбирующиеся лекарственные средства включают 3) лекарственные средства, имеющие низкую мембранную проницаемость вследствие их высокой растворимости в воде, 4) лекарственные средства, эффективность действия которых затрудняется вследствие разложения в желудочно-кишечном тракте, низких абсорбирующих характеристик для желудочно-кишечного тракта, и так далее, и 5) вакцины.

1) Примеры лекарственных средств, имеющих короткий полупериод существования в крови, включают изосорбид, папаверин, нитроглицерин, кетопрофен, дилтиазем, пропранолол, изопротеренол, изотипензил, аспирин, пиндрол, нифедипин, ацетазоламид, цефалексин, цефаклор, хинидин и прокаинамид.

2) Примеры лекарственных средств, имеющих узкий оптимальный терапевтический диапазон, включают пилокарпин, теофиллин, скополамин, метилскополамин, хлорфенирамин, фенилэфедрин, тригексифенидил, карбетапентан, перфеназин, носкапин, тиоридазин, диметинден, пиридостигмин и трипролидин.

3) Примеры лекарственных средств, имеющих низкую мембранную проницаемость вследствие их высокой растворимости в воде, включают фенолсульфофталеин, салициловую кислоту и ее производные, барбитуровую кислоту и ее производные, соли четвертичного аммония, такие как тубокурарин и суксаметоний, сульфасодержащие средства, такие как сульфаниловая кислота, сульфанилацетамид и сульфагуанидин, хинин, эфедрин, толазолин, прокаинамид, атенолол и хлоротиазид.

4) Примеры лекарственных средств, эффективность действия которых затрудняется вследствие разложения в желудочно-кишечном тракте, низких абсорбирующих характеристик для желудочно-кишечного тракта, включают пептиды, более конкретно, интерферон, интерлейкин, эритропоэтин, инсулин, неокарциностатин, паратормон, опиодные пептиды и кальцитонин.

5) Примеры вакцин включают такие вакцины, которые, как полагают, полезны при введении пероральным путем. Конкретные примеры вакцин включают вакцину инфлюэнцы HA, вакцину гепатита В и вакцину полиовируса.

Примеры антигенов для получения вакцин включают различные белки из: вирусов, таких как вирус инфлюэнцы A, вирус инфлюэнцы В, вирус инфлюэнцы C, ротавируса, цитомегаловируса, вируса RS, аденовируса, вирус СПИДа (ВИЧ), вирус гепатита A, вирус гепатита В, вирус гепатита С, вирус ветряной оспы-опоясывающего лишая, вирус простого герпеса (тип 1 и тип 2), вирус лейкемии Т-клеток взрослой особи (ATLV), вирус Коксаки, энтеровирус, вирус экзантемы внезапной, вирус кори, вирус коревой краснухи, вирус паротита, полиовирус, вирус японского энцефалита и вирус бешенства; бактерий, таких как Streptococcus cаries, Vibrio Cholerae, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae и Clostridium tetani; риккетсии, таких как chlamydia; и простейших, таких как плазмодий малярии. Кроме того, сами вышеперечисленные вирусы, бактерии, риккетсий и простейшие можно использовать в качестве антигенов после того, как была ослаблена их патогенность. Среди вышеперечисленных лекарственных средств в настоящем изобретении предпочтительно используют те лекарственные средства, абсорбция которых, как предполагается, повышается (т.е. слабо абсорбирующиеся лекарственные средства). Пептиды более предпочтительны, особенно предпочтительны опиоидный пептид и кальцитонин.

Считается, что, когда вышеописанные комплексы вводят перорально, большинство лекарственных средств доставляется поблизости от микроворсин желудочно-кишечного тракта при сохранении их комплексных форм, поскольку частицы комплексов очень маленькие (J. Kreuter et al. International Journal of Pharmaceutics, 55, 39 (1989)). Кроме того, поскольку привитые сополимеры, используемые в настоящем изобретении, имеют гидрофильные группы на наружной части их, совместимость комплексов с мембранами желудочно-кишечного тракта высока.

Короче говоря, считается, что носитель в виде частиц, состоящий из привитого сополимера или композиции привитых сополимеров настоящего изобретения, особенно комплекс наночастицы и лекарственного средства, может аккумулировать лекарственное средство при высокой концентрации вблизи мембран. В результате этого, абсорбция слабо абсорбирующихся лекарственных средств может быть повышена.

Кроме того, пептиды и аналогичные лекарственные средства, которые легко разрушаются пищеварительными ферментами в желудочно-кишечном тракте, можно защитить от действия ферментов изготовлением их так, чтобы они имели форму частиц.

Кроме того, считается, что комплексы частиц и лекарственных средств, имеющих совместимость с мембранами, снижают время прохождения лекарственных средств в желудочно-кишечный тракт. Следовательно, ожидается регулируемое высвобождение лекарственных средств, когда лекарственные средства сохраняются в месте абсорбции, т.е. в желудочно-кишечном тракте, в течение продолжительных периодов времени.

В фармацевтических композициях по настоящему изобретению отношение количества привитого сополимера или композиции привитых сополимеров к количеству лекарственного средства устанавливают в соответствии с применяемым лекарственным средством.

На практике, смесь или комплекс привитого сополимера или композиции привитых сополимеров и лекарственного средства превращают в препарат лекарственного средства известным способом и вводят перорально. Альтернативно, смесь или комплекс привитого сополимера или композиции привитых сополимеров и лекарственного средства можно капсулировать в мягких капсулах.

Физическая форма препарата лекарственного средства особенно не ограничивается. Препараты лекарственного средства могут иметь форму твердой готовой препаративной формы, такой как таблетки, гранулы, порошки и капсулы и так далее; или жидкой готовой препаративной формы, такой как сиропы, элексиры, суспензии, эмульсии и так далее. Когда эти препараты лекарственных средств изготовляют, само собой разумеется, что можно также смешать обычные добавки, такие как наполнители, связывающие вещества, смазывающие вещества и дезинтеграторы.

Эффект усиления абсорбции лекарственного средства фармацевтических композиций настоящего изобретения не снижается даже в условиях низких значений pH, таких как pH 1,2. Кроме того, этот эффект не снижается при температуре тела 40^oC. Следовательно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения особенно полезна для пероральных введений.

Как описано далее, в разделе примеров, эффект повышения абсорбции лекарственного средства фармацевтических композиций настоящего изобретения значительно повышается, когда композиции вводят дробным способом с интервалами некоторого периода времени. В соответствии с этим, посредством подходящего выбора способа дозирования или способа изготовления готовой препаративной формы препаратов лекарственных средств (например, введением одинарной дозы в виде двух или более дробных частей или введением готовой препаративной формы с быстрым высвобождением лекарственного средства и готовой препаративной формы с медленным высвобождением лекарственного средства в комбинации внутри одного препарата лекарственного средства) эффект повышения абсорбции лекарственного средства фармацевтических препаратов настоящего изобретения можно даже еще повысить.

Примеры

Настоящее изобретение проиллюстрировано далее ссылочными примерами, рабочими примерами и примерами испытаний, которые не должны истолковываться как ограничение изобретения.

Ссылочный пример 1

Привитой сополимер, имеющий поли-N-изопропилакриламид в качестве привитой цепи (привитой сополимер (A-1)):

1-1. Синтез олигомера N- изопропилакриламида

N-Изопропилакриламид (20 г. Kоjin), 2,2"-азобисизобутиронитрил (AIBN) (0,6 г) и 2-меркаптоэтанол (0,20 г) растворяли в этаноле (80 мл). Раствор полимеризовали в течение 7 ч при 60^oC в атмосфере азота. Когда полимеризация была завершена, растворитель, содержащийся в реакционной смеси, удаляли путем использования испарителя. Форполимер вновь растворяли в дистиллированной воде, нагревали и для цели очистки разделяли центрифугированием при температуре 60^oC или выше и получаемый очищенный продукт сушили вымораживанием. Выход полимера был 83%. Среднечисленная молекулярная масса (Mn) полимера, определенная гельпроникающей хроматографией (ГПХ), была 3400.

1-2. Синтез макромономера N-изопропилакриламида

Олигомер N-изопропилакриламида (8 г), полученный на стадии 1-1, растворяли в диметилформамиде (ДМФ) (50 мл). К раствору добавляли 50% КОН (3,3 г) и получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин при 30^oC. Добавляли бромид тетрабутилфосфония (500 мг) и затем добавляли хлорметилстирол (4,65 г). Смеси давали реагировать в течение 72 ч при 30^oC. Осадок удаляли фильтрованием и реакционную смесь диализовали и сушили вымораживанием. Выход макромономера был 82%. Среднечисленная молекулярная масса макромономера, определенная ГПХ, была 3500. Макромономер был растворим в воде и в этаноле.

Фиг. 1 представляет спектр протонного ЯМР, полученный для полученного таким образом макромономера N-изопропилакриламида, в DMSO-D₆.

Спектр обнаруживает пики, отнесенные к протонам винильной группы стирола ( = 5,3 - 6,0 м.д. и 6,6 - 7,0 м.д.), и пик, отнесенный к протону кольца бензола, около 7,5 м.д.

1-3. Сополимеризация макромономера N-изопропилакриламида и стирола (синтез привитого сополимера (A-1)) и получение наночастиц

Макромономер, полученный на стадии 1-2 (Mn = 3500) (635 мг), стирол (520 мг) и AIBN (8,5 мг) растворяли в этаноле (5 мл). Раствору давали реагировать в течение 24 ч при 60^oC. После полимеризации непрореагировавшее вещество и растворитель удаляли диализом и полимер сушили вымораживанием. Полимер был растворим в хлороформе и ДМСО. Диаметр частицы привитого сополимера был 430 нм при измерении спектрофотометрией динамического рассеяния света.

Фиг. 2 представляет спектр протонного ЯМР, полученного для привитого сополимера, в DMSO-d₆.

В этом спектре протоны винильной группы стирола (( = 5,3- 6,0 м.д. и 6,6-7,0 м.д.), наблюдаемые в спектре вышеуказанного макромономера, исчезали, и вместо них наблюдались пики, отнесенные к протонам метиленовой группы стирола (( = 1,8-2,6 м.д.), и пик, отнесенный к протону кольца бензола, около 7,5 м.д.

Ссылочный пример 2

Привитой сополимер, который имеет статистический сополимер, состоящий из N-изопропилакриламида и акриламида в качестве привитой цепи (N-изопропилакриламидная часть, содержащаяся в привитой цепи, составляет 53%) (привитой сополимер (A-2)).

2-1. Синтез олигомера статистического сополимера, состоящего из N-изопропилакриламида и акриламида

Мономер N-изопропилакриламида (8,70 г, 75 ммоль) и мономер акриламида (1,44 г, 25 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл). Добавляли 2-меркаптоэтанол (0,273 г, 3,50 ммоль) в качестве агента переноса цепи и азобисизобутиронитрил (0,164 г, 1,00 ммоль) в качестве инициатора радикальной полимеризации. Полимеризацию проводили в течение 6 ч при 60^oC в атмосфере азота, чтобы тем самым синтезировать указанный в заголовке олигомер. После реакции растворитель выпаривали и остатку, после растворения в ацетоне, давали осадиться в гексане, чтобы тем самым выделить продукт. Переосаждение проводили несколько раз, чтобы очистить олигомер. Молекулярная масса (Mn) олигомера при определении ГПХ была 3100.

2-2. Синтез макромономера статистического сополимера, состоящего из N-изопропилакриламида и акриламида

Олигомер (4 г, 1,29 ммоль), полученный в 2-1, растворяли в диметилформамиде (50 мл). К раствору добавляли гидрид натрия (0,062 г, 2,58 ммоль) и бромид тетрабутилфосфония (2,189 г, 6,45 ммоль) в качестве межфазного катализатора и смесь перемешивали в течение 60 мин. После этого добавляли п-хлорметилстирол (4,10 г, 36,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 48 ч при 30^oC. После перемешивания растворитель выпаривали и остатку, после растворения в ацетоне, давали осадиться в гексане, чтобы тем самым выделить продукт. Переосаждение проводили несколько раз для очистки продукта. Скорость введения винилбензильной группы вычисляли на основе данных ¹H ЯМР. В результате было подтверждено, что винилбензильная группа была введена почти количественно (фиг. 3). Молекулярная масса (Mn) полученного макромономера при определении ГПХ была 4600.

2-3. Сополимеризация стирола и макромономера статистического сополимера, состоящего из N-изопропилакриламида и акриламида (Синтез привитого сополимера (A-2) и получение наночастиц)

Макромономер, полученный в стадии 2-2 (0,300 г, 0,065 ммоль), и стирол (0,500 г, 4,80 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл). Добавляли азобисизобутиронитрил (0,008 г, 0,049 ммоль) в качестве инициатора радикальной полимеризации, и полимеризацию проводили в деаэрированной герметизированной трубке в течение 48 ч при 60^oC. После реакции содержимое трубки подвергали нескольким повторным разделениям центрифугированием и редиспергированию в этаноле. В последней стадии привитой сополимер диспергировали в воде, чтобы тем самым закончить очистку.

Измерение спектрофотометрией динамического рассеяния света показало, что средний размер частицы был 494 нм.

Ссылочный пример 3

Привитой сополимер, который имеет статистический сополимер, состоящий из N-изопропилакриламида и акриловой кислоты в качестве привитой цепи (N-изопропилакриламидная часть, содержащаяся в привитой цепи, составляет 53%) (привитой сополимер (A-3))

Наночастицы, полученные на стадии 2-3, диспергировали в 2 н. HCl и затем гидролизовали в течение 12 ч при 95^oC, чтобы тем самым заменить акриламидную группу макромономера на группу акриловой кислоты. После реакции для очистки проводили диализ. ИК- спектроскопией было подтверждено, что акриламид, присутствующий в наружной части наночастиц, был гидролизован. Таким образом, был получен указанный в заголовке привитой сополимер. Способом спектрофотометрии с динамическим рассеянием света было найдено, что средний размер частиц составляет 311 нм.

Ссылочный пример 4

Привитой сополимер, который имел статистический сополимер, состоящий из N-изопропилакриламида и акриламид в качестве привитой цепи (N-изопропилакриламидная часть, содержащаяся в привитой цепи, составляет 25%) (привитой сополимер (A-4)).

4-1. Синтез олигомера статистического сополимера, состоящего из N-изопропилакриламида и акриламида

Мономер N-изопропилакриламида (3,48 г, 30 ммоль) и мономер акриламида (4,03 г, 70 ммоль) растворяли в смеси растворителей (50 мл) этанола и воды (1:1, об./об.). Добавляли 2- меркаптоэтанол (0,273 г, 3,50 ммоль) в качестве агента переноса цепи и азобисизобутиронитрил (0,164 г, 1,00 ммоль) в качестве инициатора радикальной полимеризации. Полимеризацию проводили в течение 6 ч при 60^oC в атмосфере азота, чтобы тем самым синтезировать указанный в заголовке олигомер. После реакции растворитель выпаривали и остатку, после растворения в ацетоне, давали осадиться в гексане, чтобы тем самым выделить продукт. Переосаждение проводили несколько раз, чтобы очистить олигомер. Молекулярная масса (Mn) полученного олигомера при определении ГПХ была 2100.

4-2. Синтез макромономера статистического сополимера, состоящего из N-изопропилакриламида и акриламида

Олигомер (3,5 г, 1,66 ммоль), полученный в стадии 4-1, растворяли в диметилформамиде (50 мл). К раствору добавляли гидрид натрия (0,080 г, 3,32 ммоль) и бромид тетрабутилфосфония (2,82 г, 8,30 ммоль) в качестве межфазного катализатора и смесь перемешивали в течение 60 мин. После этого добавляли п-хлорметилстирол (3,58 г, 23,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 48 ч при 30^oC. После окончания реакции растворитель выпаривали и остатку, после растворения в ацетоне, давали осадиться в гексане, чтобы тем самым выделить продукт. Для очистки продукта проводили несколько переосаждений. Скорость введения винилбензильной группы вычисляли на основе данных ¹H ЯМР. В результате было подтверждено, что винилбензильная группа была введена почти количественно (фиг. 4). Молекулярная масса (Mn) полученного макромономера при определении ГПХ была 2100.

4-3. Сополимеризация стирола и макромономера статистического сополимера, состоящего из N-изопропилакриламида и акриламида (Синтез привитого сополимера (A-4) и получение наночастиц)

Макромономер, полученный в стадии 4-2 (0,300 г, 0,065 ммоль), и стирол (0,550 мг, 5,28 ммоль) растворяли в смеси растворителей (5 мл) этанола и воды (1:1 (об./об.). Добавляли азобисизобутиронитрил (0,0089 г, 0,0542 ммоль) в качестве инициатора радикальной полимеризации, и полимеризацию проводили в деаэрированной герметизированной трубке в течение 48 ч при 60^oC. После реакции содержимое трубки подвергали нескольким разделениям центрифугированием и редиспергированию в этаноле. В последней стадии продукт, привитой сополимер, диспергировали в воде, чтобы тем самым закончить очистку. Измерение спектрофотометрией динамического рассеяния света показало, что средний размер частиц был 347 нм.

Ссылочный пример 5

Привитой сополимер, который имел статистический сополимер, состоящий из N-изопропилакриламида и акриловой кислоты в качестве привитой цепи (N-изопропилакриламидная часть, содержащаяся в привитой цепи, составляет 25%) (привитой сополимер (A-5)).

Наночастицы, полученные на стадии 4-3, диспергировали в 2 н. HCl и затем гидролизовали в течение 12 ч при 95^oC, чтобы тем самым заменить акриламидную группу макромономера на группу акриловой кислоты. После реакции для очистки проводили диализ. ИК- спектроскопией было подтверждено, что акриламид, присутствующий в наружной части наночастиц, был гидролизован. Таким образом, был получен указанный в заголовке привитой сополимер. Способом спектрофотометрии с динамическим рассеянием света было найдено, что средний размер частиц составляет 482 нм.

Ссылочный пример 6

Привитой сополимер, который имеет статистический сополимер, состоящий из N-изопропилакриламида и акриламида в качестве привитой цепи (N-изопропилакриламидная часть, содержащаяся в привитой цепи, составляет 68%) (привитой сополимер (A-6)).

6-1. Синтез олигомера статистического сополимера, состоящего из N-изопропилакриламида и акриламида

Мономер N-изопропилакриламида (12,75 г, 112,7 ммоль) и мономер акриламида (1,82 г, 16,1 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл). Добавляли 2-меркаптоэтанол (0,351 г, 4,50 ммоль) в качестве агента переноса цепи и азобисизобутиронитрил (0,211 г, 1,29 ммоль) в качестве инициатора радикальной полимеризации. Полимеризацию проводили в течение 6 ч при 60^oC в атмосфере азота, чтобы тем самым синтезировать указанный в заголовке олигомер. После реакции растворитель выпаривали и остатку, после растворения в ацетоне, давали осадиться в гексане, чтобы тем самым выделить продукт. Чтобы очистить олигомер, несколько раз проводили переосаждение. Молекулярная масса (Mn) олигомера при определении ГПХ была 4400.

6-2. Синтез макромономера статистического сополимера, состоящего из N-изопропилакриламида и акриламида

Олигомер (3 г, 0,66 ммоль), полученный в стадии 6-1, растворяли в диметилформамиде (50 мл). К раствору добавляли гидрид натрия (0,032 г, 1,32 ммоль) и бромид тетрабутилфосфония (1,12 г, 3,30 ммоль) в качестве межфазного катализатора и смесь перемешивали в течение 60 мин. После этого добавляли п-хлорметилстирол (2,97 г, 19,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 48 ч при 30^oC. После реакции растворитель выпаривали и остатку, после растворения в ацетоне, давали осадиться в гексане, чтобы тем самым выделить продукт. Для очистки продукта несколько раз проводили переосаждение. Скорость введения винилбензильной группы вычисляли на основе данных ¹H ЯМР. В результате было подтверждено, что было почти количественное введение винилбензильной группы (фиг. 5). Молекулярная масса (Mn) полученного макромономера при определении ГПХ была 7200.

6-3. Сополимеризация стирола и макромономера статистического сополимера, состоящего из N-изопропилакриламида и акриламида (синтез привитого сополимера (A-6) и получение наночастиц)

Макромономер, полученный в стадии 6-2 (0,374 г, 0,052 ммоль), и стирол (0,650 мг, 6,25 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл). Добавляли азобисизобутиронитрил (0,010 г, 0,063 ммоль) в качестве инициатора радикальной полимеризации и полимеризацию проводили в деаэрированной герметизированной трубке в течение 48 ч при 60^oC. После реакции содержимое трубки подвергали нескольким повторным разделениям центрифугированием и редиспергированию в этаноле. В последней стадии продукт, привитой сополимер диспергировали в воде, чтобы тем самым закончить очистку. Измерение спектрофотометрией динамического рассеяния света показало, что средний размер частиц был 253 нм.

Ссылочный пример 7

Привитой сополимер, который имел статистический сополимер, состоящий из N-изопропилакриламида и акриловой кислоты в качестве привитой цепи (N-изопропилакриламидная часть, содержащаяся в привитой цепи, составляет 68%) (привитой сополимер (A-7))

Наночастицы, полученные на стадии 6-3, диспергировали в 2 н. HCl и затем гидролизовали в течение 12 ч при 95^oC, чтобы тем самым заменить акриламидную группу макромономера на группу акриловой кислоты. После реакции для очистки проводили диализ. ИК-спектроскопией было подтверждено, что акриламид, присутствующий в наружной части наночастиц, был гидролизован. Таким образом, был получен указанный в заголовке привитой сополимер. Способом спектрофотометрии с динамическим рассеянием света было найдено, что средний размер частиц составляет 769 нм.

Строение привитых сополимеров, синтезированных в ссылочных примерах 3, 5 и 7, приводится ниже.

Ссылочный пример 8

Получение привитого полимера, имеющего поли-трет-бутилметакрилат в качестве привитой цепи (привитой сополимер (В-1-1)):

8-1. Синтез олигомера трет-бутилметакрилата (т-ВМА)

Мономер трет-бутилметакрилата (25,02 г, 175,8 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (50 мл). Добавляли 2-меркаптоэтанол (0,345 г, 4,42 ммоль) в качестве агента переноса цепи и азобисизобутиронитрил (AIBN) (0,288 г, 1,76 ммоль) в качестве инициатора радикальной полимеризации. Полимеризацию проводили в течение 6 ч при 60^oC в атмосфере азота, чтобы тем самым синтезировать олигомер т-ВМА. После реакции вещество реакции очищали рядом переосаждений посредством использования смеси метанола и воды (1:1). Молекулярная масса (Mn) полученного полимера при определении ГПХ была 3620.

8-2. Синтез макромономера т-ВМА

Олигомер т-ВМА (5,00 г 1,38 ммоль), полученный на стадии 8-1, растворяли в диметилформамиде (ДМФ) (50 мл). К раствору добавляли водный 50% КОН (0,774 г) и в качестве межфазного катализатора бромид тетрабутилфосфония (ТВРВ)) (0,468 г, 1,38 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 24 ч при 30^oC. Затем добавляли хлорметилстирол (4,24 г, 27,6 ммоль). Смеси давали реагировать в течение 48 ч при 30^oC. После реакции вещество реакции подвергали стадии очистки, в которой переосаждение проводили посредством использования смеси вода-метанол 1:1. Скорость введения винилбензильной группы вычисляли на основе данных ¹H ЯМР. В результате было подтверждено, что винилбензильная группа была введена почти количественно. Молекулярная масса (Mn) полученного макромономера при определении ГПХ была 4070.

8-3. Сополимеризация макромономера т-ВМА и стирола (синтез привитого сополимера (В-1-1) и получение наночастиц)

Макромономер т-ВМА, полученный в стадии 8-2 (0,300 г, 0,083 ммоль), и стирол (0,345 г, 3,32 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл). К раствору добавляли AIBN (5,88 мг, 0,036 ммоль), инициатор радикальной полимеризации, и сополимеризацию проводили в деаэрированной герметизированной трубке в течение 48 ч при 60^oC. После реакции содержимое трубки очищали диализом. Измерение спектрофотометрией динамического рассеяния света показало, что средний размер частиц был 679 нм.

Ссылочный пример 9

Привитой сополимер, имеющий полиметакриловую кислоту в качестве привитой цепи (привитой сополимер (В-1-2)):

Наночастицы, полученные в стадии 8-3, диспергировали в смеси 2 н. HCl - этанол и гидролизовали в течение 12 ч при 80^oC, чтобы посредством этого превратить эфир (эфирную группу) макромономера в карбоксильную группу. После реакции наночастицы очищали посредством диализа. Измерение спектрофотометрией динамического рассеяния света показало, что средний размер частиц был 835 нм.

Ссылочный пример 10

Привитой сополимер, имеющий поли-N-винилацетамид в качестве привитой цепи (привитой сополимер (В-2-1):

10-1. Синтез олигомера N-винилацетамида

Мономер N-винилацетамида (NVA) (10 г, 117,6 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл). В раствор добавляли 2-меркаптоэтанол (2,3 г, 29,44 ммоль) в качестве агента переноса цепи и азобисизобутиронитрил (0,197 г, 1,2 ммоль) в качестве инициатора радикальной полимеризации, и полимеризацию проводили в течение 6 ч при 60^oC в атмосфере азота, чтобы тем самым синтезировать олигомер NVA. После реакции вещество реакции с целью очистки несколько раз подвергали переосаждению посредством использования диэтилового эфира. Молекулярная масса (Mn) полученного олигомера была 2500 при определении ее ГПХ.

10-2. Синтез макромономера NVA

Олигомер NVA (1,875 г, 0,75 ммоль), полученный на стадии 10-1, растворяли в диметилформамиде (50 мл). К раствору добавляли водный 50% КОН (0,84 г, 7,5 ммоль)) и в качестве межфазного катализатора бромид тетрабутилфосфония (0,127 г, 0,374 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли хлорметилстирол (1,152 г, 7,5 ммоль). Смеси давали реагировать в течение 48 ч при 30^oC, чтобы тем самым получить макромономер NVA. После реакции вещество реакции подвергали стадии очистки, в которой переосаждение проводили посредством использования диэтилового эфира. Скорость введения винилбензильной группы вычисляли на основе данных ¹H ЯМР. В результате было подтверждено, что винилбензильная группа была введена почти количественно. Молекулярная масса (Mn) полученного макромономера была 2600 при определении ее ГПХ.

10-3. Сополимеризация макромономера NVA и стирола (синтез привитого сополимера (В-2-1) и получение наночастиц)

Макромономер NVA, полученный в стадии 10-2 (0,25 г, 0,096 ммоль), и стирол (0,23 мл, 1,99 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл). Добавляли инициатор радикальной полимеризации, азобисизобутиронитрил (3,34 мг, 0,02 ммоль), и сополимеризацию проводили в деаэрированной герметизированной трубке в течение 48 ч при 60^oC. После реакции содержимое трубки диализовали, чтобы удалить непрореагировавшие вещества. Измерение спектрофотометрией динамического рассеяния света показало, что средний размер частиц был 257 нм.

Ссылочный пример 11

Привитой сополимер, имеющий поливиниламин в качестве привитой цепи (привитой сополимер (В-2- 2))

Наночастицы, полученные в стадии 10-3, диспергировали в 2 н. HCl и гидролизовали в течение 12 ч при 100^oC, чтобы тем самым гидролизовать амидную связь в цепи макромономера. Наночастицы после реакции очищали посредством диализа. Измерение спектрофотометрией динамического рассеяния света показало, что средний размер частиц был 273 нм.

Пример 1

Получение комплекса наночастиц и фенолсульфофталеина (ФСФ) (препарат ФСФ в виде наночастиц)

Мононатриевую соль ФСФ (ФСФ-Na) растворяли в фосфатном буфере (pH 7:0; 0,50 мМ), содержащем сахарозу с концентрацией 3,15 мас./об.%, чтобы концентрация ФСФ-Na была 20 мг/мл. К раствору добавляли высушенный замораживанием продукт (привитой сополимер (A-1)), полученный в стадии 1-3 ссылочного примера 1, при концентрации 20 мг/мл. Смесь превращали в однородную дисперсию, чтобы тем самым получить препарат в виде наночастиц. Независимо от этого, водный раствор ФСФ-Na, в котором не были диспергированы наночастицы, получали аналогичным способом, и этот продукт использовали в качестве контрольного препарата.

Пример 2

Оценка in vivo комплекса наночастиц и фенолсульфофталеина (ФСФ)

2-1. Способ

Самцов крыс SD (возраст 7 недель, около 200 г) подвергали голоданию в течение 24 ч. При применении эфирного наркоза проводили лапаратомию. Посредством инъекционной иглы, которая была вставлена через пиролюс, крысам дуоденально вводили препарат в виде наночастиц (0,5 мл), полученный в примере 1, или контрольный препарат (0,5 мл) (доза: 9,4 мг, исходя из ФСФ, на крысу, n = 6). Рану закрывали сразу после введения. Из сонной артерии кровь отбирали через 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 ч после введения.

По методу K. Higaki (Journal of Pharmaceutical Science, 79, 334, 1990) измеряли концентрацию ФСФ в плазме каждой крысы. Смешивали плазму (0,3 мл), которая центрифугированием была выделена из отобранной крови, очищенную воду (0,3 мл) и водный 0,1 н. раствор NaOH (0,9 мл). Смесь фильтровали через ультрафильтрующую мембрану (молекулярная масса фракции = 10000), чтобы тем самым удалить белки и так далее. Фильтрат использовали в качестве раствора образца. Отдельно были приготовлены стандартные растворы путем использования водных растворов ФСФ-Na (начиная от 9,4 мг/мл, исходя из ФСФ, ряд 2-кратных разбавлений) (0,3 мл каждого), контрольной плазмы от каждой крысы (0,3 мл) и водного 0,1 н. раствора NaOH (0,9 мл), которые смешивали и ультрафильтровали. Для каждого из растворов образца и стандартных растворов абсорбцию определяли путем использования спектрометра при длине волны 560 нм. На основе результатов, полученных для стандартных растворов, получали калибровочную кривую, и измеряли концентрации ФСФ плазмы. На основании полученного профиля время - концентрация ФСФ плазмы вычисляли фармакокинетические параметры.

2-2. Результаты

Профиль время - концентрация ФСФ плазмы приводится на

фиг. 6 и вычисленные фармакокинетические параметры приводятся в таблице. Как очевидно из таблицы, среднее время пребывания (MRT) ФСФ значительно увеличивалось, когда ФСФ смешивали с наночастицами (уровень значительности: 1%). Таким образом, было доказано, что препарат в виде наночастиц (т.е. комплекс наночастиц и ФСФ), использующий привитой сополимер настоящего изобретения, обладает свойствами регулируемого высвобождения.

Пример 3

Получение комплекса наночастиц и кальцитонина лосося (sCT) (препарат sCT в виде наночастиц)

Независимо были получены водный раствор sCT, имеющий концентрацию 200 мкг/мл, и дисперсия (дисперсионная среда: вода) наночастиц, полученных в стадии 1-3 ссылочного примера 1 (привитой сополимер (A-1)), которая имела концентрацию 60 мг/ мл. Эти две системы смешивали в равных количествах и наночастицы равномерно диспергировали, чтобы тем самым получить препарат в виде наночастиц. Способом, аналогичным описанному выше, отдельно был получен водный раствор sCT, в котором не диспергировали наночастицы, чтобы тем самым получить контрольный препарат.

Пример 4

Оценка in vivo комплекса наночастиц и кальцитонина лосося (sCT)

4-1 Способ

Самцам крыс SD (возраст 7 недель, около 200 г), голодавшим в течение 24 ч, перорально вводили препарат в виде наночастиц (0,5 мл), полученный в примере 3, или контрольный препарат (0,5 мл) (n = 5). После введения кровь отбирали из хвостовой вены каждой крысы в количестве около 60 мкл через 40 мин, 80 мин, 2, 3, 4, 6 и 8 ч после введения.

С использованием анализатора 634 Ca⁺⁺/pH (Ciba-Coning) измеряли концентрацию ионизированного кальция в отобранной крови. Вычисляли и наносили на график разность между концентрацией ионизированного кальция во время 0 и в каждой из вышеуказанных точек времени. Из графиков определяли присутствие или отсутствие эффекта повышения абсорбции, полученного посредством образования наночастиц.

В этой связи, известно, что sCT обладает фармакологическим действием по снижению концентрации ионизированного кальция.

4-2. Результаты

Результаты приводятся на фиг. 7. Как очевидно из фиг. 7, концентрация ионизированного кальция слегка снижалась, когда вводили водный раствор sCT (т.е. контрольный препарат), однако, этот эффект снижения концентрации ионизированного кальция значительно повышался, когда вводили препарат в виде наночастиц (комплекс наночастиц и sCT), полученный в примере 3. Эффект, повышаемый препаратом в виде наночастиц данного изобретения, сохранялся в течение до 8 ч, прошедших после введения.

Таким образом, было подтверждено, что препарат в виде наночастиц, использующий привитой сополимер настоящего изобретения, повышает желудочно-кишечную абсорбцию sCT.

Пример 5

Получение комплекса наночастиц и опиоидного пептида (OP) (препарат OP в виде наночастиц)

Независимо были получены водный раствор опиоидного пептида, имеющий концентрацию 200 мкг/мл, и дисперсия (дисперсионная среда: вода) наночастиц, полученных в стадии 1-3 ссылочного примера 1 (привитой сополимер (A-1)), которая имеет концентрацию 20 мг/мл. Эти две системы смешивали в равных количествах и наночастицы равномерно диспергировали, чтобы тем самым получить препарат в виде наночастиц (комплекс наночастиц и опиоидного пептида). Способом, аналогичным описанному выше, был отдельно получен водный раствор опиоидного пептида, в котором не были диспергированы наночастицы, чтобы тем самым получить контрольный препарат. (100 мкг/мл опиоидного пептида). Химическая структура опиоидного пептида, используемого в этом примере, следующая:

H₃CC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-N(CH₃)- -Ala

Пример 6

Оценка in vivo комплекса наночастиц и опиоидного пептида (OP)

6-1. Способ

Каждому самцу мышей ddy (возраст 3-4 недели, около 20-25 г), которые были обильно накормлены, вводили перорально препарат в виде наночастиц, полученный в примере 5, или контрольный препарат (опиоидный пептид: 1 мг/10 мл/кг). Базальную часть мышиного хвоста подвергали раздражению давлением путем использования оказывающего давление устройства Randallo и Selitto (модель MK-300, Muromachi Kikai), (32 г/с). Величины порога болевой чувствительности (г) измеряли в нескольких точках времени (1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 и 24 ч) путем использования попыток освобождения, кусания раздраженной части и аналогичных поведенческих характеристик мышей в качестве индексов. Величина отключения была 500 г. Связанную с болью активность (% MPE (максимально возможный эффект) вычисляли по следующему уравнению:

% MPE = [(величина порога болевой чувствительности после введения) - (величина порога болевой чувствительности до введения)/ (500 - величина порога болевой чувствительности до введения)] х 100.

6-2. Результаты

Результаты приводятся на фиг. 8. Как очевидно из фиг. 8, было подтверждено, что связанная с болью активность (% MPE) повышается путем смешивания опиоидного пептида с наночастицами.

Таким образом, было подтверждено, что препарат в виде наночастиц (комплекс наночастиц и опиоидного пептида), использующий привитой сополимер настоящего изобретения, повышает желудочно-кишечную абсорбцию опиоидного пептида.

Пример 7

Получение комплекса наночастиц и кальцитонина лосося (sCT)

Независимо были получены водный раствор sCT, имеющий концентрацию 200 мкг/мл, и дисперсия (дисперсионная среда: вода) наночастиц, полученных в ссылочных примерах 2 и 4 (привитые сополимеры (A-2) и (A-4)), которые имели концентрацию 20 мг/мл. Эти две системы смешивали в равных количествах и наночастицы равномерно диспергировали, чтобы тем самым получить препарат в виде наночастиц. Способом, аналогичным описанному выше, отдельно был получен водный раствор sCT, в котором не были диспергированы наночастицы, чтобы тем самым получить контрольный препарат.

Пример 8

Оценка in vivo комплекса наночастиц и кальцитонина лосося (sCT)

Путем использования препарата в виде наночастиц или контрольного препарата, полученных в примере 7, повторяли методику примера 4, чтобы тем самым определить присутствие или отсутствие эффекта повышения абсорбции, полученного образованием наночастиц. Результаты приводятся на фиг. 9.

Как очевидно из фиг. 9, концентрация ионизированного кальция в крови слегка понижалась, когда вводили водный раствор sCT (т.е. контрольный препарат), однако, этот эффект снижения концентрации ионизированного кальция в крови значительно повышался, когда вводили препарат в виде наночастиц (комплекс наночастиц и sCT), полученный в примере 7. Эффект, повышаемый препаратом в виде наночастиц данного изобретения, сохранялся в течение до 6 ч, прошедших после введения.

Таким образом, было подтверждено, что препарат в виде наночастиц, использующий привитой сополимер настоящего изобретения, повышает желудочно-кишечную абсорбцию sCT.

Пример 9

Получение комплекса (который является препаратом в виде наночастиц) смеси двух разных наночастиц и кальцитонина лосося (sCT)

Независимо получали водный раствор sCT, имеющий концентрацию 0,1 мг/мл, дисперсию (дисперсионная среда: вода) наночастиц, полученных в стадии 1-3 ссылочного примера 1 (привитой сополимер (A-1)), которая имела концентрацию 5 мг/мл, и дисперсию (дисперсионная среда: вода) наночастиц, полученных в ссылочном примере 11 (привитой сополимер (В-2-2)), которая имела концентрацию 5 мг/мл. Три системы смешивали в равных количествах и наночастицы равномерно диспергировали, чтобы тем самым получить препарат в виде наночастиц. Способом, аналогичным описанному выше, отдельно был получен водный раствор sCT, в котором не были диспергированы наночастицы, чтобы тем самым получить контрольный препарат.

Пример 10

Оценка in vivo смеси наночастиц и кальцитонина лосося (sCT)

Путем использования препарата в виде наночастиц или контрольного препарата, полученных в примере 9, методику примера 4 повторяли, чтобы тем самым определить присутствие или отсутствие эффекта повышения абсорбции, полученного образованием наночастиц. Результаты приводятся на фиг. 10.

Как очевидно из фиг. 10, концентрация ионизированного кальция в крови слегка понижалась, когда вводили водный раствор sCT (т.е. контрольный препарат), однако, этот эффект снижения концентрации ионизированного кальция в крови значительно повышался, когда вводили препарат в виде наночастиц (комплекс наночастиц двух разных видов и sCT), полученный в примере 9. Эффект, повышаемый препаратом в виде наночастиц данного изобретения, сохранялся в течение до 5 ч, прошедших после введения. Кроме того, эффект даже далее повышался по сравнению со случаем, в котором использовали один вид наночастиц.

Таким образом, было подтверждено, что препарат в виде наночастиц, использующий два или более вида привитых сополимеров настоящего изобретения, повышает желудочно-кишечную абсорбцию sCT.

Пример 11

Дробное введение препарата в виде наночастиц

Испытание проводили для исследования эффекта повышения абсорбции, достигаемого препаратом в виде наночастиц при введении два раза в дробных количествах с интервалами времени между введениями 40 мин.

Независимо были получены водный раствор sCT, имеющий концентрацию 100 мкг/мл, и дисперсия (дисперсионная среда : вода) наночастиц, полученных в стадии 1-3 ссылочного примера 1 (привитой сополимер (A-1)), которая имела концентрацию 20 мг/ мл. Эти две системы смешивали в равных количествах и наночастицы равномерно диспергировали, чтобы тем самым получить препарат в виде наночастиц. Способом, аналогичным описанному выше, отдельно был получен водный раствор sCT, в котором не были диспергированы наночастицы, чтобы тем самым получить контрольный препарат.

Повторяли методику примера 4, за исключением того, что каждый препарат (0,5 мл) делили на две порции (0,25 мл х 2) и разделенные порции вводили во время 0 и 40 мин, чтобы тем самым исследовать эффект повышения абсорбции кальцитонина лосося.

В результате этого, как очевидно из фиг. 11, было подтверждено, что препарат в виде наночастиц настоящего изобретения при введении в разделенных количествах с определенным интервалом времени вызывал даже повышенный эффект повышения абсорбции sCT.

Промышленная применимость

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, которая использует носители в виде частиц, обладает превосходным эффектом повышения пероральной абсорбции лекарственного средства, введенного в эту композицию. Следовательно, она особенно полезна в качестве СДЛ для плохо абсорбирующихся лекарственных средств.