азабициклические сложные эфиры карбаминовых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения

Формула изобретения

1. Азабициклические сложные эфиры карбаминовых кислот общей формулы I



где А обозначает



или



Х обозначает О;

Y обозначает О или S;

G и D, независимо, обозначают азот или углерод;

Е обозначает азот или C-R₄,

при условии, что не более, чем один из G, D или Е представляют собой азот;

R₂ обозначает водород или фтор;

R₃ обозначает водород, галоген, -OR₅ или фенил;

R₄ обозначает водород, галоген, C₁-С₃ алкил, -OR₅, -CN;

или R₂ и R₃, или R₃ и R₄ могут вместе обозначать конденсированное фенильное кольцо;

R₅ обозначает водород или C₁-С₃ алкил,

или их энантиомеры или фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы I по п.1, где А обозначает либо формулу II, либо формулу IV.

3. Соединение формулы I по п.1, где R₂ представляет собой водород.

4. Соединение формулы I по п.1, где Х и Y представляют собой кислород.

5. Соединение формулы I по п.1, где G, D и Е представляют собой углерод.

6. Соединение формулы I по п.1, где А обозначает либо формулу II, либо формулу IV, R₂ представляет собой водород, Х и Y представляют собой кислород и G, D и Е представляют собой углерод.

7. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой:

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-бромфенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-метилфенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-метоксифенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3,4-дихлорфенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-цианофенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-метоксифенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилтиокарбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(2-пиридил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(1-нафтил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир (3R)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;

сложный эфир (3S)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(4-пиридил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(м-бифенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-хинолинил)карбаминовой кислоты,

или его энантиомер и его фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой:

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-бромфенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-метилфенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3,4-дихлорфенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(м-бифенил)карбаминовой кислоты,

или его энантиомер и его фармацевтически приемлемые соли.

9. Фармацевтическая композиция для связывания никотиновых рецепторов ацетилхолина, содержащая соединение формулы I по любому из пп.1 - 8, или его энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве в смеси с инертным фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

10. Способ получения соединений формулы I по любому из пп.1 - 8, или их энантиомеров, или фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы VI

А - ХН,

где А и Х имеют определенные в п.1 значения, подвергают конденсации с изоцианатом или изотиоцианатом формулы VII



где Y, G, D, E, R₂ и R₃ имеют определенные в п.1 значения,

в инертном растворителе в присутствиии катализатора - триэтиламина или дилаурата дибутилолова, и, если желательно, превращают полученное соединение формулы I, или его энантиомер, или его кислотно-аддитивную соль в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

11. Способ получения соединений формулы I по любому из пп.1 - 8, или их энантиомеров, или фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что из комплекса формулы IX



где А, X, Y, G, D, Е, R₂ и R₃ имеют определенные в п.1 значения,

удаляют боран с использованием минеральной кислоты в инертном растворителе и, если желательно, превращают полученное соединение формулы I или, его энантиомер, или его кислотно-аддитивную соль в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

12. Способ получения соединений формулы I по любому из пп.1 - 8, или их энантиомеров, или фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы ХI



где D, E, G, R₂ и R₃ имеют определенные в п.1 значения,

с соединением формулы XII



где Y имеет определенные в п. 1 значения и L обозначает отщепляемую группу, например хлорид или имидазол,

с последующим взаимодействием полученной смеси с соединением формулы IV

А - ХН,

где А и Х имеют определенные в п.1 значения,

в присутствии основного катализатора в инертном растворителе, и, если желательно, превращают полученное соединение формулы I, или его энантиомер, или его кислотно-аддитивную соль в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

13. Соединения формулы IХ



где А обозначает



или



X обозначает O;

Y обозначает О или S;

G и D, независимо, обозначают азот или углерод;

Е обозначает азот или C-R₄,

при условии, что не более чем один из G, D или Е представляет собой азот;

R₂ обозначает водород или фтор;

R₃ обозначает водород, галоген, -OR₅ или фенил;

R₄ обозначает водород, галоген, C₁-С₃ алкил, -OR₅, -CN;

или R₂ и R₃, или R₃ и R₄ могут вместе обозначать конденсированное фенильное кольцо;

R₅ обозначает водород или C₁-С₃ алкил,

или их энантиомеры.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Изобретение относится к новым азабициклическим сложным эфирам карбаминовых кислот или их фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их использованию в терапии. Следующей целью является обеспечение активных соединений, являющихся сильнодействующими лигандами для никотиновых рецепторов ацетилхолина (nAChR"s).

Предпосылки изобретения

Использование соединений, которые связывают никотиновые рецепторы ацетилхолина, в лечении ряда расстройств, включающих в себя пониженную холинергическую функцию, таких как болезнь Альцгеймера, расстройство познавательной способности или внимания, тревога, депрессия, прекращение курения, нейрозащита, шизофрения, анальгезия, болезнь Туретта и болезнь Паркинсона, обсуждалось в "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry, and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Volume 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA (1995) и в "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News and Perspectives, Volume 7, pp. 205-223 (1994).

В US Patent 5468875 описаны сложные эфиры 1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил N-алкилкарбаминовой кислоты, которые являются активными в центральной нервной системе мускариновыми агентами, применимыми в лечении болезни Альцгеймера и других расстройств.

Сложные эфиры 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(2-алкоксифенил) карбаминовой кислоты описаны в Pharmazie, 48, 465-466 (1993) вместе с их местной анестезирующей активностью.

Сложные эфиры 1-азабицикло [2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты, замещенные в орто-положении на фенильном кольце, описаны в качестве местных анестетиков в Acta Pharm. Suecica, 7, 239-246 (1970).

Описание изобретения

Согласно данному изобретению мы обеспечиваем соединение формулы:



где A обозначает







или



X обозначает О или S;

Y обозначает О или S;

G и D, независимо, обозначают азот или углерод при условии, что не более, чем один из G, D или E представляет собой азот;

E обозначает N или C-R₄;

R₁ обозначает водород или метил;

R₂ обозначает водород или фтор;

R₃ обозначает водород, галоген, C₁-C₃алкил, -OR₅, -CN, - CONH₂, -CO₂R₅, -NR₅R₆ или фенил, необязательно замещенный одним-тремя из следующих заместителей: галоген, C₁-C₃алкил, -NO₂, -CN или -OCH₃;

R₄ обозначает водород, галоген, C₁-C₃алкил, -OR₅, -CN, -CONH₂, -CO₂R₅, -NR₅R₆ или фенил, необязательно замещенный одним-тремя из следующих заместителей: галоген, C₁-C₃алкил, -NO₂, -CN или -OCH₃;

или R₂ и R₃, или R₃ и R₄ могут вместе обозначать конденсированное фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя из следующих заместителей: галоген, C₁-C₃алкил, -NO₂, -CN или -OCH₃;

R₅ и R₆, независимо, обозначают водород или C₁-C₃алкил;

или его энантиомер и его фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы I являются сильнодействующими лигандами для никотиновых рецепторов ацетилхолина.

Если нет других указаний, термин "C₁-C₃алкил" в применении здесь обозначает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую 1-3 атома углерода, или циклическую алкильную группу, имеющую 3 атома углерода. Примерами таких групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил и циклопропил.

Если нет других указаний, термин "галоген" в применении здесь обозначает фтор, хлор, бром или иод.

Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы I, где A обозначает формулу II или IV;

R₂ обозначает водород; X и Y обозначают кислород и G, D и E обозначают углерод.

Особенно предпочтительные соединения данного изобретения включают:

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-бромфенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-метилфенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-метоксифенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3,4-дихлорфенил) карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-цианофенил) карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил N- фенилкарбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло [2.2.2]октан-3-ил N- (3-метоксифенил) карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилтиокарбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(2-пиридил) карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло [2.2.2]октан-3-ил N-(1-нафтил) карбаминовой кислоты;

сложный эфир (3R)-1-азабицикло [2.2.2]октан-3-ил N- фенилкарбаминовой кислоты;

сложный эфир (3S)-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N- фенилкарбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(4-пиридил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(м-бифенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-хинолинил)карбаминовой кислоты.

Еще более предпочтительные соединения данного изобретения включают:

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-бромфенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-метилфенил) карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3,4-дихлорфенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(N-бифенил)карбаминовой кислоты.

Другие соединения данного изобретения включают:

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(2-фтopфенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-фторфенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил (N-4-фторфенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-хлорфенил) карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (3-хлорфенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-бромфенил) карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-хлор-4-фторфенил)карбаминовой кислоты;

сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-хлор-3-фторфенил)карбаминовой кислоты.

В соответствии с данным изобретением далее мы обеспечиваем способ получения соединений формулы I и их энантиомеров и их фармацевтически приемлемых солей.

Способы получения

Соединения формулы I могут быть получены согласно способам схемы 1, схемы 2 и схемы 3. В этих схемах реакций и следующем за ними тексте A, X, Y, G, D, E, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆, если нет иных указаний, имеют определенные выше для формулы I значения.

Способ a)



Соединения формулы I могут быть получены конденсацией соединения формулы VI с изоцианатом или изотиоцианатом формулы VII в инертном растворителе в присутствии катализатора. Подходящие инертные растворители включают простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; ацетонитрил, толуол, N, N-диметилформамид и N-метилпирролидин-2-он. Предпочтительным растворителем является ацетонитрил. Подходящие катализаторы включают третичные амины, такие как триалкиламины, например триэтиламин; 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и 1,5- диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), предпочтительно триэтиламин или дилаурат дибутилолова. Реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно 25^oC до приблизительно 154^oC, предпочтительно от приблизительно 25^oC до приблизительно 85^oC и при давлении от приблизительно 1 до приблизительно 3 атмосфер, предпочтительно при давлении окружающей среды (приблизительно 1 атмосфера).

Способ b)

Альтернативно, соединение формулы I может быть получено согласно схеме 2.

Соединение формулы 1 может быть получено из соединения формулы IX через удаление боранового комплекса в соединении формулы IX при помощи кислоты в инертном растворителе. Подходящие кислоты включают минеральные кислоты, например хлористоводородную и бромистоводородную кислоту, предпочтительно хлористоводородную кислоту. Подходящие инертные растворители включают C₁-C₄ спирты и ацетон, предпочтительно ацетон. Реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно -10^oC до приблизительно 50^oC, предпочтительно от приблизительно 0^oC до приблизительно 25^oC.

Соединения формулы IX являются новыми и могут быть получены конденсацией соединения формулы VIII с изоцианатом или изотиоцианатом формулы VII в инертном растворителе в присутствии катализатора. Подходящие инертные растворители и катализаторы и условия реакции соответствуют описанным в способе а) выше для конденсации соединения формулы VI с соединением формулы VII.

Соединения формулы VIII, которые представляют собой комплекс борана и соединения формулы VI, являются новыми и могут быть получены обработкой соединения формулы VI эквимолярным количеством борана в тетрагидрофуране от приблизительно -10^oC до приблизительно 25^oC, предпочтительно при приблизительно 0^oC. Экстракционная обработка дает соединение формулы VIII, которое обычно используют сразу же в следующей стадии последовательности реакций.

Соединения формулы VIII могут быть использованы в качестве исходного материала в реакциях конденсации, а также в качестве исходного материала в синтезе лиганда для никотиновых рецепторов ацетилхолина.

Способ с)

Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены, как представлено в схеме 3.

Соединение формулы I может быть получено путем последовательного взаимодействия соединения формулы XI с отдающим карбонил соединением формулы XII, где Y имеет данное выше значение и L является отщепляемой группой, например хлоридом или имидазолом, с последующим немедленным взаимодействием полученной смеси с соединением формулы VI, причем все выполняют в присутствии основного катализатора в инертном растворителе. Предпочтительным соединением формулы XII является карбонилдиимидазол. Подходящие основания включают триалкиламины, например триэтиламин, 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и 1,5-диазабицикло[4.3.0] нон- 5-ен (DBN), предпочтительно триэтиламин. Подходящие инертные растворители включают N,N-диметилформамид, ацетонитрил, простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, и ацетон, предпочтительно ацетонитрил. Взаимодействие обычно проводят при температуре от приблизительно 25^oC до приблизительно 154^oC, предпочтительно от приблизительно 25^oC до приблизительно 85^oC и при давлении от приблизительно 1 до приблизительно 3 атмосфер, предпочтительно при давлении окружающей среды (приблизительно 1 атмосфера).

Соединения формул VI, VII, XI и XII либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами, известными специалисту в данной области.

Соединения данного изобретения и промежуточные продукты могут быть выделены из их реакционных смесей и, если необходимо, дополнительно очищены при помощи стандартных способов.

Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, которые могут быть названы, включают соли минеральных кислот, например гидрохлоридные и гидробромидные соли; и соли, образованные с органическими кислотами, такие как формиат, ацетат, малеат, бензоат и фумарат.

Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I могут быть образованы путем взаимодействия свободного основания или соли, энантиомера или их защищенного производного с одним или несколькими эквивалентами соответствующей кислоты. Указанное взаимодействие можно проводить в растворителе или среде, в которых эта соль является нерастворимой, или в растворителе, в котором эта соль растворима, например в воде, диоксане, этаноле, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, или в смеси растворителей, которые могут быть удалены в вакууме или при помощи лиофилизации. Данное взаимодействие может быть реакцией обмена или может проводиться на ионообменной смоле.

Соединения формулы I существуют в таутомерной или энантиомерной форме, все они включены в объем данного изобретения. Различные оптические изомеры могут быть выделены разделением рацемической смеси соединений при помощи общепринятых способов, например фракционной кристаллизацией или при помощи хиральной ВЭЖХ. Альтернативно, индивидуальные энантиомеры могут быть получены взаимодействием соответствующих оптически активных исходных материалов при условиях реакции, которые не вызывают рацемизации.

Промежуточные продукты также существуют в энантиомерных формах и могут использоваться в виде очищенных энантиомеров, рацематов или смесей.

Применение

Соединения формулы I являются агонистами никотиновых рецепторов ацетилхолина ["Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry, and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Volume 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA (1995)]. Хотя и без ограничений теорией, считают, что агонисты подтипа 7 nAChR (никотинового рецептора ацетилхолина) должны быть применимыми в лечении или профилактике психотических нарушений и расстройств со снижением умственной (интеллектуальной) деятельности и имеют преимущества перед соединениями, которые являются или также являются агонистами подтипа 4 nAChR. Следовательно, предпочтительны соединения, которые являются селективными в отношении подтипа 7 nAChR. Соединения данного изобретения показаны в качестве фармацевтических средств, в частности, при лечении или профилактике психопатических нарушений и расстройств со снижением умственной деятельности. Примеры психотических нарушений включают шизофрению, манию, маниакально-депрессивный психоз и тревогу. Примеры расстройств со снижением умственной деятельности включают болезнь Альцгеймера, нарушение способности к обучению, нарушение познавательной способности, нарушение внимания, потерю памяти, аутизм и нарушение с гиперактивностью дефицита внимания (Attention Deficit Hyperactivity Disorder). Соединения данного изобретения могут быть также полезны в качестве анальгетических средств для лечения боли (в том числе хронической боли) и для лечения или профилактики болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Туретта, бокового амиотрофического склероза и нейродегенеративных расстройств, при которых имеет место дисфункция холинергической системы. Кроме того, эти соединения могут быть показаны для лечения или профилактики расстройства нормального циркадного ритма в результате быстрого перемещения между часовыми поясами Земли, проявляющегося в повышенной утомляемости (jet-lag), для использования в индуцировании прекращения курения и для лечения или профилактики привыкания к никотину (в том числе происходящего вследствие обращения с продуктами, содержащими никотин).

Также считают, что соединения формулы I могут быть ценными при лечении и профилактике воспалительных заболеваний кишечника, например язвенного колита.

Таким образом, в соответствии с дальнейшим аспектом данного изобретения мы обеспечиваем соединение формулы I, или его энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль для использования в качестве фармацевтического средства.

Согласно другому аспекту данного изобретения обеспечены использование соединения формулы I, его энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики одного из вышеупомянутых заболеваний или состояний; и способ лечения или профилактики одного из вышеупомянутых заболеваний или состояний, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его энантиомера, или его фармацевтически приемлемой соли лицу, страдающему от такого заболевания или состояния или восприимчивому к такому заболеванию или состоянию.

Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая доза, конечно, будет варьировать в зависимости от используемого соединения, способа введения и желательного лечения. Однако, как правило, удовлетворительные результаты получают, когда соединения данного изобретения вводят при суточной дозе от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 20 мг на кг веса тела животного, предпочтительно предоставляемой в виде разделенных доз 1-4 раза в день или в виде формы замедленного высвобождения. Для людей общая дневная доза находится в пределах от 5 мг до 1400 мг, более предпочтительно от 10 мг до 100 мг, и стандартные дозированные формы, пригодные для перорального введения, содержат от 2 мг до 1400 мг соединения, необязательно смешанного с твердым или жидким фармацевтическим носителем или разбавителем.

Фармацевтические композиции

Соединения формулы I и их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли могут использоваться индивидуально или в форме соответствующих лекарственных композиций. Введение может быть (но не ограничивается этим) энтеральным (в том числе пероральным, сублингвальным или ректальным), интраназальным, местным или парентеральным. Общепринятые процедуры для выбора и приготовления подходящих фармацевтических композиций описаны, например, в "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

Согласно данному изобретению обеспечена фармацевтическая композиция для лечения и профилактики состояния или расстройства, таких как описаны выше, возникающих вследствие дисфункции нейротрансмиссии никотинового рецептора ацетилхолина у млекопитающего, предпочтительно у человека, содержащая количество соединения формулы I, его энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного при лечении или предотвращении такого нарушения или состояния, и необязательно инертный фармацевтически приемлемый носитель.

В соответствии с дальнейшим аспектом данного изобретения обеспечена фармацевтическая композиция, содержащая предпочтительно менее 80% по весу и более предпочтительно менее 50% по весу соединения данного изобретения необязательно в смеси с инертным фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Примерами разбавителей и носителей являются для таблеток и драже: лактоза, крахмал, тальк, стеариновая кислота; для капсул: винная кислота или лактоза; для инъекционных растворов: вода, спирты, глицерин, растительные масла; для суппозиториев: природные или отверждаемые масла или воски.

Композиции в форме для перорального, то есть пищеводного, введения включают таблетки, капсулы, сиропы и драже; композиции с пролонгированным действием включают формы, в которых активный ингредиент связан с ионообменной смолой, которая необязательно покрыта диффузионным барьером для модификации свойств высвобождения смолы.

Обеспечен также способ приготовления такой фармацевтической композиции, предусматривающий смешивание ингредиентов.

Фармакология

Фармакологическая активность соединений данного изобретения может быть измерена в тестах, изложенных ниже:

Тест A - Анализ аффинности в отношении подтипа 7 nAChR. Связывание [¹²⁵1]- -Бунгаротоксина (ВТХ) с мембранами гиппокампа крыс

Гиппокампы крыс гомогенизируют в 20 объемах холодного буфера для гомогенизации (НВ: концентрации компонентов (мМ): трис(гидроксиметил)аминометан 50; MgCl₂ 1; NaCl 120; KCl 5; pH 7,4). Гомогенат центрифугируют в течение 5 минут при 1000 g, супернатант сохраняют и осадок повторно экстрагируют. Объединенные супернатанты центрифугируют в течение 20 минут при 120000 g, промывают и ресуспендируют в НВ. Мембраны (30-80 мкг) инкубируют с 5 нМ ¹²⁵1] - -ВТХ, 1 мг/мл БСА (бычьим сывороточным альбумином), тест-соединением и либо 2 мМ CaCl₂, либо 0,5 мМ EGTA [бис( -аминоэтил)овый эфир этиленгликоля] в течение 2 часов при 21^oC и затем фильтруют и промывают 4 раза через фильтры Whatman из стекловолокна (толщина C) с использованием харвестера клеток Brandel. Предварительная обработка фильтров в течение 3 часов 1% БСА/0,01% PEI (полиэтиленимин) в воде была критической для низких слепых контролей на фильтры (0,07% общего числа импульсов в минуту). Неспецифическое связывание измеряют, используя 100 мкМ (-)-никотина, и специфическое связывание составляет в типичном случае 75%.

Тест В - Анализ аффинности в отношении подтипа 4 nAChR. Связывание [³H]-(-)-никотина

При помощи модифицированной процедуры Martino-Barrows and Kellar, Mol. Pharm. , 31, 169-174 (1987), содержание которой включено здесь в качестве ссылки, мозг крыс (кору и гиппокамп) гомогенизируют, как в анализе связывания [¹²⁵I]- -BTX, центрифугируют в течение 20 минут при 12000 g, промывают дважды и затем ресуспендируют в НВ, содержащем 100 мкМ диизопропилфторфосфата. Спустя 20 минут при 4^oC мембраны (приблизительно 0,5 мг) инкубируют с 3 нМ [³H] -(-)-никотином, тест-соединением, 1 мкМ атропином и либо 2 мМ CaCl₂, либо 0,5 мМ EGTA в течение 1 часа при 4^oC и затем фильтруют и промывают 4 раза через фильтры Whatman из стекловолокна (толщина В) (предварительно обработанные в течение 1 часа 0,5% РЕ1) с использованием харвестера клеток Brandel. Неспецифическое связывание измеряют, используя 100 мкМ карбахола, и специфическое связывание составляет в типичном случае 84%.

Анализ данных связывания для Тестов A и B

Величины IC₅₀ и псевдокоэффициенты Хилла (n_H) рассчитывают с применением программы построения нелинейных кривых ALLFIT [A. DeLean, P.J. Munson and D. Rodbard, Am. J. Physiol., 235, E97-E102 (1977)]. Кривые насыщения строят по односайтной модели с использованием программы нелинейной регрессии ENZFITTER [R.J. Leatherbarrow (1987)], получая величины К_D 1,67 и 1,70 нМ для лигандов [¹²⁵I] - -ВТХ и [³H]-(-)-никотина соответственно. Величины K₁ оценивают, применяя общее уравнение Cheng-Prusoff:

К₁-[IC₅₀]/((2+([лиганд]/[К_D])ⁿ)^1/n -1),

где используют величину n=1, когда n_H < 1,5, и величину n=2, когда n_H 1,5. Пробы анализируют в трех повторностях, и воспроизводимость обычно составляет 5%. Величины K_i определяют с использованием 6 или более концентраций лекарственного средства. Соединения данного изобретения являются соединениями с аффиностями связывания (К_i) менее 1000 нМ как в тесте A, так и в тесте B, что указывает на то, что можно ожидать, что они имеют ценную терапевтическую активность.

При сравнении с другими соединениями соединения данного изобретения имеют преимущество, так как они могут быть менее токсичными, более сильнодействующими, более продолжительно активными, иметь более широкий диапазон активности, быть более селективными в отношении подтипа 7 nAChR, давать меньшие побочные эффекты, являются более легко всасываемыми или имеют другие полезные фармакологические свойства.

Экспериментальная часть

Следующие далее примеры иллюстрируют получение соединений данного изобретения, но никаким образом не ограничивают объем данного изобретения.

Основные экспериментальные процедуры

Коммерческие реактивы используют без дополнительной очистки. Данные ЯМР приводятся в миллионных долях () и относятся к химическому сдвигу тетраметилсилана и сигнала дейтерия из растворителя пробы и получаются на приборе Bruker 250 МГц или на приборе Bruker 500 МГц. Хроматографию (силикагель-фильтрацию) осуществляют на силикагеле 230-400 меш. Комнатная температура соответствует 20-25^oC.

Пример 1. Общий синтез сложных эфиров N-арилкарбаминовой кислоты, сложных эфиров N-гетероарилкарбаминовой кислоты, сложных эфиров N-арилтиокарбаминовой кислоты и сложных эфиров N-гетероарилтиокарбаминовой кислоты

Смесь азабициклоалкилового спирта (формулы VI, 2,00 ммоль), соответствующего изоцианата или изотиоцианата (формулы VII, 2,00 ммоль), триэтиламина (20 мол.%) и ацетонитрила (10 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2-8 часов, если нет других указаний. Затем добавляют абсолютный метанол (0,10 мл, 2,5 ммоль) и нагревание с обратным холодильником продолжают еще в течение 1 часа. Полученный реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и все осажденное твердое вещество выделяют фильтрованием. Если это твердое вещество не будет чистым сложным эфиром карбаминовой кислоты, дополнительной очистки можно достичь перекристаллизацией или колоночной хроматографией с использованием силикагеля (приблизительно 50 г), элюируя смесью 9:1:0,1 метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, с получением чистого сложного эфира карбаминовой кислоты.

Согласно этой процедуре получают следующие соединения:

A. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-бром-фенил) карбаминовой кислоты

Используют 3-хинуклидинол и 4-бромфенилизоцианат. Фильтрованием осажденного твердого вещества их охлажденной реакционной смеси получают указанное в заголовке соединение (60%) в виде белого твердого вещества; т. пл. 217,5-219,5^oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 328 (16), 327 ([MH⁺ с Br⁸¹], 100), 326 (16), 325 ([MH⁺ c Br⁷⁹], 100).

В. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(4-метил- фенил)карбаминовой кислоты

Используют 3-хинуклидинол и 4-толилизоцианат. Фильтрованием осажденного твердого вещества их охлажденной реакционной смеси получают указанное в заголовке соединение (93%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 186,0-187,5^oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 262 (21), 261 ([MH⁺], 100).

C. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(3,4- дихлорфенил)карбаминовой кислоты

Используют 3-хинуклидинол и 3,4-дихлорфенилизоцианат. Фильтрованием осажденного твердого вещества их охлажденной реакционной смеси получают указанное в заголовке соединение (60%) в виде белого твердого вещества: т.пл. 181,0-184,0^oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 319 ([MH⁺ с двумя Cl³⁷], 13), 318 (11), 317([MH⁺ с одним Cl³⁷], 71), 316 (18), 315([MH⁺ с двумя Cl³⁵], 100).

D. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(4-метоксифенил) карбаминовой кислоты

Используют 3-хинуклидинол и 4-метоксифенилизоцианат. Твердое вещество, осажденное из реакционной смеси, перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (43%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 159,5-160,5^oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 277 (MH⁺, 16), 110 (100).

E. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (2-фторфенил)карбаминовой кислоты

Используют 3-хинуклидинол и 2-фторфенилизоцианат. Реакционный раствор выпаривают при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (79%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 124,0-126,0^oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 265 (MH⁺, 22), 110 (100).

F. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(3- метоксифенил)карбаминовой кислоты

Используют 3-хинуклидинол и 3-метоксифенилизоцианат. Реакционный раствор выпаривают при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (60%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 130,5-132,0^oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 278 (18), 277 (MH⁺, 100).

G. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- фенилтиокарбаминовой кислоты

Используют 3-хинуклидинол и фенилизотиоцианат. Реакционный раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 дней. Реакционный раствор хроматографируют с использованием силикагеля, элюируя 10% метанолом в метиленхлориде и затем раствором метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония (9: 1:0,1), с получением белой пены. Эту пену растворяют в смеси этилацетат/эфир (1:9, 10 мл/г пены) и полученный мутный раствор фильтруют через диатомовую землю. Полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении и оставшуюся пену кристаллизуют из смеси этилацетат/гексаны (1:3), получая указанное в заголовке соединение (29%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 132,0-133,0^oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 263 (MH⁺, 14), 110 (100).

Пример 2. Общий синтез сложных эфиров N-арилкарбаминовой кислоты, сложных эфиров N-гетероарилкарбаминовой кислоты, сложных эфиров N-арилтиокарбаминовой кислоты и сложных эфиров N-гетероарилтиокарбаминовой кислоты

К перемешиваемому раствору соответствующего анилина (формула XI, 10,00 ммоль) и триэтиламина (20 мол. %) в безводном ацетонитриле (50 мл) добавляют карбонилдиимидазол (1,622 г, 10,00 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи (16 часов). Затем добавляют спирт формулы VI (10,00 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 часов. Полученную реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом (150 мл) и насыщенным водным раствором карбоната натрия (150 мл). Водный слой удаляют и этилацетатный слой промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия (4 x 100 мл). Этилацетатный слой сушат (MgSO₄) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют с использованием 5-20% метанола, насыщенного аммиаком, в хлороформе, получая указанное в заголовке соединение. Если необходимо, перекристаллизацией можно получить более чистое указанное в заголовке соединение.

Согласно этой процедуре получают следующие соединения:

A. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-цианофенил) карбаминовой кислоты

Используют 3-хинуклидинол и 4-аминобензонитрил. Хроматография дает остаток, который растирают в этилацетате, получая указанное в заголовке соединение (11%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 180,0-182,0^oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 273 (17), 272 (MH⁺, 100), 110 (52).

В. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(2- пиридил)карбаминовой кислоты

Используют 3-хинуклидинол и 2-аминопиридин. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде белого твердого вещества (8%): т. пл. 166-167^oC; FAB LRMS m/z 248 (MH⁺).

Пример 3. Общий синтез сложных эфиров 1-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил N-арилкарбаминовой кислоты и сложных эфиров 1-азабицикло [2.2.2] октан-3-ил N-арилкарбаминовой кислоты

К охлажденной на льду суспензии соответствующего азабициклоалкилового спирта (формулы VI, 13,3 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют по каплям на протяжении 30 минут комплекс боран-тетрагидрофуран (1,0 М в ТГФ, 13,3 мл, 13,3 ммоль). Полученный раствор нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа. Добавляют несколько капель воды и затем рассол (30 мл) и этилацетат (30 мл). Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (30 мл) и объединенные экстракты сушат (MgSO₄) и выпаривают при пониженном давлении с получением комплекса борана и соответствующего азабициклоалкилового спирта. Раствор боранового комплекса (2,48 ммоль), арилизоцианата (формулы VII, 3,0 ммоль) и триэтиламина (0,1 мл) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 24 часов и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают ацетоном (5 мл) и 2,5 N HCl (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают дополнительно, если требуется.

Согласно этой процедуре получают следующие соединения:

A. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты

Используют 1-азабицикло[2.2.1] гептан-3-эндо-ол [Helv. Chim. Acta, 75, 507 (1992)] и фенилизоцианат. Оставшееся твердое вещество, полученное из вышеописанной процедуры, перекристаллизовывают дважды из изопропанола, получая указанное в заголовке соединение (56%) в виде белого кристаллического твердого вещества: FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 233 ([MH⁺], 100). Элементный анализ для C₁₃H₁₇N₂O₂Cl:

вычислено: C 58,10; H 6,37; N 10,42

найдено: C 58,11; H 6,40; N 10,42%

B. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N- фенилкарбаминовой кислоты

Используют 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ол и фенилизоцианат. Оставшееся твердое вещество, полученное из вышеописанной процедуры, очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 1:10 метанол : хлороформ, с получением указанного в заголовке соединения (86%) в виде белого твердого вещества:

ЯМР (CDCl₃) 7,60-7,0 (m, 5H, Ph), 4,81 (m, 1H, CH-OCO), 3,27 (m, 1H, один из NCH₂C-O), 2,9 (m, 5H, N(CH₂)₂ и один из NCH₂C-O), 2,1 (m, 1H, метин в C₄), 2,05-1,30 (m, 4H, CH₂ в C₅ и C₈); FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 247 ([(MH⁺], 100).

C. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(1-нафтил) карбаминовой кислоты

Используют 1-нафтилизоцианат и 3-хинуклидинол. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде белого твердого (34%): т. пл. 186-188^oC; FAB LRMS m/z 297 (MH⁺).

Пример 4. Сложный эфир (3R)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты

Раствор (3R)-(-)-хинуклидин-3-ола (0,30 г, 2,36 ммоль) [M. Langlois, C. Meyer, and J.L. Soulier, Synth. Comm., 23, 1895-1911 (1992)], триэтиламина (0,07 мл, 20 мол. %) и фенилизоцианата (0,28 мл, 2,58 ммоль, 1,1 экв.) в безводном ацетонитриле (5 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 46 часов. Добавляют воду (25 мл) и полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл). Полученные экстракты объединяют, сушат (MgSO₄) и выпаривают при пониженном давлении. Полученную пену кристаллизуют из смеси этилацетат/гексаны (2:1), получая белое твердое вещество (0,42 г). Это белое твердое вещество помещают в 1 N HCl (20 мл) и полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл). Эти органические экстракты выбрасывают. Водный раствор подщелачивают (pH > 13) твердым Na₂CO₃ и водным 10% КОН. Полученный водный раствор экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл) и эти экстракты объединяют, сушат (MgSO₄) и выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирают в смеси эфир/гексаны (3:1), получая указанное в заголовке соединение (0,100 г, 17%) в виде белого кристаллического твердого вещества: т. пл. 131,0-132,0^oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 247 (MH⁺ 41), 110 (100); []²_D² =+7,5^o (c = 0,9, MeOH).

Пример 5. Сложный эфир 3(S)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты

Раствор (3S)-(+)-хинуклидин-3-ола (0,50 г, 3,93 ммоль) [М. Langlois, C. Meyer and J.L. Soulier, Synth. Comm., 23, 1895-1911 (1992)], фенилизоцианата (0,47 мл, 4,32 ммоль, 1,1 экв.) и дилаурата дибутилолова (0,013 мл, 0,08 ммоль) в безводном толуоле (20 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и полученное твердое вещество помещают в 1N HCl (25 мл). Полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл), подщелачивают до pH 10 Na₂CO₃ и экстрагируют хлороформом (3 х 50 мл). Экстракты в хлороформе объединяют, сушат (MgSO₃) и выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают с использованием толуола (5 мл), получая указанное в заголовке соединение (0,875 г, 90%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 129,0-130,0^oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 247 (MH⁺ 39), 110 (100), []²_D² = -7,5^o (c = 1,0, MeOH).

Пример 6. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(4-пиридил)карбаминовой кислоты

3-Хинуклидинол и 4-(2,6-дихлорпиридил)изоцианат используют для синтеза сложного эфира 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-[4-(2,6- дихлорпирилил)] карбаминовой кислоты согласно способу, описанному в примере 3. Раствор сложного эфира 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-[4-(2,6-дихлорпиридил)]карбаминовой кислоты (0,5 г, 1,58 ммоль), хлорида палладия (0,3 г) и ацетата калия (0,32 г) в метаноле (10 мл) встряхивают в атмосфере водорода (3 атм). Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между хлороформом и насыщенным раствором карбоната натрия и разделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют хлороформом. Экстракты в хлороформе объединяют, сушат (MgSO₄) и выпаривают с получением твердого вещества. Это твердое вещество растирают в эфире, получая указанное в заголовке соединение (69%) в виде твердого вещества: т. пл. 149-151^oC; FAB LRMS m/z 248 (MH⁺).

Пример 7. Общий способ получения сложных эфиров N-арилкарбаминовой кислоты и сложных эфиров N-гетероарилкарбаминовой кислоты

К перемешиваемому раствору 3-хинуклидинола (10 ммоль) в безводном хлороформе (40 мл) и при 0^oC добавляют 1,93 М фосген в толуоле (5,2 мл, 10 ммоль) в атмосфере азота и полученную смесь перемешивают при 0^oC в течение 1 часа с получением очень мелкой суспензии. Затем добавляют соответствующий ариламин или гетероариламин (10 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (11 ммоль). Охлаждающую баню удаляют спустя 30 минут и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют хлороформ (40 мл) и затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия пока смесь не станет щелочной. Слой хлороформа отделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют хлороформом (30 мл). Органические слои объединяют, сушат (MgSO₄) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя 3-5% метанолом, насыщенным аммиаком, в хлороформе, с получением чистого сложного эфира карбаминовой кислоты.

Согласно этой процедуре синтезируют следующие соединения:

A. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(м-бифенил) карбаминовой кислоты

Используют 3-хинуклидинол и м-аминобифенил, получая указанное в заголовке соединение (26%) в виде белых кристаллов: т. пл. 203-204,5^oC; FAB LRMS m/z 323 (MH⁺).

В. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3- хинолинил)карбаминовой кислоты

Используют 3-хинуклидинол и 3-аминохинолин, получая указанное в заголовке соединение (46%) в виде твердого вещества: т. пл. 135-137^oC; FAB LRMS m/z 298 (MH⁺).