ненаркотическое анальгезирующее и жаропонижающее лекарственное средство и способ его получения

Формула изобретения

1. Ненаркотическое анальгезирующее и жаропонижающее лекарственное средство в виде дозированной лекарственной формы в виде таблетки для перорального введения, включающее ацетилсалициловую кислоту, парацетамол, пуриновый алкалоид, алкалоид опия, тальк, крахмал и микрокристаллическую целлюлозу, отличающееся тем, что в качестве пуринового алкалоида содержит кофеин основание или кофеин бензоат натрий, в качестве алкалоида опия содержит кодеин основание или кодеин фосфат при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Ацетилсалициловая кислота - 31,75 - 35,09

Парацетамол - 31,75 - 35,09

Кофеин основание (кофеин бензоат натрий в пересчете на кофеин основание) - 7,94 - 8,77

Кодеин основание (кодеин фосфат в пересчете на кодеин основание) - 1,27 - 1,40

Микрокристаллическая целлюлоза - 9,52 - 10,53

Крахмал - 11,59 - 12,81

Тальк - 0,48 - 0,53

2. Способ получения лекарственного средства в виде таблетки для перорального введения, обладающего анальгетическим и жаропонижающим действием, включающий приготовление массы для таблетирования путем перемешивания парацетамола, пуринового алкалоида, алкалоида опия, части крахмала, последующую влажную грануляцию и сушку таблетной массы, опудривание полученных гранул смесью талька, микрокристаллической целлюлозы и оставшейся части крахмала, таблетирование, отличающийся тем, что ацетилсалициловую кислоту вводят в таблетную массу после сушки и опудривания путем перемешивания с готовыми высушенными гранулами.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в процессе приготовления массы для таблетирования крахмал в порошке расходуют в следующих количествах от таблетной массы, мас.%:

Крахмал в порошке для получения таблетной массы - 9,06 - 10,49

Крахмал, для приготовления крахмального клейстера - 0,19 - 0,26

Крахмал для опудривания гранул - 2,34 - 2,06

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственного препарата с анальгетическим и жаропонижающим действием.

Известно [1] анальгезирующее жаропонижающее и противовоспалительное средство, содержащее ацетилсалициловую кислоту, парацетамол, кофеин основание и кодеин фосфат и способ его получения в виде таблетки для перорального введения в виде композиции основных компонентов, содержащее, мас.%

Ацетилсалициловая кислота - 43,48

Парацетамол - 43,48

Кофеин основание - 10,87

Кодеин фосфат - 2,17

Существенным недостатком данного лекарственного средства является то, что согласно Инструкции о порядке производства наркотических лекарственных средств [2] лекарственные средства с указанной дозировкой кодеина числятся в списке наркотических средств, поэтому должны производиться, храниться и отпускаться в соответствии с требованиями указанной Инструкции и документами Постоянного комитета по контролю наркотиков при Министерстве здравоохранения и медицинской промышленности РФ, поэтому не могут быть доступным широкому кругу больных.

Такое положение создает трудности не только больным, но и промышленным предприятиям, выпускающим подобные средства, а также аптечным учреждениям в связи с контролем наркотиков.

Кроме того, существенным недостатком приведенного лекарственного средства можно считать ограничение использования в качестве пуринового алкалоида только кофеина основания, в то время как известно [3], что по фармакологическим свойствам, показаниям и противопоказаниям к применению кофеин основание и кофеин бензоат натрий идентичны. Это же ограничение относится к использованию в качестве алкалоида опия только кодеина фосфата, а не равнозначное использование кодеина основания либо кодеина фосфата, также идентичных по своему фармакологическому действию [4].

Такие ограничения не дают производителям возможности гибкого маневра при использовании различных вариантов доступного сырья.

Задачей заявляемого изобретения является разработка нового унифицированного эффективного ненаркотического анальгетического и жаропонижающего средства с пониженным содержанием алкалоида опия и способа получения указанного лекарственного средства для лечения различных воспалительных заболеваний, лихорадочных состояний, сопровождающихся болевыми синдромами, а также создание новой группы широко доступных отечественных лекарственных препаратов в соответствии с положениями Единой конвенции ООН о наркотических средствах [5] , постановлением Правительства РФ "О государственной поддержке развития медицинской промышленности и улучшении обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами медицинского назначения" [6], решением заседания Постоянного Комитета министерства медицинской промышленности РФ по контролю наркотиков [7].

Поставленная задача достигается тем, что по сравнению с прототипом в анальгетическом лекарственном средстве, содержащем в качестве основных компонентов парацетамол, ацетилсалициловую кислоту, пуриновый алкалоид, алкалоид опия, используют в качестве пуринового алкалоида кофеин основание, либо кофеин бензоат натрий, в качестве алкалоида опия - кодеин основание либо кодеин фосфат, а в качестве вспомогательных веществ крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и тальк при следующем соотношении компонентов, мас.% для перорального введения в виде таблетки.

Ацетилсалициловая кислота - 31,75-35,09

Парацетамол - 31,75-35,09

Кофеин основание (кофеин бензоат натрий в пересчете на кофеин основание) - 7,94-8,77

Кодеин основание (кодеин фосфат в пересчете на кодеин основание) - 1,27-1,40

Вспомогательные вещества

Микрокристаллическая целлюлоза - 9,52-10,53

Крахмал - 11,59-12,81

Тальк - 0,48-0,53

В примере 1 приведен один из оптимальных составов указанной композиции.

Готовят лекарственное средство путем последовательного смешения соответствующих количеств предварительно подготовленных компонентов кроме ацетилсалициловой кислоты, микрокристаллической целлюлозы и талька в смесителе в течение 40 минут, при этом загружают только часть крахмала. Затем увлажняют полученную массу крахмальным клейстером, гранулируют и сушат при температуре не выше 50^oC. После сушки опудривают полученные гранулы смесью талька и оставшейся части крахмала, добавляют ацетилсалициловую кислоту, перемешивают и таблетируют полученную массу. В примере 2 приведен способ получения, при котором достигается наилучшее качество конечного продукта. Готовые таблетки должны удовлетворять требованиям Временной фармакопейной статьи (ВФС) [8].

Обоснованием пригодности заявляемого лекарственного средства для лечения различных воспалительных заболеваний, лихорадочных состояний, сопровождающихся болевыми синдромами различной этиологии у взрослых, являются результаты его фармакологического изучения [9,10,11] и разрешение его медицинского применения и промышленного выпуска в соответствии с решением Фармакологического комитета Министерства здравоохранения РФ от 03 марта 1999 года [12] о разрешении медицинского применения у взрослых и промышленного выпуска препарата Паркоцет в лекарственной форме таблетки.

Важным новым признаком заявляемого изобретения является пониженное содержание кодеина по сравнению с прототипом. В соответствии с положениями Единой конвенции о наркотических средствах 1961 г. [5] такая дозировка кодеина позволяет не включать заявляемое лекарственное средство в списки наркотических средств, сильнодействующих и ядовитых веществ, поскольку новая дозировка не представляет опасности с точки зрения злоупотребления ими. Согласно этому многие препараты за рубежом, а также большой арсенал зарубежных препаратов в России в соответствии с системой безрецептурного применения ряда лекарственных средств не находятся под контролем.

Результатом реализации указанного признака является заявляемый состав лекарственного препарата. При сравнительном изучении специфической анальгетической, жаропонижающей активности и токсичности заявляемой композиции и прототипа было установлено [9,10,11] , что их фармакологические свойства сопоставимы.

Так, при сравнительном изучении общетоксических свойств прототипа и заявляемой композиции, состав которой отличался от прототипа только уменьшенной дозировкой кодеина фосфата [II], показано, что по величине острой токсичности исследуемые лекарственные формы не отличаются между собой и относятся к низкотоксичным формам. Соответственно LD/50, мг/кг, составляют: заявляемая композиция - 2210(1780-2830), прототип - 1940(1550-2250). При длительном (в течение 1 месяца) введении препараты хорошо переносятся, не вызывают каких-либо серьезных нарушений гомеостаза. Гематологический и биохимический анализы, оценка двигательной активности не выявили каких-либо отличий экспериментальных и контрольных животных. Все обнаруженные изменения носили обратимый характер. Частота и степень выраженности изменений у сравниваемых препаратов не имеют статистически достоверных отличий.

Таким образом, фармакологические свойства прототипа и заявляемой композиции с уменьшенной по сравнению с прототипом дозировкой кодеина фосфата идентичны. Следовательно, заявляемое содержание кодеина в композиции позволяет не включать лекарственное средство в списки наркотических средств. Уменьшение дозировки ниже заявляемой приводит к значительному снижению терапевтического эффекта.

Следующим новым признаком заявляемого изобретения является равнозначное использование в качестве алкалоида опия либо кодеина основания, либо кодеина фосфата, которые по фармакологическим свойствам, показаниям и противопоказаниям к применению идентичны; кодеин фосфат по характеру действия менее токсичен [3].

Так, при изучении анальгетического и жаропонижающего и противовоспалительного действия прототипа, в который, как указано, входит кодеин фосфат, и заявляемой композиции, содержащей кодеин основание, установлено, что оба препарата статистически значимо не отличаются друг от друга.

Установлено, что оба препарата - заявляемая композиция и прототип - зависимо от дозы угнетают острую воспалительную реакцию, при этом средние эффективные противовоспалительные дозы также статистически не различаются.

Исследование влияния на центральную нервную систему показало, что оба препарата обладают некоторым стимулирующим эффектом и также существенно не отличаются друг от друга. Установлено, что заявляемая композиция и прототип, примененные в адекватных дозах, не влияют на системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений.

При изучении влияния на желудочно- кишечный тракт выявлено, что оба препарата оказывают слабое повреждающее действие на слизистую оболочку желудка даже при длительном применении.

Изучение токсичности и общего действия показало, что введение заявляемой композиции и прототипа в эквивалентных лечебных дозах не вызывало токсических изменений.

Приведенные данные подтверждают возможность равнозначного использования в качестве алкалоида опия либо кодеина основания, либо кодеина фосфата.

Этим же признаком можно охарактеризовать равнозначное использование в качестве пуринового алкалоида либо кофеина основания, либо кофеина бензоата, идентичных по своему фармакологическому действию; кофеин бензоат натрий лучше растворяется в воде и лучше выводится из организма [3].

Важным следствием этого признака для предприятий, выпускающих данное лекарственное средство, является возможность гибкого маневра при использовании того или иного доступного сырья.

Новым признаком способа получения заявляемого лекарственного средства является приготовление таблетной массы для гранулирования, при котором ацетилсалициловая кислота вводится уже в готовые высушенные и опудренные тальком и крахмалом гранулы. Если ацетилсалициловую кислоту вводить одновременно со всеми компонентами, то при увлажнении крахмальным клейстером происходит окомкование гранул и таблетки получаются слишком прочные, что приводит к дефектам качества готовых таблеток по показателям "Растворение" и "Распадаемость". Заявляемый технологический прием введения ацетилсалициловой кислоты в уже готовые гранулы позволяет получить достаточно рыхлую таблетную массу, что обеспечивает необходимое качество готовых таблеток.

По сравнению с известным лекарственное средство имеет существенные преимущества.

Снижение дозировки кодеина не наносит ущерба терапевтической эффективности заявляемого препарата по сравнению с прототипом. В то же время заявляемая дозировка кодеина позволяет не включать лекарственное средство в списки наркотических средств, что обусловливает возможность отпуска данного лекарственного средства без рецепта и делает его доступным для лечения широко распространенных воспалительных и простудных заболеваний, сопровождающихся болевым синдромом различной этиологии. Это позволит аптечным учреждениям и промышленным предприятиям широко использовать предлагаемое лекарственное средство в медицинской практике.

Другим преимуществом заявляемого лекарственного средства является возможность равнозначного использования в качестве алкалоида опия либо кодеина основания, либо кодеина фосфата, а в качестве пуринового алкалоида - кофеина основания, либо кофеина бензоата. Это дает возможность гибкого маневра при использовании того или иного доступного сырья предприятиям, выпускающим данное лекарственное средство.

Преимуществом заявляемого способа получения лекарственного средства является технологический прием, при котором ацетилсалициловая кислота вводится в уже готовые высушенные и опудренные тальком и крахмалом гранулы, что обеспечивает необходимое качество готовых таблеток по показателям "Растворение" и "Распадаемость".

Таким образом, заявляемое лекарственное средство расширяет новую группу эффективных и доступных безрецептурных отечественных лекарственных средств.

Пример 1. Пример композиции наркотического анальгезирующего и жаропонижающего лекарственного средства (см. в конце описания).

Пример 2. Пример получения ненаркотического анальгезирующего и жаропонижающего лекарственного средства (см. в конце описания).

Готовят лекарственное средство путем последовательного смешения соответствующих количеств предварительно подготовленных компонентов кроме ацетилсалициловой кислоты, талька, микрокристаллической целлюлозы в смесителе в течение 40 минут. При этом загружают только часть крахмала в порошке.

Полученную массу увлажняют 3-7%-ным клейстером на основе крахмала (0,225 мас. %), гранулируют и сушат. Полученные гранулы опудривают тальком (0,45 мас. %) и оставшимся крахмалом ((2,2 мас.%). После этого вводят микрокристаллическую целлюлозу (10,02 мас.%) и ацетилсалициловую кислоту (33,67 мас. %), перемешивают и таблетируют полученную таблетную массу. Готовые таблетки белого цвета по распадаемости, прочности и количественному содержанию компонентов удовлетворяют требованием ВФС [8].

Источники информации

1. Пердолан. Janssen Pharmaceutica, Бельгия. - Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.:АстраФармСервис, 1996 г.- С. 519.

2. Приложение 6 Инструкции РД 64-008-87 "Порядок приобретения, расчетов, приемки, отпуска, учета, хранения, организации производства и заготовки, транспортировки наркотических веществ и наркотических лекарственных средств на предприятиях и в организациях Министерства медицинской и микробиологической промышленности СССР", М.:Минмедбиопром, 1987.

3. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. -Ч. 1.-М.: Медицина, 1993. - С. 203.

4. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. -Ч. 1.-М.: Медицина, 1993. - С. 202.

5. Единая конвенция ООН о наркотических средствах. Перечень 3, 1961 г.

6. Постановление Правительства РФ N 890 от 30.07.94 "О государственной поддержке развития медицинской промышленности и улучшении обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами медицинского назначения".

7. Решение заседания Постоянного Комитета министерства медицинской промышленности РФ по контролю наркотиков от 28.09.94 г.

8. Временная Фармакопейная статья 42-2969-99 "Таблетки Паркоцет".

9. Отчет по договору "Разработка нового комбинированного обезболивающего препарата на основе аспирина, аскорбиновой кислоты, парацетамола, кофеина и кодеина" - Центр по химии лекарственных средств. ЦХЛС-ВНИХФИ. - 1996 г.

10. Отчет по договору "О фармакологическом изучении комбинированного препарата Паркоцет (анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие)" - Центр по химии лекарственных средств. ЦХЛС-ВНИХФИ. - 1998 г.

11. Отчет по договору "Изучение общетоксических свойств лекарственной формы (таблеток) Паркоцета." - Центр по химии лекарственных средств. ЦХЛС-ВНИХФИ. - 1998 г.

12. Решение Фармакологического комитета Министерства здравоохранения РФ от 03 марта 1999 года о разрешении медицинского применения у взрослых и промышленного выпуска препарата Паркоцет в лекарственной форме в форме таблетки...