терапевтический агент для лечения диабета

Формула изобретения

1. Терапевтическое средство для лечения диабета, которое содержит соединение формулы I



где Х представляет собой группу формулы



где R₄ представляет собой атом водорода, С_1-5алкил, карбокси, фенил, С_2-5ацил или С_2-5алкоксикарбонил; R₅ представляет собой атом водорода или С_1-5алкил;

R₆ представляет собой атом водорода;

R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, С_2-6алкенилом, ацилом, карбокси, тиенилом или С_3-7циклоалкилом; бифенил, необязательно замещенный C_1-5алкилом или гидрокси; нафтил; терфенил; С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или фенилом; необязательно замещенный C_1-5алкил; пиридил; бензотиенил; адамантил; инданил; флуоренил или группу формулы



R₂ представляет собой атом водорода или С_1-5алкил, необязательно замещенный карбокси;

R"₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой С_1-5алкил, необязательно замещенный фенилом или С_1-4алкокси; С_1-4алкокси; гидрокси; фенил; С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-5алкилом;

R₂ и R₇, взятые вместе, образуют группу формулы

-(СН₂)₂-;

R₂ и R₅, взятые вместе, образуют простую связь или группу формулы

-СН₂-, -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-;

R₂, R"₂, R₄ и R₅, взятые вместе, образуют группу формулы

=СН-СН=СН-СН=;

R"₂ и R₃, взятые вместе, образуют группу формулы



где R₈ и R₉ представляют собой атом водорода,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

2. Терапевтическое средство для лечения диабета по п.1, где в формуле I Х представляет собой группу формулы



где R₄ представляет собой атом водорода, С_1-5алкил, карбокси, фенил, С_2-5ацил или С_2-5алкоксикарбонил;

R₅ представляет собой атом водорода или С_1-5алкил;

R₆ представляет собой атом водорода;

R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, С_2-6алкенилом, ацилом, карбокси, тиенилом или С_3-7циклоалкилом; бифенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или гидрокси; нафтил; терфенил; С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или фенилом; необязательно замещенный С_1-5алкил; пиридил; бензотиенил; адамантил; инданил; флуоренил или группу формулы



R₂ представляет собой атом водорода или С_1-5алкил, необязательно замещенный карбокси;

R"₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой С_1-5алкил, необязательно замещенный фенилом или С_1-4алкокси; C_1-4алкокси; гидрокси; фенил; С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-5алкилом;

R₂ и R₇, взятые вместе, образуют группу формулы

-(СН₂)₂-;

R₂ и R₅, взятые вместе, образуют простую связь или группу формулы

-СН₂-, -(СН₂)₃-,-(СН₂)₄-;

R₂, R"₂, R₄ и R₅, взятые вместе, образуют группу формулы

=СН-СН=СН-СН=;

R"₂ и R₃, взятые вместе, образуют группу формулы



где R₈ и R₉ представляют собой водород.

3. Терапевтическое средство для лечения диабета по п.1, где в формуле I Х представляет собой группу формулы



где R₄ представляет собой атом водорода, С_1-5алкил, карбокси, фенил, С_2-5ацил или С_2-5алкоксикарбонил;

R₅ представляет собой атом водорода или С_1-5алкил;

R₆ представляет собой атом водорода;

R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, С_2-6алкенилом, ацилом, карбокси, тиенилом или С_3-7циклоалкилом; бифенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или гидрокси; нафтил; терфенил; С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или фенилом; необязательно замещенный С_1-5алкил; пиридил; бензотиенил; адамантил; инданил; флуоренил или группу формулы



R₂ представляет собой атом водорода или С_1-5алкил;

R"₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой С_1-5алкил, необязательно замещенный фенилом или С_1-4алкокси; С_1-4алкокси; гидрокси; фенил; С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-5алкилом;

R₂ и R₇, взятые вместе, образуют группу формулы

-(СН₂)₂-;

R₂ и R₅, взятые вместе, образуют простую связь или группу формулы

-CH₂-, -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-;

R₂, R"₂, R₄ и R₅, взятые вместе, образуют группу формулы

=СН-СН=СН-СН=;

R₂ и R₃, взятые вместе, образуют группу формулы



где R₈ и R₉ представляют собой водород.

4. Терапевтическое средство для лечения диабета по п.1, где в формуле I Х представляет собой группу формулы



где R₄ представляет собой атом водорода, С_1-5алкил, карбокси, С_2-5ацил или С_2-5алкоксикарбонил;

R₅ представляет собой атом водорода или С_1-5алкил;

R₆ представляет собой атом водорода;

R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, С_2-6алкенилом, ацилом, карбокси, тиенилом или С_3-7циклоалкилом; бифенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или гидрокси; нафтил; терфенил; С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или фенилом; С_1-5алкил, необязательно замещенный С_3-7циклоалкилом или арилом; пиридил; бензотиенил; адамантил; инданил; флуоренил или группу формулы



R₂ представляет собой атом водорода или С_1-5алкил;

R₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой С_1-5алкил, необязательно замещенный фенилом или С_1-4алкокси; С_1-4алкокси; гидрокси; фенил;

R₂ и R₇ взятые вместе, образуют группу формулы

-(СН₂)₂-;

R₂ и R₅, взятые вместе, образуют простую связь или группу формулы

-СН₂-, -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-;

R₂, R"₂, R₄ и R₅ взятые вместе, образуют группу формулы

=СН-СН=СН-СН=;

R"₂ и R₃, взятые вместе, образуют группу формулы



где R₈ и R₉ представляют собой водород.

5. Терапевтическое средство для лечения диабета по п.1, где в формуле I Х представляет собой группу формулы



где R₄ представляет собой атом водорода, С_1-5алкил, карбокси, С_2-5ацил или С_2-5алкоксикарбонил;

R₅ представляет собой атом водорода или С_1-5алкил;

R₆ представляет собой атом водорода;

R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, С_2-6алкенилом, ацилом, карбокси, тиенилом или С_3-7циклоалкилом; бифенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или гидрокси; нафтил; терфенил; С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный C_1-5-алкилом или фенилом; необязательно замещенный С_1-5алкил; пиридил; бензотиенил; адамантил; инданил; флуоренил;

R₂ представляет собой атом водорода или С_1-5алкил;

R"₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой С_1-5алкил; С_1-4алкокси; гидрокси; фенил;

R₂ и R₅, взятые вместе, образуют простую связь или группу формулы

-(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-;

R"₂ и R₃, взятые вместе, образуют группу формулы



где R₈ и R₉ представляют собой водород.

6. Терапевтическое средство для лечения диабета по п.1, где в формуле I Х представляет собой группу формулы



где R₄ представляет собой водород, С_1-5алкил, карбокси, C_2-5 ацил или С_2-5алкоксикарбонил;

R₅ представляет собой водород или С_1-5алкил;

R₆ представляет собой водород;

R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, С_2-6алкенилом, С_2-5ацилом, карбокси, тиенилом или С_3-7циклоалкилом; бифенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или гидрокси; нафтил; терфенил; С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или фенилом; необязательно замещенный С_1-5алкил; пиридил; бензотиенил; адамантил; инданил; флуоренил;

R₂ представляет собой атом водорода;

R"₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой С_1-5алкил, C_1-4алкокси или гидрокси;

R₂ и R₅, взятые вместе, образуют простую связь;

R"₂ и R₃, взятые вместе, образуют группу формулы



где R₈ и R₉ представляют собой водород.

7. Терапевтическое средство для лечения диабета по п.1, где в формуле I Х представляет собой группу формулы



где R₄ представляет собой водород, С_1-5алкил, карбокси, C_2-5 ацил или С_2-5алкоксикарбонил;

R₅ представляет собой водород или С_1-5алкил;

R₆ представляет собой водород;

R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, С_2-6алкенилом, С_2-5ацилом, карбокси, тиенилом или С_3-7циклоалкилом; бифенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или гидрокси; нафтил; терфенил; С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или фенилом; необязательно замещенный С_1-5алкил;

R₂ представляет собой атом водорода;

R"₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой С_1-5алкил, С_1-4алкокси или гидрокси;

R"₂ и R₃, взятые вместе, образуют группу формулы



где R₈ и R₉ представляют собой водород.

8. Терапевтическое средство для лечения диабета по п.1, где в формуле I Х представляет собой группу формулы



где R₄ представляет собой водород, С_1-5алкил, карбокси, C_2-5ацил или С_2-5алкоксикарбонил;

R₅ представляет собой водород или С_1-5алкил;

R₆ представляет собой водород;

R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, С_2-6алкенилом, С_2-5ацилом, карбокси, тиенилом или С_3-7циклоалкилом; бифенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или гидрокси; нафтил; терфенил; С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или фенилом;

R₂ представляет собой атом водорода;

R"₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой C_1-5алкил, C_1-4алкокси или гидрокси.

9. Терапевтическое средство для лечения диабета по п.1, где в формуле I Х представляет собой группу формулы



где R₄ и R₅ каждый представляют собой атом водорода;

R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, С_2-6алкенилом, С_2-5ацилом, карбокси, тиенилом или С_3-7циклоалкилом; бифенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или гидрокси; нафтил; терфенил; С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или фенилом;

R₂ представляет собой атом водорода;

R"₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой С_1-5алкил, C_1-4алкокси или гидрокси.

10. Терапевтическое средство для лечения диабета по п.1, где в формуле I Х представляет собой группу формулы



где R₄ и R₅ каждый представляет атом водорода;

R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, С_2-6алкенилом, С_2-5ацилом, карбокси, тиенилом или С_3-7циклоалкилом; бифенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или гидрокси; нафтил; терфенил; С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или фенилом;

R₂ представляет собой атом водорода;

R"₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой С_1-5алкил, С_1-4алкокси или гидрокси.

11. Терапевтическое средство для лечения диабета по п.1, где в формуле I Х представляет собой группу формулы



где R₄ и R₅ каждый представляет атом водорода;

R₁ представляет собой фенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, С_2-6алкенилом, С_2-5ацилом, карбокси, тиенилом или С_3-7циклоалкилом; бифенил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или гидрокси; нафтил; терфенил; С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-5алкилом или фенилом;

R₂ представляет собой атом водорода;

R"₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой гидрокси.

12. Соединение формулы



когда R""₃ представляет собой гидрокси, R"₄ представляет собой атом водорода, R""₁ представляет собой С_3-7циклоалкил, монозамещенный С_1-4алкилом или фенилом;

когда R""₃ представляет собой С_1-4алкил или С_1-4алкокси, R""₄ представляет собой С_2-5ацил, С_2-5алкоксикарбонил, R""₁ представляет собой С_3-7циклоалкил, монозамещенный С_1-4алкилом или фенилом

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

13. Соединение по п.12, где R""₃ представляет собой гидрокси, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

14. Соединение по п.13, где R""₄ представляет собой атом водорода, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

15. Соединение по любому из пп. 12-14, где R""₁ представляет собой С_3-7циклоалкил, монозамещенный С_1-4алкилом, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

16. Соединение по любому из пп. 12-15, где R""₁ представляет собой С_3-7циклоалкил, монозамещенный метилом, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

17. Соединение по любому из пп.12-16, выбранное из группы, включающей:

1) 4-(1-метилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

2) транс-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

3) транс-4-(4-этилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

4) транс-4-(4-изопропилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

5) транс-4-(4-трет-бутилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

6) транс-4-(4-фенилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

7) цис-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

8) 4-(3-метилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

9) диметил-2-[2-(1-метилциклогексил)-2-оксоэтил]-пропендиоат и

10) метил-2-ацетил-4-(1-метилциклогексил)-4-оксобутаноат;

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

18. Соединение по любому из пп.12-17, выбранное из группы, включающей:

1) 4-(1-метилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

2) транс-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

3) транс-4-(4-этилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

4) транс-4-(4-изопропилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

5) транс-4-(4-трет-бутилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

6) транс-4-(4-фенилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

7) цис-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту и

8) 4-(3-метилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту;

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

19. Соединение формулы



где, когда R"""₃ представляет собой гидрокси, R"""₄ представляет собой атом водорода, С_1-4алкил или карбокси, R"""₅ представляет собой атом водорода или С_1-4алкил;

R₁₀₁ представляет собой С_1-4алкил, замещенный гидрокси;

когда R"""₃ представляет собой С_1-4алкил, R"""₄ представляет собой атом водорода или С_2-5ацил, R"""₅ представляет собой атом водорода или С_1-4алкил;

R₁₀₁ представляет собой С_1-4алкил, замещенный гидрокси, или фенил, замещенный карбокси, гидрокси или фенилом;

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

20. Соединение по п.19, где R"""₃ представляет собой гидрокси, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

21. Соединение по п.19 или 20, где или R"""₄ или R"""₅ представляют собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

22. Соединение по любому из пп. 19-21, где оба R"""₄ или R"""₅ представляют собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

23. Соединение по любому из пп. 19-22, где R₁₀₁ представляет собой С_1-4алкил, замещенный гидрокси, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

24. Соединение по любому из пп.19-23, выбранное из группы, включающей:

1) 4-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-оксобутановую кислоту,

2) 1-(4-гидроксиметилфенил)-1,4-пентандион,

3) 1-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-1,4-пентандион и

4) 1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1,4-пентандион;

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

25. Соединение формулы



где А и В одинаковы или различны и каждый представляет собой CH₂, NH или О;

когда R"""₂ представляет собой атом водорода, R"₁₀₁ представляет собой С_1-4алкил, замещенный гидрокси, или фенил; или когда R"""₂ представляет собой С_1-4алкил, R"₁₀₁ представляет собой атом водорода, С_1-4алкил, замещенный гидрокси или фенил;

его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

26. Соединение по п.25, где R"""₂ представляет собой С_1-4алкил, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

27. Соединение по п.25 или 26, где R"""₂ представляет собой метил, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

28. Соединение по любому из пп.25-27, выбранное из группы, включающей:

1) ()-3-бензоил-3-метил-1-циклопентанон,

2) ()-дигидро-4-(4"-фенилбензоил)-2(3Н)-фуранон,

3) ()-дигидро-4-метил-4-(4"-фенилбензоил)-2(3Н)-фуранон,

4) ()-дигидро-4-(4"-гидроксиметилбензоил)-2(3Н)-фуранон,

5) ()-дигидро-5-(4"-фенилбензоил)-2(3Н)-фуранон,

6) ()-дигидро-5-(4"-гидроксиметилбензоил)-2(3Н)-фуранон,

7) ()-дигидро-5-(4"-гидроксиметилбензоил)-5-метил-2(3Н)-фуранон,

8) (-)-дигидро-5-метил-5-(4"-фенилбензоил)-2(3Н)-фуранон,

9) ()-дигидро-5-метил-5-(4"-фенилбензоил)-2(3Н)-фуранон,

10) (S)-(-)-5-(4"-фенилбензоил)-2-пирролидинон и

11) ()-4-(4"-гидроксиметилбензоил)-2-пирролидинон;

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

29. Соединение по любому из пп.12-16, 19-23 и 25-27 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, обладающее свойством снижать содержание глюкозы в крови в условиях гипергликемии.

30. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством снижать содержание глюкозы в крови в условиях гипергликемии, содержащая соединение по любому из пп. 12-16, 19-23 и 25-27 или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

31. Соединение по любому из пп.17, 18, 24 и 28 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, обладающее свойством снижать содержание глюкозы в крови в условиях гипергликемии.

32. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством снижать содержание глюкозы в крови в условиях гипергликемии, содержащая соединение по любому из пп. 17, 18, 24 и 28 или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новому терапевтическому лекарству для лечения диабета. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новому терапевтическому лекарству для лечения диабета, которое содержит соединение, имеющее дикарбонильную структуру, его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, причем это лекарство не оказывает серьезных побочных действий, таких как гипогликемия, и обладает превосходной фармакологической активностью в отношении улучшения состояния только гипергликемии.

Уровень техники

Диабет является хроническим заболеванием, вызываемым дефицитом инсулина и характеризующимся аномальным метаболизмом глюкозы, липидов и аминокислот. Если его не лечить, проявляется устойчивая гипергликемия и случаи заболевания глюкозурией. Диабет классифицируют на два вида - инсулин-зависимый вид и не-инсулин-зависимый вид, причем около 90% пациентов, больных диабетом, относятся к последнему.

Инсулин-зависимый сахарный диабет может вызывать развитие кетонемии и ацидоза ввиду прекращения инсулиновой секреторной функции, и, если его не лечить, неизбежно наступает диабетическая кома. Не приходится ожидать терапевтического эффекта при лечении диетой или за счет приема перорально гипогликемического средства, так как это заболевание можно лечить только инсулином.

Напротив, в случае не-инсулин-зависимого сахарного диабета, хотя действие инсулина не является достаточным, инсулин не обязательно необходим для лечения, так как в этом случае склонность к развитию кетонемии и ацидоза гораздо меньше.

Некоторые случаи гипергликемии, обнаруженной у пациентов с не-инсулин-зависимым сахарным диабетом рассматривают как аномальную стимулированную глюкозой секрецию инсулина, и повышенную устойчивость к инсулину мишеневых клеток. Аномальную секрецию инсулина считают связанной с аномальными функциями определения концентрации глюкозы в -клетках поджелудочной железы, и соответствующего секретирования инсулина в зависимости от определенной концентрации, хотя подробности такого механизма до сих пор не выяснены. Аномальная секреция инсулина включает не только недостаточность секретирования инсулина, но также исчезновение секреции на ранней фазе и задержку секреции, в результате чего возникает гипергликемия. Устойчивость к инсулину означает снижение действия инсулина и захват глюкозы в клетки инсулином. В этом смысле аномальность самого инсулина, аномальность инсулинового рецептора в мишеневых клетках и аномальность системы передачи сигнала в клетках, по-видимому, и являются причинами. Однако, что именно вызывает устойчивость к инсулину, остается предметом дальнейших исследований (Chiryogaku, 29(4), pp 378-381 (1995)).

В настоящее время существуют препараты инсулина, производные сульфонилмочевины, производные бигуанида, терапевтические средства для лечения диабета, которые повышают устойчивость к инсулину, ингибиторы -глюкозидазы и т. п. для лечения гипергликемии. Инсулиновые препараты используются для лечения инсулин-зависимого сахарного диабета, и для некоторого снижения уровней глюкозы в крови. Но их можно вводить только в виде инъекций, и это связано с возможностью вызвать гипогликемию. Производные сульфонилмочевины стимулируют -клетки поджелудочной железы и стимулируют эндогенную секрецию инсулина, при этом длительность и количество секретируемого инсулина зависит от длительности введения лекарства и вводимой дозы, независимо от уровней глюкозы в крови. Таким образом, в качестве побочного эффекта наблюдается гипогликемия, вызываемая длительным действием лекарств. Кроме того, возникает такой симптом пищеварительной системы, как анорексия. Использование производных сульфонилмочевины следует избегать на пациентах с тяжелым кетозом или нарушением функций печени или почек. Лекарственные препараты бигуанида лишены недостатка, связанного со стимулирующим действием на -клетки поджелудочной железы, и не вызывают гипогликемии при однократном их введении как здоровым людям, так и диабетическим пациентам. Считают, что механизм их действия основан на усилении использования глюкозы за счет анаэробного гликолиза, подавления гликонеогенеза, подавления абсорбции глюкозы в кишечнике и т. п. В качестве побочного эффекта наблюдается тенденция возникновения относительно серьезного молочного ацитоза. Фармацевтические средства для повышения устойчивости к инсулину включают производные тиазолидина. Производные тиазолидина не стимулируют секрецию инсулина, но повышают активность инсулина, активируют инсулиновый рецептор киназы, стимулируют захват глюкозы периферическими тканями и подавляют избыточную выработку сахара в печени. В качестве побочных эффектов они также вызывают нарушения в органах пищеварения, образование отеков и т.п. Кроме того, они снижают количество эритроцитов, гематокритное число и концентрацию гемоглобина, и повышают LDH (Atarashii Tonyobyo Chiryogaku, pp. 90-99 (1984), Pharmaceutical Journal Corp.).

С другой стороны, имеются другие терапевтические лекарства для диабетиков, которые ингибируют -глюкозидазу. Ингибиторы -глюкозидазы замедляют переваривание и абсорбцию глюкозы в пищеварительном тракте, и подавляют повышение уровня глюкозы в крови после приема пищи. Однако, в то же самое время, они вызывают такие побочные эффекты, как чувство тяжести, урчание в животе, диаррею и т.п. (Joslin"s Diabetes Mellitus 13^th Edition 521-522). Кроме того, в японской выложенной патентной публикации N 54321/1988 описано пероральное гипогликемическое средство, которое вызывает сильную и быструю секрецию инсулина, и который относится к типу быстродействующих лекарств кратковременного действия. Поскольку он не вызывает секрецию инсулина в соответствии с уровнем глюкозы в крови, и его действие зависит от дозы и времени введения лекарства, уровень глюкозы в крови не удается легко подавлять с помощью таких лекарств, и пропуск приема такого лекарства может привести к гипогликемии. Кроме того, в японской выложенной патентной публикации N 128266/1992 указано, что ингибитор альдозоредуктазы также оказывает стимулирующее действие на секрецию инсулина зависящим от концентрации глюкозы образом. Такой ингибитор необходимо принимать в больших количествах, и уровень глюкозы в крови не удается подавлять достаточно хорошо. Поэтому, существует необходимость в таком фармацевтическом средстве, которое не просто снижало бы уровень глюкозы в крови, но также могло бы поддерживать этот уровень глюкозы в крови в диапазоне нормальных значений.

Некоторые соединения, используемые в качестве активных ингредиентов в фармацевтическом средстве для лечения диабета известны. Однако нет публикаций, в которых было бы описано, что такие соединения являются эффективными превосходными терапевтическими лекарственными для лечения диабета, если не считать данных, предполагающих такие эффекты. Далее представлены структурные формулы таких известных соединений, названия публикаций [регистрационный номер (R.N.) NN патентной публикации или название публикации] и описанное в них основное применение, которые суммированы в таблицах 1-8.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение имеет целью создание фармацевтического средства, которое обладает свойством понижать содержание глюкозы в крови в условиях гипергликемии, и которое не вызывает таких побочных эффектов, как гипогликемия и т.п. Заявители настоящего изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили такое фармацевтическое средство, которое не вызывает серьезных побочных эффектов после введения, таких как гипогликемия, оказывает действие только на гипергликемию и может быть использовано в качестве лекарственного препарата для лечения диабета и в качестве профилактического препарата при хронических осложнениях при диабете, что и составило предмет изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к терапевтическим средствам для лечения диабета, содержащим соединения, представленные в последующих пунктах (1)-(11), к их фармацевтически приемлемым солям, их гидратам или сольватам, к новым соединениям, представленным в пунктах (12)-(28), к их пролекарствам, к их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам, включая их активные метаболиты. Изобретение относится также к фармацевтическим средствам и композициям по пунктам (29)-(32) и к терапевтическим средствам для лечения диабета по пункту (33).

(1) Терапевтическое средство для лечения диабета, которое содержит соединение формулы [I]:



где X представляет группу формулы



где R₄ и R₅ одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или необязательно замещенный алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, и R₆ представляет атом водорода или аминозащитную группу;

R₁ представляет необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную гетероциклическую группу, содержащую, по крайней мере, один атом азота, атом кислорода или атом серы, необязательно замещенный циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, циклоалкенил, содержащий от 5 до 7 атомов углерода, имеющий, по крайней мере одну, двойную связь в кольце, необязательно замещенный адамантил, необязательно замещенный инданил, необязательно замещенный флуоренил, или группу формулы



R₂ представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или необязательно замещенный алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода;

R"₂ представляет атом водорода;

R₃ представляет необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, или амино;

R₂ и R₇, взятые вместе, образуют группу формулы

-CH₂- или -(CH₂)₂-;

R₂ и R₅, необязательно, взятые вместе, образуют связь или группу формулы

-CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- или -(CH₂)₄-;

R₂, R"₂, R₄ и R₅, необязательно, взятые вместе, образуют группу формулы

=CH-CH=CH-CH=;

R₃ и R₅, необязательно, взятые вместе, образуют группу формулы





и

R"₂ и R₃, необязательно, взятые вместе, образуют группу формулы







где R₈ и R₉ одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенный алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода или необязательно замещенный алкокси, содержащий от 2 до 5 атомов углерода;

его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(2) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1) , где в формуле [I],

X представляет группу формулы



где R₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, арил, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, который необязательно замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, R₅ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и R₆ представляет атом водорода или ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода;

R₁ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который необязательно замещен циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, или арилом, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, который может быть необязательно замещен циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, или арилом, арил выбран из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил и терфенил (эти арильные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, ацил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, гидрокси, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, амино, алкилзамещенный амино, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, C₁-C₅-алкилдизамещенный амино, ацилзамещенный амино, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, C₂-C₅-ацилдизамещенный амино, гетероциклическую группу и атом галогена), гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей фурил, тиенил, пиридил, бензотиенил и бензофурил (эти гетероциклические группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, алкоксикарбонилом, содержащим от 2 до 5 атомов углерода, гидрокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, амино, алкилзамещенным амино, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, C₁-C₅-алкилдизамещенным амино, ацилзамещенным амино, содержащим от 2 до 5 атомов углерода, C₂-C₅-ацилдизамещенным амино и атомом галогена), циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом, циклоалкенил, содержащий от 5 до 7 атомов углерода, и содержащий, по крайней мере одну, двойную связь в кольце, адамантил, инданил, необязательно замещенный алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арил, флуоренил, или группу формулы



R₂ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который необязательно замещен арилом или карбокси;

R"₂ представляет атом водорода;

R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который необязательно замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода или арилом, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси, арил, выбранный из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил, и терфенил, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода или амино;

R₂ и R₇, взятые вместе, образуют группу формулы

-CH₂- или -(CH₂)₂-;

R₂ и R₅, взятые вместе, образуют связь или группу формулы

-CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- или -(CH₂)₄-;

R₂, R"₂, R₄ и R₅, взятые вместе, образуют группу формулы

=CH-CH=CH-CH=;

R₃ и R₅, взятые вместе, образуют группу формулы



и

R"₂ и R₃, взятые вместе, образуют группу формулы







где R₈ и R₉ одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода и ацилокси, содержащую от 2 до 5 атомов углерода.

(3) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I],

X представляет группу формулы



где R₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, фенил, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, R₅ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и R₆ представляет атом водорода или ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода;

R₁ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который необязательно замещен циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода или арилом, арил, выбран из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил и терфенил (эти арильные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, ацил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклическую группу и гидрокси), гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей фурил, тиенил, бензотиенил и пиридил (эти гетероциклические группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода и гидрокси), циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода или арилом, адамантил, инданил, флуоренил или группу формулы



R₂ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;

R"₂ представляет атом водорода;

R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который необязательно замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода или арилом, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси, арил, выбранный из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил, и терфенил, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода;

R₂ и R₇, взятые вместе, образуют группу формулы

-CH₂- или -(CH₂)₂;

R₂ и R₅, необязательно взятые вместе, образуют связь или группу формулы

-CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- или -(CH₂)₄-;

R₂, R"₂ R₄ и R₅, необязательно взятые вместе, образуют группу формулы

=CH-CH=CH-CH=;

R₃ и R₅, необязательно взятые вместе, образуют группу формулы



и

R"₂ и R₃, необязательно взятые вместе, образуют группу формулы







где R₈ и R₉ одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода или ацилокси, содержащий от 2 до 5 атомов углерода.

(4) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I],

X представляет группу формулы



где R₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, R₅ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и R₆ представляет атом водорода;

R₁ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который необязательно замещен циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода или арилом, арил выбран из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил и терфенила (эти арильные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, ацил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклическую группу и гидрокси), гетероциклическую группу, выбранную из фурила, тиенила, бензотиенила и пиридила, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом, адамантил, инданил, флуоренил или группу формулы



R₂ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;

R"₂ представляет атом водорода;

R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который необязательно замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, или арилом, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси или арил, выбранный из группы, включающий фенил, бифенил, нафтил, и терфенил;

R₂ и R₇, взятые вместе, образуют группу формулы

-CH₂-;

R₂ и R₅, необязательно взятые вместе, образуют связь или группу формулы

-CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- или -(CH₂)₄-;

R₂, R"₂, R₄ и R₅, необязательно взятые вместе, образуют группу формулы

=CH-CH=CH-CH=; и

R"₂ и R₃, необязательно взятые вместе, образуют группу формулы







где R₈ и R₉ каждый представляет атом водорода.

(5) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I],

X представляет группу формулы



где R₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, R₅ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и R₆ представляет атом водорода;

R₁ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода или арилом, арил выбран из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил и терфенил (эти арильные группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, замещенным алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклическую группу или гидрокси), гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей фурил, тиенил, бензотиенил и пиридил, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом, адамантил, инданил или флуоренил;

R₂ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;

R"₂ представляет атом водорода;

R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси или арил, выбранный из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил, и терфенил;

R₂ и R₅, необязательно взятые вместе, образуют связь или группу формулы

-(CH₂)₃- или -(CH₂)₄-; и

R"₂ и R₃, необязательно взятые вместе, образуют группу формулы





где R₈ и R₉ каждый представляет атом водорода.

(6) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I],

X представляет группу формулы



где R₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий, от 1 до 5 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, R₅ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и R₆ представляет атом водорода;

R₁ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, или арилом, арил выбран из фенила, бифенила, нафтила и терфенила (эти арильные группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, замещенным гидрокси, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, замещенным алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклической группой или гидрокси), циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом, адамантил, инданил или флуоренил;

R₂ представляет атом водорода;

R"₂ представляет атом водорода;

R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или гидрокси;

R₂ и R₅, необязательно взятые вместе, представляют связь; и

R"₂ и R₃, необязательно взятые вместе, образуют группу формулы





где R₈ и R₉ каждый представляет атом водорода.

(7) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I],

X представляет группу формулы



где R₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, R₅ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и R₆ представляет атом водорода;

R₁ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, или арилом, арил выбран из фенила, бифенила, нафтила и терфенила (эти арильные группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклической группой или гидрокси), или циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом;

R₂ представляет атом водорода;

R"₂ представляет атом водорода;

R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода или гидрокси;

R"₂ и R₃, взятые вместе, образуют группу формулы





где R₈ и R₉ каждый представляет атом водорода.

(8) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I],

X представляет группу формулы



где R₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, R₅ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и R₆ представляет атом водорода;

R₁ представляет арил, выбранный из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил и терфенил (эти арильные группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклической группой или гидрокси), или циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом;

R₂ представляет атом водорода;

R"₂ представляет атом водорода; и

R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода или гидрокси.

(9) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I],

X представляет группу формулы



где R₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, и R₅ представляет атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;

R₁ представляет арил, выбранный из фенила, бифенила, нафтила и терфенила (эти арильные группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклической группой или гидрокси), или циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом;

R₂ представляет атом водорода;

R"₂ представляет атом водорода; и

R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или гидрокси.

(10) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I],

X представляет группу формулы



где R₄ и R₅ каждый представляет атом водорода;

R₁ представляет арил, выбранный из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил и терфенил (эти арильные группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклической группой или гидрокси), или циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом;

R₂ представляет атом водорода;

R"₂ представляет атом водорода; и

R₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или гидрокси.

(11) Терапевтическое средство для лечения диабета по пункту (1), где в формуле [I],

X представляет группу формулы



где R₄ и R₅ каждый представляет атом водорода;

R₁ представляет арил, выбранный из группы, включающей фенил, бифенил, нафтил и терфенил (эти арильные группы необязательно замещены алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен гидрокси, алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, который замещен алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, ацилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, карбокси, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, гетероциклической группой или гидрокси), или циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, или арилом;

R₂ представляет атом водорода;

R"₂ представляет атом водорода; и

R₃ представляет гидрокси.

(12) Соединение формулы



где, если R""₃ представляет гидрокси,

R""₄ представляет атом водорода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, и

R""₁ представляет циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который монозамещен заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси, алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, арил, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, амино, карбокси и алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода; и

когда R""₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода,

R""₄ представляет ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, и

R""₁ представляет циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который монозамещен заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, арил, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, амино, карбокси и алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода;

его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(13) Соединение по пункту (12), где R"₃ представляет гидрокси; пролекарство, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(14) Соединение по пункту (12) или (13), где R""₄ представляет атом водорода; пролекарство, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(15) Соединение по любому из пунктов (12)-(14), где R""₁ представляет циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который монозамещен алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода; пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(16) Соединение по любому из пунктов (12)-(15), где R""₁ представляет циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, который монозамещен метилом; его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат и сольват.

(17) Соединение по любому из пунктов (12)-(16), которое выбирают из группы, включающей

1) 4-(1-метилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

2) транс-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

3) транс-4-(4-этилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

4) транс-4-(4-изопропилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

5) транс-4-(4-трет-бутилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

(6) транс-4-(4-фенилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

7) цис-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

8) 4-(3-метилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

9) диметил-2-[2-(1-метилциклогексил)-2-оксоэтил]пропендиоат и

10) метил-2-ацетил-4-(1-метилциклогексил)-4-оксобутаноат;

его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольватов.

(18) Соединение по любому из пунктов (12)-(17), которое выбирают из группы, включающей

1) 4-(1-метилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

2) транс-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

3) транс-4-(4-этилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

4) транс-4-(4-изопропилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

5) транс-4-(4-трет-бутилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

6) транс-4-(4-фенилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту,

7) цис-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту и

8) 4-(3-метилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту;

его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(19) Соединение формулы



где когда R"""₃ представляет гидрокси,

R"""₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода,

R""₅ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, и

R₁₀₁ представляет алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, который замещен гидрокси;

когда R"""₃ представляет алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода,

R"""₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода;

R"""₅ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, и

R₁₀₁ представляет алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, который замещен гидрокси, или арил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, гидрокси, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, арил, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, и амино; и

когда R"""₃ представляет алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода,

R"""₄ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода,

R"""₅ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, карбокси или алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, и

R₁₀₁ представляет алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, который замещен гидрокси, или арил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, гидрокси, арил, ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, и амино;

его, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(20) Соединение по пункту (19), где R"""₃ представляет гидрокси; его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(21) Соединение по пункту (19) или (20), где R"""₄ или R"""₅ представляет атом водорода; его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(22) Соединение по любому из пунктов (19)-(21), где R"""₄ и R"""₅ каждый представляет атом водорода; его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(23) Соединение по любому из пунктов (19)-(22), где R₁₀₁ представляет алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, который замещен гидрокси; его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(24) Соединение по любому из пунктов (19)-(23), которое выбрано из группы, включающей

1) 4-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-оксобутановую кислоту,

2) 1-(4-гидроксиметилфенил)-1,4-пентандион,

3) 1-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-1,4-пентандион и

4) 1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1,4-пентандион;

его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(25) Соединение формулы



где A и B одинаковы или различны, и каждый представляет C, NH или O; и

когда R"""₂ представляет атом водорода,

R"₁₀₁ представляет алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, который замещен гидрокси или необязательно замещенным арилом; и

когда R"""₂ представляет алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода,

R"₁₀₁ представляет атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, который замещен гидрокси или необязательно замещенным арилом;

его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(26) Соединение по пункту (25), где R"""₂ представляет алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(27) Соединение по пункту (25) или (26), где R"""₂ представляет метил; его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(28) Соединение по любому из пунктов (25)-(27), которое выбрано из группы, включающей:

1) ()-3-бензоил-3-метил-1-циклопентанон,

2) ()-дигидро-4-(4"-фенилбензоил)-2(3H)-фуранон,

3) ()-дигидро-4-метил-4-(4"-фенилбензоил)-2(3H)-фуранон,

4) ()-дигидро-4-(4"-гидроксиметилбензоил)-2(3H)-фуранон,

5) ()-дигидро-5-(4"-фенилбензоил)-2(3H)-фуранон,

6) ()-дигидро-5-(4"-гидроксиметилбензоил)-2(3H)-фуранон,

7) ()-дигидро-5-(4"-гидроксиметилбензоил)-5-метил-2(3H)-фуранон,

8) (-)-дигидро-5-метил-5-(4"-фенилбензоил)-2(3H)-фуранон,

9) (+)-дигидро-5-метил-5-(4"-фенилбензоил)-2(3H)-фуранон,

10) (S)-(-)-5-(4"-фенилбензоил)-2-пирролидинон и

11) ()-4-(4"-гидроксиметилбензоил)-2-пирролидинон;

его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(29) Фармацевтическое средство, содержащее соединение по любому из перечисленных ранее пунктов (12)-(16), (19)-(23) и (25)-(27), его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(30) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из перечисленных выше пунктов (12)-(16), (19)-(23) и (25)-(27), его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(31) Фармацевтическое средство, содержащее соединение по любому из перечисленных выше пунктов (17), (18), (24) и (28), его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(32) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов (17), (18), (24) и (28), его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(33) Средство для лечения диабета, содержащее соединение по любому из перечисленных выше пунктов (17), (18), (24) и (28), его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет график изменения сахара в крови (по оси ординат) в зависимости от времени (по оси абсцисс) при пероральном введении соединения по настоящему изобретению (пример 93) и карбоксиметилцеллюлозы (контроль) после приема глюкозы.

Фиг. 2 представляет график изменения сахара (по оси ординат) от времени (по оси абсцисс) при пероральном введении соединения по настоящему изобретению (пример 65) в различных количествах или карбоксиметилцеллюлозы (контроль) после приема глюкозы.

Фиг. 3 представляет график изменения сахара в крови (по оси ординат) от времени (ось абсцисс) при пероральном введении толбутамида или карбоксиметилцеллюлозы (контроль) после приема глюкозы.

Фиг. 4 представляет график изменения сахара после длительного воздержания от еды (по оси ординат) от времени (по оси абсцисс) при пероральном введении соединения по настоящему изобретению (пример 93), толбутамида или карбоксиметилцеллюлозы (контроль) после приема глюкозы.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода в необязательно замещенном алкиле, содержащем от 1 до 5 атомов углерода, представляет линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, примерами которого может служить метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 3-пентил, трет-пентил и т. п. Предпочтительным алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, у R₁ является, например, изопропил, трет-бутил, 3-пентил, и предпочтительным алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, у R₂, R₃, R₄, R₅, R₈ и R₉ является, например, метил и этил. Примерами заместителя может служить арил, такой как фенил, нафтил, бифенил, терфенил и т.п.; циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.; гидрокси; алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.; ацил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и т. п.; карбокси; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.п.; алкенил, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил и т.п.; гетероциклическая группа, такая как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиридил, тиопиранил, бензотиенил, бензофурил и т.п.; амино; алкиламино, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино и т.п.; диалкиламино, такой как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино и т.п.; ациламино, такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино и т.п.; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п.; и т.п. Эти заместители могут быть замещены другими заместителями, помимо указанных ранее. Предпочтительные заместители алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода у R₁ включают арил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, амино и атом галогена; причем особое предпочтение отдается арилу и циклоалкилу. Предпочтительные заместители алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода, у R₂, R₄, R₅, R₈ и R₉ включают ацил, гидрокси, алкокси и карбокси, и особенное предпочтение отдается карбокси. Предпочтительные заместители алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода, у R₃ включают арил, циклоалкил и алкокси.

Алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, в настоящем изобретении представляет линейный" или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, примерами которого могут служить метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 3-пентил, трет-пентил и т.п.

Алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, примерами которого могут служить метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. Алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, у R""₁ предпочтительно, представляет метил и этил, и, особенно предпочтительно, метил. Предпочтительным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, у R""₃ является метил и этил, особенно метил. Алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода у R"""₄, предпочтительно, является метил и этил, особенно предпочтителен метил. Алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода у R"""₅, предпочтительно, является метил и этил, особенно предпочтителен метил. Алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода у R₁₀₁, предпочтительно, является метил и этил, особенно предпочтителен метил. Алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода у R"""₃, предпочтительно, является метил и этил, особенно предпочтителен метил. Алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода у R"₁₀₁, предпочтительно, является метил и этил, особенно предпочтителен метил. Алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода у R"""₂, предпочтительно, является метил и этил, особенно предпочтителен метил.

Алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, в необязательно замещенном алкениле, содержащем от 2 до 6 атомов углерода, представляет линейный или разветвленный алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, примерами которого могут служить этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п. Алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, у R₁, R₂, R₄ или R₅, предпочтительно, являются этенил или пропенил. Заместитель представлен арилом, таким как фенил, нафтил, бифенил, терфенил и т.п.; циклоалкилом, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т. п. ; гидрокси; алкокси, таким как метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.; ацилом, таким как формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и т.п.; карбокси; алкоксикарбонилом, таким как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.п.; гетероциклической группой, такой как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиридил, тиопиранил, бензотиенил, бензофурил и т.п.; амино; алкиламино, таким как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино и т.п.; диалкиламино, таким как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино и т.п.; ациламино, таким как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино и т. п. ; атомом галогена, таким как атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п.; и т.п. Эти заместители могут быть сами замещены другими заместителями, помимо указанных выше. Заместителем алкенила, содержащего от 2 до 6 атомов углерода, у R₁ предпочтительно является арил, циклоалкил и алкокси, особенно предпочтительны арил и циклоалкил. Заместителем алкенила, содержащего от 2 до 6 атомов углерода, у R₂, R₄ и R₅, предпочтительно является арил, циклоалкил и алкокси, особенно предпочтителен арил и циклоалкил.

Алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, в настоящем изобретении является линейный или разветвленный алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, примерами которого могут служить этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.

Арил в необязательно замещенном ариле представлен конкретно фенилом, бифенилом, нафтилом, терфенилом и т.п. Предпочтительным арилом у R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ является фенил, бифенил и нафтил, особенно предпочтителен фенил и бифенил. Заместитель представлен алкилом, таким как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 3-пентил, трет-пентил и т.п.; гидроксиалкилом, таким как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил и т.п.; алкенилом, таким как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.; циклоалкилом, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.; гидрокси; алкокси, таким как метокси, этокси, пропокси, бутокси и т. п.; ацилом, таким как формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и т. п. ; карбокси; алкоксикарбонилом, таким как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.п.; гетероциклической группой, такой как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиридил, тиопиранил, бензотиенил, бензофурил и т.п.; амино; алкиламино, таким как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино и т.п.; диалкиламино, таким как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино и т.п.; ациламино, таким как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино и т. п.; атомом галогена, таким как атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п.; и т.п. Эти заместители могут быть сами замещены другими заместителями, помимо указанных ранее. Заместителем арила у R₁, предпочтительно, является алкил, гидроксиалкил, алкенил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, ацил, амино, ациламино и атом галогена, особенно предпочтительны алкил, гидроксиалкил и гидрокси, и наиболее предпочтителен гидроксиметил. Заместителем у арила в R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆, предпочтительно, являются алкил и гидроксиалкил.

Арил в настоящем изобретении представлен фенилом, бифенилом, нафтилом, терфенилом и т.п., а арил у R""₁, предпочтительно, представляет фенил и бифенил, особенно предпочтителен фенил. Арилом у R₁₀₁, предпочтительно, является фенил и бифенил, особенно предпочтителен фенил. Арилом у R"₁₀₁, предпочтительно являются фенил и бифенил, особенно предпочтителен фенил.

Гетероциклическая группа у необязательно замещенной гетероциклической группы, представляет ароматическое гетероциклическое кольцо или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее, помимо атомов углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в качестве атомов, составляющих кольцо. Конкретные примеры включают тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиридин, тиопиранил, бензотиенил, бензофурил и т.п. Гетероциклическая группа у R₁ является, предпочтительно, пиперазинилом, пиридилом, бензотиенилом и бензофурилом, причем особенно предпочтительны пиридил, бензотиенил и бензофурил. В качестве заместителей можно привести примеры алкила, такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 3-пентил, трет-пентил и т.п.; гидроксиалкил, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил и т. п.; алкенил, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.; циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.; гидрокси; алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.; ацил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и т. п.; карбокси; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.п.; амино; алкиламино, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино и т.п.; диалкиламино, такой как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино и т.п.; ациламино, такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино и т.п.; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п.; и т.п. Эти заместители могут быть, в свою очередь, замещены другими заместителями, помимо указанных выше.

Предпочтительные заместители гетероциклической группы у R₁ представляют, например, алкил, гидроксиалкил, алкенил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, ацил, амино, ациламино и атом галогена, особенно предпочтителен алкил, гидроксиалкил и гидрокси.

Циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенного циклоалкила, содержащего от 3 до 7 атомов углерода, в частности, представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил и циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, у R₁ и R₃, предпочтительно, является циклопентилом и циклогексилом. Примерами заместителей служат алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 3-пентил, трет-пентил и т. п.; гидроксиалкил, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил и т.п.; алкенил, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.; циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.; гидрокси; алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.; ацил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и т.п.; арил, такой как фенил, нафтил, бифенил, терфенил и т.п.; гетероциклическая группа, такая как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиридил, тиопиранил, бензотиенил, бензофурил и т.п.; карбокси; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т. п.; амино; алкиламино, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино и т.п.; диалкиламино, такой как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино и т.п.; ациламино, такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино и т.п.; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п.; и т. п. Эти заместители могут быть замещены другими заместителями, помимо указанных выше. Заместителем циклоалкила, содержащего от 3 до 7 атомов углерода у R₁, предпочтительно, является алкил, гидроксиалкил и арил, особенно предпочтительны алкил и арил, и наиболее предпочтителен алкил. Заместителем циклоалкила, содержащего от 3 до 7 атомов углерода у R₃, предпочтительно, является алкил и арил, особенно предпочтителен алкил.

Примером циклоалкила, содержащего от 3 до 7 атомов углерода, по настоящему изобретению является циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, у R₁, R₃ и R""₁ являются, предпочтительно, циклопентил или циклогексил, особенно предпочтителен циклогексил.

Циклоалкенилом, содержащим от 5 до 7 атомов углерода, необязательно замещенного циклоалкенила, содержащего от 5 до 7 атомов углерода, конкретно является циклопентил, циклогексенил, циклогептил, а примерами заместителей служат алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 3-пентил, трет-пентил и т. п.; гидроксиалкил, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил и т.п.; алкенил, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.; циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.; гидрокси; алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.; ацил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и т.п.; арил, такой как фенил, нафтил, бифенил, терфенил и т.п.; гетероциклическая группа, такая как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиридил, тиопиранил, бензотиенил, бензофурил и т.п.; карбокси; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т. п.; амино; алкиламино, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино и т.п.; диалкиламино, такой как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино и т.п.; ациламино, такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино и т.п.; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п.; и т.п. Эти заместители могут быть замещены другими заместителями, помимо указанных выше. Заместителем циклоалкенила, содержащего от 5 до 7 атомов углерода, у R₁ предпочтительно является алкил, гидроксиалкил, арил и атом галогена, особенно предпочтительны алкил и арил.

Алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенный алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, в частности, представлен метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, и предпочтительным алкокси, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, у R₃, R₈ и R₉ является метокси или этокси, особенно предпочтителен метокси. Примерами заместителей являются циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.; гидрокси; алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.; ацил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и т.п.; арил, такой как фенил, нафтил, бифенил, терфенил и т.п.; гетероциклическая группа, такая как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиридил, тиопиранил, бензотиенил, бензофурил и т.п.; карбокси; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.п.; амино; алкиламино, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино и т.п.; диалкиламино, такой как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино и т. п.; ациламино, такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино и т.п.; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п.; и т.п. Эти заместители могут быть замещены другими заместителями, помимо указанных выше.

Заместитель у алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, у R₃ представляет, предпочтительно, циклоалкил или арил, а заместитель у алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, у R₈ и R₉ представляет, предпочтительно, гидрокси, алкокси или амино.

В качестве алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, по настоящему изобретению могут служить, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п. Алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, у R""₁ представляет, предпочтительно, метокси или этокси, особенно предпочтителен метокси. Алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, у R""₃ представляет, предпочтительно, метокси или этокси, особенно предпочтителен метокси. Алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, у R₁₀₁, предпочтительно, представляет метокси и этокси, особенно предпочтителен метокси.

Примерами алкоксикарбонила, содержащего от 2 до 5 атомов углерода, необязательно замещенного алкоксикарбонила, содержащего от 2 до 5 атомов углерода, служат метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил, а алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, у R₂, R₄, R₅, R₈ и R₉, представляет предпочтительно, метоксикарбонил или этоксикарбонил, наиболее предпочтительно метоксикарбонил. Примером заместителя служит циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т. п. ; гидрокси; алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.; ацил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и т.п.; арил, такой как фенил, нафтил, бифенил, терфенил и т. п. ; гетероциклическая группа, такая как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиридил, тиопиранил, бензотиенил, бензофурил и т. п.; карбокси; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.п.; амино; алкиламино, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино и т.п.; диалкиламино, такой как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино и т.п.; ациламино, такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино и т.п.; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п.; и т.п. Эти заместители могут быть замещены другими заместителями, помимо тех, которые указаны выше. Заместителем алоксикарбонила, содержащего от 2 до 5 атомов углерода, у R₂, R₄, R₅, R₈ и R₉, предпочтительно, является гидрокси, алкокси, атом галогена, ацил, арил или амино.

Алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, по настоящему изобретению представлен, например, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, пропоксикарбонилом, изопропоксикарбонилом, бутоксикарбонилом, изобутоксикарбонилом, втор-бутоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом и т.п., и алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, у R""₄, предпочтительно, представляет метоксикарбонил и этоксикарбонил, особенно предпочтителен метоксикарбонил. Алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода у R""₁, предпочтительно, представляет метоксикарбонил и этоксикарбонил, особенно предпочтителен метоксикарбонил. Алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, у R"""₄, предпочтительно, представляет метоксикарбонил и этоксикарбонил, особенно предпочтителен метоксикарбонил. Алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, у R"""₅, предпочтительно, представляет метоксикарбонил и этоксикарбонил, особенно предпочтителен метоксикарбонил. Алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, у R₁₀₁, предпочтительно, представляет метоксикарбонил и этоксикарбонил, особенно предпочтителен метоксикарбонил.

Ацилокси, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, необязательно замещенный ацилокси, содержащим от 2 до 5 атомов углерода, представлен, например, ацетокси, пропионилокси и бутирилокси, а ацилокси, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, у R₈ и R₉, предпочтительно, представляет ацетилокси и пропионилокси. Примерами заместителей служат циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.; гидрокси; алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.; ацил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и т.п.; арил, такой как фенил, нафтил, бифенил, терфенил и т.п.; гетероциклическая группа, такая как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиридил, тиопиранил, бензотиенил, бензофурил и т.п.; карбокси; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т. п.; амино; алкиламино, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино и т.п.; диалкиламино, такой как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино и т.п.; ациламино, такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино и т.п.; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п., т.п. Эти заместители могут быть дополнительно замещены другими заместителями, чем те, которые перечислены выше. Заместитель ацилокси, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, у R₈ и R₉, предпочтительно, представляет гидрокси, арил или амино.

Примеры заместителей необязательно замещенного адамантила включают алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 3-пентил, трет-пентил и т.п.; гидроксиалкил, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил и т.п.; алкенил, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.; циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.; алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.; ацил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и т.п.; арил, такой как фенил, нафтил, бифенил, терфенил и т. п.; гетероциклическую группу, такую как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиридил, тиопиранил, бензотиенил, бензофурил и т.п.; карбокси; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.п.; амино; алкиламино, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино и т.п.; диалкиламино, такой как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино и т.п.; ациламино, такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино и т.п.; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п.; и т.п. Эти заместители могут быть сами замещены заместителями, отличными от перечисленных выше. Заместитель адамантила у R₁ представляет, предпочтительно, алкил, гидроксиалкил и атом галогена, наиболее предпочтительно, алкил.

Примеры заместителей необязательно замещенного инданила включают алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 3-пентил, трет-пентил и т.п.; гидроксиалкил, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил и т.п.; алкенил, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.; циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.; алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.; ацил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и т.п.; арил, такой как фенил, нафтил, бифенил, терфенил и т.п.; гетероциклическую группу, такую как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиридил, тиопиранил, бензотиенил, бензофурил и т. п.; карбокси; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.п.; амино; алкиламино, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино и т.п.; диалкиламино, такой как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино и т. п.; ациламино, такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино и т.п.; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п.; и т.п. Эти заместители могут быть сами замещены далее заместителем, отличным от указанных выше. Заместителем инданила у R₁, предпочтительно, является алкил, гидроксиалкил или атом галогена, особенно предпочтителен алкил.

Примеры заместителей необязательно замещенного флуоренила включают алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 3-пентил, трет-пентил и т.п.; гидроксиалкил, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил и т.п.; алкенил, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.; циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.; гидрокси; алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.; ацил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и т.п.; арил, такой как фенил, нафтил, бифенил, терфенил и т.п.; гетероциклическую группу, такую как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиридил, тиопиранил, бензотиенил, бензофурил и т.п.; карбокси; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.п.; амино; алкиламино, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино и т.п.; диалкиламино, такой как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино и т.п.; ациламино, такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино и т.п.; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п.; и т.п. Эти заместители могут быть в свою очередь замещены заместителем, отличным от перечисленных выше. Заместителем флуоренила у R₁, предпочтительно, является алкил, гидроксиалкил или атом галогена, особенно предпочтителен алкил.

Ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, необязательно замещенного ацила, содержащего от 2 до 5 атомов углерода, представлен например, ацетилом, пропионилом, бутирилом, валерилом и т.п., и ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, у R₂, R₄ и R₅, представляет, предпочтительно, ацетил или пропионил, и особенно предпочтителен ацетил. Примеры заместителей включают циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил и т.п.; гидрокси; алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.; ацил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и т. п. ; арил, такой как фенил, нафтил, бифенил, терфенил и т.п.; гетероциклическую группу, такую как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиридил, тиопиранил, бензотиенил, бензофурил и т.п.; карбокси; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.п.; амино; алкиламино, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино и т.п.; диалкиламино, такой как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино и т.п.; ациламино, такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино и т. п. ; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т. п.; и т.п. Эти заместители могут быть сами замещены далее заместителем, отличным от перечисленных выше. Заместитель ацила, содержащего от 2 до 5 атомов углерода, у R₂, R₄ и R₅, предпочтительно, является гидрокси, алкокси или атом галогена, особенно предпочтителен алкокси.

Ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, по настоящему изобретению представлен, например ацетилом, пропионилом, бутирилом, валерилом и т.п., и ацил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, у R₆, предпочтительно, является ацетилом или пропионилом, особенно предпочтителен ацетил. Ацилом, содержащим от 2 до 5 атомов углерода, у R""₄ предпочтительно, является ацетил и пропионил, особенно предпочтителен ацетил. Ацилом, содержащим от 2 до 5 атомов углерода у R""₁, предпочтительно, является ацетил или пропионил, особенно предпочтителен ацетил. Ацилом, содержащим от 2 до 5 атомов углерода, у R"""₄ предпочтительно, является ацетил или пропионил, особенно предпочтителен ацетил. Ацилом, содержащим от 2 до 5 атомов углерода, у R"""₅ предпочтительно, является ацетил или пропионил, особенно предпочтителен ацетил. Ацилом, содержащим от 2 до 5 атомов углерода, у R₁₀₁ предпочтительно, является ацетил или пропионил, особенно предпочтителен ацетил.

Ацил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, по настоящему изобретению представлен, например, формилом, ацетилом, пропионилом, бутирилом, валерилом и т.п. Заместителем у арила, предпочтительно является формил или ацетил.

Аминозащитной группой является группа, которую обычно используют в органическом синтезе, такая, как бензил, 3,4-диметоксибензил, 1-фенилэтил, бифенилметил, бис(4-метоксифенил)метил, 2-нитробензил, трифенилметил, фенацил, ацетил, трифторацетил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.

Пролекарство является производным, полученным в результате химической модификации лекарственной молекулы, и само не обладает физиологической активностью. После введения оно перестраивается в молекулу исходного лекарства в организме и оказывает фармацевтическое действие.

Активным метаболитом является вещество, которое усиливает или индуцирует действие посредством метаболирующего лекарство фермента.

Фармацевтически приемлемые соли включают (но ими не ограничиваются) такие различные соли щелочных металлов, как натриевая соль и калиевая соль; такие различные соли щелочноземельных металлов, как соль магния и соль кальция; соль алюминия, соль аммония и т.п. Соединение по настоящему изобретению может содержать асимметричный атом углерода, и в этом случае существуют оптически чистые энантиомеры, их рацематы и смеси в различных необязательных сочетаниях и отношениях. Настоящее изобретение охватывает терапевтические лекарства для лечения диабета, включающие любой из этих изомеров. В случае рацематов, кроме того, оптическое разделение

позволяет получить, при необходимости, любое из оптически активных соединений. В результате асимметрического синтеза можно получить непосредственно одно оптически активное соединение. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть в форме гидрата или сольвата, как требуется.

Фармацевтически препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению, может быть приготовлен в виде смеси этого соединения с фармакологически приемлемыми носителями, эксципиентами, разбавителями, агентами, увеличивающими объем, разрыхлителями, стабилизаторами, консервантами, буферами, эмульгаторами, ароматизаторами, подкрашивающими агентами, подсластителями, загустителями, вкусовыми агентами, солюбилизаторами и другими доставками, известными специалистам, такими, как вода, растительное масло, спирты, такие как этанол, бензиловый спирт и гидроксипропиловый спирт, полиэтиленгликоль, глицеринтриацетат, желатин, углеводы, такие как лактоза и крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин, сахароза, глюкоза, маннит, сорбит, кристаллическая целлюлоза, камедь, декстрин, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макрогол, смола карнауба, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, гликоль, масло какао, лауриловая кислота, лецитин, глицерин, парагидроксибензоат натрия, бензоат натрия, салициловая кислота, сорбат калия и т.п. для приготовления таблеток, пилюль, порошков, гранул, суппозиториев, растворов для инъекций, жидкостей, капсул, пастилок и т.п., которые можно вводить перорально или парентерально. Хотя дозы варьируются в зависимости от стадии заболевания, соединения, которое нужно ввести, способа введения, возраста, пола и веса пациента и т.п., обычно взрослым вводят 0,001-1,000 мг, в частности, 0,1-100 мг соединения по настоящему изобретению в день.

Настоящее изобретение описано более подробно со ссылкой на способ получения дикарбонильных соединений, которыми способ получения соединения настоящего изобретения не ограничивается.

Далее представлены способы синтеза, на примере которых настоящее изобретение разъясняется более подробно (см. в конце описания).

Схема 1 реакции (см. в конце описания) схематически изображает общий способ получения 1, где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ используют в общем смысле символов, как они использованы в соединениях по настоящему изобретению. Те же символы обычно демонстрируют одни и те же значения для всех формул, хотя могут встречаться случаи, когда значение, представляемое каждым символом, отличается в зависимости от соответствующих реакций для соответствующих символов.

Общий способ получения 1 далее будет раскрыт более подробно в соответствии с каждой стадией.

Стадия 1

Соединение 1 подвергают взаимодействию со спиртом, таким, как метанол, этанол, пропанол, бутанол, этиленгликоль, триметиленгликоль и т.п., в растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т. п., или в смеси этих растворителей или без растворителя, в присутствии неорганической кислоты, такой как хлоровододородная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота, или органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, и т.п., при нагревании, предпочтительно, при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником с получением соединения 2.

Стадия 2

Магний подвергают взаимодействию с соединением 2 в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан и т.п., или в смеси этих растворителей. Затем к полученной смеси прибавляют альдегид, такой как ацетальдегид, пропиональдегид, бензальдегид и т.п., и полученной смеси дают взаимодействовать при температуре, соответствующей нагреванию или охлаждению. Эта реакция часто приводит к лучшим результатам, когда с магнием используют низшие алкилгалогениды, такие как метилйодид, этилйодид, 1,2-дибромэтан, 1,2-дийодэтан, и т. п. , или йод. Полученный продукт подвергают взаимодействию с неорганической кислотой, такой как хлороводородная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота и т.п., или с органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторметансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и т.п., в воде или в смеси растворителей, таких как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, этанол или хлороформ или метиленхлорид и вода при температуре, соответствующей нагреванию или охлаждению, предпочтительно, при температуре от комнатной до повышенной, с получением соединения 3.

В альтернативном способе на стадии 2 соединение 2 подвергают взаимодействию с винилтрибутилоловом в растворителе, таком как различные эфиры (например, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, N,N-диметилформамид, ацетонитрил и т.п., или в смеси этих растворителей в присутствии фосфинпалладиевого катализатора, такого как тетракис(три-фенилфосфин)палладий(0), транс-бензил(хлор)бис(трифенилфосфин)палладий(II) и т.п., при температуре, соответствующей от пониженной до повышенной, предпочтительно, от комнатной до повышенной; полученный продукт подвергают взаимодействию с замещенными боранами, такими как диборан, комплекс боран-диметилсульфид, комплекс боран-тетрагидрофуран, 9-боранбицикло[3,3,1]нонан, 2,3-диметил-2-бутилборан, бис(1,2-диметилпропил)боран, борановый комплекс и т.п., в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, диглим, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан и т. п. , или в смеси таких растворителей, и в водных растворах оснований, таких как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция и т. п. , к реакционной смеси прибавляют водный пероксид водорода и полученный продукт подвергают взаимодействию с кислотой, такой как неорганическая кислота, например, хлороводородная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота и т. п.) или органической кислотой (например, трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота и т.п.) в воде или в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, этанола, хлороформа или метиленхлорида и воды, при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от комнатной до повышенной, с получением соединения 3. Когда используют стадию 2, R₁ в соединении 3 представляет собой фенил, замещенный гидроксиметилом.

Стадия 3

Соединение 4 подвергают взаимодействию с низшим алкилгалогенформиатом, таким как метилхлорформиат, метилбромформиат, этилхлорформиат, этилбромформиат, пропилхлорформиат, пропилбромформиат, изопропилхлорформиат, изопропилбромформиат и т.п., или галогенангидридом, таким как тозилхлорид, пивалоилхлорид и т.п., в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ и т.п., или в смеси этих растворителей в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин и т. п., и к реакционной смеси прибавляют раствор боргидрида лития, боргидрида натрия, боргидрида калия и т.п. в воде, метаноле, этаноле, изопропаноле и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от пониженной до комнатной. Полученный продукт растворяют в диметилсульфоксиде или в смешанном растворителе состоящем из диметилсульфоксида и метиленхлорида, и к реакционной смеси прибавляют органическое основание, такое как триэтиламин, N-метилформолин и т. п., в присутствии комплекса серный ангидрид-пиридин или оксалилхлорида и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от пониженной до комнатной температуры с получением соединения 3.

Стадия 4

Соединение 5 подвергают взаимодействию с боргидридом лития, боргидридом натрия, боргидридом калия и т.п. в растворителе, таком как вода, различные спирты (например, метанол, этанол, изопропанол и т.п.) и т.п., или в смеси этих растворителей при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно при температуре от пониженной до комнатной. Затем полученный продукт подвергают взаимодействию с неорганической кислотой, такой как хлороводородная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота и т.п., или с органической кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота и т. п. , в воде или в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, метанола, этанола, хлороформа, метиленхлорида и т.п. и воды, с получением соединения 3. Когда используют стадию 4, R₁ в соединении 3 является фенилом, замещенным гидроксиалкилом.

Стадия 5

Соединение 6 подвергают взаимодействию с кислотой Мельдрума (Meldrum) в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п., или в смеси этих растворителей в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин и т.п., с получением соединения 7.

Стадия 6

Соединение 7 подвергают взаимодействию с низшим спиртом, таким как метанол, этанол, пропанол и т.п., в растворителе, таком как бензол, толуол и т. п. , или в смеси этих растворителей, или без растворителя, в присутствии неорганической кислоты, такой как хлороводородная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота и т.п., или органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником; и полученный продукт подвергают взаимодействию в присутствии галогенида щелочного металла, такого как литийхлорид, натрийхлорид, калийхлорид и т.п., в одном диметилсульфоксиде или водном N,N-диметилформамиде при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, при температуре кипения с обратным холодильником. Полученный продукт подвергают взаимодействию с диалкилалюминием, таким как диизобутилалюминийгидрид и т.п., литийтриалкилалюминийгидридами, такими как литийтриметилалюминийгидрид и т.п., или литийтриалкоксиалюминийгидридам и, такими как литийтри-трет-бутоксиалюминийгидрид, в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан и т.п., или в смеси этих растворителей при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно при охлаждении, с получением соединения 3. Когда используют стадию 6, R₁ в соединении 3 является инданилом.

Стадия 7

Соединение 3 подвергают взаимодействию с метилвинилкетоном, этилвинилкетоном, пропилвинилкетоном, фенилвинилкетоном, бифенилвинилкетоном и т.п. в растворителе, таком как различные спирты (например, метанол, этанол и т.п.), N, N-диметилформамид, 1,4-диоксан и т. п., или смеси этих растворителей в присутствии солей четвертичного тиазолия, таких как 3-бензил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1,3-тиазолийхлорид, 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1,3-тиазолийбромид, 5-(2-гидроксиэтил)-3,4-диметилтиазолиййодид и т.п., и органического основания, такого как триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин и т. п. , или цианида, такого как цианид натрия, цианид калия и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от комнатной до повышенной с получением соединения [I]-1.

Стадия 8

Когда R₁₂ представляет метоксиметил или трет-бутилдиметилсилил: соединение 8 подвергают взаимодействию с гидроксизащитным агентом, таким как хлорметилметиловый эфир, трет-бутилдиметилсилилхлорид и т.п., в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон, ацетонитрил и т.п. или в смеси этих растворителей в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, имидазол, трет-бутилхлорид, 2-метоксиэтоксиметилхлорид, карбонат калия и т. п. , при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от комнатной температуры до повышенной с получением соединения 9. Когда R₁₂ представляет трет-бутил: соединение 8 подвергают взаимодействию с изобутеном в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан и т.п., или в смеси этих растворителей в присутствии неорганической кислоты, такой как хлороводородная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота и т.п., или органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и т.п., с получением соединения 9.

Стадия 9

Магний подвергают взаимодействию с 2-(бромэтил)-2-метил-1,3-диоксоланом, причем часто эта реакция приводит к лучшим результатам, когда с магнием используют йод или 1,2-дибромэтан, в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан и т.п., или в смеси этих растворителей, и затем соединение 9 прибавляют к реакционной смеси при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, при охлаждении с получением соединения 10.

Стадия 10

Соединение 10 прибавляют к диметилсульфоксиду или смешанному растворителю из диметилсульфоксида и метиленхлорида, в присутствии комплекса серный ангидрид-пиридин или оксалилхлорида и т.п., и далее подвергают взаимодействию с органическим основанием, таким как триэтиламин, N-метилморфолин и т.п. , при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от комнатной температуры до повышенной с получением соединения 11.

Стадия 11

Соединение 11 подвергают взаимодействию с неорганической кислотой, такой как хлороводородная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота и т.п., или с органической кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и т.п., в растворителе, таком как вода или различные эфиры (например, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т. п. ), метиленхлорид, хлороформ, различные спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол и т.п.) и т.п., или смеси этих растворителей с водой при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от комнатной температуры до повышенной с получением соединения [1]-1.

Когда используют стадию 11, R₁ в соединении [1]-1 представляет собой фенил, замещенный гидрокси.

Стадия 12

Соединение 12 растворяют в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п., или в смешанном растворителе. Соединение 12 подвергают взаимодействию с галогенидом меди, таким как хлорид меди, бромид меди, йодид меди и т.п., ацетатом меди, оксидом серебра и т.п. в присутствии основания, такого как литийдиизопропиламид, натрийгексаметилдисилазид и т.п. при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от комнатной температуры до повышенной, и при охлаждении с получением соединения [I]-1, где R₁ и R₃ представляют одну и ту же группу.

Стадия 13

Соединение 4 подвергают взаимодействию с низшим алкиллитием, таким как метиллитий, этиллитий и т. п. , в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т. п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ и т. п. , или в смеси этих растворителей, при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от ^oC до комнатной температуры, с получением соединения 13, где ₂ представляет низший алкил.

Стадия 14

Соединение 13 подвергают взаимодействию с галогеном, таким как хлор или бром, или пербромидом 4-(диметиламино)пиридинийбромида в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т. п. ), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, метиленхлорид, тетрахлорид углерода, уксусная кислота, хлороформ, различные спирты (например, метанол, этанол и т.п.) и т.п. или в смеси этих растворителей при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от ^oC до комнатной температуры, с получением соединения 14, где ₂ представляет низший алкил. Эта реакция часто дает лучшие результаты, когда прибавляют хлороводородную кислоту или бромоводородную кислоту.

Стадия 15

Соединение 4 подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом, оксалилбромидом, тионилхлоридом и т. п., в растворителе, таком как бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ и т. п., или в смеси этих растворителей, или без растворителя при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от 0^oC до повышенной, с получением соединения 15. Эта реакция часто дает лучшие результаты, когда прибавляют диметилформамид и тому подобное.

Стадия 16

Соединение 15 подвергают взаимодействию с низшим диазоалкилом, таким как диазометан, диазоэтан и т. п. , в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, хлороформ, дихлорметан и т.п., или в смеси этих растворителей при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от 0^oC до комнатной температуры. Полученный продукт подвергают взаимодействию с водной хлороводородной кислотой, водной бромоводородной кислотой или гидробромидом в растворе уксусной кислоты с получением соединения 14, где R₂ представляет низшую алкильную группу.

Стадия 17

Соединение 14 подвергают взаимодействию с соединением 17 в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п., или в смеси этих растворителей в присутствии основания, такого как гидрид лития, гидрид калия, гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, литийдиизопропиламид, карбонат натрия, карбонат калия и т. п., при температуре от понижения до повышения, предпочтительно, от 0^oC до комнатной температуры, с получением соединения [I]-2.

Стадия 18

Когда R₁₄ представляет низший алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и т.п.

Соединение [I]-2 подвергают удалению защитных групп в воде или в смешанном растворителе, состоящем из воды и различных спиртов (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол и т.п.) или различных простых эфиров (например, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.) и воды, в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид бария и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от ^oC до комнатной температуры, с получением соединения [I]-1.

Когда R₁₄ представляет трет-бутил:

Соединения [I]-2 подвергают удалению защитных групп в растворителе, таком как бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ и т. п. , или в смеси этих растворителей, или без растворителя, в присутствии или в отсутствии кислотного катализатора, такого как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от комнатной температуры до повышенной, с получением соединения [I]-[1]. Альтернативно соединение [I] -2 подвергают удалению защитных групп в растворителе, таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид и т.п., в присутствии хлорида лития, хлорида натрия, хлорида калия и т.п. и воды, при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, с получением соединения [I]-1.

Когда R₁₄ представляет бензил:

Соединения [I]-2 подвергают удалению защитных групп в растворителе, таком как различные спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т.п.), различные эфиры (например, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), этилацетат и т. п., или в смеси этих растворителей, в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, палладиевая чернь и т.п., в атмосфере водорода при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от комнатной температуры до повышенной с получением соединения [I]-1. Когда используют стадию 18, можно получить соединение [I]-1, в котором R₂ представляет низший алкил, R₃ представляет низший алкил, фенил, бензил или 2-фенилэтил и ₅ представляет атом водорода.

Стадия 19

Тем же способом, что и на стадии 17, можно получить соединение [I]-1 из соединения 16 и соединения 14. Когда используют стадию 19, можно получить соединение [I] -1, где ₂ представляет низший алкил, R₃ представляет низший алкил, фенил, бензил или 2-фенилэтил, и R₅ представляет низший алкилкарбонил или бензилкарбонил.

Стадия 20

Когда R₁ представляет галогензамещенный арил, соединение [I]-1 подвергают взаимодействию с винилтрибутилоловом или изопропенилтрибутилоловом в растворителе, таком как различные эфиры (например, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т. п.), бензол, толуол, N,N-диметилформамид, ацетонитрил и т.п., или в смеси этих растворителей в присутствии фосфинпалладиевого катализатора, такого, как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), транс-бензил(хлор)бис(трифенилфосфин)палладий (II) и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от комнатной температуры до повышенной, с получением соединения [1]-3, где R₁ модифицирован. Альтернативно, в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан и т.п., или смеси этих растворителей, реактив Гриньяра может быть получен из магния и галогензамещенного низшего алкиларила, такого как (о-, м-, п-)хлорзамещенный толуол, (о-, м-, п-)бромзамещенный толуол, (о-, м-, п-)хлорзамещенный этилбензол, (о-, м-, п-)бромзамещенный этилбензол, (о-, м-, п-)хлорзамещенный пропилбензол, (о-, м-, п-)бромзамещенный пропилбензол и т.п., или бифенилгалогенид, такой как 4-хлорбифенил, 4-бромбифенил, 3-хлорбифенил, 3-бромбифенил, 2-хлорбифенил, 2-бромбифенил и т.п. Соединение [I]-1 подвергают взаимодействию с вышеуказанным реактивом Гриньяра в присутствии галогенида цинка, такого как хлорид цинка, бромид цинка и т.п., и фосфинпалладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), транс-бензил(хлор)бис(трифенилфосфин)палладий (II) и т.п., с получением соединения [I] -3, где R₁ модифицирован. Модифицированный R₁ полученного таким образом на стадии 20 соединения [I] -3 представляет арил, который замещен низшим алкенилом или арилом.

Стадия 21

Когда R₁ представляет арил, замещенный гидрокси (низшим алкилом), таким как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиизопропил, гидроксибутил, гидроксиизобутил, гидрокси-втор-бутил, гидрокси-трет-бутил и т.п.:

Соединение [I]-1 прибавляют к растворителю, такому как диметилсульфоксид или к смешанному растворителю, состоящему из диметилсульфоксида и метиленхлорида, в присутствии комплекса серный ангидрид-пиридин или оксалилхлорида и т.п., и подвергают взаимодействию с органическим основанием, таким как триэтиламин, N-метилморфолин и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от пониженной до комнатной температуры, с получением соединения [I]-4, где R₁ замещен ацилом, таким, как формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и т.п. Альтернативно, полученное таким образом соединение [I] -4, которое замещено ацилом, таким как формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и т.п., подвергают взаимодействию с пероксидом водорода и окисляющим агентом, таким как хлорид натрия, хлорид калия и т.п., в воде или водном ацетонитриле в присутствии динатрийгидрофосфата при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от пониженной до комнатной температуры, с получением соединения [I]- 4, где R₁ модифицирован. Модифицированный R₁ полученного таким образом соединения [I]- 4 на стадии 21, является арилом, который замещен ацилом, карбокси, карбокси (низшим алкилом), таким как карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил и т. п.

Стадия 22

Соединение [I] -1 преобразуют в соединение 18 в растворителе, таком как бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, вода, различные спирты (например, метанол, этанол и т.п.), уксусный ангидрид и т.п., или смеси этих растворителей или без растворителя в присутствии неорганической кислоты, такой как хлороводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, бромоводородная кислота и т.п., или органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновя кислота, щавелевая кислота и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, при от комнатной температуры до повышенной.

Стадия 23

Соединение 18 подвергают взаимодействию с органическим пероксидом, таким как м-хлорнадбензойная кислота, надуксусная кислота и т.п. в растворителе, таком как бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, метиленхлорид, тетрахлоруглерод, хлороформ и т.п., или в смеси этих растворителей, при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно при температуре от 0^oC до комнатной температуры, с получением соединения [I]-5.

Стадия 24

Соединение 18 подвергают взаимодействию с галогеном, таким как хлор, бром, йод и т.п. в водном растворителе, таком как различные спирты (например, метанол, этанол и т.п.), ацетон, ацетонитрил и т.п., или в смеси этих растворителей при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, при пониженной, с получением соединения [I]-6.

Схема 2 реакции (см. в конце описания) в схематическом виде представляет общий способ получения 2, где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ использованы в обычном смысле символов, которые приняты в настоящем изобретении. Одни и те же символы обычно имеют одни и те же значения во всех формулах, хотя могут встретиться случаи, когда круг значений каждого из символов будет различен в зависимости от соответствующих реакций.

Далее общий способ получения 2 описан более подробно для каждой стадии (см. в конце описания).

Стадия 25

Соединение 19 подвергают взаимодействию с ангидридом кислоты, таким как янтарный ангидрид, малеиновый ангидрид, цитраконовый ангидрид, пировиноградный ангидрид и т.п., в растворителе, таком как дисульфид углерод, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерод, тетрахлорэтан, нитробензол и т.п., или в смеси этих растворителей, или без растворителя, в присутствии кислоты Льюиса, такой как алюминийхлорид, хлорид цинка, трифторид бора и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, с получением некоторых соединений [I]-9, где R₃ представляет гидрокси.

Стадия 26

Соединение 20 подвергают взаимодействию с производным ангидрида янтарной кислоты, таким как янтарный ангидрид, малеиновый ангидрид, цитраконовый ангидрид, пировиноградный ангидрид, ангидрид цис-циклогександикарбоновой кислоты, ангидрид цис-циклопентандикарбоновой кислоты и т.п., в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан и т. п. , или в смеси этих растворителей при температуре от пониженной до повышенной с получением соединения [l]-9.

Стадия 27

Соединение 14 подвергают взаимодействию с соединением 21 в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, вода и т.п., или в смеси этих растворителей в присутствии основания, такого как гидрид лития, гидрид калия, гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, диизопропиламид лития, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от 0^oC до комнатной температуры, с получением соединения [I]-7.

Стадия 28

Соединение [I]-7 подвергают удалению защитных групп в воде или в спиртовом растворителе, таком как вода и спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и т.п., или в смешанном растворителе, состоящем из воды и эфиров, таких как 1,4- диоксан, тетрагидрофуран и т.п., в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид бария и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от 0^oC до комнатной температуры, с получением соединения [I]-8.

Стадия 29

Соединение [I]-9 можно получить, нагревая соединение [I]-8.

Стадия 30

Если R₃ в соединении [I] -9 представляет гидрокси, соединение [I]-9 преобразуют в соединение [I]-10 в растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол и т.п., или в смеси этих растворителей, или без растворителя в присутствии низшего спирта, такого как метанол, этанол, пропанол и т.п., и неорганической кислоты, такой как хлороводородная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота и т. п., или органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником. В соединении [I]-10 R₅ представляет атом водорода и R₃ представляет низший алкил, такой как метокси, этокси, бутокси и т.п.

Стадия 31

Когда R₁ в соединении [I]-10 представляет галогензамещенный арил, соединение [I] -10 подвергают взаимодействию с комплексом гетероциклзамещенная борная кислота, такая как пиридинзамещенная борная кислота, тиофензамещенная борная кислота, пиперазинзамещенная борная кислота, бензотиофензамещенная борная кислота, бензофуранзамещенная борная кислота и т.п., в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, вода и т.п., или в смеси этих растворителей в присутствии основания, такого как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником, с получением соединения [I]-11, где R₁ представляет гетероциклзамещенный арил.

Стадия 32

Если R₃ в соединении [I]-11 представляет низший алкокси, такой как метокси, этокси, бутокси и т.п., соединение [I]-11 подвергают тем же реакциям, что и на стадии 28, с получением соединения [I]-9, где R₃ представляет гидрокси.

Стадия 33

Когда R₁ в соединении [I]-10 представляет фенил, замещенный метилом, соединение [I] -10 подвергают взаимодействию с N-галогенированным сукцинимидом, таким как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-йодсукцинимид и т.п., путем облучения светом или добавляя радикальный инициатор, такой как 2,2"-азобис(изобутиронитрил), пероксид бензоила и т.п., при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником, а затем полученный продукт преобразуют в соединение [I]-12 в присутствии карбоната, такого как карбонат кальция, карбонат магния, карбонат бария и т.п., при нагревании в воде или в смешанном растворителе, состоящем из воды и эфира, такого как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т. п. В соединении [I]-12, R₁ представляет фенил, замещенный гидроксиметилом.

Стадия 34

Когда R₃ в соединении [I]-12 представляет низший алкокси, такой как метокси, этокси, бутокси и т.п., соединение [I]-12 подвергают тем же реакциям, что и на стадии 28, с получением соединения [I]-9, где R₃ представляет гидрокси.

Стадия 35

Соединение 22 гидролизуют в растворителе, таком как вода или в смешанном растворителе, состоящем из различных спиртов, таких как метанол, этанол, пропанол и т. п., или различных эфиров, таких как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п., и воде, в присутствии гидроксида металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, гидроксид кальция и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от комнатной температуры до повышенной, с получением соединения [I]-9. Когда используют стадию 35, R₃ соединения [I]-9 представляет гидрокси.

Стадия 36

Когда R₁ соединения 22 представляет галогензамещенный арил (фенил) в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, тетрагидрофуран и т. п. ), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан и т.п., или в смеси этих растворителей, реактив Гриньяра может быть получен из магния и галогензамещенного низшего алкиларила, такого как (о-, м-, п-)хлорзамещенный толуол, (о-, м-, п-)бромзамещенный толуол, (о-, м-, п-)хлорзамещенный этилбензол, (о-, м-, п-)бромзамещенный этилбензол, (о-, м-, п-)хлорзамещенный пропилбензол, (о-, м-, п- )бромзамещенный пропилбензол и т.п., бромзамещенного (низший алкокси)метоксибензола, такого как бромзамещенный метоксиметоксибензол, бромзамещенный этоксиметоксибензол, бромзамещенный пропоксиметоксибензол, бромзамещенный трет- бутилоксибензол, бромзамещенный трет-бутилдиметилсилилоксибензол и т. п. Соединение 22 подвергают взаимодействию с вышеуказанным реагентом Гриньяра в присутствии галогенида цинка, такого как хлорид цинка, бромид цинка и т.п., и фосфинпалладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), транс-бензил(хлор)бис(трифенилфосфин)палладий (II), с получением соединения 23. Когда используют стадию 36, R₁ в соединении 23 представляет низший алкил, такой как метил, этил, пропил и т.п., или арил(бифенил), замещенный низший алкилзамещенным силилокси.

Стадия 37

Соединение 23 гидролизуют в растворителе, таком как вода или в смешанном растворителе, состоящем из различных спиртов, таких как метанол, этанол, пропанол и т. п., или различных эфиров, таких как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п., и воды, в присутствии гидроксида металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, гидроксид кальция и т. п. , при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от комнатной температуры до повышенной, с получением соединения [I]-9. Когда R₁ содержит фенольную гидроксильную группу, имеющую защитную группу, тогда вышеуказанный продукт подвергают удалению защитной группы в присутствии неорганической кислоты, такой как хлороводородная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота и т.п., или органической кислоты, такой как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторметансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и т.п., в воде или в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, этанола, хлороформа или метиленхлорида с водой, при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от комнатной температуры до повышенной, с получением соединения [I]-9. Когда используют стадию 37, R₃ в соединении [I]-9 представляет гидрокси.

Стадия 38

Соединение 22 преобразуют в соединение 24 в растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.п., или в смеси этих растворителей, или без растворителя, в присутствии спирта, такого как метанол, этанол, пропанол, этиленгликоль и т.п., и неорганической кислоты, такой как хлороводородная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота и т. п., или органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником.

Стадия 39

Соединение 24 гидролизуют в растворителе, таком как вода и различные спирты, такие как метанол, этанол и т.п., или в смеси этих растворителей, в присутствии гидроксида металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, гидроксид кальция и т.п., и реакцию проводят при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от комнатной температуры до повышенной, а затем полученный продукт преобразуют в соединение [I]-9 в присутствии неорганической кислоты, такой как хлороводородная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота и т.п., или органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и т. п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от 0^oC до комнатной температуры. Если используют стадию 39, R₃ соединения [I]-9 представляет гидрокси.

Стадия 40

Соединение 25 подвергают взаимодействию с акрилнитрилом в растворителе, таком как N, N-диметилформамид, 1,4-диоксан, различные спирты (например, метанол, этанол и т.п.) и т.п., или в смеси этих растворителей, в присутствии солей четвертичного тиазолия, такого как 3-бензил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1,3-тиазолийхлорид, 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1,3-тиазолийбромид, 5-(2-гидроксиэтил)-3,4-диметилтиазолиййодид и т.п., и органического основания, такого как триэтиламин, N-метилморфолин и т.п., или цианида, такого как цианид натрия, цианид калия и т.п., и при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от комнатной температуры до повышенной, до получения соединения 22. Когда используют стадию 40, каждый из R₂, R₄ и R₅ в соединении 22 представляет атом водорода.

Стадия 41

Соединение 7 превращают в дикарбоновую кислоту в растворителе, таком как различные эфиры, такие как этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т. п. , или в смеси этих растворителей, в присутствии воды и неорганической кислоты, такой как хлороводородная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота и т. п. , или органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, при температуре кипения с обратным холодильником, и затем вышеуказанную дикарбоновую кислоту декарбоксилируют нагреванием, получая соединение 4, где R₁ представляет инданил.

Стадия 42

Соединение 4 подвергают взаимодействию с тионилхлоридом, оксалилхлоридом, оксалилбромидом и т.п. в растворителе, таком как бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ и т.п., или в смеси этих растворителей, или без растворителя, при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от комнатной температуры до повышенной (эта реакция частично приводит к предпочтительным результатам, если прибавляют диметилформамид и т.п.), а затем, полученный таким образом продукт подвергают взаимодействию с соединением 25 в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, N, N-диметилформамид и т.п., или в смеси этих растворителей, в присутствии фосфинпалладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0), транс-бензил(хлор)бис(трифенилфосфин)палладий(II) и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от комнатной температуры до повышенной, до получения соединения 27, где R₁ представляет инданил.

Стадия 43

Соединение 27 подвергают взаимодействию с уксусной кислотой и цианидом, таким как цианид лития, цианид натрия, цианид калия и т.п., в растворителе, таком как N, N- диметилформамид, диметилсульфоксид, вода, различные спирты (например, метанол, этанол и т.п.) и т.п., или в смеси этих растворителей при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от комнатной температуры до повышенной, до получения соединения 22, где R₁ представляет инданил.

При взаимодействии соединения 22 в соответствии со стадией 35, можно получить соединение [I]-9, где R₁ представляет инданил.

Когда используют стадию 43, R₃ в соединении [I] -9 представляет гидрокси.

Стадия 44

Соединение 15 подвергают взаимодействию с монобензилмалонатом или моно-трет-бутилмалонатом в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, N,N-диметилформамид и т.п., или смеси этих растворителей в присутствии основания, такого как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, диизопропиламид лития, бутиллитий и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно при пониженной, а затем полученный продукт подвергают взаимодействию с галогенированным низшим алкилацетатом, таким как метилхлорацетат, этилхлорацетат, пропилхлорацетат, метилбромацетат, этилбромацетат, пропилбромацетат и т.п., в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, М,N-диметилформамид и т.п., или смеси этих растворителей в присутствии основания, такого как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, диизопропиламид лития, бутиллитий и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно при пониженной. Когда полученный продукт содержит бензильную группу, соединение подвергают взаимодействию с водородом в растворителе, таком как этилацетат, метанол, этанол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п., или в смеси этих растворителей в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, палладиевая чернь и т.п., в атмосфере водорода при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от комнатной температуры до повышенной, до получения соединения [I]- 13. Когда полученный продукт содержит трет-бутильную группу, это соединение преобразуют в соединение [I]-13 в растворителе, таком как бензол, толуол и т. п., или смеси этих растворителей, в присутствии или отсутствии органической кислоты, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, п- толуолсульфоновая кислота и т. п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно при температуре от комнатной до повышенной.

Стадия 45

Соединение [I]-13 гидролизуют в растворителе, таком как вода или в смешанном растворителе, состоящем из 1,4-диоксана или различных спиртов, таких как метанол, этанол и т.п., и вода, в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид бария и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно при комнатной температуре, до получения соединения [I] -14.

Стадия 46

Соединение 28 подвергают взаимодействию с ацилгалоидом или ангидридом карбоновой кислоты в растворителе, таком как эфиры (этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерод, N, N-диметилфомамид, диметилсульфоксид и т. п. , или смеси этих растворителей, или без растворителя, в присутствии органического основания, такого как пиридин, триэтиламин, N-метилморфолин и т. п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно при повышенной, до получения соединения [1]-15.

Стадия 47

Когда R₁₆ представляет замещенный силил, такой как триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и т.п.

Соединение 25 подвергают взаимодействию с замещенным силилнитрилом, содержащим замещенный силил, такой как триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и т.п., в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ и т. п. , при температуре от охлаждения льдом до повышенной, предпочтительно от охлаждения льдом до комнатной температуры, до получения соединения 29. Реакция часто приводит к предпочтительным результатам, если прибавляют органическое основание, такое как триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 2,6-рутидин, и т.п.

Когда R₁₆ представляет низший алкоксиалкил, такой как метоксиметил, этоксиметил и т.п.

Соединение 25 подвергают взаимодействию с цианидом, таких как цианид натрия, цианид калия, цианид серебра и т.п., в присутствии хлорметилметилового эфира, бромметилметилового эфира, хлорметилэтилового эфира и т.п., в растворителе, таком как различные спирты (например, метанол, этанол и т.п.), N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, вода и т.п., или смеси этих растворителей при температуре от охлаждения льдом до повышенной, предпочтительно от охлаждения льдом до повышенной, до получения соединения 29.

Стадия 48

Соединение 29 подвергают взаимодействию с соединением 30 в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид натрия, метоксид натрия, метоксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, триэтиламин и т. п. при понижении температуры, предпочтительно от -80^oC до охлаждения льдом, до получения соединения 31.

Стадия 49

Соединение 31 преобразуют в соединение [I]-16 в растворителе, таком как различные эфиры, (например, этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т. п. ), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, вода, различные спирты (например, метанол, этанол и т.п.), или смеси этих растворителей при температуре от охлаждения льдом до повышенной, предпочтительно, от охлаждения льдом до комнатной температуры. Когда R₁₆ замещен силилом, таким как триметилсилил, трет-бутилметилсилил и т.п., добавление соединения фтора, такого как тетрабутиламмонийфторид, аммоний фторид, фтористый водород-пиридин, фторид серебра и т.п., часто приводит к предпочтительным результатам, и когда R₁₆ представляет низший алкаоксиалкил, такой как метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил и т.п., добавление неорганической кислоты, такой как хлороводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и т.п. к растворителю - воде, различным спиртам (например метанолу, этанолу и т.п.) и т.п., часто приводит к предпочтительным результатам.

Стадия 50

Соединение 33 можно получить, осуществляя для соединения 29 и 32 ту же реакцию, что и на стадии 48.

Стадия 51

Соединение 34 можно получить, осуществляя для соединения 33 ту же реакцию, что и на стадии 49.

Стадия 52

Соединение 34 преобразуют в соединение [I]-17 в неорганической кислоте, такой как хлороводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромоводородная кислота и т.п., или органической кислоте, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота и т. п. , при температуре от 0^oC до температуры кипения с обратным холодильником. В другом варианте, соединение 34 преобразуют в соединение [I]-17 в растворителе, таком как различные простые эфиры (например, этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, вода, различные спирты (например, метанол, этанол и т.п.), и т.п. или смеси этих растворителей, в присутствии органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, в случае необходимости.

Стадия 53

Соединение 35 подвергают воздействию с N,O-диметилгидроксиамином в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т. п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п., или смеси этих растворителей, в присутствии дициклогексилкарбодиимида, 1-(3-диметиламинопропилил)-3-этилкарбодиимида или их солей при температуре от охлаждения льдом до повышенной, предпочтительно, от охлаждения льдом до комнатной температуры, до получения соединения 36. Добавление 1-гидроксибензотриазола, N, N-диметиламинопиридина и т.п., часто приводит к предпочтительным результатам.

Стадия 54

Соединение 36 подвергают взаимодействию с водородом в растворителе, таком как различные эфиры (например, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), вода, различные спирты (например, метанол, этанол и т.п.) и т.п., или смеси этих растворителей в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, палладиевая чернь и т.п., в атмосфере водорода при комнатной температуре до получения соединения 37.

Стадия 55

Соединение 37 подвергают взаимодействию с соединением 38 в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, и т.п.), бензол, толуол, н-гексан и т.п., или смеси этих растворителей при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от -80^oC до температуры при охлаждении льдом до получения соединения [1]- 18.

Стадия 56

Соединение 39 подвергают взаимодействию с соединением 40 в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п., или смеси этих растворителей в присутствии основания, такого как гидрид лития, гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, литийдиизопропиламид, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., при температуре от пониженной до повышенной до получения соединения [I]-19.

Стадия 57

Защиту у соединения [I] -19 удаляют в воде или в смешанном растворителе, состоящем из воды и спиртов (например, метанола, этанола и т.п.), или циклических эфиров (например, 1,4-диоксана, тетрагидрофурана и т.п.) в присутствии щелочи, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидрид натрия и т.п. при температуре от пониженной до повышенной, до получения соединения [I]-20.

Стадия 58

Соединение [I] -21 можно получить, нагревая соединение [I]-20 для декарбоксилирования.

Стадия 59

Соединение 41 подвергают взаимодействию с водородом в растворителе, таком как спирты (например, метанол, этанол и т.п.), этилацетат, уксусная кислота, 1,4-диоксан и т. п. , используя платиновый катализатор, такой как платина на угле, платина на окиси алюминия, платиновая чернь, окись платины и т. п., при давлении 1-5 атм. водорода при температуре от комнатной до повышенной, до получения соединения 42.

Стадия 60

Соединение 42 подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом, оксалилбромидом, тионилхлоридом и т.п., в растворителе, таком как бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ и т.п., или смеси этих растворителей, или без растворителя, при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от 0^oC до повышенной, до получения соединения 43. Эта реакция часто приводит к предпочтительным результатам, если прибавляют диметилформамид и т.п.

Стадия 61

Соединение 43 подвергают взаимодействию с соединением 44 в растворителе, таком как эфиры (например этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п. ), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т. п., или смеси этих растворителей, в присутствии основания, такого как гидрид лития, гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, литийдиизопропиламид, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, до получения соединения 45.

Стадия 62

Соединение 45 подвергают удалению защитных групп и декарбоксилируют в растворителе, таком как бензол, толуол, н- гексан, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ и т.п., или смеси этих растворителей, или без растворителя, в присутствии кислотного катализатора, такого как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от комнатной температуры до повышенной, до получения соединения [I]-22.

Стадия 63

Соединение [I]-22 гидролизуют в воде, или смеси растворителей, таких как вода и спирты (например, метанол, этанол и т.п.) или циклические эфиры (например, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.) в присутствии щелочи, такой как гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрид натрия и т.п. , при температуре от пониженной до повышенной, до получения соединения [I] -21.

Стадия 64

Соединение 43 подвергают взаимодействию с соединением 46 в растворителе, таком как эфиры (например, этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т. п), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан и т.п., или смеси этих растворителей, в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, литийдиизопропиламид и т. п. , при температуре от пониженной до комнатной, до получения соединения 47.

Стадия 65

Соединение 47 подвергают взаимодействию с соединением 48 в присутствии алкоксида натрия, такого как метоксид натрия, этоксид натрия и т.п. (алкильная группа R₅₂, спирт и алкокси, предпочтительно, одинаковы) в растворителе, таком как спирты (например, метанол, этанол и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан и т. п., или смеси этих растворителей, при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, до получения соединения [I]-23.

Стадия 66

Соединение [I]-23 гидролизуют в воде или смеси растворителей, таких как вода и спирты (например, метанол, этанол и т.п.) или циклических эфиров (например, 1,4-диоксана, тетрагидрофурана и т. п.) в присутствии щелочи, такой как гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, а затем декарбоксилируют в растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол и т.п., или смеси этих растворителей, или без растворителя, в присутствии кислотного катализатора, такого как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т. п., или без катализатора, при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от комнатной температуры до повышенной, до получения соединения [I]-21.

Стадия 67

Соединение 49 подвергают взаимодействию с янтарным ангидридом в растворителе, таком как дисульфид углерод, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерод, тетрахлорэтан, нитробензол и т.п., или смеси этих растворителей или без растворителя в присутствии кислоты Льюиса, такой как алюминийхлорид, хлорид цинка, трехфтористый бор и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, до получения соединения [I]-24.

Стадия 68

Соединение [1] -24 этерифицируют в растворителе, состоящем из спиртов (например, в метаноле, этаноле, пропаноле и т.п.) в присутствии неорганической кислоты, такой как хлороводородная кислота, серная кислота, и т.п., или кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником, до получения соединения [I]-25.

Стадия 69

Соединение [I]-25 подвергают взаимодействию с этиленгликолем в присутствии п-толуолсульфоната пиридиния и сложный эфир триортомуравьиной кислоты, такого как триметилортоформат и триэтилортоформат, при температуре от комнатной до повышенной, предпочтительно при повышенной, удаляя при этом образующийся спирт, до получения соединения 50.

Стадия 70

Соединение 50 подвергают взаимодействию с водородом в растворителе, таком как спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т.п.), этилацетат, уксусная кислота и т.п., или смеси этих растворителей, в присутствии платинового катализатора, такого как платина на угле, платина на окиси алюминия, платиновая чернь, окись платины и т.п., или родиевого катализатора, такого как родий на угле, родий на окиси алюминия и т.п., при давлении водорода 1-5 атм. , при температуре от комнатной до повышенной, а затем превращают в соединение [I] -22 в уксусной кислоте при температуре от комнатной до повышенной, предпочтительно, при повышенной.

Стадия 71

Соединение [I]-22 преобразуют в соединение [I]-21 в воде или в смеси растворителей, таких как вода и спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т. п.) или циклических эфиров (например, 1,4-диоксана, тетрагидрофурана и т. п.) в присутствии щелочи, такой как гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия, и т.п., при температуре от пониженной до повышенной.

Стадия 72

Соединение 42 преобразуют в соединение 51 в растворителе, состоящем из спиртов (например, в метаноле, этаноле, пропаноле и т.п.) в присутствии неорганической кислоты, такой как хлороводородная кислота, серная кислота и т. п. , или кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником.

Стадия 73

Соединение 51 подвергают взаимодействию с янтарным ангидридом в растворителе, таком как эфиры (например, этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.) бензол, толуол, н- гексан, циклогексан и т.п., или смеси этих растворителей, в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, диизопропиламид лития, гидроксид натрия и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, до получения соединения [I]-26.

Стадия 74

Соединение [I]-26 преобразуют в соединение [I]-21 в воде или в смешанном растворителе, состоящем из воды и спиртов (например, метанола, этанола, пропанола и т. п.) в присутствии щелочи, такой как гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия и т.п., при температуре от пониженной до повышенной.

Стадия 75

Соединение 52 подвергают взаимодействию с тионилхлоридом, треххлористым фосфором, пятихлористым фосфором, газообразным хлористым водородом, хлорокисью фосфора и т.п., в растворителе, таком как гексан, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлор углерод и т.п., или без растворителя, при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно при пониженной, до получения соединения 61.

Стадия 76

Соединение 61 подвергают взаимодействию с магнием в растворителе, таком как эфиры (например, этиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.) в потоке азота при температуре от комнатной до повышенной, до получения соединения 20". Добавлений йода в начале реакции может повысить выход.

Стадия 77

Соединение 20" подвергают взаимодействию с янтарным ангидридом в растворителе, таком как эфиры (например, этиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.) при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, при пониженной, до получения соединения [I]-21. Добавление ацетилацетоната железа (III) в качестве катализатора может повысить выход.

Стадия 78

Соединение 43 подвергают взаимодействию с соединением 53 в растворителе, таком как различные эфиры (например, этиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.), бензол, толуол, н-гексан, циклогексан и т.п., или смеси этих растворителей, в присутствии йодида меди, фосфинпалладиевого катализатора, такого как бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорид и т.п., или органического основания, такого как триэтиламин, N-метилморфолин и т.п., при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, при комнатной температуре, до получения соединения 54.

Стадия 79

Соединение 54 подвергают взаимодействию с бутадиеном, предпочтительно, под давлением, и при нагревании в растворителе, таком как хлороформ, дихлорметан, этиловый эфир и т.п., или без растворителя, до получения соединения 55.

Стадия 80

Соединение 55 подвергают взаимодействию с водородом в растворителе, таком как различные спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т.п.), используя палладиевый катализатор, такой как палладий на угле, палладиевая чернь, гидроксид палладия и т.п., при давлении водорода 1-5 атм., при комнатной температуре, до получения соединения [I]-27 и 60.

Стадия 81

Соединение [I]-27 преобразуют в соединение [I]-29 в органическом растворителе, таком как муравьиная кислота и трифторуксусная кислота, при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно, при комнатной температуре.

Стадия 82

Соединение [I]-27 преобразуют в соединение [I]-30 в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия и т.п., в растворителе, таком как различные спирты (например, метанол, этанол, пропанол, трет-бутанол и т.п.) при температуре от пониженной до повышенной.

Стадия 83

Соединение [I] -31 можно получить, подвергая соединение [I]-30 той же реакции, что и на стадии 81.

Стадия 84

Соединение 60 преобразуют в соединение [I]-32 в диметилсульфоксиде или в смеси растворителей, таких как диметилсульфоксид и метиленхлорид, в присутствии комплекса серный ангидрид-пиридин, или оксалилхлорида и т.п., и органического основания, такого как триэтиламин, N-метилморфолин, при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно при комнатной температуре.

Стадия 85

Соединение [I] -33 можно получить, подвергая соединение [I]-32 той же реакции, что и на стадии 81.

Стадия 86

Соединение 43 подвергают взаимодействию с диазометаном в растворителе, таком как эфиры (например, этиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.), хлороформ, метиленхлорид и т.п., при температуре от пониженной до комнатной, и затем полученный продукт подвергают взаимодействию с трет-бутилакрилатом в растворителе, таком как этиловый эфир, тетрагидрофуран, гексан, циклогексан, бензол, толуол, хлороформ, метиленхлорид и т.п., или без растворителя, при нагревании до получения соединения [I]-34.

Стадия 87

Соединение [I] -34 преобразуют в соединение [I]-35 в кислотном растворителе, таком как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, раствор бромистый водород-уксусная кислота, раствор хлористый водород-диоксан, и т.п., при температуре от пониженной до повышенной.

Стадия 88

Соединение [I] -34 подвергают взаимодействию с основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т. п., в растворителе, таком как различные спирты (например, метанол, этанол, пропанол, трет-бутанол и т.п.) при температуре от пониженной до повышенной, и затем полученный продукт подвергают взаимодействию с хлороводородной кислотой в воде или в смешанном растворителе, состоящем из воды и одного из метанола, этанола, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана и т.п., при температуре от комнатной до повышенной, до получения соединения [I]-36.

Стадия 89

Соединение 56 можно получить, подвергая соединение 51 и глутаровый ангидрид той же реакции, что и на стадии 73.

Стадия 90

Соединение 57 можно получить, подвергая соединение 56

той же реакции, что и на стадии 74.

Стадия 91

Соединение 57 подвергают взаимодействию с бромом в растворителе, таком как этиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, метанол, этанол, бензол, толуол, н-гексан, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ и уксусная кислота, при температуре от пониженной до повышенной, предпочтительно от 0^oC до комнатной температуры, до получения соединения 58.

Стадия 92

Соединение 58 преобразуют в соединение [1]-37 в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид, ацетонитрил и т.п., в присутствии неорганического основания, такого как гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат натрия и т.п., или органического основания, такого как триэтиламин, N-метилморфолин и т.п., при температуре от комнатной до повышенной.

В вышеуказанных реакциях, когда R₁ представляет циклогексил, замещенный низшим алкилом, соединение [1]-21 представляет термодинамически стабильный изомер из цис-транс-изомеров. Другой изомер, который не является термодинамически стабильным, можно получить, подвергая взаимодействию смесь цис-транс-изомеров с изобутеном в растворителе, таком как этиловый эфир, хлороформ, метиленхлорид и т.п. в присутствии кислотного катализатора, такого как серная кислота, при температуре от пониженной до комнатной, до получения трет-бутилового эфира, разделяя цис-транс изомеры с помощью ВЭЖХ, и деэтерифицируя трет-бутиловый эфир целевого изомера в муравьиной кислоте или в трифторуксусной кислоте.

Пример 1 1-фенил-1,4-пентандион

а) метил 2-ацетил-4-оксо-4-фенилбутаноат

К суспензии гидрида натрия (в виде 60% масляной дисперсии, 1,05 г) в тетрагидрофуране (10 мл) прибавляют по каплям раствор метилацетоацетата (2,70 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0^oС, и смесь перемешивают в течение 1 часа. Затем прибавляют по каплям раствор 2-бромацетофенона (4,99 г) в тетрагидрофуране (8 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси прибавляют водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (4,89 г).

b) 1-фенил-1,4-пентадион

К раствору метил 2-ацетил-4-оксо-4-фенилбутаноата (2,35 г), полученного по способу примера 1a) в тетрагидрофуране (20 мл) прибавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (10,5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси прибавляют 10% водный раствор лимонной кислоты. Смесь перемешивают, экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,96 г).

Пример 2 1-(4-бифенилил)-1,4-пентандион

По способу примера 1 получают указанное в заголовке соединение, исходя из 2-бром-4"-фенилацетофенона.

Пример 3 1-(2-нафтил)-1,4-пентандион

По способу примера 1 получают указанное в заголовке соединение, исходя из 2-бром-2"-ацетонафтона.

Пример 4 1-(1-нафтил)-1,4-пентандион

а) 2 бром-1"-ацетонафтон

К раствору 1"-ацетонафтона (15,2 мл) в уксусной кислоте (200 мл) прибавляют концентрированную хлороводородную кислоту (0,2 мл). Затем при комнатной температуре прибавляют по каплям раствор брома (5,2 мл) в уксусной кислоте (20 мл), после чего перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток растворяют в этилацетате, последовательно промывают дистиллированной водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дистиллированной водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (25,86 г).

b) 1-(1-нафтил)-1,4-пентандион

По способу примера 1 получают указанное в заголовке соединение из 2-бром-1"-ацетонафтона, полученного по способу примера 4a).

Пример 5 1-циклогексил-1,4-пентандион

а) 1-циклогексил-1-этанон

К раствору циклогексанкарбоновой кислоты (12,9 г) в диэтиловом эфире (700 мл) прибавляют по каплям 1,09 М раствор (190 мл) метиллития в диэтиловом эфире при 0^oC. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в смесь 1 н. хлороводородной кислоты (250 мл) и льда (50 г) и смесь перемешивают. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (9,47 мл).

b) 2-бром-1-циклогексил-1-этанон

0,55 мл брома прибавляют по каплям к раствору 1-циклогексил-1-этанона (1,75 мл), полученного по способу примера 5а), в метаноле (6,0 мл) при 0^oC. Смесь перемешивают в течение 30 мин. При комнатной температуре прибавляют дистиллированную воду и перемешивают. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (2,40 г).

с) 1-циклогексил-1,4-пентандион

По способу примера 1 получают указанное в заголовке соединение, исходя из 2-бром-1-циклогексил-1-этанона, полученного по способу примера 5b).

Пример 6 1-(1-метил-1-циклогексил)-1,4-пентандион

По способу примера 5 указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1-метил-1-циклогексанкарбоновой кислоты.

Пример 7 1-циклопентил-1,4-пентандион

По способу примера 5 указанное в заголовке соединение получают, исходя из циклопентанкарбоновой кислоты.

Пример 8 1-циклогептил-1,4-пентандион

По способу примера 5 указанное в заголовке соединение получают, исходя из циклогептанкарбоновой кислоты.

Пример 9 1-циклогексил-2,5-гександион

а) циклогексилацетилхлорид

К раствору циклогексилуксусной кислоты (8,0 г) в дихлорметане (50 мл) прибавляют по каплям оксалилхлорид (5,89 мл) при 0^oC. Затем прибавляют диметилформамид (0,1 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (8,43 г).

b) 1-бром-3-циклогексил-2-пропанон

К раствору циклогексилацетилхлорида (8,43 г), полученного по способу примера 9а), в диэтиловом эфире (100 мл) прибавляют раствор (0,7 М, 350 мл) диазометана в диэтиловом эфире и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрируют и постепенно прибавляют по каплям раствор (16,99 мл) 25% бромоводорода в уксусной кислоте с получением осадка при 0^oC. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в диэтиловом эфире и промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (10,19 г).

с) 1-циклогексил-2,5-гександион

По способу примера 1 получают указанное в заголовке соединение, исходя из 1-бром-3-циклогексил-2-пропанона, полученного по способу примера 9b).

Пример 10 1-(2-метилфенил)-1,4-пентандион

а) 2-бром-2"-метилацетофенон

К раствору 2"-метилацетофенона (5,0 г) в уксусной кислоте (93 мл) прибавляют пербромид 4-(диметиламино)- пиридинийбромида (14,87 г) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 3 ч. К реакционной смеси прибавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (7,94 г).

b) трет-бутил 2-ацетил-4-(2-метилфенил)-4-оксобутаноат

По способу примера 1a) получают указанное в заголовке соединение, исходя из 2-бром-2"-метилацетофенона, полученного по способу примера 10a), и трет-бутилацетоацетата.

с) 1-(2-метилфенил)-1,4-пентандион

Трет-бутил 2-ацетил-4-(2-метилфенил)-4-оксобутаноат (3,45 г), полученный по способу примера 10b) нагревают при 185^oC в течение 2,5 ч. Смесь очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,912 г).

Пример 11 1-(3-метилфенил)-1,4-пентандион

а) трет-бутил 2-ацетил-4-(3-метилфенил)-4-оксобутаноат

По способу примера 10a) и b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 3"-метилацетофенона.

b) 1-(3-метилфенил)-1, 4-пентандион

К раствору трет-бутил 2-ацетил-4-(3-метилфенил)-4-оксобутаноата (4,0 г), полученного по способу примера 11a), в диметилсульфоксиде (20 мл) прибавляют дистиллированную воду (0,27 мл) и литийхлорид (0,64 г) и смесь перемешивают при 185^oC в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляют дистиллированную воду и смесь перемешивают и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г).

Пример 12 1-(4-трет-бутилфенил)-1,4-пентандион

а) 2-бром-4"-трет-бутилацетофенон

По способу примера 4a) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4"-трет-бутилацетофенона.

b) трет-бутил 2-ацетил-4-(4-трет-бутилфенил)-4-оксобутаноат

По способу примера 10b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-бром-4"-трет-бутилацетофенона, полученного по способу примера 12a).

с) 1-(4-трет-бутилфенил)-1,4-пентандион

Трет-бутил 2-ацетил-4-(4-трет-бутилфенил)-4-оксобутаноат (50,1 мг), полученный в примере 12b), растворяют в муравьиной кислоте (1,0 мл) и смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем при 150^oC в течение 10 мин. Смесь концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (26,6 мг).

Пример 13 1-(4-циклогексилфенил)-1,4-пентандион

а) трет-бутил 2-ацетил-4-(4-циклогексилфенил)-4-оксобутаноат

По способу примера 10a) и b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4"-циклогексилацетофенона.

b) 1-(4-циклогексилфенил)-1,4-пентандион

По способу примера 11b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из трет-бутил 2-ацетил-4-(4-циклогексилфенил)-4- оксобутаноата, полученного по способу примера 13a).

Пример 14 2-метил-4,7-октандион.

а) 1-бром-4-метил-2-пентанон

По способу примера 9b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из изовалерилхлорида.

b) 2-метил-4,7-октандион

По способу примера 10b) и с) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1-бром-4-метил-2-пентанона, полученного по способу примера 14a).

Пример 15 транс-1-(4-метилциклогексил)-1,4-пентандион

а) транс-2-бром-1-(4-метилциклогексил)-1-этанон

По способу примера 9a) и b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4-метил-1-циклогексанкарбоновой кислоты.

CDCl₃, 300 МГц

0,90 (3H, д, J = 6,0 Гц), 0,97 (2H, дкв, J = 3,0 Гц, 12,0 Гц), 1,41 (2H, дкв, J = 3,0 Гц, 12,0 Гц), 1,26-1,43 (1H, м), 1,79 (2H, дд, J = 3,0 Гц, 12,0 Гц), 1,90 (2H, дд, J = 3,0 Гц, 12,0 Гц), 2,64 (1H, тт, J = 3,0 Гц, 12,0 Гц), 3,97 (1H, с).

b) транс-1-(4-метилциклогексил)-1,4-пентандион

К раствору бензилацетоацетата (3,16 г) в тетрагидрофуране (60 мл) прибавляют боргидрид натрия (в виде 60% масляной дисперсии, 0,69 г) при 0^oC и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем прибавляют по каплям раствор транс-2-бром-1-(4-метилциклогексил)-1-этанона (4,0 г), полученный по способу примера 15a), в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь перемешивают и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением бензил транс-2-ацетил-4-(4- метилциклогексил)-4-оксобутаноата (3,96 г). Полученный бензил транс-2-ацетил-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутаноат (3,96 г) растворяют в этаноле (59 мл) и прибавляют 10% палладий на угле (0,791 г) Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. 10% Палладий на угле отфильтровывают, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (2,00 г).

Пример 16 1-(1-адамантил)-1,4-пентандион

а) 1-(1-адамантил)-2-бром-1-этанон

По способу примера 5a) и b) получают указанное в заголовке соединение, исходя из 1-адамантанкарбоновой кислоты.

b) 1-(1-адамантил)-1,4-пентандион

По способу примера 15b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1-(1- адамантил)-2-бром-1-этанона, полученного по способу примера 16a).

Пример 17 транс-1-(4-фенилциклогексил)-1,4-пентандион

а) транс-4-фенилциклогексанкарбоновая кислота

4-Фенилбензойную кислоту (4,0 г) прибавляют к изоамиловому спирту (400 мл) и смесь нагревают до 130^oC, после чего порциями прибавляют натрий (28,0 г). Смесь нагревают до 150^oC и перемешивают в течение 15 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония при охлаждении льдом. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (4,12 г).

CD₃OD 300 МГц

1,47-1,70 (4H, м), 1,92-1,96 (2H, м), 2,09-2,12 (2H, м), 2,28 (1H, тт, J = 3,6 Гц, 11,7 Гц), 2,55 (1H, тт, J = 3,0 Гц, 11,7 Гц), 7,14-7,31 (5H, м).

b) транс-1-(4-фенилциклогексил)-1,4-пентандион

По способу примера 15 указанное в заголовке соединение получают, исходя из транс-4-фенилциклогексанкарбоновой кислоты, полученной по способу примера 17a).

Пример 18 1-(2-пиридил)-1,4-пентандион

К раствору пиколинальдегида (1,5 г) в этаноле (30 мл) прибавляют метилвинилкетон (1,17 мл), 3-бензил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолийхлорид (378 мг) и триэтиламин (0,782 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в 5% водный раствор гидросульфата калия и водный слой промывают хлороформом. Водный слой доводят до pH 8 с помощью гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (329 мг).

Пример 19 1-(3-пиридил)-1,4-пентандион

По способу примера 18 получают указанное в заголовке соединение, исходя из никотинальдегида.

Пример 20 1-(4-гидроксиметилфенил)-1,4-рентандион

а) 4-гидроксиметилбензальдегид

К раствору боргидрида натрия (7,26 г) в метаноле (400 г) прибавляют по каплям раствор монодиэтилацеталя терефталальдегид (26,1 мл) в метаноле (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и к полученному остатку прибавляют соляной раствор, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Остаток, полученный путем концентрирования органического слоя, растворяют в хлороформе (80 мл). При 0^oC прибавляют 50% водный раствор трифторуксусной кислоты (40 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь нейтрализуют гидрокарбонатом натрия и хлороформ выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате, промывают дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (15,09 г).

b) 1-(4-гидроксиметилфенил)-1,4-пентандион

К раствору 4-гидроксиметилбензальдегида (1,94 г), полученного по способу примера 20a), в этаноле (20 мл) прибавляют метилвинилкетон (2,5 мл), триэтиламин (0,85 мл) и 3-бензил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолий хлорид (0,410 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. К реакционной смеси прибавляют дистиллированную воду и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г).

Пример 21 1-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-1,4-пентандион

а) этиленацеталь 4-бромбензальдегида

К раствору 4-бромбензальдегида (25,27 г) в бензоле (150 мл) прибавляют этиленгликоль (11 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,264 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в ловушке Дина-Старка в течение 24 ч. Реакционную смесь нейтрализуют карбонатом калия и органический слой промывают дистиллированной водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (30,49 г).

b) 4-(1-гидроксиэтил)бензальдегид

К смеси магния (2,434 г стружки) и тетрагидрофурана (10 мл) прибавляют в атмосфере аргона 10 мл раствора этиленацеталя 4-бромбензальдегида (21,83 г), полученного по способу примера 21a), в тетрагидрофуране (70 мл) и прибавляют 1,2-дибромэтана (0,2 мл) при нагревании. После начала реакции оставшийся раствор прибавляют по каплям с такой скоростью, чтобы поддерживать слабое кипение с обратным холодильником. Затем смесь кипятят в течение 30 мин и охлаждают до комнатной температуры. Прибавляют по каплям раствор ацетальдегида (5,3 мл) в тетрагидрофуране (40 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. После завершения реакции прибавляют насыщенный раствор хлорид аммония и смесь перемешивают, экстрагируют этилацетатом, сушат над карбонатом калия, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением этилацеталя 4-(1-гидроксиэтил)бензальдегида (7,58 г). К раствору этилацеталя 4-(1-гидроксиэтил)бензальдегида (2,92 г) в тетрагидрофуране (10 мл) прибавляют 2 мл 1 н. хлороводородной кислоты при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют дистиллированной водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают дистиллированной водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (2,14 г).

с) 1-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-1,4-пентандион

По способу примера 20b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4-(1-гидроксиэтил)бензальдегида, полученного по способу примера 21b).

Пример 22 1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1,4-пентандион

а) этиленацеталь 4-винилбензальдегида

К раствору этиленацеталя 4-бромбензальдегида (5,455 г), полученного по способу примера 21a) в толуоле (10 мл) прибавляют в атмосфере аргона винилтрибутилолово (8,35 г) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (0,555 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор фторида натрия (20 мл) и смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре, после чего смесь фильтруют через слой Целита. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (3,188 г).

b) 4-(2-гидроксиэтил) бензальдегид

К раствору этилацеталя 4-винилбензальдегида (1,417 г), полученного по способу примера 22а) в тетрагидрофуране (10 мл) прибавляют по каплям в атмосфере аргона при 0^oC комплекс боран-тетрагидрофуран (1,0 М, 10 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляют 4 М водный раствор гидроксида натрия (6,0 мл), а затем к реакционной смеси прибавляют 30% водный пероксид водорода (10 мл) и перемешивают. К реакционной смеси прибавляют хлорид натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и прибавляют 1 н. хлороводородную кислоту (5 мл). Смесь перемешивают в течение 12 ч, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,261 г).

с) 1-[4-(2-гидроксиэтил) фенил]-1,4-пентандион

По способу примера 20b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4-(2-гидроксиэтил)бензальдегида, полученного по способу примера 22b).

Пример 23 1-бензо[b]тиофен-2-ил)-1,4-пентандион

а) (бензо[b]тиофен-2-ил) метанол

К раствору бензо[b] тиофен-2- карбоновой кислоты (8,925 г) в тетрагидрофуране (50 мл) прибавляют триэтиламин (7,7 мл) при 0^oC. Затем прибавляют по каплям раствор изопропилхлорформиата (6,816 г) в тетрагидрофуране (40 мл), и смесь перемешивают при 0^oC в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой Целита, и фильтрат выливают в раствор боргидрида натрия (3,801 г) в 50 мл воды при 0^oC. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси прибавляют хлороводородную кислоту при 0^oC для ее подкисления, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (7,89 г).

b) бензо[b]тиофен-2-карбальдегид

К раствору бензо[b]тиофен-2-ил)метанола (4,94 г) полученного по способу примера 23a) в диметилсульфоксиде (35 мл) прибавляют триэтиламин (29 мл), и прибавляют по каплям раствор комплекса серный ангидрид-пиридин (14,78 г) в диметилсульфоксиде (40 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляют ледяную воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно дистиллированной водой, 1 н. хлороводородной кислотой водным раствором гипохлорита натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония, и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (4,41 г).

с) 1-(бензо[b]тиофен-2-ил)-1,4-пентандион

По способу примера 20b), указанное в заголовке соединение получают, исходя из бензо[b]тиофен-2-карбальдегида, полученного по способу примера 23b).

Пример 24 1-(индан-2-ил)-1,4-пентандион

а) 2,2-диметил-(спиро[1,3]диоксан-5,2"-индан)-4,6-дион

К раствору кислоты Мелдрума (5,78 г) в диметилсульфоксиде (150 мл) прибавляют триэтиламин (11,2 мл) при комнатной температуре, а затем прибавляют раствор -дибром-О-ксилола (10,56 г) в диметилсульфоксиде (50 мл). Смесь перемешивают в течение 20 ч. К реакционной смеси прибавляют дистиллированную воду, и смесь экстрагируют этилацетатом и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (6,56 г).

b) этилиндан-2-карбоксилат

К раствору 2,2-диметил-(спиро[1,3] диоксан-5,2"-индан)-4,6-диона (6,56 г), полученного по способу примера 24a) в этаноле (50 мл) прибавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,232 г), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток растворяют в диметилсульфоксиде (140 мл). Прибавляют дистиллированную воду (0,89 мл) и хлорид лития (1,05 г), и смесь перемешивают в течение 1 ч при 150^oC. К реакционной смеси прибавляют дистиллированную воду и после перемешивания смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (2,183 г).

с) 2-инданкарбальдегид

К раствору этилиндан-2-карбоксиилата (1,98 г), полученного по способу примера 24b), в толуоле (10 мл) прибавляют по каплям в атмосфере аргона при -72^oC раствор (1,01 М; 12,5 мл) диизобутилалюминийгидрида в толуоле. Смесь перемешивают в течение 1 ч. К ней прибавляют 1 н. водный раствор лимонной кислоты и смесь перемешивают и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,951 г).

d) 1-(индан-2-ил)-1,4-пентандион

По способу примера 20b) получают указанное в заголовке соединение, исходя из 2-инданкарбальдегида, полученного по способу примера 24c).

Пример 25 1-(4-винилфенил)-1,4-пентандион

а) 1-(4-бромфенил)-1,4-пентандион

По способу примера 20b) получают указанное в заголовке соединение, исходя из 4-бромбензальдегида.

b) 1-(4-винилфенил)-1,4-пентандион

Раствор (20 мл) 1-(4-бромфенил)-1,4-пентандиона (3,83 г), полученного по способу примера 25a), винилтрибутилолова (8,80 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,346 г) в толуоле (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси прибавляют водный раствор фторида натрия (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, и фильтруют через слой Целита. К фильтрату прибавляют этилацетат и смесь промывают дистиллированной водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (2,26 г).

Пример 26 1-(4-изопропенилфенил)-1,4-пентандион

а) изопропенилмагнийбромид

К смеси магния (6,33 г, стружка) и тетрагидрофурана (20 мл) прибавляют по каплям 10 мл раствора 2-бромпропена (20 мл) в тетрагидрофуране (230 мл) в атмосфере аргона при нагревании. После начала реакции, остальной раствор прибавляют по каплям с такой скоростью, чтобы поддерживать кипение с обратным холодильником. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, и охлаждают до комнатной температуры с получением раствора (0,82 М) указанного в заголовке соединения в тетрагидрофуране.

b) изопропенилтрибутилолово

К раствору (0,82 М, 170 мл) изопропенилмагнийбромида, полученного по способу примера 26a) в тетрагидрофуране, прибавляют по каплям в атмосфере аргона раствор хлорида трибутилолова (27,0 мл) в тетрагидрофуране (100 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Тетрагидрофуран выпаривают из реакционной смеси, а остаток перегоняют (т.к. 1,4 тор, 104-108^oC) с получением указанного в заголовке соединения (32,56 г).

с) 1-(4-изопропенилфенил)-1,4-пентадион

По способу примера 25b) получают указанное в заголовке соединение, исходя из 1-(4- бромфенил)-1,4-пентандиона, полученного по способу примера 25a) и изопропенилтрибутилолова, полученного по способу примера 26b).

Пример 27 1-(п-терфенил-4-ил)-1,4-пентандион

а) 4-бифенилилмагнийбромид

По способу примера 26a) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4-бромбифенила.

b) 1-(п-терфенил-4-ил)-1,4-пентандион

К суспензии бромида цинка (1,09 г) в тетрагидрофуране (10 мл) прибавляют по каплям в атмосфере аргона при 0^oC раствор (0,73 М, 6,50 мл) 4-бифенилмагнийбромида, полученного по способу примера 27a) в тетрагидрофуране. Затем прибавляют бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорид (56,0 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси прибавляют 1 н. водный раствор лимонной кислоты, и смесь перемешивают и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают дистиллированной водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (434 г).

Пример 28 1-(4-формилфенил)-1,4-пентандион

К раствору 1-(4-гидроксиметилфенил)-1,4-пентандиона (1,05 г), полученного по способу примера 20b), в диметилсульфоксиде (12 мл) прибавляют по каплям в атмосфере аргона триэтиламин (4,50 мл) и раствор комплекса серный ангидридпиридин (2,39 г) в диметилсульфоксиде (12 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К этой смеси прибавляют 1 н. водный раствор лимонной кислоты (50 мл), и смесь перемешивают, экстрагируют этилацетатом и промывают дистиллированной водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над сульфатом магния остаток концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г).

Пример 29 4-(1,4-диоксопентил)бензойная кислота

К раствору 1-(4-формилфенил)-1,4-пентандиона (0,824 г), полученного по способу примера 28, в ацетонитриле (8 мл) прибавляют раствор динатрийгидрофосфата (94,8 мг) в воде (1 мл) при 0^oC, а затем прибавляют 30% перекись водорода (0,43 мл). Прибавляют по каплям раствор хлорита натрия (0,645 г) в воде (6 мл), и смесь перемешивают в течение 3 ч. К реакционной смеси прибавляют 10% тиосульфат натрия (2 мл), и 1 н. соляную кислоту (6 мл) прибавляют для подкисления реакционной смеси. Прибавляют дистиллированную воду, и смесь перемешивают, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают дистиллированной водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,815 г).

Пример 30 1-(4-гидроксифенил)-1,4-пентандион

а) 4-(метоксиметокси)бензальдегид

Карбонат калия (13,81 г) прибавляют к раствору 4-гидроксибензальдегида (6,823 г) в ацетоне (150 мл) при 0^oC, и прибавляют по каплям хлорметилметиловый эфир (5,70 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой Целита, и фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (9,19 г).

b) 1-[4-(метоксиметокси)фенил]-4,4-этилендиокси-1- пентанол

К смеси магния (1,686 г, стружка) в тетрагидрофуране (4 мл) прибавляют 1,2-дибромэтан (30 мкл) в атмосфере аргона. Раствор 2-(бромэтил)-2-метил-1,3-диоксолана (4,503 г) в тетрагидрофуране (15 мл) прибавляют по каплям с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси на 25^oC. После завершения прибавления по каплям смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К раствору 4-(метоксиметокси)бензальдегида (1,664 г), полученного по способу примера 30a) в тетрагидрофуране (10 мл) прибавляют по каплям полученную ранее смесь (10,5 мл) при 0^oC в атмосфере аргона. Смесь, перемешивают в течение 4 часов. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь перемешивают, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (2,068 г).

с) 1-[4-(метоксиметокси)фенил]-4,4-этилендиокси-1-пентанон

К раствору 1-[4-(метоксиметокси)фенил] -4,4-этилендиокси-1-пентанола (2,068 г), полученного по способу примера 30b), в диметилсульфоксиде (10 мл) прибавляют триэтиламина (6,6 мл), а затем раствор комплекса серный ангидрид-пиридин (3,495 г) в диметилсульфоксиде (10 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водным раствором гипохлорита натрия, 1 н. водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором. Смесь сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1,493 г).

d) 1-(4-гидроксифенил)-1,4-пентандион

1-[4-(метоксиметокси)фенил] -4,4-этилендиокси-1- пентанон (1,446 г), полученный по способу примера 30c) растворяют в тетрагидрофуране (4,0 мл). К полученной смеси прибавляют изопропанол (4,0 мл) и концентрированную хлороводородную кислоту (2,0 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют дистиллированную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Смесь сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,901 г).

Пример 31 1-(4-бифенилил)-4-фенил-1,4-бутандион

а) этил-2-бензоил-4-(4-бифенилил)-4-оксобутаноат

По способу примера 1a) получают указанное в заголовке соединение, исходя из 2-бром-4"-фенилацетофенона и этилбензоилацетата.

b) 1-(4-бифенилил)-4-фенил-1,4-бутандион

По способу примера 1b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из этил-2-бензоил-4-(4-бифенилил)-4-оксобутаноата, полученного по способу примера 31a).

Пример 32 1-(4-бифенилил)-4-циклогексил-1,4-бутандион

а) 3-диметиламино-4"-фенилпропиофенонгидрохлорид

К раствору 4-ацетилбифенила (10 г) в изоамиловом спирте (40 мл) прибавляют параформальдегид (2,76 г), диметиламингидрохлорид (5,61 г) и концентрированную хлороводородную кислоту (0,1 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют, пока она горячая, и к полученному фильтрату прибавляют ацетон (100 мл). Осадок собирают фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (6,51 г).

b) 3-(4-бифенилил)-3-оксопропилтриметиламмониййодид

3-диметиламино-4"-фенилпропиофенонгидрохлорид (6,51 г), полученный по способу примера 32a), растворяют в насыщенном водном растворе карбоната калия, и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, а остаток растворяют в этаноле (30 мл). Прибавляют йодометан (2,24 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и выпавший осадок собирают фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (8,01 г).

с) 4-бифенилилвинилкетон

3-(4-бифенилил)-3-оксопропилтриметиламмониййодид (8,01 г), полученный по способу примера 32b), растворяют в 16% водном растворе гидрокарбоната натрия (500 мл), и раствор экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают 0,1 н. хлороводородной кислотой, а затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г).

d) 1-(4-бифенилил)-4-циклогексил-1,4-бутандион

По способу примера 20b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4-бифенилилвинилкетона, полученного по способу примера 32c), и циклогексанкарбальдегида.

Пример 33 5-(4-бифенилил)-1-фенил-2,5-пентандион

По способу примера 20b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из фенилацетальдегида и 4-бифенилилвинилкетона, полученного по способу примера 32c).

Пример 34 1-(4-бифенилил)-1,4-гептандион

По способу примера 20b), указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1-бутанала и 4-бифенилилвинилкетона, полученного по способу примера 32c).

Пример 35 1-метокси-5-фенил-2,5-пентандион

а) Метил-2-(метоксиацетил)-4-оксо-фенилбутаноат

По способу примера 1a) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-бромацетофенона и метил-4- метоксиацетоацетата.

b) 1-метокси-5-фенил-2,5-пентандион

По способу примера 1b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из метил-2-(метоксиацетил)-4-оксо-4-фенилбутаноата, полученного по способу примера 35a).

Пример 36 1,4-дициклогексил-1,4-пентандион

К раствору литийдиизопропиламида (1,35 г) в тетрагидрофуране (26,4 мл) прибавляют по каплям раствор циклогексилметилкетона (1,51 г) в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере аргона при -78^oC, и смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем прикапывают 0,66 М раствор хлорида меди (II) в тетрагидрофуране (19 мл), и смесь перемешивают в течение 40 мин. К реакционной смеси прибавляют 10% водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,72 г).

Пример 37 1,4-бис(1-метилциклогексил)-1,4-пентандион

а) метил-1-метилциклогексилкетон

По способу примера 5a) получают указанное в заголовке соединение, исходя из 1-метил-1-циклогексанкарбоновой кислоты.

b) 1,4-бис(1-метилциклогексил)-1,4-пeнтaндиoн

По способу примера 36 указанное в заголовке соединение получают, исходя из метил-1-метилциклогексилкетона, полученного по способу примера 37a).

Пример 38 (Z)-1-(4-бифенилил)-2-пентен-1,4-дион

а) 2-(4-бифенилил)-5-метилфуран

К раствору 1-(4-бифенилил)-1,4- пентандиона (7,53 г), полученное по способу примера 2, в бензоле (100 мл), прибавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,383 г), и смесь подвергают азеотропному дегидрированию в ловушке Дина-Старка в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (3,19 г).

b) (Z)-1-(4-бифенилил)-2-пентен-1,4-дион

м-Хлорпербензойную кислоту (0,01 г) прибавляют к раствору 2-(4- бифенилил)-5-метилфурана (1,00 г), полученного по способу примера 38a), в дихлорметане (10 мл) при 0^oC, и смесь перемешивают в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и 10% водный раствор тиосульфата натрия для установления pH 8, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г).

Пример 39 (Z)-1-циклогексил-2-пентен-1,4-дион

По способу примера 38 указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1-циклогексил-1,4-пентандиона, полученного по способу примера 5.

Пример 40 (Z)-1-(1-метил-1-циклогексил)-2-пентен-1,4-дион

По способу примера 38 получают указанное в заголовке соединение, исходя из 1-(1-метил-1-циклогексил)-1,4-пентандиона, полученного по способу примера 6.

Пример 41 (Е)-1-(4-бифенилил)-2-пентен-1,4-дион

2-(4-бифенилил)-5-метилфуран (1,0 г), полученный по способу примера 38a), растворяют в водном ацетоне (ацетон: дистиллированная вода = 85:15, 100 мл), и при -25^oC прибавляют водоацетоновый раствор брома (0,65 М, 6,6 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляют гидрокарбонат натрия (4,0 г), и смесь концентрируют. Остаток растворяют в дистиллированной воде, прибавляют 10% водный раствор тиосульфата натрия, и, после перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным

раствором гидрокарбоната натрия, дистиллированной водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г).

Пример 42 3-ацетил-1-(4-бифенилил)-1,4-пентандион

По способу примера 1a) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-бром-4"-фенилацетофенона и 2,4-пентандиона.

Пример 43 3-ацетил-1-(4-бифенилил)-3-метил-1,4-пентандиона

По способу примера 1a) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-бром-4"-фенилацетофенона и 3-метил-2,4- пентандиона.

Пример 44 3-ацетил-1-(1-метил-1-циклогексил)-1,4-пентандиона

а) 2-бром-1-(1-метил-1-циклогексил)-1-этанон

По способу примера 5b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из метил-1-метилциклогексилкетона, полученного по способу примера 37a).

b) 3-ацетил-1-(1-метил-1-циклогексил)-1,4-пентандион

По способу примера 1a) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-бром-1-(1-метил-1-циклогексил)-1-этанона, полученного по способу примера 44a) и 2,4- пентандиона.

Пример 45 1-ацетил-1-(4-бифенилил)-2-пентен-1,4-дион

а) 3-ацетил-5-(4-бифенилил)-2-метилфуран

По способу примера 38a) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 3-ацетил-1- (4-бифенилил)-1,4-пентандиона, полученного по способу примера 42.

b) 1-ацетил-1-(4-бифенилил)-2-пентен-1,4-дион

По способу примера 41 указанное в заголовке соединение получают, исходя из 3-ацетил-5-(4-бифенилил)-2-метилфурана, полученного по способу примера 45a).

Пример 46 4-оксо-4-фенилбутановая кислота

К раствору янтарного ангидрида (2,00 г) в тетрагидрофуране (25 мл) прибавляют по каплям раствор (1 М, 20 мл) фенилмагнийбромида в тетрагидрофуране, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. К реакционной смеси прибавляют 1 н. водного раствора лимонной кислоты, и смесь перемешивают и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой экстрагируют 1 н. водным раствором гидроксида натрия, и 1 н. водный раствор лимонной кислоты прибавляют до тех пор, пока не подкисляется водный слой. Его экстрагируют этилацетатом и промывают солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (3,20 г).

Пример 47 4-(4-бифенилил)-4-оксобутановая кислота

К раствору бифенила (5,20 г) и янтарного ангидрида (3,0 г) 1,1,2,2-тетрахлорэтане (50 мл) прибавляют хлорид алюминия (9,47 г) при 0^oC, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и подкисляют концентрированной хлороводородной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом. К органическому слою прибавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия для экстракции в водный слой. Полученный водный слой подкисляют концентрированной хлороводородной кислотой, и снова экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (6,40 г).

Пример 48 4-(2-флоуренил)4-оксобутановая кислота

По способу примера 47 указанное в заголовке соединение получают, исходя из флуоренила.

Пример 49 4-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-оксобутановая кислота

а) 4-(4-метилфенил)-4-оксобутановая кислота

К раствору толуола (5,52 г) и янтарного ангидрида (4,0 г) в 1,1,2,2-тетрахлорэтане (40 мл) прибавляют хлорид алюминия (12,78 г) при 0^oC, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь выливают ледяную воду, и подкисляют концентрированной хлороводородной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом. К органическому слою прибавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия для экстрагирования в водный слой. Полученный водный слой подкисляют концентрированной хлороводородной кислотой, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (7,50 г).

b) метил-4-(4-метилфенил)-4-оксобутаноат

К раствору 4-(4-метилфенил)-4-оксобутановой кислоты (7,05 г), полученной по способу примера 49a), в метаноле (140 мл) прибавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,698 г), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч; ее концентрируют, растворяют в этилацетате, промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (6,43 г).

с) Метил-4-[4-(гидроксиметил)]фенил-4-оксобутаноат

К раствору метил-4-(4-метилфенил)-4-оксобутаноата (6,43 г), полученного по способу примера 49b), в тетрахлоруглероде (193 мл) прибавляют N-бромсукцинимид (5,30 г). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин при облучении 100 ваттной лампой. Не растворившееся вещество отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Полученный остаток растворяют в 1,4-диоксане (75 мл). Прибавляют дистиллированную воду (75 мл) и карбонат кальция (13,4 г), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь выливают в 1 н. хлороводородную кислоту, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбонат натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (3,55 г).

d) 4-[4-(гидроксиметил) фенил]-4-оксобутановая кислота

К раствору метил-4-[4-(гидроксиметил) фенил]-4-оксобутаноата (3,55 г), полученное по способу примера 49c), в тетрагидрофуране (35,5 мл) прибавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (33,0 мл) при 0^oC, и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют 1 н. хлороводородной кислотой, и концентрируют для удаления тетрагидрофурана. Смесь подкисляют 1 н. хлороводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (2,89 г).

Пример 50 (Е)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновая кислота

К раствору малеинового ангидрида (3,43 г) в бензоле (20 мл) прибавляют хлорид алюминия (10,5 г) при комнатной температуре, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляют дистиллированную воду при 0^oC, и прибавляют концентрированную хлороводородную кислоту. Бензол выпаривают, и остаток фильтруют. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают дистиллированной водой. Органический слой экстрагируют 1 н. водным раствором гидроксида натрия, и водный слой подкисляют концентрированной хлороводородной кислотой, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (5,32 г).

Пример 51 4-(4"-метилбифенил-4-ил)-4-оксобутановая кислота

а) 4-(4-бромфенил)-4-оксобутаннитрил

К раствору цианата натрия (3,36 г) в диметилформамиде (50 мл) прибавляют по каплям при 45^oC раствор 4-бромбензальдегида (25,57 г) в диметилформамиде (100 мл), а затем прибавляют по каплям раствор акрилонитрила (8,90 мл) в диметилформамиде (100 мл), после чего перемешивают при 40^oC в течение 2 ч. К реакционной смеси прибавляют ледяную воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (19,29 г).

b) 4-(4"-метилбифенил-4-ил)-4-оксобутаннитрил

К смеси магния (2,68 г, стружка) и тетрагидрофурана (10 мл) прибавляют по каплям при нагревании в атмосфере аргона 10 мл раствора 4-бромтолуола (17,1 г) в тетрагидрофуране (75,2 мл). После начала реакции прибавляют по каплям остальной раствор с такой скоростью, чтобы поддерживать кипение с обратным холодильником. После завершения прибавления по каплям, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем к смеси бромида цинка (1,694 г) и тетрагидрофурана (20 мл) прибавляют по каплям вышеуказанную смесь (7,5 мл) в атмосфере аргона при 0^oC, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. При 0^oC прибавляют 4-(4-бромфенил)-4-оксобутаннитрил (1,19 г), полученный по способу примера 51a), и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,119 г), и смесь перемешивают. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После завершения реакции прибавляют дистиллированную воду и насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,740 г).

с) 4-(4"-метилфенил-4-ил)-оксобутановая кислота

К раствору 4-(4"-метилбифенил-4-ил)-4-оксобутаннитрила (0,537 г), полученного по способу примера 51b), в этаноле (2,0 мл) прибавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (3,0 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. К ней прибавляют 1 н хлороводородную кислоту, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,502 г).

Пример 52 4-(3"-метилбифенил-4-ил)-4-оксобутановая кислота

По способу примера 51b) и с) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 3-бромтолуола и 4-(4-бромфенил)4- оксобутаннитрила, полученного по способу примера 51a).

Пример 53 4-(2"-метилбифенил-4-ил)-4-оксобутановая кислота

По способу примера 51b) и с) получают указанное в заголовке соединение, исходя из 2-бромтолуола и 4-(4-бромфенил)-4-оксобутаннитрила, полученного по способу примера 51a).

Пример 54 4-(2"-гидроксибифенил-4-ил)-4-оксобутановая кислота

а) 1-бром-2-(метоксиметокси)бензол

К раствору 2-бромфенола (17,27 г) в ацетоне (20 мл) прибавляют при 0^oC карбоната калия (27,8 г) и прибавляют по каплям хлорметилметиловый эфир (12,0 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и фильтруют через слой Целита. Фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (20,42 г).

b) 4-[2"-(метоксиметокси)бифенил-4-ил]-4-оксобутаннитрил

К смеси магния (1,337 г, стружка) и тетрагидрофурана (5 мл) прибавляют по каплям при нагревании в атмосфере аргона, 5 мл раствора 1-бром-2-(метоксиметокси)бензола (10,86 г), полученного по способу примера 54a), в тетрагидрофуране (37 мл). После начала реакции остальной раствор прибавляют по каплям с такой скоростью, чтобы поддерживать несильное кипение с обратным холодильником. После завершения прибавления по каплям, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем к смеси бромида цинка (2,266 г) и тетрагидрофурана (10 мл) прибавляют по каплям смесь (9,0 мл) в атмосфере аргона, при 0^oC, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. При 0^oC прибавляют 4-(4-бромфенил)-4-оксобутаннитрил (1,19 г), полученный по способу примера 51a), и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,119 г), и полученную смесь перемешивают. Ее кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. К реакционной смеси прибавляют дистиллированную воду и насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,761 г).

с) 4-(2"-гидроксибифенил-4-ил)-4-оксобутановая кислота

К раствору 4-[2"-(метоксиметокси)бифенил-4-ил]-4-оксобутаннитрила (0,761 г), полученного по способу примера 54b), в этаноле (3 мл) прибавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (4,0 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. К реакционной смеси прибавляют дистиллированную воду, и промывают смесь этилацетатом. Водный слой подкисляют 1 н. хлороводородной кислотой, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (4 мл), к этому прибавляют концентрированную хлороводородную кислоту (1 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Тетрагидрофуран выпаривают, а остаток экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,405 г).

Пример 55 4-(3"-гидроксибифенил-4-ил)-4-оксобутановая кислота

По способу примера 54 указанное в заголовке соединение получают, исходя из 3-бромфенола.

Пример 56 4-(4"-гидроксибифенил-4-ил) -4-оксобутановая кислота

По способу примера 54 указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4-бромфенола.

Пример 57 4-оксо-4-[4-(3-тиенил)фенил]бутановая кислота

а) 4-(4-бромфенил)-4-оксобутановая кислота

По способу примера 51c) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4-(4-бромфенил)-4- оксобутаннитрила, полученного по способу примера 51a).

b) метил-4-(4-бромфенил)-4-оксобутаноат

По способу примера 49b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4-(4-бромфенил)-4- оксобутановой кислоты, полученной по способу примера 57a).

с) метил-4-оксо-4-[4-(3-тиенил) фенил] бутаноат

К раствору метил-4-(4-бромфенил)-4-оксобутаноата (0,542 г), полученного по способу примера 57b), в бензоле (4 мл) прибавляют в атмосфере аргона раствор тиофен-3-борной кислоты (0,445 г) в этаноле (0,5 мл), и 2 М водный раствор карбоната натрия (2 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляют диэтиловый эфир, и смесь промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,586 г).

d) 4-оксо-4-[4-(3-тиенил)фенил] бутановая кислота

По способу примера 49d) указанное в заголовке соединение получают, исходя из метил-4-оксо-4-[4-(3-тиенилфенил] бутаноата, полученного по способу примера 57c).

Пример 58 4-циклогексил-4-оксобутановая кислота

а) диметил-2-(2-циклогексил-2-оксоэтил)пропандиоат

К раствору диметилмалоната (2,17 г) в тетрагидрофуране (60 мл) прибавляют гидрид натрия (в виде 60% масляной дисперсии, 0,69 г) при 0^oC. После перемешивания в течение 30 мин прибавляют по каплям раствор 2-бром-1-циклогексил-1-этанона (3,75 г), полученного по способу примера 5b) в тетрагидрофуране (20 мл). После завершения прибавления по каплям смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, и, после перемешивания, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (3,70 г).

b) 2-(2-циклогексил-2-оксоэтил)пропандионовая кислота

К раствору диметил-2-(2-циклогексил-2-оксоэтил)пропандиоата (2,97 г), полученного по способу примера 58a), в тетрагидрофуране (30 мл) прибавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (24,3 мл) при 0^oC, и смесь перемешивают в течение 4 ч. Тетрагидрофуран выпаривают из реакционной смеси и прибавляют дистиллированную воду. Смесь промывают диэтиловым эфиром, и водный слой подкисляют 5% водным раствором гидросульфата калия, экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,94 г).

с) 4-циклогексил-4-оксобутановая кислота

2-(2-циклогексил-2-оксоэтил) пропандионовую кислоту (1,94 г), полученную по способу примера 58b), нагревают и декарбоксилируют с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г).

Пример 59 метил-4-циклогексил-4-оксобутаноат

К раствору 4-циклогексил-4-оксобутановой кислоты (1,22 г), полученной по способу примера 58, в метиленхлориде (20 мл) прибавляют метанол (12 мл) при комнатной температуре. Затем прибавляют раствор (10%, 14 мл) (триметилсилил)диазометана в гексане, и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1,19 г).

Пример 60 диметил-2-[2-(1-метилциклогексил)-2-оксоэтил]пропендиоат

По способу примера 58a) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-бром-1-(1-метил-1-циклогексил)-1- этанона, полученного по способу примера 44a).

Пример 61 4-(1-метилциклогексил)-4-оксобутановая кислота

По способу примера 58 указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-бром-1-(1-метил-1-циклогексил)-1-этанона, полученного по способу примера 44a).

Пример 62 метил-4-(1-метилциклогексил)-4-оксобутаноат

По способу примера 59 указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4-(1-метилциклогексил)-4-оксобутановой кислоты, полученной по способу примера 61.

Пример 63 метил-2-ацетил-4-(1-метилциклогексил)-4-оксобутаноат

По способу примера 1a) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-бром-1-(1-метил-1-циклогексил)-1-этанона, полученного по способу примера 44a).

Пример 64 4-циклопентил-4-оксобутановая кислота

а) 2-бром-1-циклогептил-1-этанон

По способу примера 5a) и 5b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из циклопентанкарбоновой кислоты.

b) 4-циклогептил-4-оксобутановая кислота

По способу примера 58 указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-бром-1-циклопентил-1-этанона, полученного по способу примера 64a).

Пример 65 Транс-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановая кислота

Способ получения 1

а) диметил-2-[2-(транс-4- метилциклогексил)-2-оксоэтил]пропандиоат

К раствору диметилмалоната (2,17 г) в тетрагидрофуране (60 мл) прибавляют гидрид натрия (в виде 60% масляной дисперсии, 0,694 г) при 0^oC. После перемешивания в течение 30 мин прибавляют по каплям раствор транс-2-бром-1-(4-метилциклогексил)-1-этанона (4,00 г), полученного по способу примера 15a), в тетрагидрофуране (20 мл). После завершения прибавления по каплям смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь перемешивают и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (3,901 г).

b) 2-[2-(транс-4-метилциклогексил)-2-оксоэтил] пропандионовая кислота

К раствору диметил-2-[2-(транс-4-метилциклогексил)-2- оксоэтил]пропандиоата (3,901 г), полученного по способу примера 65 (способ получения 1a)) в метаноле (39,0 мл) прибавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (30,30 мл) при 0^oC, и смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляют 5% водным раствором гидросульфата калия, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (3,50 г).

с) транс-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановая кислота

2-[2-(транс-4-метилциклогексил)-2-оксоэтил] пропандионовую кислоту (3,50 г), полученную по способу примера 65 (способ получения 1b)) нагревают в течение 2 ч и очищают перекристаллизацией из этилацетата и гексана с получением указанного в заголовке соединения (1,42 г).

Способ получения 2

а) хлорид 4-метилциклогексанкарбонил

К раствору 4-метил-1-циклогексанкарбоновой кислоты (36,05 г) в метиленхлориде (500 мл) прибавляют по каплям диметилформамид (0,1 мл) и оксалилхлорид (24,33 мл) при 0^oC. Затем смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 1 ч и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (36,30 г).

b) этил-4-(4-метилциклогексил)-4-оксо-3,3-бис(трет-бутоксикарбонил)бутаноат

К суспензии гидрида натрия (в виде 60% масляной дисперсии, 17,62 г) в тетрагидрофуране (500 мл) прибавляют по каплям при комнатной температуре раствор ди-трет-бутилмалоната (98,88 мл) в тетрагидрофуране (500 мл), и смесь перемешивают в течение 2 ч. Прибавляют по каплям раствор этилбромацетата (37,57 мл) в тетрагидрофуране (250 мл) при ^oC, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, и тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и отгоняют при пониженном давлении с получением ди-трет-бутил-2- (этоксикарбонилметил)пропандиоата (68,32 г). Затем к суспензии гидрида натрия (в виде 60% масляной дисперсии, 9,49 г) в тетрагидрофуране (100 мл) прибавляют по каплям ди-трет-бутил-2-(этоксикарбонилметил)пропандиоат (68,32 г) в тетрагидрофуране (642 мл) при 0^oC, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и к этому прибавляют по каплям раствор 4-метилциклогексанкарбонилхлорида (36,30 г), полученного по способу примера 65 (способ получения 2a)) в тетрагидрофуране (180 мл) при 0^oC. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор хлорид аммония, и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (91,47 г).

с) этил-транс-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутаноат

Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (4,08 г) прибавляют к раствору этил-4-(4-метилциклогексил)-4-оксо-3,3-бис(трет-бутоксикарбонил)бутаноата (91,47 г), полученного по способу примера 65, (способ получения 2b)), в толуоле (914 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Для разбавления реакционной смеси прибавляют этилацетат, и смесь промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (46,64 г).

d) транс-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановая кислота

К раствору этил-транс-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутаноата (46,64 г), полученного по способу примера 65 (способ получения 2 с)) в этаноле (500 мл), прибавляют 1 н. водный раствор гидроксида лития (226,7 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором хлорида аммония, и этанол выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия. Полученный водный раствор промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют гидросульфатом калия, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (27,0 г) и смеси (8,16 г) цис-4-(4-метил- циклогексил)-4-оксобутановой кислоты и транс-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановой кислоты.

Способ получения 3

а) этилгидромалонат

К раствору калийэтилмалоната (50 г) в воде (30 мл) прибавляют по каплям концентрированную хлороводородную кислоту (25 мл) при температуре от 5 до 10^oC. Выпавший в осадок хлорид калия отфильтровывают, и фильтрат экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (38,8 г).

b) этил (4-метилциклогексилкарбонил)ацетат

К раствору этилгидромалоната (3,50 г), полученного по способу примера 65 (способ получения 3а)) в тетрагидрофуране (80 мл), прибавляют по каплям раствор (1,68 М, 31,5 мл) н-бутиллития в гексане при температуре от -78^oC до -30^oC. Смесь перемешивают при температуре -10^oC в течение 30 мин. Затем прибавляют по каплям раствор 4-метилциклогексанкарбонилхлорида (2,0 г), полученного по способу примера 65, (способ получения 2a)), в тетрагидрофуране (20 мл) при -78^oC. После завершения прибавления по каплям смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляют 5% водный раствор гидросульфата калия, и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (2,38 г).

с) диэтил-(4-метилциклогексилкарбонил)бутандиоат

К раствору этоксида натрия (0,321 г) в этаноле (40 мл) прибавляют по каплям раствор этил-(4-метилциклогексилкарбонил) ацетата (1,0 г), полученного по способу примера 65 (пример получения 3b) в этаноле (4,0 мл) при комнатной температуре. Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, и прибавляют по каплям этилбромацетат (0,522 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором хлорида аммония, и этанол выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,40 г).

d) транс-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановая кислота

К раствору диэтил-(4-метилциклогексилкарбонил) бутандиоата (1,40 г), полученного по способу примера 65 (способ получения 3c)) в этаноле (20 мл), прибавляют 1 М водный раствор гидроксида лития (20 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором хлорид аммония, и этанол выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой подкисляют гидросульфатом калия, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растворяют в толуоле (30 мл), к которому прибавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (80 мг), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают с помощью кристаллизации из этилацетата и гексана с получением указанного в заголовке соединения (0,612 г).

Способ получения 4

а) 4-(4-метилфенил)-4-оксобутановая кислота

К раствору хлорида алюминия (100 г) в метиленхлориде (450 г) прибавляют толуол (44,0 мл) и янтарный ангидрид (34,02 г) прибавляют при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают на лед (650 г), и смесь подкисляют концентрированной хлороводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (62,1 г).

b) метил-4-(4-метилфенил)-4-оксобутаноат

К раствору 4-(4-метилфенил)-4-оксобутановой кислоты (91,2 г), полученной по способу примера 65 (способ получения 4a)) в метаноле (760 мл), прибавляют концентрированную серную кислоту (1,33 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и метанол выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате, промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (99,4 г).

с) метил-4,4-этилендиокси-4-(4-метилфенил)бутаноат

К раствору метил-4-(4-метилфенил)-4-оксобутаноата (20,0 г), полученного по способу примера 65 (способ получения 4b)) в этиленгликоле (100 мл), прибавляют пиридин-п-толуолсульфонат (2,44 г), и триметилортоформиат (64 мл), и смесь нагревают при 95^oC в течение 30 ч, удаляя образующийся метанол. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и прибавляют дистиллированную воду. Смесь экстрагируют толуолом, и органический слой промывают последовательно 5% водным раствором лимонной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (23,5 г).

d) метил-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутаноат

К раствору метил-4,4-этилендиокси-4-(4-метилфенил)бутаноата (1,0 г), полученного по способу примера 65 (способ получения 4 с)) в этилацетате (10,0 мл), прибавляют 5% родий на угле (0,2 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, в атмосфере водорода при 3 атм. 5% родий-углерод отфильтровывают, и фильтрат концентрируют. Полученный остаток растворяют в уксусной кислоте (8,0 мл), и прибавляют воду (2,0 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и уксусную кислоту выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляют воду, и смесь экстрагируют толуолом. Органический слой промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,787 г).

е) транс-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановая кислота

К раствору метил-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутаноата (21,22 г), полученного по способу примера 65 (способ получения 4d)) в метаноле (15 мл), прибавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (150 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают льдом, и подкисляют концентрированной хлороводородной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают с помощью перекристаллизации из этилацетата и гексана, а затем перекристаллизовывают из этанола и воды с получением указанного в заголовке соединения (10,7 г).

Способ получения 5

а) метил-4-метилциклогексанкарбоксилат

К раствору 4-метил-1-циклогексанкарбоновой кислоты (25 г) в метаноле (250 мл) прибавляют концентрированную серную кислоту (0,94 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (27,0 г).

b) 4-(1-метоксикарбонил-4-метилциклогексил)-4-оксобутановая кислота

К раствору метил-4-метилциклогексанкарбоксилата (11,87 г), полученного по способу примера 65 (способ получения 5a)) в тетрагидрофуране (15 мл), прибавляют по каплям раствор (1,5 М, 53,1 мл) литийдиизопропиламида в циклогексане при -5^oC, и смесь перемешивают в течение 2 ч. Раствор прибавляют по каплям к раствору янтарного ангидрида (7,61 г) в тетрагидрофуране (91 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, и тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении. Реакционную смесь подкисляют концентрированной хлороводородной кислотой, и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (17,55 г).

с) транс-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановая кислота

4-(1-метоксикарбонил-4-метилциклогексил)-4-оксобутановую кислоту (17,55 г), полученную по способу примера 65 (способ 5b)), растворяют в 2 н. водном растворе гидроксида натрия (120 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляют концентрированной хлороводородной кислотой при охлаждении льдом, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают с помощью перекристаллизации из этилацетата и гексана с получением указанного в заголовке соединения (6,50 г).

Способ получения 6

а) 1-хлор-4-метилциклогексанол

Пятихлористый фосфор (497,07 г) суспендируют в гексане (2,43 л) и прибавляют по каплям 4-метилциклогексан (248,7 г) при 5^oC в атмосфере азота. Реакционную смесь нейтрализуют 5 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают дистиллированной водой, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают путем перегонки (т.к.₄₀ 70-71^oC) с получением указанного в заголовке соединения (110,65 г).

b) транс-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановая кислота

К смеси магния (9,27 г) и тетрагидрофурана (5,0 мл) прибавляют в атмосфере азота 1-хлор-4-метилциклогексан (1,00 г), полученный по способу примера 65 (способ получения 6a)), а затем прибавляют 50 мг йода, и смесь перемешивают в течение 5 мин. Прибавляют тетрагидрофуран (150 мл) и 1-хлор-4-метилциклогексан (49,00 г), полученный по способу примера 65 (способ получения 6a)), прибавляют по каплям за 30 мин при кипячении с обратным холодильником. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, и охлаждают до комнатной температуры. Затем янтарный ангидрид (34,21 г) и ацетилацетонат железа(III) (3,07 г) растворяют в тетрагидрофуране (330 мл), и к этой смеси прибавляют по каплям смесь (210,86 мл), полученную выше при 5^oC, и это перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси прибавляют по каплям хлороводородную кислоту (50 мл) при 10^oC, и выпавшую в осадок соль отфильтровывают, а тетрагидрофуран выпаривают. Полученный остаток растворяют в толуоле, промывают водой. Толуол выпаривают, а остаток растворяют в смешанном растворе 5 н. водного раствора гидроксида натрия (100 мл) и этанола (50 мл). Смесь перемешивают при 3^oC в течение 12 ч. Смесь нейтрализуют концентрированной хлороводородной кислотой при 0^oC, и выпавшие в осадок кристаллы собирают и очищают с помощью перекристаллизации из этанола и воды с получением указанного в заголовке соединения (36,68 г).

Пример 66 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталинуксусная кислота

а) 2-бром-3,4-дигидро-1(2H)-нафталенон

К раствору 3,4-дигидро-1(2H)-нафталенона (1,99 мл) в уксусной кислоте (30 мл) прибавляют по каплям бром (0,85 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляют 5% водный раствор гипохлорита натрия при охлаждении льдом, и смесь перемешивают. Затем смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (3,24 г).

b) 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталинуксусная кислота

По способу примера 58 указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-бром-3,4-дигидро-1 (2H)-нафталенона, полученного по способу примера 66a).

Пример 67 Диметил-2-(3-циклогексил-2-оксопропил) пропандиоат

По способу примера 58a) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1-бром-3-циклогексил-2-пропанон, полученного по способу примера 9b).

Пример 68 2-(2-оксо-2-фенилэтил)пропандионовая кислота

По способу примера 58a) и b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-бромацетофенона.

Пример 69 2-[2-(4-бифенилил)-2-оксоэтил]пропандионовая кислота

По способу примера 58a) и b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-бром-4"-фенилацетофенона.

Пример 70 2-[2-(4-биофенилил)-2-оксоэтил]-2-метилпропандионовая кислота

По способу примера 58a) и b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-бром-4"- фенилацетофенона и диэтилметилмалоната.

Пример 71 3-метил-4-оксо-4-фенилбутановая кислота

а) 2-бромпропиофенон

По способу примера 5b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из пропиофенона.

b) диметил-2-(2-оксо-2-фенил-1-метилэтил)пропандиоат

По способу примера 58a) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-бромпропиофенона, полученного по способу примера 71a).

с) метил-3-метил-4-оксо-4-фенилбутаноат

К раствору диметил-2-(2-оксо-2-фенил-1-метилэтил)-пропандиоата (2,64 г), полученного по способу примера 71b) в диметилсульфоксиде (60 мл), прибавляют дистиллированную воду (0,36 мл) и хлорид лития (0,424 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 170^oC в течение 2,5 ч. К реакционной смеси прибавляют дистиллированную воду, и смесь перемешивают и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1,33 г).

d) 3-метил-4-оксо-4-фенилбутановая кислота

По способу примера 49d) указанное в заголовке соединение получают, исходя из метил-3-метил-4-оксо-4-фенилбутаноата, полученного по способу примера 71c).

Пример 72 2-метил-4-оксо-4-фенилбутановая кислота

а) 2-метил-2-(2-оксо-2-фенилэтил)пропандионовая кислота

По способу примера 70 указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-бромацетофенона

b) 2-метил-4-оксо-4-фенилбутановая кислота

По способу примера 58c) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-метил- 2-(2-оксо-2-фенилэтил)пропандионовой кислоты, полученной по способу примера 72a).

Пример 73 4-оксо-2,4-дифенилбутановая кислота

а) 4-оксо-2,4-дифенилбутаннитрил

К раствору транс-халькона (20,8 г) в этаноле (350 мл) прибавляют уксусную кислоту (5,7 мл) при 35^oC, и прибавляют по каплям раствор цианида калия (13,0 г) в воде (30 мл), и смесь перемешивают при 40^oC в течение 4 ч. Затем смесь оставляют выстаиваться при 0^oC в течение 12 ч, и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (21,0 г).

и) 4-оксо-2,4-дифенилбутановая кислота

По способу примера 51c) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4-оксо-2,4-дифенилбутаннитрила, полученного по способу примера 73a).

Пример 74 4-(2-нафтил)-4-оксобутановая кислота

а) 4-(2-нафтил)-4-оксобутаннитрил

По способу примера 51a) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-нафтальдегида.

b) 4-(2-нафтил)-4-оксобутановая кислота

По способу примера 51c) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4-(2-нафтил)-4-оксобутаннитрила, полученного по способу примера 74a).

Пример 75 4-(индан-2-ил)-4-оксобутановая кислота

а) индан-2-карбоновая кислота

К раствору 2,2-диметил-(спиро[1,3]диоксан-5,2"-индан)-4,6-диона (14,1 г) в тетрагидрофуране (100 мл) прибавляют 1 н. хлороводородную кислоту (30 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия, ее промывают этилацетатом, и водный слой подкисляют концентрированной хлороводородной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток нагревают при 170^oC в течение 1 ч с получением указанного в заголовке соединения (2,53 г).

b) 1-(индан-2-ил)-2-пропен-1-он

К раствору индан-2-карбоновой кислоты (1,624 г), полученной по способу примера 75a), в дихлорметане (20 мл) прибавляют оксалилхлорид (2,0 мл) при 0^oC. Прибавляют диметилформамид (0,05 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют, и полученный остаток растворяют в хлороформе (10 мл), к которому прибавлено винилтрибутилолово (3,2 мл) и транс-бензил(хлор)бис(трифенилфосфин)палладий(II) (0,070 г), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор фторида натрия (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь фильтруют через слой Целита, и фильтрат экстрагируют этилацетатом и сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1,186 г).

с) 4-(индан-2-ил)-4-оксобутаннитрил

К раствору 1-(индан-2-ил)-2-пропен-1-она (1,186 г), полученного по способу примера 75b), в этаноле (24 мл) прибавляют уксусную кислоту (0,40 мл), и прибавляют по каплям раствор цианида натрия (0,667 г) в воде (2,6 мл) при 40^oC, после чего все перемешивают в течение 30 мин. Этанол выпаривают из реакционной смеси, и прибавляют дистиллированную воду. После перемешивания реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают дистиллированной водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1,04 г).

d) 4,4-этилендиокси-4-(индан-2-ил)бутаннитрил

К раствору 4-(индан-2-ил)-4-оксобутаннитрила (1,00 г), полученного по способу примера 75c), в бензоле (5,0 мл) прибавляют этиленгликоль (0,6 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,101 г), и смесь кипятят в ловушке Дина-Старка в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют бензол, и смесь промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1,185 г).

е) 4-(индан-2-ил)-4-оксобутановая кислота

К раствору 4,4-этилендиокси-4-(индан-2-ил)бутаннитрила (0,735 г), полученного по способу примера 75d), в этаноле (3,0 мл) прибавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (4,5 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляют 1 н. хлороводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (4 мл), к раствору прибавляют концентрированную хлороводородную кислоту (1 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Тетрагидрофуран выпаривают, а остаток экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,597 г).

Пример 76 (2R^*, 3S^*)-2,3-диметил-4-оксо-4-фенилбутановая кислота

а) 2-фенил-2-(триметилсилилокси)этаннитрил

К раствору бензальдегида (10,2 мл) в дихлорметане (200 мл) прибавляют триметилсилилцианид (13,4 мл), и триэтиламин (1,40 мл) прибавляют по каплям при 0^oC. Реакционную смесь концентрируют, и полученный остаток перегоняют при пониженном давлении (т.к._1,1 торр, 88-97^oC) с получением указанного в заголовке соединения (19,193 г).

b) метил-2,3-диметил-4-циано-4-фенил-4-(триметилсилилокси)-бутаноат

Раствор (1,5 М, 7,5 мл) литийдиизопропиламида в циклогексане разбавляют тетрагидрофураном (10 мл) при -78^oC в атмосфере аргона. Прибавляют по каплям раствор 2-фенил-2-(триметилсилилокси)этаннитрила (2,059 г), полученного по способу примера 76a), в тетрагидрофуране (6,0 мл), и смесь перемешивают в течение 30 мин. Прибавляют метилтиглат, и смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси прибавляют дистиллированную воду, и смесь нагревают до комнатной температуры. К смеси прибавляют 1 н. хлороводородную кислоту, и экстрагируют этиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (3,148 г).

с) метил-(2R^*, 3S^*)-2,3-диметил-4-оксо-4-фенилбутаноат

К раствору метил-2,3-диметил- 4-циано-4-фенил-(триметилсилилокси)бутаноата (3,08 г), полученного по способу примера 76b), в тетрагидрофуране (10 мл) прибавляют раствор (1 М, 10 мл) тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, и смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси прибавляют дистиллированную воду, и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток растворяют в метаноле (10 мл), к которому прибавляют метоксиид натрия (0,227 г), и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают дистиллированной водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,412 г).

d) (2R^*, 3S^*)-2,3-диметил-4-оксо-4-фенилбутановая кислота

К раствору метил-(2R^*, 3S^*)-2,3-диметил-4-оксо-4- фенилбутаноата (0,218 г), полученного по способу примера 76c), в метаноле (2,0 мл) прибавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия при 0^oC, и смесь перемешивают в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляют 1 н водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают дистиллированной водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,197 г).

Пример 77 (1R^*, 2S^*)-2-бензоилциклогексанкарбоновая кислота

К раствору цис-циклогександикарбонового ангидрида (1,543 г) в диэтиловом эфире (30 мл) прибавляют по каплям в атмосфере аргона при 0^oC раствор (1,0 М, 12,0 мл) фенилмагнийбромида в тетрагидрофуране, и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. К реакционной смеси прибавляют хлороводородную кислоту, а затем дистиллированную воду. Смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают дистиллированной водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения (2,368 г).

Пример 78 (1R^*, 2S^*)-2-бензоилциклопентанкарбоновая кислота

а) 1-бромциклопентилфенилкетон

По способу примера 4a) указанное в заголовке соединение получают, исходя из циклопентилфенилкетона.

b) 1-циклопентилфенилкетон

Раствор 1-бромциклопентилфенилкетона (12,66 г), полученного по способу примера 78a), в пиридине (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в 1 н. хлороводородную кислоту при охлаждении льдом, и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают последовательно дистиллированной водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (4,70 г).

с) (1R^*, 2R^*)-2-бензоилциклопентанкарбоновая кислота

По способу примера 73 указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1-циклопентанфенилкетона, полученного по способу примера 78b).

d) трет-бутил (1R^*, 2R^*)-2- бензоилциклопентанкарбоксилат

К раствору (1R^*, 2R^*)-2-бензоилциклопентанкарбоновой кислоты (0,654 г), полученной по способу примера 78c), в дихлорметане (10 мл) прибавляют концентрированную хлороводородную кислоту (0,1 мл), а затем изобутен (3,0 мл) при -20^oC, и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,425 г).

е) трет-бутил (1R^*, 2S^*)-2-бензоилциклопентанкарбоксилат

Раствор (1,5 М, 1,40 мл) литийдиизопропиламида в тетрагидрофуране разбавляют тетрагидрофураном (3,0 мл) в атмосфере аргона при - 78^oC, и прибавляют по каплям раствор трет-бутил (1R^*, 2R^*)-2-бензоилциклопентанкарбоксилата (0,277 г), полученного по способу примера 78d), в тетрагидрофуране (3,0 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь нагревают до комнатной температуры, и прибавляют 1 н. раствор лимонной кислоты. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,122 г).

f) (1R^*, 2S^*)-2-бензоилциклопентанкарбоновая кислота

Трет-бутил (1R^*, 2S^*)-2-бензоилциклопентанкарбоксилат (94 мг), полученный по способу примера 78e), растворяют в муравьиной кислоте (2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Муравьиную кислоту выпаривают, и прибавляют дистиллированную воду. Смесь перемешивают и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (74 мг).

Пример 79 3-(4-фенилбензоил)пентандионовая кислота

а) бензилгидромалонат

К раствору дибензилмалоната (5,0 мл) в бензиловом спирте (10 мл) прибавляют по каплям раствор гидроксида калия (1,164 г) в бензиловом спирте (10 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 3 ч. К реакционной смеси прибавляют диэтиловый эфир, водный слой промывают диэтиловым эфиром, его подкисляют концентрированной хлороводородной кислотой, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (3,296 г).

b) бензил-(4-фенилбензоил) ацетат

К раствору 4-фенилбензойной кислоты (17,98 г) в дихлорметане (200 мл) прибавляют оксалилхлорид (12,69 г) при 0^oC. Затем прибавляют диметилформамид (0,1 мл смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем перемешивают при 50^oC в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют с получением 4-фенилбензилхлорида (20,11 г). Затем к раствору бензилгидромалоната (1,98 г), полученного по способу примера 79a), в тетрагидрофуране (25 мл) прибавляют по каплям раствор (1,69 М, 12 мл) н-бутиллития в гексане в атмосфере аргона при -78^oC. Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем прибавляют по каплям раствор 4-фенилбензоилхлорида (2,178 г) в тетрагидрофуране (25 мл), и смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси при комнатной температуре прибавляют по каплям 1 н. хлороводородную кислоту, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1,285 г).

с) диэтил-3-бензилоксикарбонил-3-(4-фенилбензоил) пентандиоат

К раствору бензил(4-фенилбензоил)ацетата (0,229 г), полученного по способу примера 79b), в диметилформамиде (3,0 мл) прибавляют гидрид натрия (в виде 60% масляной дисперсии, 30 мг) при комнатной температуре, а затем прибавляют этил- бромацетат (80 мкл), и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем прибавляют к реакционной смеси гидрид натрия (в виде 60% масляной дисперсии, 30 мг). Прибавляют этилбромацетат (150 мкл) и смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют дистиллированную воду, и смесь перемешивают и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают дистиллированной водой, и насыщенным солевым раствором, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,263 г).

d) диэтил-3-(4-фенилбензол) пентандиоат

К раствору диэтил-3-бензилоксикарбонил-3-(4-фенилбензоил)пентандиоата (0,263 г), полученного по способу примера 79c), в этилацетате (6,0 мл) прибавляют 10% палладий на угле (0,301 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 ч. Палладий на угле отфильтровывают через слой, Целита, и фильтрат концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,093 г).

е) 3-(4-фенилбензоил)пентановая кислота

К раствору диэтил-3-(4-фенилбензоил)пентандиоата (93 мг), полученного по способу примера 79d), в метаноле (2,5 мл) прибавляют в 1 М водный раствор гидроксид лития (0,75 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляют дистиллированной водой и прибавляют 1 н. хлороводородную кислоту. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают дистиллированной водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (70 мг).

Пример 80 2-ацетаминоацетофенон

К раствору 2-ацетаминоацетофенонгидрохлорида (2,0 г) в пиридине (20 мл) прибавляют по каплям ацетилхлорид (0,829 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно 50% водным раствором гидросульфата калия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (1,180 г).

Пример 81 ()-4-бензоилдигидро-2(3H)-фуранон

а) ()-2-триметилсилилоксифенилацетонитрил

К раствору бензальдегида (10,2 мл) и триметилсилилнитрила (13,4 мл) в метиленхлориде (200 мл) прибавляют по каплям триэтиламин (140 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают, а остаток перегоняют (т.к._1,1 торр, 88-97^oC) с получением указанного в заголовке соединения (19,2 г).

b) ()-4-бензоилдигидро-2(3H)-фуранон

К раствору литийдиизопропиламида (35 мл, 1,5 М в циклогексиловом растворе) в тетрагидрофуране (10 мл) прибавляют по каплям в атмосфере аргона раствор ()-2- триметилсилилоксифенилацетонитрила (1,02 г), полученного по способу примера 81a) в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивают при -72^oC в течение 30 мин. Затем прибавляют по каплям 2(5H)-фуранон (0,36 мл), и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Ее экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают дистиллированной водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают, и к раствору остатка и уксусной кислоты (0,50 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) прибавляют по каплям 1,0 М раствор тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (5,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси прибавляют дистиллированную воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают дистиллированной водой и насыщенным солевым раствором, и сушат над сульфатом магния. Раствор выпаривают, а остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,68 г). Элюент гексан: этилацетат = 62:38.

Пример 82 ()-дигидро-4-(4"-фенилбензоил)-2(3H)- фуранон

а) ()-2-триметилсилилокси-4"-бифенилацетонитрил

По способу примера 81a) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4-фенилбензальдегида.

b) ()-дигидро-4-(4"-фенилбензоил)-2(3H)-фуранон

По способу примера 81b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из ()-2-триметилсилилокси-4"- бифенилацетонитрила, полученного по способу примера 82a).

Пример 83 ()-дигидро-4-метил-4-(4"-фенилбензоил)- 2(3H)-фуранон

По способу примера 81b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из ()-2-триметилсилилокси-4"- бифенилацетонитрила, полученного по способу примера 82a), и 4-метил-2(5H)-фуранона.

Пример 84 ()-3-бензоил-1-циклопентанон

По способу примера 81b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из ()-2-триметилсилилоксифенилацетонитрила, полученного по способу примера 81a) и 2-циклопентен-1-она.

Пример 85 ()-3-бензоил-3-метил-1-циклопентанон

По способу примера 81b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из ()-2-триметилсилилоксифенилацетонитрила, полученного по способу примера 81a) и 3-метил-2-циклопентен-1-она.

Пример 86 ()-3-метил-3-(4"-фенилбензоил)-1-циклопентанон

По способу примера 81b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из ()-2-триметилсилилокси-4"- бифенилацетонитрила, полученного по способу примера 82a), и 3-метил-2-циклопентен-1-она.

Пример 87 ()-гидрокси-4-(4"-гидроксиметилбензоил)-2 (3H)-фуранон

а) 4-гидроксиметилбензальдегид

К раствору тетрагидробората натрия (12,6 г) в метаноле (500 мл) прибавляют по каплям раствор терефталальдегидмонодиэтилацеталя (60,5 мл) в метаноле (100 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Метанол выпаривают, добавляют насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагируют эфиром. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают, а остаток растворяют в хлороформе (200 мл), и прибавляют 25% водный раствор трифторуксусной кислоты (100 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и сушат над карбонатом калия. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение.

b)()-4"-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2-триметилсилилоксифенилацетонитрил

К раствору 4-гидpoкcимeтилбeнзaльдeгидa (32,8 г), полученного по способу примера 87a), и имидазола (40,9 г) в диметилформамиде (200 мл) добавляют трет-бутилхлордиметилсилан (43,6 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, и смесь экстрагируют эфиром. Органический слой промывают, водой и насыщенным солевым раствором и сушат над карбонатом калия. Растворитель выпаривают, и остаток обрабатывают по способу примера 81a) с получением указанного в заголовке соединения (т.к._0,29 торр, 145-152^oC).

с) ()-дигидро-4-(4"-гидроксиметилбензоил)-2(3H) -фуранон

По способу примера 81b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из ()-4"-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2- триметилсилилоксифенилацетонитрила, полученного по способу примера 87b).

Пример 88 ()-3-(4"-гидроксиметилбензоил)-3-метил-1- циклопентанон

По способу примера 81b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из ()-4"-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2- триметилсилилоксифенилацетонитрила, полученного по способу примера 87b), и 3-метил-2-циклопентен-1-она.

Пример 89 ()-5-бензоилдигидро-2(3H)-фуранон

а) этил ()-4-бензоил-4-гидроксибутират

По способу примера 81b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из ()-2- триметилсилилоксифенилацетонитрила, полученного по способу примера 81a), и этил-(полу)альдегидсукцината.

b) (+)-5-бензоилдигидро-2(3H)-фуранон

()-4-бензоил-4-гидроксимасляную кислоту (176 мл) кипятят в уксусной кислоте (2 мл) в течение 2 ч, и растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 90 ()-дигидро-5-(4"-фенилбензоил)-2(3H)-фуранон

По способу примера 89, указанное в заголовке соединение получают, исходя из ()-2-триметилсилилокси-4"-бифенилацетонитрила, полученного по способу примера 82a).

Пример 91 ()-дигидро-5-(4"-гидроксиметилбензоил)-2(3H)-фуранон

а) этил ()-4-гидрокси-4-(4"-гидроксиметилбензоил)бутират

По способу примера 89a) указанное в заголовке соединение получают, исходя из ()-4"-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2- триметилсилилоксифенилацетонитрила, полученного по способу примера 87b).

b) ()-дигидро-5-(4"-гидроксиметилбензоил)-2(3H)-фуранон

Раствор этил ()-4-гидрокси-4-(4"-гидроксиметилбензоил)- бутирата (0,248 г), полученного по способу примера 91a), и гидрата п-толуолсульфоновой кислоты (19 мг) в бензоле (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь промывают водой и насыщенным солевым раствором, и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 92 ()-дигидро-5-(4"- гидроксиметилбензоил)-5-метил-2(3H)-фуранон

По способу примера 91 указанное в заголовке соединение получают, исходя из ()-4"-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2- триметилсилилоксифенилацетонитрила, полученного по способу примера 87b), и этиллевулината.

Пример 93 (-)-дигидро-5-метил-5-(4"-фенилбензоил) -2(3H)-фуранон

а) ()-4-гидрокси-4-(4"-фенилбензоил) валериановая кислота

Этил ()-4-гидрокси-(4"-фенилбензоил)валерат, получают по способу примера 81b), исходя из ()-2- триметилсилилокси-4"-бифенилацетонитрила, полученного по способу примера 82a), и этиллевулината растворяют в метаноле, 1 М водный раствор гидроксида лития прибавляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Метанол выпаривают, полученную смесь подкисляют 10% водным раствором лимонной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом, и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения.

b) (-)-4-гидрокси-(4"-фенилбензоил)валериановая кислота

Смесь ()-4-гидрокси-4-(4"-фенилбензоил)валериановой кислоты (0,597 г), полученная по способу примера 93a) и (S)-(-)-1-фенилэтиламина (0,260 мл) перекристаллизовывают из смешанного растворителя из метанола (10 мл) и диизопропилового эфира (10 мл). Кристаллы растворяют в 10% водном растворе лимонной кислоты, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения.

с) (-)-дигидро-5-метил-5-(4"-фенилбензоил)-2(3H)-фуранон

(-)-4-гидрокси-4-(4"-фенилбензоил) валериановую кислоту (77 мг), полученную по способу примера 93b), кипятят с обратным холодильником в уксусной кислоте (1 мл) в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 94 (+)-дигидро-5-метил-5-(4"-фенилбензоил)-2(3H)-фуранон

По способу примера 93b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из ()-4-гидрокси-4-(4"- фенилбензоил)-валериановой кислоты, полученной по способу примера 93a), и (R)-(+)-1-фенилэтиламина.

Пример 95 (R)-(+)-5-бензоил-2-пирролидинон

а) (R)-N--карбобензокси-N-метокси-N-метилпироглутамид

К раствору (R)-(+)-N-карбобензоксипироглутаминовой кислоты (10,0 г) и N, O-диметилгидроксиамингидрохлорида (3,71 г) в метиленхлориде (50 мл) прибавляют триэтиламин (4,23 г) и 1-гидроксибензотриазолгидрат (5,65 г) при охлаждении льдом. Затем прибавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (7,65 г). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (100 мл), промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10,0 г).

b) (R)-N-метокси-N-метилпироглутамид

(R)-N--карбобензокси-N-метокси-N-метилпироглутамид 5,44 г), полученный по способу примера 95a), растворяют в метаноле (100 мл), и прибавляют 5% палладий на угле (0,52 г). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой Целита, и растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (3,61 г).

с) (R)-(+)-5-бензоил-2-пирролидинон

(R)-N-метокси-N-метилпироглутамид (0,850 г), полученный по способу примера 95b), растворяют в сухом тетрагидрофуране (50 мл), и прибавляют по каплям 1,8 М раствор фениллития в циклогексане (9,30 мл) при -78^oC в атмосфере аргона, смесь перемешивают в течение 1 ч, постепенно нагревая до -30^oC. Реакцию гасят водным раствором хлорида аммония и водным раствором лимонной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, а остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ: метанол = 97:3) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 96 (S)-(-)-5-бензоил-пирролидинон

По способу примера 95 указанное в заголовке соединение получают, исходя из (S)-(-)-N-карбобензоксиглутаминовой кислоты.

Пример 97 ()-5-бензол-2-пирролидинон

По способу примера 95 указанное в заголовке соединение получают, исходя из ()-N-карбобензоксипироглутаминовой кислоты.

Пример 98 (S)-(-)-5-(4"-фенилбензоил)-2-пирролидинон

К раствору 4-бромфенила (2,55 г) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) прибавляют по каплям при -78^oC в атмосфере аргона 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (6,50 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин, и реакционную смесь прибавляют по каплям к раствору (S)-N-метокси-N-метилпироглутамида (0,857 г) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при -78^oC в атмосфере аргона. Смесь нагревают до -40^oC, и перемешивают в течение 1 ч, после чего прибавляют по каплям хлорид аммония и водный раствор лимонной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, и остаток перекристаллизовывают из этанола и этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (0,465 г).

Пример 99 (S)-(-)5-(4"-гидроксиметилбензоил)-2-пирролидинон

а) 1-бром-4-трет-бутилдиметилсилилоксиметилбензол

К раствору 4-бромбензилового спирта (65,6 г), имидазола (55,0 г) в N, N-диметилформамиде (300 мл) прибавляют трет-бутил- диметилсилилхлорид (58,1 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, и смесь экстрагируют эфиром. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над карбонатом калия. Растворитель выпаривают, а остаток перегоняют (т.к._1,5 торр, 129-133^oC) с получением указанного в заголовке соединения (101 г).

b) (S)-N--карбобензокси-N-метокси-N-метилпироглутамид

К раствору (S)-(-)-N-карбобензоксипироглутаминовой кислоты (100 г), N, O-диметилгидроксиамингидрохлорида (37,1 г) в метиленхлориде (500 мл) прибавляют триэтиламин (42,3 г) и 1-гидроксибензотриазолгидрат (56,5 г) при охлаждении льдом, и прибавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этоксикарбодиимидгидрохлорид (76,5 г). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, 5% водным раствором гидросульфата калия и насыщенным солевым раствором, и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (108 г).

с) (3)-N-метокси-N-метилпироглутамид

(S)-N--карбобензокси-N-метокси-N-метилпироглутамид (108 г), полученного по способу примера 99b), растворяют в метаноле (800 мл), и прибавляют 5% палладий на угле (10,0 г). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 6,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой Целита, и растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (58,9 г).

d) (S)-5-[4"-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензоил]-2- пирролидинон

К раствору 1-бром-4-трет-бутилдиметилсилилоксиметилбензола (73,5 г), полученного по способу примера 99a), в сухом тетрагидрофуране (610 мл) прибавляют по каплям 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (141 мл) при температуре -78^oC в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 1 ч, и реакционную смесь прикапывают по каплям к раствору (S)-N- метокси-N-метилпироглутамида (20,0 г) в сухом тетрагидрофуране (580 мл) при -78^oC в атмосфере аргона. Смесь нагревают до -40^oC, и перемешивают в течение 1 ч, после чего прибавляют водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором, и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, а остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ: метанол = 99:1) с получением указанного в заголовке соединения.

е) (S)-5-(4"-гидроксиметилбензоил)-2-пирролидинон

Смешанный раствор (3)-5-[4"-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензоил]-2-пирролидинона (0,406 г), полученного по способу примера 99d), тетрагидрофурана (1 мл) дистиллированной воды (1 мл) и уксусной кислоты (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают, а остаток промывают смешанным растворителем гексан/эфир (4 мл/1 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,240 г).

Пример 100 ()-4-бензоил-2-пирролидинон

а) метил ()-2-оксо-4-пирролидинкарбоксилат

Диметилитаконат (25,0 г) перемешивают в 6,2% растворе аммиака в метаноле (85 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают, а остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (11,7 г).

b) метил ()-N-карбобензокси-2-оксо-4-пирролидинкарбоксилат

Раствор метил ()-2-оксо-4-пирролидинкарбоксилата (21,9 г), полученного по способу примера 100a), в сухом тетрагидрофуране (150 мл) прибавляют по каплям к суспензии гидрида натрия (3,6 г) в сухом тетрагидрофуране (150 мл) при 0^oC. Прибавляют по каплям раствор бензилхлорформата (23,8 мл) в сухом тетрагидрофуране (170 мл), и смесь нагревают до комнатной температуры. Смесь перемешивают в течение 3,5 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают дистиллированной водой и насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, а остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (гексан: этилацетат 1: 1) с получением указанного в заголовке соединения (11,5 г).

с) ()-N-карбобензокси-2-оксо-4-пирролидинкарбоновая кислота

К раствору метил ()-N-карбобензокси-2-оксо-4-пирролидинкарбоксилата (10,3 г), полученного по способу примера 100b) в метаноле (350 мл) прибавляют 0,1 н. водный раствор карбоната калия (556 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь промывают эфиром, подкисляют 1 н. хлороводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (6,48 г).

d) ()-N-метокси-N-метил-2-оксо-4-пирролидинкарбоксамид

По способу примера 95a) и b) указанное в заголовке соединение получают, исходя из ()-N-карбобензокси-2-оксо-4-пирролидинкарбоновой кислоты, полученной по способу примера 100c).

е) ()-4-бензоил-2-пирролидинон

По способу примера 95c) указанное в заголовке соединение получают, исходя из ()-N-метокси-N-метил-2-оксо-4- пирролидинкарбоксамида, полученного по способу примера 100d).

Пример 101 ()-4-(4"-гидроксиметилбензоил) -2-пирролидинон

По способу примера 99d) и е) указанное в заголовке соединение получают, исходя из ()-N-метокси-N-метил-2-оксо-4- пирролидинкарбоксамида, полученного по способу примера 100d).

Пример 102 Тpaнc-4-(4-этилциклогексил)-4-оксобутановая кислота

а) 4-этилциклогексанкарбоновая кислота

К раствору 4-этилбензойной кислоты (10 г) в уксусной кислоте (150 мл) прибавляют оксид платины (IV) (1,0 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота (3 атм.) в течение 3 ч. Платиновый катализатор отфильтровывают через слой Целита, и фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (10,0 г).

b) транс-4-(4-этилциклогексил)-4-оксобутановая кислота

По способу примера 65 (способ получения 2) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4-этилциклогексанкарбоновой кислоты, полученной по способу примера 102a).

Пример 103 Транс-4-(4-изопропилциклогексил)-4-оксобутановая кислота

По способу примера 102 указанное в заголовке соединение получают, исходя из куминовой кислоты.

Пример 104 Транс-4-(4-трет-бутилциклогексил)-4-оксобутановая кислота

По способу примера 65 (способ получения 2) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4-трет- бутилциклогексанкарбоновой кислоты.

Пример 105 Транс-4-(4-фенилциклогексил)-4-оксобутановая кислота

По способу примера 65 (способ получения 2) указанное в заголовке соединение получают, исходя из транс-4-фенилциклогексанкарбоновой кислоты, полученной по способу примера 17a).

Пример 106 Цис-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановая кислота

а) трет-бутил-цис-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутаноат

К раствору смеси (2,027 г), полученной по способу примера 65 (способ получения 2d), из транс-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановой кислоты и цис-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановой кислоты в метиленхлориде (20 мл) прибавляют концентрированную серную кислоту (0,2 мл), и изобутен (5,0 мл) прибавляют при -20^oC. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,500 г).

b) цис-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутановая кислота

Раствор трет-бутил-цис-4-(4-метилциклогексил)-4-оксобутаноата (0,500 г), полученного по способу примера 106a), в муравьиной кислоте (5,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, и муравьиную кислоту выпаривают при пониженном давлении. Прибавляют дистиллированную воду, и смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,355 г).

Пример 107 4-(3-метилциклогексил)-4-оксобутановая кислота

По способу примера 65 (способ получения 2) указанное в заголовке соединение получают, исходя из 3-метил-1-циклогексанкарбоновой кислоты.

Пример 108 Цис-2- (транс-4-метилциклогексилкарбонил)- циклогексанкарбоновая кислота

а) Транс-4-метилциклогексанкарбонилхлорид

К раствору транс-4-метил-1- циклогексанкарбоновой кислоты (7,12 г) в метиленхлориде (50 мл) прибавляют по каплям оксалилхлорид (5,5 мл) и диметилфомамид (0,05 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и перегоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7,24 г).

b) Трет-бутил-транс-4-(4-метилциклогексил)-4-оксо-2-бутиноат

К суспензии йодида меди (I) (38 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорида (38 мг) в бензоле (20 мл) прибавляют трет-бутилпропиолат (3,30 мл) и триэтиламин (3,10 мл). Затем прибавляют по каплям раствор транс-4- метилциклогексанкарбонилхлорида (3,2 г), полученного по способу примера 108a), в бензоле (20 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают льдом, и прибавляют дистиллированную воду. Смесь экстрагируют гексаном, промывают дистиллированной водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (3,87 г).

с) трет-бутил-2- (транс-4-метилциклогексилкарбонил)-1,4-циклогексадиен-1-карбоксилат.

К раствору трет-бутил-транс-4-(4-метилциклогексил)-4- оксо-2-бутаноата (3,86 г), полученного по способу примера 108b), в толуоле (20 мл) прибавляют 2, б-ди-трет-бутил-4-метилфенол (0,05 г), и 1,3-бутадиен (1,0 г) барботируют в реакционную смесь. Ее перемешивают при 60^oC в течение 12 ч при нагревании, 1,3-бутадиен (1,0 г) снова барботируют, и смесь перемешивают при 80^oC в течение 24 ч при нагревании. Реакционную смесь концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (4,34 г).

d) трет-бутил-цис-2-(транс-4-метилциклогексилкарбонил)циклогексанкарбоксилат

К раствору трет-бутил-2-(транс-4-метилциклогексилкарбонил)-1,4-циклогексадиен-1-карбоксилата (4,34 г), полученного по способу примера 108c), в этаноле (14 мл) прибавляют 5% палладий на угле (0,434 г), и смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм.) в течение 8 ч. Палладий на угле отфильтровывают на слое Целита, и фильтрат концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением трет-бутил-2-[1-гидрокси-1-(транс-4-метилциклогексил) метил]бензоата (1,26 г) и указанного в заголовке соединения (2,42 г).

е) цис-2-(транс-4-метилциклогексилкарбонил) циклогексанкарбоновая кислота

Раствор трет-бутил-цис-2- (транс-4-метилциклогексилкарбонил)циклогексанкарбоксилата (0,623 г), полученного по способу примера 108d), в муравьиной кислоте (5,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Смесь промывают дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают с помощью перекристаллизации из диэтилового эфира и гексана с получением указанного в заголовке соединения (0,224 г).

Пример 109 Транс-2- (транс-4-метилциклогексилкарбонил)- циклогексанкарбоновая кислота

а) трет-бутил-транс-2-(транс-4-метилциклогексилкарбонил) -циклогексанкарбоксилат

К раствору трет-бутил-цис-2-(транс-4-метилциклогексилкарбонил) циклогексанкарбоксилата (0,626 г), полученного по

способу примера 108d), в трет-бутаноле (10 мл) прибавляют трет-бутоксид калия (35 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют 10% водный раствор лимонной кислоты, и трет-бутанол выпаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,526 г).

b) транс-2-(транс-4-метилциклогексилкарбонил)циклогексанкарбоновая кислота

Раствор трет-бутил-транс-2- (транс-4-метилциклогексилкарбонил)циклогексанкарбоксилата (0,526 г), полученного по способу примера 109a), в муравьиной кислоте (5,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью перекристаллизации из этилацетата и гексана с получением указанного в заголовке соединения (0,181 г).

Пример 110 2-(транс-4-метилциклогексилкарбонил) бензойная кислота

а) трет-бутил-2-(транс-4-метилциклогексилкарбонил) бензоат

К раствору трет-бутил-2-[1-гидрокси-1-(транс-4-метилциклогексил) метил] бензоата (1,26 г), полученного по способу примера 108d), в диметилсульфоксиде (5,0 мл) прибавляют триэтиламин (2,60 мл), и раствор комплекса серный ангидридпиридин (1,30 г) в диметилсульфоксиде (5,0 мл), после чего перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром. Органический слой промывают последовательно 5% водным раствором лимонной кислоты, водой, водным раствором гипохлорита натрия и водой, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,735 г).

b) 2-(транс-4-метилциклогексилкарбонил)бензойная кислота

Раствор трет-бутил-2-(транс-4-метилциклогексилкарбонил)бензоата (0,753 г), полученного по способу примера 110a), в муравьиной кислоте (5,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и промывают гексаном с получением указанного в заголовке соединения (0,480 г).

Пример 111 Транс-2-(транс-4-метилциклогексилкарбонил) - циклопропанкарбоновая кислота

а) трет-бутил-транс-2-(транс-4- метилциклогексилкарбонил)циклопропанкарбоксилат

К раствору (1 М, 80 мл) диазометана в диэтиловом эфире прибавляют по каплям раствор транс-4-метилциклогексанкарбонилхлорида (3,218 г), полученного по способу примера 108a), в диэтиловом эфире (20 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток растворяют в трет-бутилакрилате (30 мл). Раствор перемешивают при 120^oC в течение 1 ч, и реакционную смесь очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (0,850 г).

b) транс-2-(транс-4-метилциклогексилкарбонил)циклопропанкарбоновая кислота

Раствор трет-бутил-транс-2-(транс-4-метилциклогексилкарбонил) циклопропанкарбоксилата (0,538 г), полученного по способу примера 111a), в муравьиной кислоте (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью перекристаллизации из диэтилового эфира и гексана с получением указанного в заголовке соединения (0,360 г).

Пример 112 Цис-2-(транс-4-метилциклогексилкарбонил) - циклопропанкарбоновая кислота

К раствору трет-бутил-транс-2-(транс-4-метилциклогексилкарбонил)циклопропанкарбоксилата (0,238 г), полученного по способу примера 111a), в метаноле (10 мл) прибавляют метоксид натрия (0,103 г), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, и метанол выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), и к этому прибавляют 1 н. хлороводородную кислоту (5 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток растворяют в насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия. Водный слой промывают диэтиловым эфиром, и подкисляют хлороводородной кислотой. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, концентрируют и очищают с помощью перекристаллизации из метанола и воды с получением указанного в заголовке соединения (0,107 г).

Пример 113 Транс-5-(4-метилциклогексилкарбонил)-дигидро-2 (3H)-фуранон

а) 5-(1-метоксикарбонил-4-метилциклогексил)-5- оксопентановая кислота

Раствор (1,5 М, 100 мл) литийдиизопропиламида в циклогексане прибавляют по каплям к раствору метил-4-метилциклогексанкарбоксилата (22,34 г), полученного по способу примера 65 (способ получения 5a)), в тетрагидрофуране (40 мл) при -5^oC, и смесь перемешивают при 0^oС в течение 30 мин. Затем полученную таким образом смесь прибавляют по каплям к раствору глутарового ангидрида (16,32 г) в тетрагидрофуране (160 мл) при 5^oC, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси прибавляют 5% водный раствор гидросульфата калия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (28,75 г).

b) транс-5-(4-метилциклогексил)-5-оксопентановая кислота 5-(1-метоксикарбонил-4-метилциклогексил)-5-оксопентановую кислоту (28,75 г), полученную по способу примера 113a), растворяют в растворе гидроксида натрия (14,83 г) в воде (230 мл), и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. При охлаждении льдом добавляют концентрированную хлороводородную кислоту для подкисления реакционной смеси, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают с помощью перекристаллизации из этилацетата и гексана с получением указанного в заголовке соединения (8,88 г).

с) 4-бром-5-(транс-4-метилциклогексил)-5- оксопентановая кислота

К раствору транс-5-(4-метилциклогексил)-5-оксопентановой кислоты (2,0 г), полученному по способу примера 113b), в уксусной кислоте (30 мл) прибавляют бром (0,485 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду, и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (2,70 г).

d) Транс-5-(4-метилциклогексилкарбонил)-дигидро-2(3H)-фуранон

К раствору 4- бром-5-(транс-4-метилциклогексил)-5-оксопентановой кислоты (2,70 г), полученной по способу примера 113c), в диметилформамиде (6,0 мл) прибавляют гидрокарбонат натрия (1,85 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси прибавляют воду, и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, остаток перекристаллизовывают из этилацетата и гексана с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г).

Свойства соединений, представленных в примерах представлены в следующих таблицах.

Пример композиции

Настоящее изобретение проиллюстрировано примером получения композиции.

Пример получения композиции

Соединение формулы (I) - 3,0 мг

Кристаллическая целлюлоза - 67,0 мг.

Кукурузный крахмал - 25,0 мг

Тальк - 4,0 мг

Стеарат магния - 1,0 мг

Указанные ингредиенты тщательно смешивают, гранулируют, сушат и таблетируют в машине для таблетирования с получением таблеток по 100 мг каждая таблетка.

Экспериментальный пример

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующим экспериментальным примером

Экспериментальный пример 1

Тест на переносимость глюкозы с использованием голодных крыс

Самцам крысе штамма Вистар (Wistar, Japan Charles River) массой около 250 г не дают пищи в течение 16 ч с предыдущего дня, а затем исследуют. Внутрибрюшинно вводят глюкозу (1 г/кг) и из хвостовой вены отбирают кровь (0,2 мл) через 30, 60 и 120 мин. После получения сыворотки уровень глюкозы определяют с помощью гексокиназы. Исследуемое соединение суспендируют в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе или кукурузном масле и вводят перорально за 30 мин до введения глюкозы. В качестве контроля используют карбоксиметилцеллюлозу. Подавление повышения содержания глюкозы в крови выражают как степень ингибирования (%) в группе, которой вводят исследуемое соединение, по отношению к повышению содержания глюкозы для контрольной группы через 30 мин после введения глюкозы, принимает за 100%. Содержание глюкозы в крови через 120 мин также представлено степенью (%) изменения по отношению к контролю.

Полученные результаты представлены в таблицах 27-31.

В качестве одного из примеров на фиг. 1 представлены изменения, зависящие от времени, уровней содержания глюкозы в крови при пероральном введении соединений по настоящему изобретению (пример 93) и контроля, а на фиг. 2 представлены зависящие от времени изменения содержания глюкозы в крови при пероральном введении соединения по настоящему изобретению и контроля. На фиг. 2 доза соединения по настоящему изобретению меняется, и определяют при этом содержание глюкозы в крови. Соответственно, на фиг. 1 соединение по настоящему изобретению значительно снижает содержание глюкозы в крови при гипергликемии через 30 мин после введения глюкозы, тогда как оно вовсе не обязательно снижает уровень содержания глюкозы через 120 мин, если гипергликемия не наблюдается. Соответственно, на фиг. 2, более того, соединение по настоящему изобретению демонстрирует значительное снижение уровня содержания глюкозы в крови при гипергликемии через 30 мин после введения глюкозы, независимо от ее дозы, тогда как оно вовсе не обязательно снижает уровень содержания глюкозы в крови через 120 мин, если гипергликемия не наблюдается. Соединения по другим примерам характеризуются той же самой тенденцией.

Экспериментальный пример 2

Переносимость глюкозы при введении толбутамида у голодных крыс

Самцам крыс штамма Вистар (Japan Charles River) массой около 250 г не дают пищи в течение 16 ч с предыдущего дня, и затем исследуют. Внутрибрюшинно вводят глюкозу (1 г/кг) и отбирают кровь из хвостовой вены (по 0,2 мл) через 30, 60 и 120 мин после введения. После получения сыворотки определяют уровень содержания глюкозы с помощью гексокиназы. Толбутамид суспендируют в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе или в кукурузном масле и вводят перорально за 30 мин до введения глюкозы. В качестве контроля используют карбоксиметилцеллюлозу.

Зависящие от времени изменения уровня содержания глюкозы в крови после перорального введения толбутамида и контроля представлены на фиг. 3. В соответствии с этой фиг. 3 толбутамид не демонстрирует эффективных результатов в качестве терапевтического агента для диабетов для лечения гипергликемии в дозах, которые не вызывают гипогликемии, а если его использовать в дозах, эффективных для лечения гипергликемии, то спустя 120 мин он вызывает гипогликемию. Другими словами, при введении в дозах, эффективных в качестве терапевтического агента для диабетов, толбутамид всегда снижает уровень содержания глюкозы в крови независимо от того, является ли (состояние гипергликемическим, или уровень глюкозы в крови нормален, что приводит к состоянию гипогликемии через 120 мин.

Экспериментальный пример 3

Влияние на уровень глюкозы в крови у голодных крыс

Самцам крыс штамма Вистар (Japan Charles River) массой около 250 г не дают пищи в течение 16 ч с предыдущего дня и затем исследуют. Исследуемое вещество суспендируют в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе или кукурузном масле, и кровь из хвостовой вены (по 0,2 мл) отбирают через 30, 60 и 120 мин после введения. После получения сыворотки уровень глюкозы в крови определяют с помощью гексокиназы. В качестве контроля используют карбоксиметилцеллюлозу и определяют уровень содержания глюкозы в крови после введения толбутамида и соединений настоящего изобретения.

В качестве одного из примеров на фиг. 4 представлены изменения в зависимости от времени уровней содержания глюкозы в крови, при пероральном введении соединения настоящего изобретения (пример 93), толбутамида и контроля. В соответствии с фиг. 4 видно, что толбутамид снижает уровень глюкозы в крови голодных крыс, тогда как соединение настоящего изобретения не снижает уровень глюкозы у голодных крыс. Соединения других примеров оказывают аналогичное действие.

Промышленная применимость

Соединения по настоящему изобретению демонстрируют превосходное действие по снижению уровня глюкозы в крови при гипергликемии, но при этом не вызывают таких серьезных побочных эффектов, как гипогликемия. Поэтому соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве терапевтического агента для диабетиков; они также могут использовать в качестве превентивного средства хронических осложнений при диабетах.

Рассматриваемая заявка основана на заявке N 56883/1996, поданной в Японии, содержание которой включено сюда в виде ссылки.