четырехзамещенные производные имидазола, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Четырехзамещенные производные имидазола формулы I



в которой R₁ означает алкил или алкилтио радикал, линейный или разветвленный, содержащий не более 4 атомов углерода;

R₂ означает C₁ - C₈ алкилтио, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, или радикал -CO-Z, в котором Z означает карбоксильный радикал, свободный, превращенный в соль или сложный эфир,

R₃ выбирают из:

а) радикала , в котором X означает атом кислорода или радикал



в котором D₁ и D₂, идентичные или различные, означают атом галогена или нитрорадикал, и R₅ означает:

(i) радикал -CHY₁Y₂, в котором Y₁ - атом водорода или галогена и Y₂ - карбокси, свободный, превращенный в соль, амидированный или этерифицированный, алкилтио, алкилсульфон и алкилсульфоксид, линейные или разветвленные, содержащие не более 6 атомов углерода, или фенилтио, фенилсульфон или фенилсульфоксид,

(ii) радикал

в котором Y₃ - радикал гидрокси, в случае необходимости превращенный в соль, алкокси или алкилтио, линейный или разветвленный, содержащий не более 6 атомов углерода,

(iii) если X означает атом кислорода, то R₅ означает радикал амино, возможно замещенный тетразолилом или одним или двумя алкилами линейными или разветвленными, содержащими не более 6 атомов углерода, которые могут быть сами замещены одним или несколькими радикалами фенила или циклогексила; радикал тетразолил, тиенил;

б) радикала:



где A₁ - атом кислорода или радикал NR₆, R₆ - C₁ - C₆алкил или циклоалкил, A₂ означает радикал C(R₈)-R₇, где R₇ и R₈ оба означают водород или же образуют вместе радикал оксо, R₉ - C₁ - C₆алкил или CF₃;

R₄ означает -SO₂-NH₂,

-SO₂-N=CH-N(CH₃)₂,











-SO₂-NH-CO₂Et, -SO₂-NH-CO₂H, SO₂-NH-CO₂Pr,







при этом атомы серы в соединениях формулы I могут быть окислены до сульфона- или сульфоксида; а также возможные изомерные формы энантиомеры и диастереоизомеры этих соединений и их соли присоединения минеральных и органических кислот или минеральных и органических оснований.

2. Соединения формулы I по п.1, представляющие собой следующие продукты:

2-бутил-1-((2"-(((((циклогексилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил) 4-(метилтио)альфа-оксо-1H-имидазол-5-уксусная кислота;

2-бутил-4-(метилтио)бета-оксо-1-((2"-((((пропиламино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил) 1H-имидазол-5-этилпропаноат;

2-бутил-4-(метилтио) 1-((2"-(((пропиламино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил) N-(1H-тетразол-5-ил) 1H-имидазол-5-карбоксамид;

2-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо-1-((2"-(((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил) 1H-имидазол-5-уксусная кислота;

4"-((2-бутил-5-(2-(метилсульфинил)ацетил) 4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил)метил) N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид;

4-(метилтио)-1-((2"-(((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил) 2-пропил-N-(2H-тетразол-5-ил) 1H-имидазол-5-карбоксамид;

2-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо N-(фенилметил) 1-((2"-(((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил) 1H-имидазол-5-ацетамид;

4"-((4-(метилтио) 5-(2-(фенилсульфинил)ацетил) 2-пропил-1H-имидазол-1-ил)метил-N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

2-бутил-4-(метилтио)бета-оксо-1-((2"-((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил)-1H-имидазол-5-этилпропаноат;

4"-((2-бутил-5-(2-((4-фторфенил)сульфонил)ацетил) 4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил)метил) N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид;

2-бутил-4"-((4-метилтио) 5-((1H-тетразол 5-ил)карбонил) 1H-имидазол-1-ил)метил) N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид;

4"-((2-бутил-4-(метилтио) 5-((1H-тетразол 5-ил)ацетил) 1H-имидазол-1-ил)метил) N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид;

4"-((4-(метилтио) 5-((фенилсульфинил)ацетил) 2-пропил-1H-имидазол-1-ил)метил) N-(((2-тиенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид;

() N-(((циклопентилметил)амино)карбонил) 4"-((4-(метилтио) 5-((фенилсульфинил)ацетил) 2-пропил-1H-имидазол-1-ил)метил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид

() N-(4"-((4-(метилтио) 5-((фенилсульфинил)ацетил) 2-пропил-1H-имидазол-1-ил)метил(1,1"-бифенил-2-ил)сульфонил)циклопентанпропанамид;

4"-((2-бутил-5-(2,4-диоксо-5-метил-3-пропил-5-оксазолидинил)-4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил)метил) N-((пропиламино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4-(метилтио)-1-((2"-((((пропиламино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил) 2-(пропилтио) 1H-имидазол-5-этилкарбоксилат;

2-бутил-1-((2"-((((циклогексилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил) 4-(метилтио)альфа-оксо-1H-имидазол-5-ацетамид;

4-(метилтио)-1-((2"-((((пропиламино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил) 2-(пропилтио) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота;

4"-((2-бутил-4-(метилтио)-5-(3-фенил-1,3-диоксопропил) 1H-имидазол-1-ил)метил) N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4"-((5-(цианоацетил) 4-(метилтио) 2-пропил-1H-имидазол-1-ил)метил) N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4"-((2-бутил-5-((1-((4-метоксифенил)метил) 1H тетразол-5-ил)ацетил) 4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил)метил) N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4"-((2-бутил-5-((4-метоксифенил)(5-метил) 2H-тетразол-2-ил)ацетил) 4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил)метил) N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

() N-(4"-((4-(метилтио) 5-((фенилсульфинил)ацетил) 2-пропил-1H-имидазол-1-ил)метил(1,1"-бифенил-2-ил)сульфонил)циклопентанпропанамид,

4"-((5-ацетил-2-бутил-4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил)метил) N-(((циклогексилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид,

2-бутил-4"-((4-метилтио)-5-((1H-тетразол-5-ил)карбонил) 1H-имидазол-1-ил)метил) N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4"-((2-бутил-4-(метилтио)-5-(1-оксо-2-(фенилсульфонил) пентил-1H-имидазол-1-ил)метил) N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4"-((2-бутил 4-(метилтио)-5-((1,1-диоксидо-тетрагидро-2-тиенил)карбонил) 1H-имидазол-1-ил)метил) N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4"-((2-бутил-5-(3-циклогексилметил-2,4-диоксо-5-(трифторметил) 5-оксазолидинил) 4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил)метил N-(((циклогексилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4"-((2-бутил-5-(2-(1,1-диметилэтил) 4-метил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил) 4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил)метил-N-(((циклогексилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4"-((4-метилтио) 5-(фенилацетил) 2-пропил-1H-имидазол-1-ил)метил) N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4"-((2-бутил-4-(метилтио)-5-((1H-тетразол-5-ил)ацетил) 1H-имидазол-1-ил)метил) N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4"-((5-ацетил-4-(метилтио)-2-пропил-1н-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид.

3. Соединения формулы I по п.1, в качестве антагониста рецепторов AT₁ и AT₂ ангиотензина II фармацевтических составов при лечении заболеваний, вызванных аномальным стимулированием указанных рецепторов.

4. Соединения по п.1 в качестве антагониста рецепторов AT₁ и AT₂ ангиотензина II фармацевтических составов при лечении артериальной гипертонии, пост-инфарктов, сердечной недостаточности и рестенозов пост-ангиопластики.

5. Соединения по п.1 в качестве антагониста рецепторов AT₁ и AT₂ ангиотензина II фармацевтических составов при лечении почечной недостаточности.

6. Соединения по п.1 в качестве антагониста рецепторов AT₁ и AT₂ ангиотензина II фармацевтических составов при лечении и профилактике сердечно-сосудистых нарушений, в частности микроциркуляторных, связанных с диабетом.

7. Способ получения соединений формулы I, определенной в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II



в которой R"₁ имеет значения, указанные в п.1 для R₁, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами и P означает защитную группу атома азота,

подвергают реакции галогенирования для получения соединения формулы III



в которой R"₁ и P имеют указанные значения и Hal представляет атом галогена,

которое подвергают реакции обмена галоген-металл с одним из атомов галогена, затем реакции с соединением формулы IV_a, IV_b, IV_c, IV_d или IV_e:

(-S-R")₂ (IV_a), или MeSO₂SR" (IV_b),







в которых R" имеет значения, указанные в п.1 для R, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, и "алк" означает алкил, содержащий не более 4 атомов углерода,

для получения соединения формулы V



в которой R"₁, P и Hal имеют указанные значения и R""₃ представляет S-R" или K-O-алк, где R" и "алк" имеют определенные выше значения, а K означает радикал или

которое подвергают реакции обмена галоген-металл с атомом галогена, затем реакции с соединением формулы IV"_a, IV"_b, IV"_c, IV"_d или IV"_e:

(-S-R"")₂ (IV"_a), или MeSO₂SR"" (IV"_b)







в которых R"", идентичные или отличающиеся от R" имеют значения, указанные для R, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами и алк" идентичный или отличающийся от "алк", означает алкил, содержащий не более 4 атомов углерода,

для получения соединения формулы VII



в которой R"₁ и P имеют указанные значения и R""₂ и R""₃, идентичные или различные, означают -S-R", -S-R"", -K-Oалк или -K-Oалк", определенные выше, в которых R", R"", алк, алк" и K имеют указанные выше значения,

из которого освобождают функции амина, блокированную группой P, определенной выше, затем осуществляют реакцию с соединением формулы VIII



в которой R"₄ имеет значение, указанное в п.1 для R₄, в которой возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами и Hal представляет атом галогена,

с получением соединения формулы I₁



в которой R"₁, R"₂, R"₃ и R"₄ имеют значения, указанные в п.1,

полученный продукт формулы I₁, который представляет собой продукт формулы I, выделяют либо подвергают, если необходимо, одной или нескольким реакциям превращения для получения других продуктов формулы I, в любом порядке:

a) этерификации кислотной функции,

b) омылению функции сложного эфира до кислотной функции,

c) превращению функции сложного эфира в функцию ацила,

d) превращению циано функции в кислотную функцию,

e) превращению кислотной функции в амидную функцию, затем в случае необходимости, в функцию тиоамида,

f) восстановлению карбокси функции до спиртовой функции,

g) превращению функции алкокси в функцию гидроксила, или же функции гидроксила в функцию алкокси,

h) окислению спиртовой функции до альдегидной, кислотной или кето-функции,

i) превращению радикала формил в радикал карбамоил,

j) превращению радикала карбамоил в радикал нитрил,

k) превращению радикала нитрил в тетразолил,

l) окислению алкилтиогруппы или арилтиогруппы до соответствующего сульфоксида или сульфона,

m) превращению функции сульфида, сульфоксида или сульфона в функцию соответствующего сульфоксимина,

n) превращению функции оксо в функцию тиоксо,

o) превращению радикала



в радикал



p) превращению кислотной функции в функцию:



q) превращению функции бета-кето-сульфоксида в функцию альфа-кетотиоэфира,

r) превращению карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину,

s) удалению защитных групп, которые могут защищать реакционные функции,

t) солеобразованию при помощи минеральной или органической кислоты или при помощи основания,

u) расщеплению рацемических форм соединений формулы I,

с получением изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров.

8. Способ получения соединений формулы I, определенной в п.1, отличающийся тем, что соединений формулы IX



в которой R"₁ имеет указанное значение и M представляет атом водорода или радикал R"₂, который имеет значения, указанные выше для R₂, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами,

подвергают реакции с соединением формулы VIII, определенной выше, для получения продукта формулы X



в которой R"₁, M и R"₄ имеют указанные выше значения,

полученное соединение формулы X, при условии, если M означает R"₂, определенный выше, подвергают реакции галогенирования, с получением продукта формулы XI



в которой R"₁, R"₂, R"₄ и Hal имеют указанные выше значения,

который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем реакции с соединением формулы XII



в которой R"₉ имеет значения, указанные в п.1 для R₉, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами,

и получают продукт формулы I₂



в которой R"₁, R"₂, R"₄ и R"₉ имеют указанные значения,

и, при необходимости, или осуществляют взаимодействие продукта формулы I₂ с соединением формулы XV

O=C=N-R"₆ XV,

в которой R"₆ имеет значения, указанные в п.1 для R₆, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами,

для получения продукта формулы I₃



в которой R"₁, R"₂, R"₄, R"₆ и R"₉ имеют указанные значения,

или продукт формулы I₂ подвергают реакции омыления с получением продукта формулы I₄



в которой R"₁, R"₂, R"₄ и R"₉ имеют указанные значения,

который подвергают реакции с COCl₂ для получения продукта формулы I₅



в которой R"₁, R"₂, R"₄ и R"₉ имеют указанные значения,

или же продукт формулы X, при условии, что M означает атом водорода, подвергают реакции галогенирования для получения продукта формулы XIV



в которой R"₁, R"₄ и Hal имеют указанные значения,

который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы IV_a, IV_b, IV_c, IV_d или IV_e, определенной выше, чтобы получить продукт формулы I₆



в которой R"₁, R"₄, Hal и R""₃ имеют указанные значения,

полученное соединение подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы IV"_a, IV"_b, IV"_c, IV"_d или IV"_e, определенной выше, для получения продукта I₇



в которой R"₁, R"₄, R""₂ и R""₃ имеют указанные значения,

затем полученные выше продукты формул I₂, I₃, I₄, I₅, I₆, I₇, которые представляют собой продукт формулы I, выделяют либо подвергают, если необходимо, одной или нескольким реакциям превращения для получения других продуктов формулы I, в любом порядке:

a) этерификации кислотной функции,

b) омылению функции сложного эфира до кислотной функции,

c) превращению функции сложного эфира в функцию ацила,

d) превращению циано функции в кислотную функцию,

e) превращению кислотной функции в амидную функцию, затем, в случае необходимости, в функцию тиоамида,

f) восстановлению карбокси функции до спиртовой функции,

g) превращению функции алкокси в функцию гидроксила или же функции гидроксила в функцию алкокси,

h) окислению спиртовой функции до альдегидной, кислотной или кето-функции,

i) превращению радикала формил в радикал карбамоил,

j) превращению радикала карбамоил в радикал нитрил,

k) превращению радикала нитрил в тетразолил,

l) окислению алкилтиогруппы или арилтиогруппы до соответствующего сульфоксида или сульфона,

m) превращению функции сульфида, сульфоксида или сульфона в функцию соответствующего сульфоксимина,

n) превращению функции оксо в функцию тиоксо,

o) превращению радикала



в радикал



p) превращению кислотной функции в функцию:



q) превращению функции бета-кето-сульфоксида в функцию альфа-кетотиоэфира,

r) превращению карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину,

s) удалению защитных групп, которые могут защищать реакционные функции,

t) солеобразованию при помощи минеральной или органической кислоты или при помощи основания,

u) расщеплению рацемических форм соединений формулы I с получением изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров.

9. Способ получения соединений формулы I, определенной в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы XX



в которой R"₁ и R"₂ имеют указанные значения и R"₃ имеет значения, указанные в п.1 для R₃, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами,

подвергают взаимодействию с соединением формулы VIII, определенной выше, для получения продукта формулы I"



в которой R"₁, R"₂, R"₃ и R"₄ имеют указанные значения,

затем полученный продукт I", который представляет собой продукт формулы I, выделяют либо подвергают, если необходимо, одной или нескольким реакциям превращения для получения других продуктов формулы I, в любом порядке:

a) этерификации кислотной функции,

b) омылению функции сложного эфира до кислотной функции,

c) превращению функции сложного эфира в функцию ацила,

d) превращению циано функции в кислотную функцию,

e) превращению кислотной функции в амидную функцию, затем, в случае необходимости, в функцию тиоамида,

f) восстановлению карбокси функции до спиртовой функции,

g) превращению функции алкокси в функцию гидроксила или же функции гидроксила в функцию алкокси,

h) окислению спиртовой функции до альдегидной, кислотной или кето-функции,

i) превращению радикала формил в радикал карбамоил,

j) превращению радикала карбамоил в радикал нитрил,

k) превращению радикала нитрил в тетразолил,

l) окислению алкилтиогруппы или арилтиогруппы до соответствующего сульфоксида или сульфона,

m) превращению функции сульфида, сульфоксида или сульфона в функцию соответствующего сульфоксимина,

n) превращению функции оксо в функцию тиоксо,

o) превращению радикала



в радикал



p) превращению кислотной функции в функцию:



q) превращение функции бета-кето-сульфоксида в функцию альфа-кетотиоэфира,

r) превращение карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину,

s) удалению защитных групп, которые могут защищать реакционные функции,

t) солеобразованию при помощи минеральной или органической кислоты или при помощи основания,

u) расщеплению рацемических форм соединений формулы I с получением изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическими свойствами к рецепторам ангиотензина II, содержащая в качестве активного компонента, по крайней мере, одно соединение по п.1 или 2.

11. Промежуточные соединения формул II, III, V, VII, когда P представляет -CH₂-O-CH₂-Me, -CH₂-O-(CH₂)₂-Si-(CH₃)₃, -CH₂-O -CH₃, б

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым четырехзамещенным производным имидазола, к способу их получения, к новым промежуточным соединениям и к фармацевтической композиции, содержащей четырехзамещенные производные имидазола.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1):



в которой R₁ означает aлкил или алкилтиорадикал, линейный или разветвленный, содержащий не более 4 атомов углерода,

R₂ = C₁-C₈ алкилтио, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, или радикал -CO-Z, в котором Z означает карбоксильный радикал, свободный, превращенный в соль или сложный эфир, R₃ выбирают из:

а) радикала , в котором X означает атом кислорода или радикал:



в котором D₁ и D₂, идентичные или различные, означают атом галогена или нитрорадикал, и R₅ означает:

i) радикал -CHY₁Y₂, в котором:

Y₁ - атом водорода или галогена,

и Y₂ - карбокси, свободный, превращенный в соль, амидированный или этерифицированный, алкилтио, алкилсульфон и алкилсульфоксид, линейные или разветвленные, содержащие не более 6 атомов углерода, или фенилтио, фенилсульфон или фенилсульфоксид,

ii) радикал - , в котором Y₃ - радикал гидрокси, в случае необходимости превращенный в соль, алкокси или алкилтио, линейный или разветвленный, содержащий не более 6 атомов углерода,

iii) если X означает атом кислорода, то R₅ означает радикал амино, возможно замешенный тетразолилом или одним или двумя алкилами, линейными или разветвленными, содержащими не более 6 атомов углерода, которые могут быть сами замещены одним или несколькими радикалами фенила или циклогексила; радикал тетразолил, тиенил;

б) радикала:



где A₁ - атом кислорода или радикал NR₆, R₆ - C₁-алкил или циклоалкил, A₂ означает радикал C(R₈)-R₇, где R₇ и R₈ оба означают водород или же образуют вместе радикал оксо, R₉ - C₁-C₆алкил или CF₃;

R₄ означает -SO₂-NH₂,

-SO₂-N=CH-N(CH₃)₂,







-SO₂-NH-CO₂Et, -SO₂-NH-CO₂H, SO₂-NH-CO₂Pr,







при этом атомы серы в соединениях формулы (I) могут быть окислены до сульфона или сульфоксида; а также возможные изомерные формы, энантиомеры и диастереоизомеры этих соединений и их соли присоединения минеральных и органических кислот или минеральных и органических оснований.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать, в частности, следующие соединения:

- 2-бутил-1-((2"-(((((циклогексилметил)амино)карбонил) амино)сульфонил) (1,1"-бифенил)4-ил)метил)4-(метилтио)альфа- оксо-1H-имидазол-5-уксусная кислота;

- 2-бутил-4-(метилтио)бета-оксо-1-((2"-((((пропиламино) карбонил)амино)сульфонил) (1,1"-бифенил)4-ил)метил)-1H- имидазол-5-этилпропаноат;

- 2-бутил-4-(метилтио) 1-((2"-((((пропиламино)карбонил) амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил)-N-(1Н- тетразол-5-ил) 1Н-имидазол-5-карбоксамил;

- 2-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо-1-((2"-(((((фенилметил)амино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил) 1Н-имидазол-5-уксусная кислота;

- 4"-((2-бутил-5-(2-(метилсульфинил)ацетил) 4-(метилтио) 1Н-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил)-2-сульфонамид;

- 4-(метилтио)-1-((2"-(((((фенилметил)амино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил) 2-пропил-N-(2Н-тетразол-5-ил) 1Н-имидазол- 5-карбоксамид,

- 2-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо-N-(фенилметил) 1-((2"- (((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил) (1,1"- бифенил)4-ил)метил) 1Н-имидазол-5-ацетамид;

- 4"-((4-(метилтио) 5-(2-(фенилсульфинил)ацетил) 2-пропил-1Н- имидазол-1-ил)метил-N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

- 2-бутил-4-(метилтио)бета-оксо-1-((2"-(((((фенилметил)амино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)4-ил)метил)-1Н-имидазол-5- этилпропаноат;

- 4"-((2-бутил-5-(2-((4-фторфенил)сульфонил)ацетил) 4-(метилтио) 1H-имидазол 1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино) карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

- 2-бутил-4"-((4-метилтио) 5-((1Н-тетразол 5-ил)карбонил) 1Н-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

- 4"-((2-бутил-4-(метилтио) 5-((1Н-тетразол-5-ил)ацетил) 1Н-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

- 4"-((4-(метилтио) 5-((фенилсульфинил)ацетил) 2-пропил- 1Н-имидазол-1-ил)метил)-N-(((2-тиенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

- () N-(((циклопентилметил)амино)карбонил) 4"-((4-(метилтио) 5-(((фенилсульфинил)ацетил) 2-пропил-1Н-имидазол-1-ил)метил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

- () N-(4"-((4-(метилтио) 5-((фенилсульфинил)ацетил) 2-пропил-1Н-имидазол-1-ил)метил-(1,1"-бифенил-2-ил)сульфонил) циклопентанпропанамид;

- 4"-((2-бутил-5-(2,4-диоксо-5-метил-3-пропил-5- оксазолидинил)-4-(метилтио) 1Н-имизол-1-ил)метил)-N-((пропиламино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

- 4-(метилтио)-1-((2"-((((пропиламино)карбонибонил)амино) сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил) 2-(пропилтио)-1Н-имидазол-5-этилкарбоксилат;

- 2-бутил-1-((2"-(((((циклогексилметил)амино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)4-ил)метил) 4-(метилтио)альфа- оксо-1Н-имидазол-5-ацетамид;

- 4-(метилтио) 1-((2"-((((пропиламино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1"-бифенил)4-ил)метил) 2-(пропилтио) 1H- имидазол-5-карбоновая кислота;

- 4"-((2-бутил-4-(метилтио)-5-(3-фенил-1,3- диоксопропил) 1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил) амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

- 4"-((5-(цианоацетил) 4-(метилтио) 2-пропил-1H-имидазол- 1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2- сульфонамид;

- 4"-((2-бутил-5-((1-((4-метоксифенил)метил) 1H- тетразол-5-ил)ацетил) 4-(метилтио) 1Н-имидазол-1-ил)метил) -N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид.

- 4"-((2-бутил-5-((4-метоксифенил)(5-метил) 2H-тетразол-2- ил)ацетил) 4-(метилтио) 1H-имидаэол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)) карбонил(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

- () N-(4"-((4-метилтио) 5-((фенилсульфинил)ацетил) 2- пропил-1H-имидазол-1-ил)метил)(1,1"-бифенил-2-ил)сульфонил) циклопентанпропанамид;

- 4"-((5-ацетил-2-бутил-4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил) метил)-N-(((циклогексилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

2-бутил-4"-((4-метилтио)-5-((1H-тетpaзол-5-ил)карбонил) 1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4"-((2-бутил-4-(метилтио)-5-(1-оксо-2-(фенилсульфонил) пентил-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино) карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4"-((2-бутил-4-(метилтио)-5-((1,1-диокси-до-тетрагидро-2- тиенил)карбонил) 1H-имилазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил) амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4"-((2-бутил-5-(З-циклогексилметил-2,4-диоксо-5-(трифторметил) 5-оксазолидинил) 4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил)метил-N- (((циклогексилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4"-((2-бутил-5-(2-(1,1-диметилэтил) 4-метил-5-оксо-1,3- диоксолан-4-ил) 4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил)метил-N- (((циклогексилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4"-((4-метилтио) 5-(фенилацетил) 2-пропил-1H-имидазол-1-ил) метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4"-((2-бутил-4-(метилтио)-5-((1H-тетразол-5-ил) ацетил) 1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино) карбонил) (1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

4"-((5-аиетил-4-(метилтио) 2-пропил-1H-имидазол-1-ил) метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2- сульфонамид.

Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), заключающемуся в том, что соединение формулы (II):



в которой R₁" имеет значения, указанные в пункте 1 для R₁, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами и P означает защитную группу атома азота, подвергают реакции галогенирования для получения соединения формулы (III):



в которой R₁" и P имеют вышеуказанные значения и Hal представляет атом галогена, которое подвергают реакции обмена галоген-металл с одним из атомов галогена, затем реакции с соединением формулы (IV_a), (IV_b), (IV_с), (IV_d) или (IV_e): (-S-R")₂ (IV_a) или MeSO₂SR" (IV_b) или



в которых R" имеет значения, указанные в пункте 1 для R, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, и "алк" означает алкил, содержащий не более 4 атомов углерода. для получения соединения формулы (V):



в которой R₁", P и Hal имеют вышеуказанные значения и R₃"" представляет S-R" или К-О-алк, где R" и "алк" имеют определенные выше значения, а К означает радикал , которое подвергают реакции обмена галоген-металл с атомом галогена, затем реакции с соединением формулы (IV_a"), (IV_b"), (IV_c"), (IV_d") или (IV_e"): (-S-R"")₂ (IV_a") или MeSO₂SR"" (IV_b")



в которых R"", идентичные или отличающиеся от R", имеют значения указанные выше для R, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами и алк" идентичный или отличающийся от "алк", означает алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, для получения соединения формулы (VII):



в которой R₁" и P имеют вышеуказанные значения, и R₂"" и R₃"", идентичные или различные, означают -S-R", -S-R"", -К-Оалк или -К-Оалк", определенные выше, в которых R", R"", алк, алк" и К имеют указанные выше значения, из которого освобождают функцию амина, блокированную группой Р, определенной выше, затем осуществляют реакцию с соединением формулы (VIII):



в которой R₄" имеет значение, указанное в пункте 1 для R₄, в которой возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами и Hal представляет атом галогена, с получением соединения формулы (I₁):



в которой R₁", R₂"", R₃"" и R₄" имеют значения, указанные в пункте 1; полученный продукт формулы I₁, который представляет собой продукт формулы I, выделяют либо подвергают, если необходимо, одной или нескольким реакциям превращения для получения других продуктов формулы I, в любом порядке:

а) этерификации кислотной функции,

b) омылению функции сложного эфира до кислотной функции,

с) превращению функции сложного эфира в функцию ацила,

d) превращению цианофункции в кислотную функцию,

е) превращению кислотной функции в амидную функцию, затем, в случае необходимости, в функцию тиоамида,

f) восстановлению карбоксифункции до спиртовой функции,

g) превращению функции алкокси в функцию гидроксила или же функции гидроксила в функцию алкокси,

h) окислению спиртовой функции до альдегидной, кислотной или кето-функции,

i) превращению радикала формил в радикал карбамоил,

j) превращению радикала карбамоил в радикал нитрил,

к) превращению радикала нитрил в тетразолил,

l) окислению алкилтиогруппы или арилтиогруппы до соответствующего сульфоксида или сульфона,

m) превращению функции сульфида, сульфоксида или сульфона в функцию соответствующего сульфоксимина,

n) превращению функции оксо в функцию тиоксо,

о) превращению радикала в радикал

p) превращению кислотной функции в функцию:



q) превращению функции бета-кето-сульфоксида в функцию альфа-кетотиоэфира,

r) превращению карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину,

s) удалению защитных групп, которые могут защищать реакционные функции,

t) солеобразованию при помощи минеральной или органической кислоты или при помощи основания,

u) расщеплению рацемических форм соединений формулы (I)

с получением изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров.

Изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), заключающемуся в том, что соединение формулы (IX):



в которой R₁" имеет вышеуказанное значение и М представляет атом водорода или радикал R₂" который имеет значения, указанные выше для R₂, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, подвергают реакции с соединением формулы (VIII), определенной выше, для получения продукта формулы (X):



в которой R₁" М и R₄" имеют указанные выше значения, полученное соединение формулы (X), при условии, если М означает R₂" определенный выше, подвергают реакции галогенирования, с получением продукта формулы (XI):



в которой R₁", R₂", R₄" и Hal имеют указанные выше значения, который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем реакции с соединением формулы (XII):



в которой R₉" имеет значения, указанные в пункте 1 для R₉, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, и получают продукт формулы (I₂):



в которой R₁", R₂", R₄" и R₉" имеют вышеуказанные значения и, при необходимости, или осуществляют взаимодействие продукта формулы (I₂) с соединением формулы (XV):

O=C=N-R₆" (XV)

в которой R₆" имеет значения, указанные в пункте 1 для R₆, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, для получения продукта формулы (I₃):



в которой R₁", R₂", R₄", R₆" и R₉" имеют вышеуказанные значения, или продукт формулы (I₂) подвергают реакции омыления с получением продукта формулы (I₄):



в которой R₁", R₂", R₄" и R₉" имеют вышеуказанные значения, который подвергают реакции с COCl₂ для получения продукта формулы (I₅):



в которой R₁", R₂", R₄" и R₉" имеют вышеуказанные значения, или же продукт формулы (X) при условии, что M означает атом водорода, подвергают реакции галогенирования для получения продукта формулы (XIV):



в которой R₁", R₄" и Hal имеют вышеуказанные значения, который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы (IV_a), (IV_b), (IV_c), (IV_d) или (IV_e), определенной выше, чтобы получить продукт формулы (I₆):



в которой R₁", R₄", Hal и R₃"" имеют вышеуказанные значения, полученное соединение подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы (IV_a") (IV_b"), (IV_c"), (IV_d") или (IV_e"), определенной выше, для получения продукта формулы (I₇):



в которой R₁", R₄", R₂"" и R₃"" имеют вышеуказанные значения; затем полученные выше продукты формул I₂, I₃, I₄, I₅, I₆, I₇, которые представляют собой продукт формулы I, выделяют либо подвергают, если необходимо, одной или нескольким реакциям превращения для получения других продуктов формулы I, в любом порядке:

а) этерификации кислотной функции,

b) омылению функции сложного эфира до кислотной функции,

с) превращению функции сложного эфира в функцию ацила,

d) превращению цианофункции в кислотную функцию,

е) превращению кислотной функции в амидную функцию, затем, в случае необходимости, в функцию тиоамида,

f) восстановлению карбоксифункции до спиртовой функции,

g) превращению функции алкокси в функцию гидроксила или же функции гидроксила в функцию алкокси,

h) окислению спиртовой функции до альдегидной, кислотной или кето-функции,

i) превращению радикала формил в радикал карбамоил,

j) превращению радикала карбамоил в радикал нитрил,

k) превращению радикала нитрил в тетразолил,

l) окислению алкилтиогруппы или арилтиогруппы до соответствующего сульфоксида или сульфона,

m) превращению функции сульфида, сульфоксида или сульфона в функцию соответствующего сульфоксимина,

n) превращению функции оксо в функцию тиоксо,

о) превращению радикала



в радикал



р) превращению кислотной функции в функцию



q) превращению функции бета-кето-сульфоксида в функцию альфа-кетотиоэфира,

r) превращению карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину,

s) удалению защитных групп, которые могут защищать реакционные функции,

t) солеобразованию при помощи минеральной или органической кислоты или при помощи основания,

u) расщеплению рацемических форм соединений формулы (I)

с получением изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров.

Изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), заключающемуся в том, что соединение формулы (XX):



в которой R₁" и R₂" имеют вышеуказанные значения и R₃" имеет значения, указанные в пункте 1 для R₃, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, подвергают взаимодействию с соединением формулы (VIII), определенной выше, для получения продукта формулы (I"):



в которой R₁", R₂", R₃" и R₄" имеют вышеуказанные значения; затем полученный продукт I", который представляет собой продукт формулы I, выделяют либо подвергают, если необходимо, одной или нескольким реакциям превращения для получения других продуктов формулы I, в любом порядке:

а) этерификации кислотной функции,

b) омылению функции сложного эфира до кислотной функции,

с) превращению функции сложного эфира в функцию ацила,

d) превращению цианофункции в кислотную функцию,

е) превращению кислотной функции в амидную функцию, затем, в случае необходимости, в функцию тиоамида,

f) восстановлению карбоксифункции до спиртовой функции,

g) превращению функции алкокси в функцию гидроксила или же функции гидроксила в функцию алкокси,

h) окислению спиртовой функции до альдегидной, кислотной или кето-функции,

i) превращению радикала формил в радикал карбамоил,

j) превращению радикала карбамоил в радикал нитрил,

k) превращению радикала нитрил в тетразолил,

l) окислению алкилтиогруппы или арилтиогруппы до соответствующего сульфоксида или сульфона,

m) превращению функции сульфида, сульфоксида или сульфона в функцию соответствующего сульфоксимина,

n) превращению функции оксо в функцию тиоксо,

о) превращению радикала



в радикал



р) превращению кислотной функции в функцию:



q) превращению функции бета-кето-сульфоксида в функцию альфа-кетотиоэфира,

r) превращению карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину,

s) удалению защитных групп, которые могут защищать реакционные функции,

t) солеобразованию при помощи минеральной или органической кислоты или при помощи основания,

u) расщеплению рацемических форм соединений формулы (I)

с получением изомеров, энантиомеров и диастереонзомеров.

В предпочтительных условиях способа реакцию галогенирования соединений формулы (II) и (X), определенных выше, соответственно до соединении формулы (III) и (XI) или (XIV), определенных выше, можно осуществлять в условиях, обычных для специалиста, в частности, бромированием при помощи N-бромсукцинимида в дихлорметане или с помощью брома в уксусной кислоте.

Получение соответствующего соединения формулы (V) может быть осуществлено реакцией соединения формулы (III), определенного выше, с таким металлорганическим соединением, как н-бутиллитий, в таком растворителе, как тетрагидрофуран, при температуре приблизительно -78^oC, с последующим действием соединения формулы (IV_a), (IV_b), (IV_c), (IV_d) или (IV_e).

Реакция соединения формулы (V), указанной выше, с соединением формулы (IV_a), (IV_b) или (IV_c), (IV_d) или (IV_e), указанных выше, с целью получения соединения формулы (VII) может быть осуществлена идентичным образом, используя н-бутиллитий в качестве агента металлизации.

Функция амина в соединении формулы (VII), определенной выше, защищенная группой P, указанной выше, может быть освобождена в обычных условиях, известных специалисту, в частности, если P означает радикал -CH₂-O-(CH₂)₂-Si(CH₃)₃, то действуют трифторуксусной кислотой или в присутствии иона фторида.

В продукте формулы (VIII) Hal предпочтительно означает атом брома, но может быть также атомом хлора или йода.

Реакцию соединения формулы (VIII) с соединением формулы (VII), или (IX), или (XX) можно осуществлять в таком растворителе, как, например, диметилформамид или диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диметилсульфоксид, при флегме растворителя или при комнатной температуре, предпочтительно при перемешивании; реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии такого основания, как, например, гидрид натрия или калия или карбоната натрия или калия, метилата или этилата или трет.-бутилата натрия или калия.

Получение соединения формулы (I₂), определенной выше, осуществляют путем взаимодействия магнийпроизводного соединения формулы (XI) с соединением формулы (XII), определенной выше, в таком растворителе, как, например, тетрагидрофуран или толуол.

Производное магния соединения формулы (XI) получают реакцией соединения формулы (XI), определенной выше, в которой Hal может, например, представлять атом брома с соединением магния, как, например хлорид изопропил-магния, в таком растворителе, как, например, толуол.

Реакцию соединения формулы (I₂), определенной выше, с соединением формулы (XV), определенной выше, с целью получения соединения формулы (I₃), определенной выше, можно осуществлять, например, в ацетоне или тетрагидрофуране в присутствии бикарбоната натрия или калия или карбоната натрия или калия.

Реакцию омыления соединения формулы (I₂) до соединения формулы (I₄) можно осуществлять обычными методами, известными специалисту, например, в присутствии гидроксида натрия или калия или же карбоната цезия в таком растворителе, как метанол или этанол, диоксан или диметоксиэтан.

Соединение формулы (I₄) может быть циклизовано до соединения формулы (I₅), определенной выше, в частности, путем реакции соединения формулы (I₄) с фосгеном в дихлорметане.

Реакцию превращения соединения формулы (I₄) в соединение формулы (I₆) можно осуществлять, например, реакцией соединения формулы (I₄) с альдегидом в присутствии такой кислоты, как тозилсульфонилкислота, в толуоле.

Реакцию превращения продукта формулы (XIV), определенной выше, в продукт формулы (I₇), определенной выше, затем в продукт формулы (I₈) можно осуществлять при таких же условиях, которые определены для получения продуктов формул (V) и (VII), определенных выше, исходя из продукта формулы (III), определенной выше.

В зависимости от значений R₁", R₂", R₂"", R₃", R₃"" и R₄", продукты формул (I₁), (I₂), (I₃), (I₄), (I₅), (I₆), (I₇) могут составлять часть продуктов формулы (I) или из них можно получить продукты формулы (I), или их можно превратить в другие функциональные производные продуктов формулы (I), подвергая их одной или нескольким реакциям а) - u), указанным выше.

Следовательно, различные реакционные функции, которые могут иметь некоторые соединения, участвующие в указанных выше реакциях, могут быть защищенными: речь идет, например, о функциях гидроксила, ацила, свободного карбокси или амино и моноалкиламино, которые могут быть защищены соответствующими защитными группами.

Можно привести следующий неограничивающий список примеров защиты реакционных функций:

- группы гидроксила могут быть защищены, например, радикалами алкила, например трет-бутил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метоксиметил, тетрагидропираннил, бензил или ацетил,

- группы амино могут быть защищены, например, радикалами ацетила, тритила, бензила, трет-бутоксикарбонила, фталимидо или другими радикалами, известными в химии пептидов,

- ацильные группы, такая как формильная, могут быть защищены, например, в форме циклических или нециклических кеталей или тиокеталей, например диметил- или диэтилкеталя, или этилендиоксикеталя, или диэтилтиокеталя, или этилендитиокеталя,

- кислотные функции описанных выше соединений могут быть, по желанию, амидированы первичным или вторичным амином, например, в хлористом метилене в присутствии, например, хлоргидрата 1-этил-3- (диметиламинопропил)карбодиимида при комнатной температуре;

- кислотные функции могут быть защищены, например, в форме сложных эфиров, образованных с легко расщепляющимися сложными эфирами, такими как сложные бензиловые или трет-бутиловые эфиры или сложные эфиры, известные в химии пептидов.

Реакции, которым могут быть подвергнуты, при желании, продукты формул (I₁), (I₂), (I₃), (I₄), (I₄), (I₅), (I₆), (I₇), можно осуществлять, например, как указано ниже.

а) Описанные выше продукты с функциями карбокси можно ввести в реакцию этерификации, которую осуществляют обычными методами, известными специалисту.

b) Превращение функции сложного эфира в кислотную функцию может быть осуществлено в обычных условиях, известных специалисту, в частности, путем гидролиза, либо щелочного, например, гидроокисью натрия или калия в спиртовой среде, как, например, в метаноле, либо кислотным гидролизом при помощи соляной или серной кислоты.

с) Реакция присоединения функции сложного эфира , в которой E₁ может означать радикал алкил или арил, возможно замещенный и в случае необходимости защищенный, с превращением ее в ацил , может быть осуществлена, в частности, действием карбаниона: , в котором E₂, E₃ и E₄ одинаковые или различные, выбирают среди атома водорода, радикалов алкила, алкилтиоарила, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, ацила, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного карбокси, радикалов алкила, алкилтио и арила, в случае необходимости замещенных и в случае необходимости защищенных, как указано выше.

Подобную реакцию осуществляют, в частности, так, как описано в экспериментальной части, или обычными методами, известными специалисту.

d) Функции циано описанных выше продуктов могут быть превращены в функцию кислоты в обычных условиях, известных специалисту, например, двойным гидролизом, осуществленным в кислотной среде, как, например, в смеси серной кислоты, ледяной уксусной кислоты и воды, причем эти три соединения берут предпочтительно в равных пропорциях, или в смеси гидроокись натрия, этанол и вода при температуре рефлюкса.

е) Реакцию превращения функции кислоты в функцию амида можно осуществлять, например, путем образования сначала хлорангидрида в обычных условиях, известных специалисту, например, действием SOCl₂, затем амидированием, как указано выше, или прямым амидированием вышеуказанной кислоты.

В частности, можно получать радикал:

превращением функции кислоты в хлорангидрид действием SOCl₂ в таком растворителе, как, например, толуол или бензол, затем действием амина:



Полученный таким способом амид может быть, при желании, превращен в тиоамид действием реактива ЛАВЕССОНА в толуоле.

f) Функция свободной или этерифицированной карбоксигруппы вышеописанных продуктов, при желании может быть восстановлена до спиртовой функции известными специалисту методами: функция этерифицированной карбоксигруппы может быть восстановлена до функции спирта известными специалисту методами, например, с помощью гидрида лития и алюминия в таком растворителе, как, например, тетрагидрофуран, или диоксан, или простой этиловый эфир.

Функция свободной карбоксигруппы вышеописанных продуктов может быть восстановлена до функции спирта, гидридом бора, например.

(g) Возможные алкоксифункции, такие как метокси, вышеописанных продуктов могут быть превращены в функцию гидроксила в обычных условиях, известных специалисту, например, с помощью трехбромистого бора в таком растворителе, как, например, хлористый метилен, или с помощью бромгидрата или хлоргидрата пиридина или же с помощью бромистоводородной или соляной кислоты в воде или трифторуксусной кислотой при рефлюксе.

h) Возможные спиртовые функции вышеописанных продуктов, при желании, могут быть превращены в функцию альдегида или кислоты окислением в обычных условиях, известных специалисту, как, например, действием окиси марганца для получения альдегидов или действием реактива Джонса для получения кислот.

i) j) Реакции превращения радикала формил в радикал карбамоила и радикал карбамоила в радикал нитрил осуществляют, в частности, в отношении радикалов R₃ и R₈, в обычных условиях известных специалисту, как, например, пропусканием кетонитрила и замещением с помощью амино (Chem. Comm 1971, стр. 733).

k) Функции нитрила вышеописанных продуктов могут быть превращены в тетразолил в обычных условиях, известных специалисту, как, например, циклоприсоединением азида металла, например азида натрия или азида триалкилолова, к функции нитрила, как указано в методе, описанном в цитированной ниже статье: J.Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) КОЗИМА S. & coll.

l) Группы алкилтио или арилтио вышеописанных продуктов могут быть превращены в соответствующие функции сульфоксида или сульфона в обычных условиях, известных специалисту, как, например, с помощью надкислоты, например надуксусной кислоты или метахлорнадбензойной кислоты, или же озоном, оксоном, периодатом натрия, в таком растворителе, как, например, хлористый метилен или диоксан при комнатной температуре.

Для получения сульфоксидной группы целесообразно использовать эквимолярную смесь соединения, содержащего группу алкилтио или арилтио, с таким реактивом, как надкислота. Для получения сульфоновой группы целесообразно использовать смесь соединения, содержащего группу алкилтио или арилтио, с избытком такого реактива, как надкислота.

m) Функции сульфида, сульфоксида или сульфона вышеописанных продуктов могут быть превращены в соответствующие функции сульфоксимина в обычных условиях, известных специалисту: неограничивающие примеры получений соединений, содержащих функцию сульфоксимина, описаны ниже.

Так, например, для приготовления таких соединений, как N-(арилсульфонил) сульфоксимины, и, например, в том случае, когда арильная группа означает радикал толуола, сульфоксимин может быть получен действием азотистого паратолуолсульфонила на соответствующий сульфоксид, т.е. - S(O)CH₃, предпочтительно в присутствии меди, как указано, например, в следующей ссылке:

J A.C.S., 95, стр. 4287 (1973) Джонсон C.R.& coll.

Другой используемый метод заключается в обработке N-тозилсульфилимина, получаемого из сульфида действием, например, хлорамина "Т", окисляющего агента, как, например, гипохлорита натрия, в условиях фазового перехода, как указано, например, в следующей ссылке: J.Org.Chem., 19, стр. 2282 (1984) АКУТАГАВА К.& coll.

n) Реакцию превращения функции оксо в функцию тиоксо можно осуществлять, в частности, при помощи реактива ЛАВЕССОНА в условиях, определенных выше.

о) Реакцию превращения радикала ацила в радикал можно осуществлять конденсацией с производным гидроксиламина, такого как NH₂-O-R₆, в котором R₆ имеет вышеуказанное значение, в спиртовом растворителе, как, например, метанол или этанол.

Реакцию превращения радикала ацила в радикал можно осуществлять, например, конденсацией с производным гидразина, таким как соединение: , в котором R₇ и R₈ имеют вышеуказанное значение, в спиртовом растворителе (например, метанол или этанол).

p) Реакцию превращения кислотной функции в тетразолил-карбоксильную можно осуществлять, например, предварительным превращением кислотной функции в хлорангидрид, как указано выше, затем действием цианида меди в обычных условиях, известных специалисту, на полученный хлорангидрид, с получением радикала , который можно превратить в радикал:

, например, действием соединения Sn(Bu)₃ в толуоле.

f) Реакцию превращения функции бета-кетосульфоксида в функцию альфакето-тиоэфира можно осуществлять бромированием по альфа положению кетосульфоксида, например, действием N-бромсукцинимида, например, в хлористом метилене, затем реакцией ПУММЕРЕРА, осуществляемой в смеси трифторуксусной кислоты и хлористого метилена или же в смеси серной кислоты и диоксана.

В частности, как определено выше в с) и q), можно осуществлять схему реакций 1 (см. в конце описания) соединений обычными методами, известными специалисту.

Иллюстрации подобных реакций, определенных выше, даны в получении описанных ниже примеров.

Соединения формулы (I), а также их соли присоединения с кислотами имеют интересные фармакологические свойства.

Продукты формулы (I), описанные выше, обладают антагонистическими свойствами к рецепторам ангиотензина II, и являются ингибиторами действия ангиотензина II, в частности, подавляют сосудосуживающий эффект, а также трофический эффект на уровне миоцитов.

Эти свойства позволяют их рекомендовать для использования в терапии. Так, соединения формулы 1 можно использовать в качестве медикаментов, причем соединения формулы (I) могут находиться в различных рацемических изомерных формах или в виде оптически активных изомеров, а также в виде их солей присоединения с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами.

Таким образом, изобретение относится к применению продуктов формулы (I), определенных выше, которые могут находиться в виде возможных изомерных рацемических формах или в виде оптически активных изомеров, а также их солей присоединения с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами в качестве медикаментов.

В частности, в качестве медикаментов могут быть использованы продукты, описанные ниже в примерах, и, в частности, следующие продукты формулы (1):

- 2-бутил-1-((2"-(((((циклогексилметил)амино)карбонил) амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил) 4-метил-тио-альфа- оксо-1Н-имидазол-5-уксусная кислота;

- 2-бутил-4-(метилтио)бета-оксо-1-((2"-((((пропиламино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1"- бифенил) 4-ил)метил) 1Н-имидазол-5-этилпропаноат;

- 2-бутил-4-(метилтио) 1-((2"-((((пропиламино)карбонил)амино) сульфонил) (1,1"-бифенил) 4-ил)метил)-N-(1Н-тетразол-5-ил) 1Н-имидазол-5-карбоксамид;

- 2-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо-1-((2"-(((((фенилметил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил) 1H-имидазол 5-уксусная кислота;

- 4"-((2-бутил-5-(2-(метилсульфинил)ацетил) 4-(метилтио) 1Н-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

- 4-(метилтио) 1-((2"-(((((фенилметил)амино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил) 2-пропил-N-(2Н-тетразол-5-ил) 1H-имидазол 5-карбоксамид;

- 2-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо-N-(фенилметил) 1-((2"- ((((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)4-ил) 1Н-имидазол-5-ацетамид;

- 4"-((4-метилтио) 5-(2-фенилсульфинил)ацетил)-2-пропил-1Н- имидазол-1-ил)метил-N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил)- 2-сульфонамид;

- 2-бутил-4-(метилтио)бета-оксо-1-((2"-(((((фенилметил)амино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)4-ил) метил) 1Н-имидазол-5-этилпропаноат;

-4"-((2-бутил-5-(2-((4-фторфенил)сульфонил)ацетил) 4-(метилтио) 1Н-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино) карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

- 2-бутил-4"-((4-(метилтио)-5-((1Н-тетразол-5-ил) карбонил 1Н-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил)-2-сульфонамид;

- 4"-((2-бутил-4-(метилтио)-5-((1Н-тетразол-5-ил)ацетил) 1Н-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

-4"-((4-(метилтио)-5-((фенилсульфинил)ацетил)-2-пропил-1Н- имидазол-1-ил)метил)-N-(((2-тиенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил) 2-сульфонамид;

- () N-(((циклопентилметил)амино)карбонил) 4"-((4-(метилтио) 5-((фенилсульфинил)ацетил) 2-пропил-1H-имидазол- 1-ил)метил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид;

-() N-(4"-((4-(метилтио)-5-(фенилсульфинил)ацетил) 2-пропил) 1H-имидазол-1-ил)метил)(1,1"-бифенил-2-ил)сульфонил) циклопентанпропанамид;

а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами.

Медикаменты, предмет изобретения, могут быть использованы при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, представляющих собой вазомоторные нарушения и нарушения циркулирующего объема крови: инфаркт миокарда и его последствия, сердечная недостаточность, почечная недостаточность, стенокардия, гиперальдостеронизм, артериальная гипертензия и ее последствия. Эти медикаменты, предмет изобретения, могут быть использованы также для лечения глаукомы, атеросклероза и различных типов висцеральных спазм, а также в качестве нейрональных защитных веществ или в профилактике рестенозов пост-ангиопластии.

В частности, в связи с их антигипертрофической и антифиброзной активностью медикаменты согласно изобретению могут использоваться на сердечном и сосудистом уровнях. В частности, их можно использовать для лечения и профилактики сердечно-сосудистых нарушений, в частности микрососудистых нарушений, связанных с диабетом.

Их можно использовать также при лечении некоторых гастро-кишечных нарушений, гинекологических нарушений, в частности для расслабляющего действия на уровне матки.

Медикаменты согласно изобретению могут быть использованы также при лечении расстройств памяти и познавательных функций, а также беспокойства.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного вещества по меньшей мере одно из соединений, определенных выше.

Эти фармацевтические композиции можно вводить орально, ректально, парентерально или локально, нанесением на кожу и слизистые оболочки или внутривенной или внутримышечной инъекцией.

Эти композиции могут быть твердыми или жидкими и могут иметь все фармацевтические формы, используемые обычно в медицине, как, например, обычные таблетки или драже, желатиновые капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций, мази, кремы, гели и препараты в форме аэрозолей; их приготовляют обычными методами. Активное вещество может быть включено в эксципиенты, применяемые обычно в этих фармацевтических составах, например, тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные инертные основы лекарственного препарата, жирные вещества животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные смачивающие средства, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.

Обычная дозировка, изменяемая в зависимости от используемого вещества, от пациента, которого лечат, от заболевания, может составлять, например, от 1 до 100 мг в день у взрослого при оральном назначении.

Некоторые исходные вещества формул (II), (IX) и (XX) известны и могут быть получены, например, как указано в европейском патенте ЕР 168 950.

Другие исходные вещества формул (II), (IX) и (XX) могут быть, в частности, получены, как указано в европейском патенте ЕР О 465368 или в получениях 1 - 6, описанных ниже.

Некоторые исходные вещества формул (II), (IX) и (XX) имеются в продаже, например:

следующие продукты формулы (II):

- 2-фенилимидазол,

- 2-метоксиметилимидазол,

- 2-пропилимидазол,

- 2-изопропилимидазол,

- 2-этилимидазол,

- 2-метилимидазол;

следующие продукты формулы (IX):

- 4-метил-2-фенилимидазол,

- 2,4-диметилимидазол,

- 2-этил-4-метилимидазол.

Примеры коммерческих продуктов формулы (XX) даны в европейских патентах ЕР 0465368 или ЕР 0503162.

Можно также получать некоторые соединения формул (II), (IX) и (XX), исходя из других соединений формулы (II) или (IX), например, подвергая их одной или нескольким реакциям, описанным выше в пунктах а) - u), осуществленным, как указано выше.

Некоторые соединения формул (IX) и (XX) можно получать также моногалогенированием соединения формулы (II), описанного выше, до получения соединения формулы (P₁):



в которой R₁" и P имеют значения, указанные выше для соединения формулы (II), полученное соединение после обмена согласно реакции галоген-металл, известной специалисту, подвергают реакции с соответствующим электрофильным агентом в соответствии с методом, известным специалисту, в частности, так как описано выше, при переходе от соединения формулы (III) к соединению формулы (V). В результате такого же способа можно получать также некоторые соединения формул (IX) и (XX), исходя из соединения формулы (III), описанной выше.

Можно также отметить, что соединение формулы:



в которой R₁" и М имеют вышеуказанные значения, описанные в ЕР 0465368, можно подвергнуть реакции термического омыления, затем реакции декарбоксилирования, чтобы получить продукт формулы (IX), описанной выше.

Иллюстрация этого метода дана в экспериментальной части, описанной ниже.

Соединения формулы (III), в которой R₁" означает радикал алкилтио, можно получить или из соединения формулы (II), как описано выше, или из таких коммерческих соединений, как, например, 2,4,5-трибромимидазол, 4,5-дибром-2-фенилимидазол, как это описано выше, для превращения соединения формулы (III) в соединение формулы (V).

Исходные соединения формулы (VIII) можно найти в продаже или их можно получать обычными методами, известными специалисту.

Исходные продукты формул (IV_a), (IV_b), (VI_a, (VI_b), (VI_c), (XII) и (XV) имеются в продаже, особенно продукты формулы (VI_a), например втор-бутил-дисульфид, этил-дисульфид, изопропил-дисульфид, метил-дисульфид, бензил-дисульфид, фенилдисульфид, пропил-дисульфид,

продукты формулы (IV_b), например метилметантиосульфонат,

продукты формулы (VI_a), например метилхлорформат, бензил-хлорформат, изобутилхлорформат, этилхлорформат, N-пропил-хлорформат, продукты формулы (VI_b), например диметилкарбонат, диэтилкарбонат; продукты формулы (VI_c), например ди-трет-бутилоксалат, диэтил-оксалат, диметилоксалат, продукты формулы (XII), например этилтиофен-2-глиоксилат, этил-3-метил-2-оксобутират, этилфенилглиоксилат, метилпируват, метилбензоилформат;

продукты формулы (XV), например метилизоцианат, 2-карбометоксифенилизоцианат, бензилизоцианат, циклогексилизоциат, N-пропилизоцианат, аллилизоцианат, фенилизоцианат.

Способ получения некоторых продуктов формулы (VIII) описан в европейском патенте ЕР 0465368.

Примеры получения соединений формулы (VIII) также описаны в литературе и примеры получения даны, например, в патенте США 4880804 или, например, в ссылке Chemistry and Industry 7 сентября 1987 HOWARD and COLQUHOUN стр. 612-617.

Наконец, настоящее изобретение касается новых промышленных продуктов, в частности промежуточных продуктов, необходимых для получения продуктов формулы (I). Речь идет о соединениях формул (II), (III), (V), (VII), когда P означает -CH₂-O-CH₂-OMe, -CH₂-O-(CH₂)₂ -Si(CH₃)₃, -CH₂-O-CH₃,



Недавно было обнаружено, что существуют, фактически, два подтипа рецепторов ангиотензина 11: рецептор AT₁ и рецептор AT₂. Некоторые продукты формулы (I) настоящего изобретения имеют сродство не только к рецептору AT₁, но также к рецептору AT₂.

Изобретение касается также использования соединений формулы (1), определенной выше, для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболеваний, являющихся результатом ненормальной стимуляции рецепторов AT₁ и AT₂ ангиотензина 11.

В частности, изобретение касается использования соединений формулы (1), определенной выше, для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения артериальной гипертензии, постинфарктов, сердечной недостаточности и рестенозов постангиопластии.

Преимущественно изобретение касается использования соединений формулы (I), определенной выше, для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения почечной недостаточности.

Изобретение касается также использования соединений формулы (I) для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и для профилактики сердечно-сосудистых нарушений и особенно микрососудов системы кровообращения, связанных с диабетом.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.

Приготовление 1: 2-бутил-альфа-гидрокси-альфа-метил-1-[(2"-((((диметиламино)метилен) амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил] 4-(метилтио)-1H-имидазол-5-этил-ацетат.

Стадия А: 4"-[(2-бутил-4-(метилтио)-1H-имидазол-1-ил)метил] - N-[(диметиламино)метилен] (1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

а). 2-бутил-4-(метилтио) 1H-имидазол.

Вводят 760 мг 2-н-бутил-4-метилтиоимидазол-5-этил-карбоксилата, полученного, как описано в европейской заявке на патент ЕР 0465368, в 15 см³ NaOH(2 н). Доводят до флегмы и перемешивают в течение 24 часов. После охлаждения разбавляют 50 см³ H₂O, экстрагируют 3 раза с 20 см³ CH₂Cl₂, промывают 20 см³ H₂O и сушат. Получают 535 мг ожидаемого продукта.

(Точка плавления) = 64^oC.

Инфракрасный спектр (CHCl₃)

Отсутствие C=0

=C-NH 3452 см^-1

Сопряженная система 1596 - 1502 см^-1.

б) 4"-[(2-бутил-4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил)метил]-N-(диметиламино)метилен](1,1"-бифенил) 2-сульфонамид.

Растворяют 5 г 2-бутил-4-(метилтио) 1H-имидазола в 120 см³ ТГФ. Затем медленно добавляют в полученный оранжевый раствор 1,55 г 50%-ного гидрида натрия в виде масляной дисперсии. Температура повышается до 25^oC. Перемешивают 30 минут при этой температуре, затем вводят 14 г 4"-бромометил-N-[(диметиламино) метилен] (1,1"-бифенил) 2-сульфонамида. Перемешивают при комнатной температуре до окончания реакции, т.е. в течение приблизительно 3 часов. Поглощают водой, экстрагируют этилацетатом, разделяют хроматографией на двуокиси кремния с элюированием этилацетатом, затем загущают простым изоэфиром, фильтруют и сушат. Получают 9,35 г ожидаемого продукта (бесцветные кристаллы). Т.пл. = 148^oC.

Спектр ИК: CHCl₃

Отсутствие =C-NН-

1627 см^-1

ароматические и

гетероароматические 1593-1564-1516-1500 см^-1.

Стадия B: 4"-[(5-бром-2-бутил-4-(метилтио)-1H-имидaзoл-1- ил)метил]-N-[(диметиламино)метилен]-(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид.

Растворяют 10,4 г полученного выше на стадии А продукта в 450 см³ CH₂Cl₂ и добавляют 3,9 г N-бром-сукцинимида.

Перемешивают приблизительно 15 минут при комнатной температуре, промывают водой и соленой водой, декантируют, сушат, фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме при 50^oC.

Загущают простым изоэфиром, фильтруют и сушат. Получают 11,8 г ожидаемого продукта (бесцветные кристаллы). Т.пл. = 158^oC.

Спектр ИК: CHCl₃

1628 cм^-1

ароматика

гетероароматика 1592-1568 см^-1

Микроанализ Br

вычислено % 14,54

найдено % 14,4-14,7

Стадия С: 2-бутил-альфа-гидрокси альфа-метил-1-[(2"-((((диметиламино)метилен)амино)сульфонил) (1,1"-бифенил)4-ил)метил] 4-(метиламино) 1Н-имидазол-5-этилацетат.

Растворяют 11,8 г полученного выше на стадии В продукта в 160 см³ ТГФ. Затем добавляют, не превышая 25^oC, 17,5 см³ 1-молярного раствора хлористого изопропилмагния, растворенного в простом эфире. После приблизительно 30 минут перемешивания при комнатной температуре медленно добавляют 4 см³ этилпирувата. Перемешивают приблизительно 1 час при комнатной температуре, добавляют 1 см³ этилпирувата и продолжают перемешивание еще в течение приблизительно 1 часа.

Поглощают в 200 см³ 10%-ного раствора NH₄Cl и экстрагируют этилацетатом. Сушат, концентрируют до объема 200 см³, фильтруют и сушат полученные кристаллы.

Получают 6 г ожидаемого продукта (бесцветные кристаллы). Т.пл. = 208 - 210^oC.

Спектр ИК: CHCl₃

ОН комплекс - 3530 см^-1

С=0 1722 см^-1

С=N 1626 см^-1

гетероцикл +

ароматика 1565, 1518 см^-1.

Ультрафиолетовый спектр:

1) ЭтОН,

перегиб 274 нм = 3100

перегиб 231 нм = 23000

2) в ЭтОН - HCl н/10

перегиб 228 нм = 30000

перегиб 273 нм = 3400

Приготовление 2: 2-метил-4-(метилтио) 1-[(2"-((((диметиламино) метилен)амино)сульфонил) (1,1"-бифенил) 4-ил)метил]альфа-оксо-1H-имидазол-5-этилацетат.

Стадия A: 4,5-дибром-2-метил-1-[(2-(триметилсилил)этокси)метил] 1H-имидазол.

Продукт получен двумя последовательными реакциями.

1) Стадия защиты 2-метил-имидазола

Растворяют 6,8 г 2-метилимидазола в 250 см³ ТГФ и добавляют небольшими частями 4 г 50%-ного гидрида натрия в масле. Реакция экзотермическая, поддерживают температуру среды при комнатной температуре в течение приблизительно 30 минут.

Затем в реакционную среду прикапывают 17,5 см³ хлористого SEM. После приблизительно 20 минут перемешивания при 20^oC гидролизуют избыток гидрида натрия добавлением ТГФ с 20% H₂O.

Полученный раствор доводят до сухого состояния, поглощают в этилацетате и промывают водой. Органическую фазу собирают и сушат. Получают желтое масло, которое очищают хроматографией на двуокиси кремния с элюантом: CH₂Cl₂ - метанол (90 - 10).

Получают 14 г защищенного продукта.

2). Бромирование

Полученный выше защищенный продукт растворяют в 250 см³ CH₂Cl₂. Затем добавляют к этому раствору 25 г N-бром-сукцинимида небольшими частями.

Перемешивание поддерживают приблизительно 30 минут при комнатной температуре. Органическую фазу промывают раствором бикарбоната натрия, затем обильно водой. После сушки и выпаривания получают 13,4 г ожидаемого продукта (однородное желтое масло).

Спектр ИК: CHCl₃

Отсутствие =С-NН-

Сопряженная система

- 1520 см^-1 - 1253 см^-1 - 862 см^-1 - 840 см^-1.

Стадия B: 2-метил-1-[(2-(триметилсилил)этокси)метил]-5- (метилтио)альфа-оксо-1H-имидазол-4-этилацетат.

Растворяют в безводной атмосфере 3 г полученного выше на стадии A продукта в 20 см³ безводного ТГФ. Затем этот раствор охлаждают до -78^oC и добавляют в него, поддерживая температуру при -78^oC, 5,6 см³ 1,5-молярного н-бутиллития в гексане. Перемешивание поддерживают при -78^oC в течение приблизительно 10 минут.

Затем вводят 0,76 см³ диметилдисульфида, после этого снова повышают температуру медленно до 20^oC и перемешивают в течение приблизительно 30 минут.

Реакционную среду снова охлаждают до -78^oC и добавляют в нее, как выше, 5,6 см³ 1,5-молярного н-бутиллития в гексане. После приблизительно 10 минут перемешивания при -78^oC вводят за один раз 3,5 см³ диэтилоксалата. Перемешивание поддерживают при комнатной температуре в течение приблизительно 30 минут. Затем реакционную среду выливают на ледяную воду. Экстрагируют этилацетатом, промывают органическую фазу раствором бикарбоната натрия, затем водой и сушат. Получают коричневое масло, которое очищают хроматографией на двуокиси кремния с элюантом: этилацетат-циклогексан (50-50). Получают 1,63 г ожидаемого продукта (масло).

Спектр ИК: CHCl₃

C=0 - 1738-1673 см^-1

Сопряженная система - 1538 см^-1

- 1502 см^-1

Стадия C: 2-метил-5-(метилтио)альфа-оксо-1H-имидазол-4- этил-ацетат.

Растворяют 1,6 г полученного выше на стадии В продукта в 30 см³ CH₂Cl₂ и добавляют 10 см³ трифторуксусной кислоты. Реакционную среду доводят до температуры рефлюкса в течение приблизительно 10 часов. Затем раствор сушат досуха и остаток поглощают водой. Подщелачивают водную фазу добавлением бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, затем сушат и получают 920 мг ожидаемого продукта (желтое масло), который используют в том же виде в последующем синтезе.

Спектр ИК; CHCl₃

=C-NH - 3415 см^-1

С=0 - 1716-1633 см^-1

Сопряженная система - 1530-1502 см^-1

Стадия D: 2-метил-4-(метилтио)-1-[(2"-((((диметиламино) метилен)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил] альфа-оксо-1H- имидазол-5-этилацетат.

Растворяют 880 мг полученного на стадии С продукта в 10 см³ безводного диметилформамида и добавляют последовательно 800 мг карбоната калия, затем 2,2 г 4"-бромометил- N-[(диметиламино)метилен](1,1"-бифенил)-2-сульфонамида. Перемешивание поддерживают в течение приблизительно 3 часов при комнатной температуре. Полученную желтую суспензию выливают на воду. Экстрагируют этилацетатом, промывают водой, затем сушат и получают желтую смолу, которую очищают на двуокиси кремния с растворителем этилацетатом.

Получают 1,17 г ожидаемого продукта.

Спектр ИК; CHCl₃.

Отсутствие =C-NH

С=0 сложный эфир - 1735 см^-1

другая С=0 - 1629 см^-1 (F)

С = N

ароматика - 1570 см^-1

гетероатомы - 1516 см^-1

Приготовление 3: 1- [(2"-(аминосульфонил) (1,1"-бифенил)4-ил) метил] 4-(метилтио)альфа-оксо-2-пропил-1H-имидазол-5-этилацетат.

Стадия A: 4,5-дибром-2-н-пропил-1-[(2-(триметилсилил)этокси) метил] 1H-имидазол.

Работают, как на стадии A приготовления 2, заменяя 2-метил- 1H-имидазол на 2-пропил-1H-имидазол.

Продукт получают в результате двух последовательных реакций.

1) Стадия защиты 2-пропилимидазола.

Растворяют 30 г 2-пропилимидазола в 500 см³ ТГФ и добавляют небольшими частями 12,5 г 50%-ного гидрида натрия в масле.

Затем добавляют в реакционную среду 53 см³ хлористого ЕМ, гидролизуют тетрагидрофураном с 20% H₂O.

Получают 57,3 г защищенного продукта.

2). Бромирование

Полученный выше защищенный продукт растворяют в 500 см³ CH₂Cl₂. Добавляют 93,5 г N-бромсукцинимида и получают 93,7 г ожидаемого продукта.

Спектр ИК: CHCl₃

Отсутствие =С-NН-

Сопряженная система - 1520 см^-1

- 1253 см^-1 - 862 см^-1 - 840 см^-1

Стадия В: 2-н-пропил-1-[(2-(триметилсилил)этокси)метил] 5-(метилтио)альфа-оксо-1H-имидазол-5-этилацетат.

Вводят в безводной атмосфере 36,7 г полученного на стадии A продукта в 200 см³ ТГФ, добавляют при -78^oC 63,7 см³ 1,5-молярного н-бутиллития в гексане, затем 8,62 см³ диметилдисульфида, снова повышают до комнатной температуры. Затем добавляют, как указано выше, при -78^oC 63,7 см³ 1,5-молярного н-бутиллития в гексане, затем 55 см³ этилоксалата. Получают 11,75 г ожидаемого продукта.

Спектр ИК: CHCl₃

С=0 - 1737-1672 см^-1

Сопряженная система - 1527 см^-1

- 1501 см^-1

Стадия C: 2-н-пропил-5- (метилтио) альфа-оксо-1Н-имидазол-4- этилацетат.

Работают, как на стадии C приготовления 2, исходя из 11 г полученного выше на стадии В продукта в 200 см³ CH₂Cl₂, и 40 см³ трифторуксусной кислоты. Получают 7,15 г ожидаемого продукта.

Спектр ИК: CHCl₃

=С-NН - 3413 см^-1

C=0 - 1714-1633 см^-1

Сопряженная система - 1524-1492 см^-1

Стадия D: 2-н-пропил-4-(метилтио)-1-[(2"-((((диметиламино) метилен)амино)сульфонил)-(1,1"-бифенил) 4-ил)метил] альфа -оксо-1H-имидазол-5-этилацетат.

Работают, как на стадии D приготовления 2, исходя из 7 г полученного на стадии C продукта в 100 см³ диметилформамида и 7,5 г карбоната калия и 15,6 г 4"-(бромометил)-N-[(диметиламино) метилен](1,1"-бифенил)-2-сульфонамида. Получают 7,83 г ожидаемого продукта.

Спектр ИК: CHCl₃

Отсутствие = C-NH

С=0 сложный эфир - 1735 см^-1

другая C=0 - 1630 см^-1 (Г)

С=N

Стадия E: 1-[(2"-(аминосульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил) метил]-2-н-пропил-4-(метилтио) альфа-оксо-1Н-имидазол-5-этилацетат.

Работают, как на стадии A приготовления 2 из 7,8 г полученного на стадии D продукта, в 100 см³ этанола и 30 см концентрированной HCl и получают 3,6 г ожидаемого продукта.

Спектр ИК: CHCl₃

- NH₂ - 3443-3343 см^-1

C=0 - 1734-1627 см^-1

ароматика - 1593 см^-1

гетероатомы - 1565 см^-1

NH₂ деф. - 1542 см^-1

Приготовление 4: 1-[(2"-(аминосульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил) метил]-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо-1H-имидазол-5-этантиоат-S -метил.

Стадия A: 4"-[(2-бутил-5-((метилсульфинил)ацетил) 4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил метил](1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Сначала получают анион диметилсульфоксида введением 3,36 г 50%-ного гидрида натрия в масле. NаH освобождают от масла тремя последовательными промывками петаном. Затем сушат и добавляют 70 см³ безводного диметилсульфоксида, и смесь доводят до 75^oC в течение приблизительно 1 часа. Понижают температуру до 0^oC и добавляют к полученному аниону диметилсульфоксида 70 см³ безводного тетрагидрофурана и 9,6 г 2-бутил-1-[(2"- ((((диметиламино)метилен)амино)сульфонил) (1,1"-бифенил) 4-ил) метил] 4-(метилтио) 1H-имидазол-5-этилкарбоксилата, полученного, как указано в европейской заявке на патент ЕР 0503162, растворенного в 70 см³ безводного тетрагидрофурана. Затем снова повышают до комнатной температуры и перемешивают приблизительно в течение 1/2 часа. Реакционную смесь выливают в 400 см³ H₂O.

Раствор подкисляют до pH 2 при помощи 2 н HCl. Экстрагируют 4 раза по 200 см³ хлористого метилена и промывают органическую фазу 4 раза по 100 см³ дистиллированной водой. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают.

Очищают на двуокиси кремния с элюантом CH₂Cl₂-метанол (9-1) и получают 7,5 г ожидаемого продукта.

Спектр ИК в CHCl₃

Отсутствие

NH₂ - 3440-3340 см^-1

C=0 - 1628 см^-1

ароматика + гетероцикл - 1545-1525-1495 см^-1

SO₂ - 1345-1165 см^-1

SO - 1050 см^-1

Стадия В: 4"-[[5-[бром(метилсульфинил)ацетил]2-бутил-4- (метилтио) 1H-имидазол-1-ил]метил](1,1"-бифенил) 2-сульфонамид.

Вводят 1 г полученного на стадии A продукта и 530 мг K₂CO₃. Затем добавляют 10 см³ безводного CH₂Cl₂, доводят температуру среды до 0^oC и прикапывают 342 мг N-бромсукцинимида, растворенного в минимальном количестве безводного CH₂Cl₂. Добавляют 100 см³ CH₂Cl₂ и промывают органическую фазу 3 раза по 200 см³ дистиллированной воды и 1 раз 100 см³ насыщенного NaCl. Сушат, фильтруют и концентрируют досуха.

Получают 1,09 г ожидаемого продукта.

Спектр ИК в CHCl₃

NH₂ - 3440-3344 см^-1

> = 0 - 1634 см^-1

Сопряженная система - 1542-1520 см^-1

+ ароматика

+ NH₂

Стадия C: 1-[(2"-(аминосульфонил) (1,1"-бифенил) 4-ил) метил] 2-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо-2-пропил-1H-имидазол-5- этантиоат-S-метил.

Растворяют 6,8 г полученного на стадии В продукта в 60 см³ смеси 25 см³ ТГФ с 75 см³ CH₂Cl₂ и доводят до рефлюкса хлористого метилена в течение приблизительно 5 часов. Нейтрализуют реакционную среду насыщенным раствором NаHCO₃ до pH 5-6, экстрагируют 2 раза по 200 см³ этилацетатом, промывают 1 раз 100 см³ насыщенного NaCl, сушат, фильтруют и концентрируют досуха. Очищают на двуокиси кремния с элюантом этилацетат-циклогексан (5 - 5). Получают 2,7 г ожидаемого продукта.

Спектр ИК в CHCl₃

NH₂ - 3445-3350 см^-1

>= 0 - 1670-1614 см^-1

ароматика - 1542 см^-1 - 1518 см^-1

+ гетероароматика

+ NH₂ деф.

Приготовление 5: 1-[(2"-(аминосульфонил) (1,1"-бифенил)-4-ил) метил] 4-(метилтио) 2-пропил-1H-имидазол-5-этилкарбоксилат.

Стадия A: Циано-[(1-оксобутил)аминоэтилацетат.

Смешивают 5 г этил(гидроксиимино)цианоацетата, 40 см³ тетрагидрофурана, 1165 см³ ангидрида масляной кислоты и 2,5 г платины и перемешивают в атмосфере водорода до насыщения. Фильтруют, промывают 5 раз по 15 см³ простым этиловым эфиром, выпаривают простой эфир, добавляют понемногу 200 см³ бензиновой фракции G, осушают, промывают 3 раза по 10 см³ бензиновой фракции G и сушат приблизительно при 75^oC. Концентрируют до объема 10 см³, добавляют 50 см³ бензиновой фракции G, кристаллизуют 30 минут при комнатной температуре, осушают, промывают 3 раза по 3 см³ бензиновой фракции G и сушат приблизительно при 75^oC. Получают 5,73 г продукта. Т.пл. = 110^oC. Перекристаллизация для анализов:

Растворяют 540 мг полученного продукта в 50 см³ простого изопропилового эфира при температуре рефлюкса, фильтруют, концентрируют, оставляют приблизительно на 1 час в состоянии покоя при комнатной температуре, осушают, промывают простым изопропиловым эфиром и сушат. Получают 440 мг ожидаемого продукта. Т.пл. = 110^oC.

Микроанализ C₉H₁₄N₂O₃ = 198,22

вычислено% C 54,53; H 7,12; N 14,13; O 24,22

найдено % C 54,5; H 7,2; N 14,0

Спектр ИК CHCl₃

=C-NH - 3430 см^-1

- 2245 см^-1

C=0 - 1758 см^-1 эфир - 1692 см^-1 амид

амид 11 - 1492 см^-1

Стадия В: 3-амино-2-[(1-оксобутил)амино] 3-(метилтил) 2- этил-пропеноат.

В раствор 20 г полученного на стадии A нитрила в 400 мл этанола добавляют 1,4 мл триэтиламина, охлаждают приблизительно до -10^oC и вводят барботажем приблизительно 22 г метилмеркаптана. Перемешивают приблизительно 72 часа при 0^oC. Удаляют избыток метантиола, отгоняют этанол, загущают бензиновой фракцией G, фильтруют и сушат. Получают 24,3 г ожидаемого продукта (бесцветные кристаллы).

Т.пл. к 115 = 120-124^oC.

Микроанализ C₁₀H₁₈N₂O₃S = 246,33

вычисл. % C 48,76; H 7,37; N 11,37; S 13,02; O 19,49

найдено % C 48,6; H 7,5; N 11,4; S 12,6

Спектр ИК CHCl₃

=C-NH₂ - 3500, 3412 см^-1

=C-NH - 3365, 3275 см^-1

C=0 комплекс - 1665 см^-1

C=C и NH₂ деф. - 1592 см^-1

амид 11 - 1488 см^-1

Спектр УФ в ЭтOH

макс. 220 нм - = 5500

макс. 291-292 - = 19400

Стадия С: 4-(метилтио) 2-пропил-1H-имидазол-5-этилкарбоксилат

К 20,1 г пятихлористого фосфора в 300 см³ хлористого метилена, охлажденного приблизительно до -70^oC, добавляют раствор 12,9 г 4-диметиламинопиридина в 90 см³ хлористого метилена.

Поддерживают в течение 15 минут при температуре около -70^oC, затем вводят раствор 12 г полученного на стадии B продукта в 120 см³ хлористого метилена. Доводят до комнатной температуры и выдерживают при перемешивании в течение приблизительно 22 часов.

Выливают реакционную смесь в 2,5 литра ледяной воды и нейтрализуют добавлением приблизительно 60 г бикарбоната натрия. Перемешивают еще приблизительно 30 минут, декантируют и экстрагируют 500 см³ CH₂Cl₂. Промывают соленой водой, сушат и отгоняют растворитель приблизительно при 50^oC. Очищают хроматографией на двуокиси кремния с элюантом CH₂Cl₂ этилацетат (90-10), затем с CH₂Cl₂ этилацетат (80-20). Отгоняют растворители приблизительно при 50^oC, защищают бензиновой фракцией G, фильтруют и сушат. Получают 7,4 г ожидаемого продукта (бесцветные кристаллы). Т.пл. _K95 = 85^oC.

Микроанализ: C₁₀H₁₆N₂O₂S = 228,32

вычисл. % C 52,61; H 7,06; N 12,27; S 14,04; O 14,02

найдено % C 52,7; H 7,3; N 12,2; S 14,0

Спектр ИК CHCl₃

=C-NH - 3440-3260 см^-1

C=0 комплекс макс. - около 1672 см^-1

гетероцикл - 1542 - 1498 см^-1

Спектр УФ в ЭтОН

Макс. 213-214 нм - = 14500

перегиб 229 нм - = 7200

Макс. 286 нм - = 12200

Спектр УФ в ЭтОН/HCl н/10

Макс. 238 нм - = 6800

Макс. 277 нм - = 9600

основной возврат ---> макс. 296 нм.

Стадия D: 1-[(2"-((((диметиламино)метилен)амино)сульфонил) (1,1"-бифенил) 4-ил)метил] 4-(метилтио)-2-пропил-1H-имидазол-5-этилкарбоксилат.

Растворяют 8,1 г полученного на стадии C продукта в 80 см³ диметилформамида и добавляют 16,1 г 4"-(бромметил)N- [(диметиламино)метилен](1,1"-бифенил)-2-сульфонамида и 4,9 г карбоната калия. Перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 24 часов. Отгоняют диметилформамид при 50^oC, загущают водой, фильтруют, промывают водой и сушат приблизительно при 60^oC.

Загущают в 240 см³ этилацетата при перемешивании в течение приблизительно 30 минут и приблизительно при 50^oC, добавляют 160 см³ гексана, фильтруют и сушат. Получают 14 г ожидаемого продукта (бесцветные кристаллы). Т. пл._K163:182^oC.

Спектр ИК CHCl₃

Отсутствие =C-NH

C=0 - 1690 см^-1

C=N - 1628 см^-1

гетероцикл - 1504-1565 см^-1

Спектр УФ в ЭтОН

перегиб. 230 нм - = 32000

Макс. 287 нм - = 15500

Стадия E: 1-[(2"-(аминосульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил] 4-(метилтио) 2-пропил-1H-имидазол-5-этилкарбоксилат;

Смешивают 11,2 г полученного на стадии D продукта с 200 см³ этанола и 100 см³ концентрированной соляной кислоты. Нагревают при рефлюксе в течение приблизительно 2 часов. Выпаривают этанол, разбавляют добавлением 400 см³ воды, подщелачивают при перемешивании с помощью щелочи натрия и экстрагируют этилацетатом. Промывают водой и соленой водой, сушат, фильтруют и отгоняют растворитель приблизительно при 50^oC.

Очищают хроматографией на двуокиси кремния с элюантом: этилацетат 60-гексан 40. Получают 9,3 г ожидаемого продукта (бесцветные кристаллы). Т.пл. _K135 = 130-132^oC.

Спектр ИК CHCl₃

Отсутствие исходного продукта.

C=0 - 1689 см^-1

NH₂ - 3444 - 3340 см^-1

Сопряженная система + ароматика - 1618-1590-1560-1540- 1508 см^-1

NH₂ деф.

Спектр УФ в ЭтОН

перегиб 210 нм - = 45000

перегиб 234 нм - = 17000

макс. 286 нм - = 15000

Приготовление 6:

Стадия А: 2,4,5-трибром-1-[(2-(триметилсилил)этокси)метил] 1H-имидазол.

Растворяют 3,04 г трибромоимидазола в 20 см³ безводного тетрагидрофурана. Добавляют небольшими порциями 550 мг NaOH 50% в масле. После выдерживания в течение 20 минут при комнатной температуре добавляют 1,95 мл хлористого 2-(триметилсилил) этоксиметила. После выдерживания в течение 30 минут при комнатной температуре гидролизуют насыщенным раствором NH₄Cl. Экстрагируют этилацетатом, сушат, выпаривают досуха. Хроматографируют с элюантом: циклогексан/этилацетат (9-1) и получают 4,2 г ожидаемого продукта (масло).

Стадия В: 2н-пропилтио-4,5-дибром-1-[1(2-(триметилсилил) этокси)метил] 1H-имидазол.

Растворяют 3,48 г полученного на стадии А продукта в 25 см³ простого эфира. Добавляют 3 мл 3-молярного раствора ЭтMgBr в простом эфире. После выдерживания в течение 15 минут при комнатной температуре добавляют 2,5 см³ н-дипропил-дисульфида, затем 40 см³ безводного тетрагидрофурана. Отгоняют простой эфир и оставляют на 20 часов при температуре рефлюкса тетрагидрофурана. Гидролизуют насыщенным NH₄Cl, экстрагируют этилацетатом, сушат и выпаривают досуха.

После хроматографии с элюантом: (циклогексан-этилацетат (9-1)) получают 2,7 г ожидаемого продукта (масло).

Стадия С: 2н-пропилтио-4-бром-5-метилтио-1-[(2-(триметилсилил) этокси)метил] 1H-имидазол.

Растворяют 2,4 г полученного на стадии B продукта в 25 см³ безводного тетрагидрофурана. Добавляют 3 мл 3-молярного раствора ЭтМ В в простом эфире. После 1 часа при комнатной температуре добавляют 1,08 см³ диметилдисульфида и оставляют на 1 час при комнатной температуре, затем гидролизуют насыщенным NH₄Cl, экстрагируют этилацетатом, сушат и выпаривают досуха.

После хроматографии с элюантом: циклогексан-этилацетат (9-1) получают 1,83 г ожидаемого продукта (масло).

Стадия D: 2н-пропилтио-5-метилтио-1-[(2-триметилсилил)этокси) метил] 1H-имидазол.

Вводят при комнатной температуре 7,94 г полученного на стадии C продукта, 80 см³ безводного тетрагидрофурана, охлаждают до -78^oC и добавляют 13,75 см³ 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане. Через 10 минут добавляют 15 см³ этилхлорформиата, перемешивают еще 15 минут при -78^oC. Добавляют 60 см³ воды, доводят до комнатной температуры, выпаривают тетрагидрофуран, добавляют 10 см³ 32%-ной щелочи натрия чтобы уничтожить избыток этилхлорформиата, экстрагируют 3 раза по 200 см³ этилацетата, промывают 2 раза по 80 см³ водой, сушат, фильтруют и выпаривают.

После хроматографии на двуокиси кремния с элюантом: этилацетат-циклогексан (2-8) получают 4,34 г ожидаемого продукта.

Спектр ИК: в CHCl₃

=0 - 1708 см^-1

C=C - 1504 см^-1

C=N

Стадия E: 2н-пропилтио-5-метилтиоимидазол-4-этилкарбоксилат.

Вводят при комнатной температуре 4,34 г полученного на стадии D продукта, 40 см³ ЭтОН, 28 см³ воды, 28 см³ дымящей HCl.

Нагревают при помощи бани до 70^oC в течение двух часов. Выпаривают ЭтОН, подщелачивают с помощью приблизительно 20 см³ 32%-ной щелочи натрия, доводят до pH 6 с помощью 1-2 см³ уксусной кислоты, экстрагируют 3 раза по 300 см³ этилацетата, промывают 2 раза по 70 см³ водой, сушат, фильтруют и выпаривают. После хроматографии на двуокиси кремния с элюантом: этилацетат - циклогексан (3-7) и загущения бензиновой фракцией G сушат и получают 3,72 г продукта, из которых 200 мг перекристаллизовывают из MeOH-воды (50-50). Получают 149 мг ожидаемого продукта.

Спектр ИК: в CHCl₃

= C-NH - 3430-3225 см^-1

=0 - 1682 см^-1

гетероцикл - 1522 см^-1

Стадия F: 1- [(2"-((((диметиламино)метилен)амино)сульфонил) (1,1"-бифенил) 4-ил) метил] 4-(метилтио)-2н-пропил-тио-1H-имидазол- 5-этилкарбоксилат.

Вводят при комнатной температуре 1,04 г полученного на стадии E продукта, 10 см³ диметилформамида, 0,55 г K₂CO₃, 2,1 г 4"-(бромметил)-N-[(диметиламино)метилен] (1,1"-бифенил) 2-сульфонамида. Перемешивают при комнатной температуре 2 часа, затем выпаривают диметилформамид, поглощают 3 раза по 150 см³ CH₂Cl₂, промывают 2 раза по 50 см³ водой, один раз 50 см³ насыщенным раствором NaCl, сушат, фильтруют и выпаривают. Хроматографируют на двуокиси кремния с элюантом: этилацетат-циклогексан (6-4), затем кристаллизуют из простого эфира и получают 1,93 г продукта, из которых 100 мг перекристаллизовывают из простого изопропилового эфира. Получают 66 мг ожидаемого продукта. Т.пл.= 160^oC.

Спектр ИК; в CHCl₃,

=0 - 1685 см^-1

- 1624 см^-1.

ПРИМЕР 1: 4""-((2-бутил-5-(2,4-диоксо-5-метил-3-пропил-5- оксазолидинил)-4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил)метил) N-((пропиламино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид.

Стадия A: 1-[(2"-(аминосульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил] 2-бутил-альфагидрокси-альфа-метил-4-(метилтио) 1H-имидазол-5- этилацетат.

Смешивают 1,24 г полученного в Приготовлении 1 продукта с 30 см³ этанола и 10 см³ концентрированной HCl.

Нагревают при температуре рефлюкса полученный раствор в течение приблизительно 2 часов до окончания реакции.

Охлаждают, разбавляют водой, подщелачивают добавлением концентрированной NaOH, насыщают водную фазу K₂CO₃, экстрагируют этилацетатом, затем очищают хроматографией на двуокиси кремния с этилацетатом в качестве растворителя. Получают 930 мг ожидаемого продукта (светло-желтая смола).

Спектр ИК CHCl₃.

Отсутствие

OH - около 3520 см^-1 комплекс

NH₂ - около 3442 см^-1, -3355 см^-1

C=0 - 1721 см^-1

ароматика - 1614-1592-1565-1543-1517 см^-1

гетероароматика

NH₂

Стадия В: 4"-((2-бутил-5-(2,4-диоксо-5-метил-3-пропил-5- оксазол)идинил)-4-(метилтио)-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-((пропиламино) карбонил)-(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Растворяют 300 мг полученного на стадии A продукта в 10 см³ ацетона и добавляют 157 мг K₂CO₃. Нагревают при температуре рефлюкса, затем вводят 0,13 см³ пропилизоцианата. Продолжают реакцию при температуре рефлюкса в течение около 1 часа, добавляют 0,5 см³ пропилизоцианата и нагревают при температуре рефлюкса в течение около 1 часа. Отфильтровывают K₂CO₃ отгоняют растворитель и реактив при 60^oC. Получают 626 мг продукта, который подвергают двум очисткам.

1). Очистка хроматографией на двуокиси кремния с растворителем CH₂Cl₂ (60), этилацетат (40) и CHCl/MeOH 95/05.

Получают 356 мг продукта (бесцветные кристаллы). Т.пл.= 178-180^oC.

2). Очистка перекристаллизацией.

Растворяют 356 мг полученного выше продукта хроматографии в 90 см³ простого изоэфира и 10 см³ этилацетата при температуре рефлюкса. Фильтруют в горячем состоянии, концентрируют приблизительно до 40 см³, кристаллизуют, охлаждают, фильтруют и сушат при 50^oC.

Получают 260 мг ожидаемого продукта (бесцветные кристаллы). Т.пл. = 170-172^oC.

Спектр ИК CHCl₃

Отсутствие ОН

= C-NH- - -3416 и 3294 см^-1

C=0 - 1812, 1737, 1713 см^-1

ароматика - 1604, 1592, 1538, 1520 см^-1

гетероароматика

амид 11.

ПРИМЕР 2: 2-метил-4-(метилтио) 1-[(2"-(((((фенилметил)амино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)4-ил)метил] -альфа-оксо-1H-имидазол-5- этилацетат.

Стадия A: 1-[(2"-(аминосульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил) метил] 2-метил-4-(метилтио) альфа-оксо-1H-имидазол-5-этилацетат.

Растворяют 4,8 г полученного в Приготовлении 2 продукта в смеси 50 см³ этанола и 30 см³ концентрированной HCl. Реакционную среду доводят до температуры рефлюкса в течение приблизительно 5 часов. Затем раствор концентрируют в вакууме, затем поглощают ледяной водой. Подщелачивают введением NH₄OH до pH около 8, затем экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат, затем очищают хроматографией на двуокиси кремния с этилацетатом в качестве элюанта.

Получают 2,4 г ожидаемого продукта.

Спектр ИК CHCl₃

-NH₂ - 3443-3343 см^-1

C=0 - 1734-1627 см^-1

ароматика - 1593 см^-1

гетероатом - 1565 cм^-1

NH₂ деф. - 1542 см^-1

Стадия B: 2-метил-4-(метилтио)-1-[(2"-(((((фенилметил)амино) карбонил)амино)сульфонил)-(1,1"-бифенил) 4-ил)метил] альфа -оксо-1H-имидазол-5-этилацетат.

Растворяют 0,8 г полученного на стадии A продукта в 25 см³ ацетона и добавляют 465 мг карбоната калия. Реакционную среду доводят до температуры рефлюкса и прикапывают 0,2 см³ бензилизоцианата, перемешивание поддерживают при этих условиях в течение приблизительно 1 часа. Выпаривают досуха, поглощают остаток в воде, затем подкисляют добавлением кислого фосфата натрия, осадок центрифугируют, промывают обильно водой, затем сушат. Очистку осуществляют путем загущения в смеси 10 см³ изопропанола и 20 см³ простого изопропилового эфира, осушают, промывают 2 раза по 25 см³ простым изопропиловым эфиром и получают 480 мг ожидаемого продукта (желтое твердое вещество). Т. пл. = 130^oC.

Спектр ИК: CHCl₃

Отсутствие SO₂NH₂

-NH-C= комплекс - 3395-3375 см^-1

C=0 - 1732-1714-1624 см^-1

ароматика - 1539-1497 см^-1

гетероатомы

амид 11

ПРИМЕР 3: 2-метил-4-(метилтио)-альфа-оксо-1-((2"-(((((фенилметил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил) -1H-имидазол-5-уксусной кислоты.

Вводят 300 мг полученного в примере 2 продукта в смесь 15 см³ этанола и 0,1 см³ КОН. Перемешивание поддерживают в течение 1 ночи при комнатной температуре. Затем суспензию выливают в воду, подкисляют до pH 2 добавлением 1 н соляной кислоты, полученное белое твердое вещество центрифугируют, обильно промывают водой, затем сушат.

Очистка

Сырой продукт загущают в 20 см³ этилацетата, затем в 10 см³ кипящего этанола. Центрифугируют, промывают 10 см³ этанола и получают 85 мг ожидаемого продукта (белое твердое вещество).

Спектр ИК: вазелиновое масло.

Комплексная абсорбция области ОН/NH.

C=0 - 1720- 1644-1630 см^-1 ер

ароматика - 1560 см^-1

гетероатомы - 1546 см^-1

амид 11 - 1520 - 1497 см^-1

микроанализ

вычислено % C 58,11; H 4,52; N 9,68; S 11,08

найдено % C 57,9; H 4,5; N 9,5; S 10,9

ПРИМЕР 4: 4-(метилтио)альфа-оксо-1-[(2"-(((((фенилметил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил] - 2-пропил-1H-имидазол-5-этилацетат.

Вводят 3,6 г полученного в Приготовлении 3 продукта в 50 см³ ацетона, затем за один раз 2 г карбоната калия.

Реакционную среду доводят до рефлюкса и добавляют в нее по каплям 1 см³ бензилизоцианата, и выдерживают при рефлюксе в течение приблизительно 2 часов.

Полученную желтую суспензию выливают в 500 см³ ледяной воды, затем подкисляют реакционную среду добавлением 1 н соляной кислоты. Центрифугируют, обильно промывают водой, затем сушат при 50^oC. Полученный сырой продукт очищают загущением в 50 см³ простого изопропилового эфира.

Получают 4,2 г продукта (Т.пл.: 170^oC), из которых 500 мг перекристаллизовывают из 25 см³ этанола. Центрифугируют, сушат и получают 300 мг ожидаемого продукта. Т.пл.: 188^oC.

Спектр ИК CHCl₃

= C-NH - 3375 см^-1

C=0 - 1714 (F) 1621 см^-1

Сопряженная система - 1537-1495 см^-1

+ ароматика

+ амид 11

Микроанализ

вычислено % C 60,54; H 5,39; N 8,82; S 10,1

найдено % C 60,5; H 5,3; N 8,7; S 10,0

ПРИМЕР 5: 4-(метилтио)-1-((2"-(((((фенилметил)амино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-2-пропил- альфа-оксо-1H-имидазол-5уксусная кислота.

Вводят 300 мг полученного в примере 4 продукта, суспензированного в 5 см³ этанола, затем добавляют 5 см³ 2 н щелочи натрия.

Перемешивание поддерживают приблизительно 1 час при комнатной температуре. Реакционную среду подкисляют присоединением 2 н соляной кислоты. Происходит осаждение желтого твердого вещества, которое центрифугируют, обильно промывают водой, затем сушат при 50^oC

Полученный сырой продукт поглощают в 20 см³ кипящего этанола, белое твердое вещество осушают в горячем состоянии, затем промывают 2 раза по 10 см³ этанолом. После сушки при 50^oC получают 170 г ожидаемого продукта. Т.пл. = 215^oC.

Спектр ИК: вазелиновое масло.

Полная абсорбция OH/OH

+ максимальная абсорбция - 3360-3350-3190 см^-1

C=0 - 1720-1640-1610 см^-1

Сопряженная система - 1558-1538- 1510-1498 см^-1

+ амид 11

+ Ф

Микроанализ

вычислено % C 59,39; H 4,98; N 9,25; S 10,56

найдено % C 59,2; H 4,9; N 9,4; S 10,4.

ПРИМЕР 6: 2-бутил-1-[(2"-(((((циклогексилметил)амино)карбонил амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил] -4-(метилтио)альфа- оксо-1H-имидазол-5-этантиоат-S-метил.

Вводят 3,20 мг полученного в Приготовлении 4 продукта в 100 мл безводного ацетона и 1,78 г карбоната калия. Смесь доводят до температуры рефлюкса и вводят 1,1 см¹ циклогексилметилизоцианата. После приблизительно 1 часа перемешивания раствор охлаждают до комнатной температуры, гидролизуют с насыщенным водным раствором NH₄Cl (150 мл), доведенным до pH 4 при помощи 1 н раствора HCl, затем экстрагируют 3 раза с CH₂Cl₂, сушат, выпаривают, затем фильтруют на двуокиси кремния (растворитель 50 CH₂Cl₂ этилацетат). Получают 3,5 г ожидаемого продукта (желтое твердое вещество). Т.пл. = 145^oC.

Спектр ИК CHCl₃

= C-NH - 3406-3375 см^-1

> = 0 - 1716-1670-1616 см^-1

Сопряженная система - 1598-1542-1492 см^-1

+ ароматика

+ амид 11.

ПРИМЕР 7: 2-бутил 1-((2"-(((((циклогексилметил)амино)карбонил) амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-4-метилтио-альфа-оксо- 1H-имидазол-5-уксусная кислота.

Вводят 2,8 г полученного в примере 6 продукта в 100 мл этанола. Затем добавляют при комнатной температуре 15 мл 2 н NaOH. Этанол выпаривают и добавляют 50 мл воды. Водную фазу экстрагируют три раза простым эфиром, затем при температуре 0^oC подкисляют при помощи 1 н HCl. Фильтруют, сушат, перекристаллизовывают из безводного этанола в горячем состоянии и получают 2 г ожидаемого продукта.

Микроанализ C₃₁H₃₈N₄O₆S₂ 1H₂O

вычислено C 57,8; H 6,05; N 8,7; S 9,9

с 1 молекулой H₂O

найдено C 58,0; H 5,9; N 8,6; S 9,9

вычислено без молекулы H₂O C 59,42; H 6,07; N 8,95; S 10,22

ПРИМЕР 8: 4"-((2-бутил-5-((метилсульфинил)ацетил)-4-(метилтио) 1H-имидазол-1-ил)метил)-N-((пропиламино)карбонил)(1,1"-бифенил) 2-сульфонамид).

Вводят 3,52 г 50%-ного NaH в масле, очищают NaH от его масла 3 последовательными промывками пентаном. Затем сушат. Добавляют 42 см³ безводного диметилсульфоксида, доводят смесь до 75^oC в течение приблизительно 1 часа, затем охлаждают смесь до ^oC и добавляют к полученному аниону диметилсульфоксида 40 см³ безводного тетрагидрофурана и прикапывают 12 г 2-бутил-H-(метилтио)-1-[[2"-((((пропиламино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил] метил] -1H-имидазол-5-этилкарбоксилата, растворенного в 80 см³ безводного тетрагидрофурана. Доводят до комнатной температуры и оставляют при перемешивании в течение приблизительно 1 часа. Затем реакционную смесь выливают в 400 см³ дистиллированной воды и подкисляют до pH 2 при помощи 2 н соляной кислоты. Экстрагируют 3 раза по 200 см³ хлористым метиленом и промывают органическую фазу 1 раз 200 см³ насыщенным раствором NH₄Cl и 2 раза по 200 см³ дистиллированной водой.

Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют досуха. Загущают простым изопропиловым эфиром, затем очищают на двуокиси кремния с элюентом: CH₂Cl₂-метанол (95-5), загущают в простом изоэфире и получают 8,93 г ожидаемого продукта (белый порошок).

Микроанализ

вычислено % C 55,61; H 5,99; N 9,27; S 15,9; O 13,23

найдено % C 55,5; H 5,9; N 9,2; S 16,0; O -

Спектр ИК: CHCl₃

NH - -3370 см^-1 присоединившийся

> = 0 - 1710-1635 см^-1

ПРИМЕР 9: 4"-((2-бутил-5-(2-метилсульфинил)ацетил)-4- (метилтио)-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино) карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Вводят 400 мг продукта, полученного в Приготовлении 4, стадия A, 162 мг K₂CO₃ и 10 см³ безводного ацетона. Эту смесь доводят до температуры рефлюкса ацетона и прикапывают 0,156 мл бензилизоцианата. Оставляют при перемешивании приблизительно на 1 час, выпаривают ацетон и поглощают остаток NH₄Cl до pH 6-7. Экстрагируют 3 раза по 50 см³ CH₂Cl₂ и промывают 2 раза по 50 см³ водой, затем сушат, фильтруют и концентрируют досуха. Поглощают в CH₂Cl₂ и очищают на двуокиси кремния с элюантом: CH₂Cl₂-метанол (93-7). Получают 240 мг ожидаемого продукта.

Спектр ИК: CHCl₃

= C-NH- - 3375 см^-1

> = 0 - 1710-1637 см^-1

ароматика - 1541-1498 см^-1

+ амид 11

> S ---> 0 - 1044 см^-1

ПРИМЕР 10: 2-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо-1-((2"- (((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-уксусная кислота.

Стадия A: 2-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо-1-[(2"- (((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"- бифенил)-4-ил)метил] -1H-имидазол-5-этантиоат-5-метил.

Вводят 1,4 г полученного в Приготовлении 4 продукта в 560 мг K₂CO₃, растворяют в 35 см³ ацетона, смесь доводят до температуры рефлюкса ацетона и добавляют к ней 500 мкл бензилизоцианата. Оставляют при перемешивании приблизительно 1/2 часа, выпаривают ацетон, поглощают остаток в 30 см³ воды, доводят до pH 6-7 при помощи насыщенного раствора хлористого аммония. Экстрагируют водную фазу 3 раза по 50 см³ хлористым метиленом, и органическую фазу промывают 2 раза по 50 см³ дистиллированной воды, затем сушат, фильтруют и концентрируют досуха. После загущения в простом этиловом эфире получают 1,67 г желтого порошка, который перекристаллизовывают из 50 см³ этилацетата в теплом состоянии, фильтруют, концентрируют до минимума этилацетата и кристаллизуют при комнатной температуре. Центрифугируют кристаллы и сушат. Получают 1,02 г ожидаемого продукта (желтые кристаллы) Т.пл. = 145^oC.

Стадия В: 2-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо-1-((2"-(((((фенилметил) амино)карбонил)амино сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил) 1H-имидазол-5-уксусная кислота.

Вводят 990 мг полученного на стадии А продукта, растворенного в 20 см³ этанола и 20 см³ 2 н NaOH. Оставляют при перемешивании при комнатной температуре приблизительно 1/4 часа, затем выпаривают этанол и поглощают остаток в 50 см³ дистиллированной воды, раствор подкисляют до pH 6-7 при помощи 2н HCl. Осушают образованный осадок, промывают дистиллированной водой, затем сушат при 80^oC. Для очистки растворяют в горячем состоянии в минимальном количестве этанола, фильтруют и перекристаллизовывают при комнатной температуре. Кристаллы центрифугируют, сушат и получают 473 мг ожидаемого продукта. Т.пл. = 208^oC.

Спектр ИК: вазелиновое масло

> = 0 - 1720-1620 см^-1

ароматика - 1542-1595-1495 см^-1

гетероароматика

амид 11.

ПРИМЕР 11: 2-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо-N-(фенилметил)-1- ((2"-(((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"- бифенил)-4-ил)метил)-1-н-имидазол 5-ацетамид.

Стадия A: 1-[(2"-(аминосульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил) метил]-2-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо-N-(фенилметил) 1H-имидазол-5-ацетамид.

Смешивают 503 мг полученного в Приготовлении 4 продукта, 530 мкл бензиламина (> 99%) и 6 см³ толуола. Смесь доводят до температуры рефлюкса толуола при перемешивании в течение приблизительно 15 минут, затем выпаривают толуол. Остаток поглощают в 50 см³ этилацетата и промывают эту органическую фазу 2 раза по 50 см³ дистиллированной водой, 1 раз 50 см³ насыщенной NaCl. Сушат, фильтруют и концентрируют досуха. Очищают на двуокиси кремния с элюантом: этилацетат-циклогексан (1-1) и получают 410 мг ожидаемого продукта (желтая пена).

Спектр ИК: CHCl₃

NH/NH₂ - 3425 см^-1 комплекс - 3345 см^-1

> = 0 - 1682-1614 см^-1

Сопряженная система.

+ ароматика - 1526-1498 см^-1

+ амид 11

+ NH₂

Стадия B: 2-бутил-4-(метилтио)альфа-оксо-N-(фенилметил) 1-((2"-(((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил) (1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-1H-имидазол-5-ацетамид.

Вводят 380 мг полученного выше на стадии A продукта, 182 мг K₂CO₃ и растворяют в 10 см³ ацетона. Доводят до температуры рефлюкса ацетона и добавляют 88 мкл бензилизоцианата (99%). Оставляют при перемешивании приблизительно на 1 час. Выпаривают ацетон и поглощают остаток в 50 см³ хлористого метилена и промывают 1 раз 20 см³ насыщенного раствора NH₄Cl, 1 раз 20 см³ дистиллированной воды. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют досуха.

Загущают в циклогексане, центрифугируют и сушат. Для очистки растворяют в горячем состоянии в минимальном количестве метанола, фильтруют и концентрируют, затем оставляют для кристаллизации при комнатной температуре и получают 75 мг ожидаемого продукта. Т.пл. = 194^oC.

Спектр ИК: CHCl₃

= C-NH- - - 3390 см^-1

> = 0 - 1713-1665-1623 см^-1

амид 11 - 1535-1497 см^-1

ароматика

гетероароматика

ПРИМЕР 12: 2-бутил-4-(метилтио)бета-оксо-1-((2"-(((((пропиламино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5- этилпропаноат.

Стадия A: получение калиевой соли этилмалоната



По методу Strube R.E. (Organic Syntheses Coll, том IV, 1963, 417), модифицированному G. Bran. et M.Vieкas (Bull.Soc.Chim, 1964, 945), растворяют 80 г этилмалоната в 50 мл этанола 100 и охлаждают. Затем прикапывают в течение 2 часов, холодный раствор 28 г калия в 200 мл этанола 100. Оставляют при перемешивании в течение ночи.

Затем центрифугируют осадок и прополаскивают простым эфиром. Сушат и получают 61 г ожидаемой соли калия (белые кристаллы).

Стадия B: получение хлорангидрида кислоты

К суспензии 1,088 г 2-бутил-4-(метилтио)-1-[[2"- ((((пропиламино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4- ил]-метил]-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты, полученной, как указано в ЕР 0503162, в 44 мл безводного толуола добавляют 2,2 мл повторно перегнанного хлористого тионила.

Перемешивают приблизительно 1 час при комнатной температуре, затем в течение ночи при 55^oC. Выпаривают толуол и избыток хлористого тионила, поглощают с 30 мл толуола и выпаривают снова (3 раза), затем сушат в течение приблизительно 2 часов при 50^oC.

Стадия C: конденсация.

Вводят 714 мг полученного на стадии A продукта, растворенного в 12 мл этилацетата. Охлаждают приблизительно до 4 или 5^oC и прибавляют 1,062 г триэтиламина, затем 656 мг безводного хлористого магния.

Смесь доводят постепенно до 35^oC ( 1^oC) и поддерживают при этой температуре в течение приблизительно 6 часов при перемешивании.

Снова охлаждают приблизительно до 2^oC, затем добавляют полученный на стадии В хлорангидрид, в 20 мл безводного тетрагидрофурана в течение приблизительно 25 минут. Прополаскивают 2 раза по 3 мл безводным тетрагидрофураном, затем доводят до комнатной температуры, потом выдерживают при перемешивании в течение ночи.

Охлаждают до температуры ниже 5^oC, затем прикапывают 14 мл 1 н HCl. Декантируют, экстрагируют 3 раза этилацетатом, промывают водой и соленой водой, сушат и выпаривают растворители.

Очищают на двуокиси кремния с элюантом: CH₂CL₂-этилацетат (8-2) + 0,5% метанола и получают 757 мг ожидаемого продукта. Т.пл. = 193-195^oC.

Спектр ИК: CHCl₃

=C-NH- - 3375 см^-1 комплекс

> = 0 - 1730-1706 см^-1 - 1632 см^-1 (сопряженный кетон)

амид 11 - 1540 см^-1

ПРИМЕР 13: 2-бутил-4-(метилтио)-1-((2"-(((((пропиламино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-N-(1Н- тетразол-5-ил)-1H-имидазол-5-карбоксамид.

Вводят 900 мг 2-бутил-4-(метилтио)-1-[[2"-(((((пропиламино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил]метил] 1H-имидазол-5-карбоновой кислоты, описанной в ЕР 0503162, перекристаллизованной из изопропанола, затем суспендируют в 10 мл толуола. Добавляют 1 мл хлористого тионила SOCl₂ и перемешивают 1 час при комнатной температуре, затем 15 часов при 55^oC. Растворитель выпаривают. Поглощают толуолом за несколько приемов, чтобы удалить весь SOCl₂.

Суспендируют в 3 мл безводного тетрагидрофурана и добавляют раствор 20 мл безводного тетрагидрофурана, содержащий 510 мг аминотетразолгидрата (имеющегося в продаже) и 210 мкл пиридина, затем перемешивают в течение приблизительно 20 часов при комнатной температуре. Раствор подвергают гидролизу при помощи насыщенного раствора NH₄Cl и экстрагируют с CH₂Cl₂. Сушат, выпаривают и очищают хроматографией на двуокиси кремния с элюантом CH₂Cl₂ с 10% MeOH, затем 50 этилацетат /45 ацетона/5 CH₂Cl₂ и с постепенной добавкой MeOH до 10% в элюанте.

Фильтруют, сушат и получают 180 мг ожидаемого продукта (белое твердое вещество). Т.пл. = 130^oC.

Спектр ИК: CHCl₃

Область OH-NH, быстрая абсорбция с NH

> = 0 - 1697-1640 см^-1

амид 11 - 1570 см^-1

C = N

NH₂

ПРИМЕР 14: 4-(метилтио)-1-((2"-((((пропиламино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-2-(пропилтио) -1H-имидазол-5-этилкарбоксилат.

Стадия A: 4-(метилтио)-1-((2"-сульфонамид-(1,1"-бифенил)-4-ил) метил)-3-(пропилтио)-1H-имидазол-5-этилкарбоксилат.

Вводят при комнатной температуре 5,49 г полученного в Приготовлении 6 продукта, 100 см³ этанола и 50 см³ 37%-ной дымящей HCl. Нагревают с рефлюксом 1 час, подщелачивают среду 32%-ной щелочью натрия, выпаривают этанол, экстрагируют 3 раза по 300 см³ CH₂Cl₂, промывают 2 раза по 30 см³ водой, сушат и фильтруют. После хроматографии на двуокиси кремния с элюантом: этилацетатциклогептан (3-7), затем кристаллизации из простого эфира продукт центрифугируют, промывают простым эфиром и получают 2,32 г ожидаемого продукта. Т.пл. = 113^oC.

Спектр ИК: CHCl₃.

SO₂NH₂ - 3440-3340 см^-1

>= 0 - 1686 см^-1

Стадия B: 4-(метилтио)-1-((2"-((((пропиламино)карбонил) амино)сульфонил) (1,1"-бифенил) 4-ил)метил)-2-(пропилтио) 1Н-имидазол-5-этилкарбоксилат.

Вводят при комнатной температуре 200 мг полученного на стадии A продукта, 4 см³ ацетона и 109 мг K₂CO₃. Нагревают до температуры рефлюкса и вводят 0,06 см³ пропилизоцианата, перемешивают при температуре рефлюкса приблизительно 15 минут.

ТЖХ элюант: ACOEt -CH₂Cl₂ (3-7). Ультрафиолетовый спектр.

Добавляют приблизительно 5 см³ раствора, насыщенного ионами NH₄ ⁺Cl^-, и 10 см³ воды, экстрагируют 2 раза по 50 см³ CH₂Cl₂ промывают 2 раза по 20 см³ водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Растворяют приблизительно в 20 см³ простого эфира, фильтруют в горячем состоянии, концентрируют приблизительно до 3 см³, оставляют для кристаллизации при комнатной температуре, осушают простым эфиром и сушат при комнатной температуре. Перекристаллизовывают из простого эфира и получают 107 мг ожидаемого продукта. Т.пл. = 148^oC.

Спектр ИК: CHCl₃

= C-NH - 3404-3365 см^-1

> = 0 - 1710-1685 см^-1

сопряженная система + - 1614-1592-1538-1500 см^-1

ароматика +

амид 11 +

ПРИМЕР 15: 4-(метилтио)-1-((2"-(((((фенилметил)амино)карбонил) амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)- 2-пропил-N-(2H-тетразол-5-ил)-1H-имидазол-5-карбоксамид.

Стадия A: 4-(метилтио)-2-[(2"-(((((фенилметил)амино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил] -2- пропил-1H-имидазол-5-этилкарбоксилат.

Вводят 2 r полученного в Приготовлении 5 продукта, растворенного в 25 мл безводного ацетона и 1,2 г карбоната калия, Доводят до температуры рефлюкса и добавляют 740 мкл бензилизоцианата. После приблизительно 2 часов перемешивания охлаждают до комнатной температуры, подвергают гидролизу при помощи насыщенного водного раствора NH₄Cl, затем экстрагируют хлористым метиленом. Сушат, перекристаллизовывают из простого эфира, фильтруют и получают 1,9 г ожидаемого продукта.

Стадия B: 4-(метилтио)-1-[(2"-(((((фенилметил)амино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил] - 2-пропил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота.

Вводят 1,8 г полученного на стадии A продукта в 10 мл этанола и 10 мл 2 н щелочи натрия, затем оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение приблизительно 36 часов. Потом выпаривают этанол и после добавки 25 мл воды экстрагируют водную фазу простым эфиром, затем фильтруют, доводят до температуры 0^oC и медленно подкисляют до pH 15 при помощи 1 н HCl. Фильтруют и сушат и получают 1,4 г ожидаемого продукта.

Спектр ИК: CHCl₃

Кислый после области OH

= C-NH - 3480 см^-1

> = 0 - 1706 - 1690 см^-1 комплекс

ароматика - 1539-1521-1500 см^-1

гетероароматика

амид 11

Стадия C: 4-(метилтио)-1-((2"-(((((фенилметил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил) 2-пропил-N-(2H-тетразол-5-ил)-1H-имидазол-5-карбоксамид.

Вводят 270 мг полученного на стадии B продукта в 5 мл толуола и 300 мкл SOCl₂ (хлористого тионила), затем перемешивают в течение приблизительно 1 часа при комнатной температуре, затем приблизительно 15 часов при 55^oC. Растворитель выпаривают, SOCl₂ удаляют в вакууме. Полученный хлорангидрид суспендируют в 3 мл безводного тетрагидрофурана, затем его вводят в 10 мл раствора безводного тетрагидрофурана, содержащего 150 мг аминотетразола и 150 мкл пиридина. Перемешивают в течение приблизительно 20 часов при комнатной температуре. Затем раствор подвергают гидролизу при помощи насыщенного водного раствора NH₄Cl и экстрагируют 3 раза CH₂Cl₂. После сушки и выпаривания растворителя осуществляют выделение целевого амида из исходной кислоты при помощи препаративной жидкостной хроматографии высокого давления в обратной фазе с элюантом: MeOH-H₂O (60-40) с NH₄ ⁺ AcO^- 0,05 М. Продукт перекристаллизовывают из MeOH, получают 70 мг ожидаемого продукта.

Т.пл. = 228^oC.

ЯМР (диметилсульфоксид)

0,98 (т) CH₃

1,69 (м) CH₂

2,75 (м) CH₂-

2,46 (с) SMe

4,0 (д,с после обмена)

5,53 (с) NCH₂ph

6,82 (2H)

7,04 (2H)

7,17 (7-8H)

7,56 (м) 2H

8,04 (дд) 1H



MH⁺ = 646.

ПРИМЕР 16: 2-бутил-1-((2"-(((((циклогексилметил)амино)карбонил) амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-4-(метилтио)альфа-оксо- 1H-имидазол-5-ацетамид.

Вводят 250 мг продукта примера 6 в 5 мл безводного этанола и 90 мг ацетата аммония NH₄OAc. Выдерживают при рефлюксе в течение ночи, гидролизуют с водным раствором NH₄Cl и экстрагируют этилацетатом. После сушки и выпаривания очищают на двуокиси кремния с элюантом: ACOEt-CH₂Cl₂ (50-50), затем перекристаллизовывают из CH₂Cl₂ и минимального количества простого изоэфира и получают 65 мг ожидаемого продукта.

Спектр ИК: CHCl₃

NH/NH₂ - 3510-3400 см^-1

>= 0 - 1708-1690 -/ 1622 см^-1

сопряженная система - 1560-1552-1490 см^-1

ароматика

NH, NH₂

ПРИМЕР 17: 2-бутил-1-((2"-(((((циклогексилметил)амино)карбонил) амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)альфа-((2,4-динитрофенил) гидразоно)-4-(метилтио)-1H-имидазол-5-уксусная кислота.

Действуют, как в примере 16, вводя 250 мг продукта примера 7, в 10 мл абсолютного этанола и 150 мг 2,4-динитрофенилгидразина. Поддерживают при флегме в течение приблизительно 5 часов при перемешивании и получают 160 мг ожидаемого продукта.

Т.пл. = 254^oC.

Спектр ИК: вазелиновое масло.

Общая абсорбция OH/NH.

>=0 - 1706-1668-1652 см^-1

C=N

Сопряженная система - +1618-1590-1518-1501 см^-1

ароматика +

амид 11 +

NO₂

ПРИМЕР 18: 2-бутил-альфа-((2,4-динитрофенил)гидразоно)-4- (метилтио)-1-((2"-(((((фенилметил)амино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-1H-имидазол-5-уксусная кислота.

Вводят 100 мг продукта примера 10 в 5 мл этанола и 48 мг 2,4-динитрофенилгидразина. Поддерживают при флегме приблизительно 6 часов при перемешивании, затем охлаждают, фильтруют и получают 50 мг ожидаемого продукта. Т. пл. = 252^oC.

Микроанализ: C₃₇H₃₆N₈O₉S₂ M=543

вычислено % C 55,5; H 4,5; N 14,0; S 8,0

найдено % C 55,3; H 4,3; N 13,7; S 8,3

ПРИМЕР 19: 4-(метилтио)-1-((2"-((((пропиламино)карбонил) амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-2-(пропилтио)-1H- имидазол-5-карбоновая кислота.

Вводят при комнатной температуре 300 мг продукта примера 14, 10 см³ тетрагидрофурана, 2 см² 2 н NaOH и 8 см³ воды, затем перемешивают при комнатной температуре 24 часа.

Выпаривают тетрагидрофуран, добавляют 10 см³ воды, подкисляют до pH 5-6 при помощи уксусной кислоты, экстрагируют 3 раза по 80 см³ CH₂Cl₂, сушат, фильтруют и выпаривают. Кристаллизуют из 20 см³ этилацетат, 5 см³ MeOH (в теплом состоянии 40^oC), фильтруют, концентрируют приблизительно до 10 см³, оставляют кристаллизоваться, осушают, промывают этилацетатом, затем простым эфиром и сушат при комнатной температуре. Получают 183 мг ожидаемого продукта. Т.пл. = 195^oC.

Спектр ИК: вазелиновое масло.

Область ОН/NH макс. - 3340 см^-1 + полная абсорбция

>= 0 - 1664 см^-1 комплекс

ароматика - 1592-1552-1504-1483 см^-1

гетероароматика

амид 11 +

ПРИМЕР 20: 4"-((4-(метилтио)-5-(2-(фенилсульфинил) ацетил)-2-пропил-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино) карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Охлаждают до 0^oC 203 мг фенилметилсульфоксида и 440 мг сложного эфира, полученного как в примере 15, стадия A. Добавляют 3,6 см³ литиевого бис(триметилсилил)амида в течение 1 минуты. Перемешивают 15 минут при 0^oC, доводят до комнатной температуры, выдерживают 15 минут, добавляют 10 см³ насыщенного водного раствора хлористого аммония, добавляют 1 н соляную кислоту до pH 2/3, затем экстрагируют этилацетатом. Промывают водой органические экстракты, сушат их и выпаривают растворитель. После хроматографии остатка на двуокиси кремния (элюант: CH₂-MeOH 90-10) получают 356 мг сырого продукта, который растворяют в хлористом метилене, затем добавляют простой изопропиловый эфир, охлажденный до -78^oC, растворяют осадок в теплом ацетонитриле и получают 250 мг ожидаемого кристаллизованного продукта.

Спектр ИК: CHCl₃

NH - 3300 см^-1

C=0 - 1708-1636 см^-1

Сопряженная система

ароматика - 1587-1540-1497 см^-1

амид 11

S ---> 0 - 1038 см^-1.

Работая, как в примере 15, стадия B и C, исходя из продукта, полученного в примере 15A (или из аналогичных продуктов, полученных идентичным методом), и из соответствующих реактивов, получают следующие продукты:

ПРИМЕР 21: 2-бутил-4-(метилтио)бета-оксо-1-((2"- (((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил) 4-ил)метил)-1H-имидазол-5-этилпропаноат.

Т.пл. = 173-175^oC.

R_f = 0,35 (CH₂Cl₂ - ACOEt).

ПРИМЕР 22: 2-бутил-4-(метилтио)бета-оксо-1-((2"- (((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"- бифенил)-4-ил)метил)-1H-имидазол-5-метилпропаноат.

Т.пл. = 170^oC

R_f=0,85 (CH₂Cl₂ - MeOH 90-10).

ПРИМЕР 23: 2-бутил-1-(2"-(((((циклогексилметил)амино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил) 4-(метилтио)бета-оксо-1H-имидазол-5-метилпропаноат.

Т.пл. 110^oC.

R_f 0,67 (CH₂Cl₂-MeOH 90-10).

ПРИМЕР 24: 4"-((2-бутил-4-(метилтио)-5-(3-фенил-1,3- диоксопропил)-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино) карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. 180^oC.

R_f = 0,4 (CH₂Cl₂-MeOH 97-3)

ПРИМЕР 25: 4"-((4-((дифторметил)тио)-5-((фенилсульфинил) ацетил)-2-пропил-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино) карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. 103^oC.

R_f =0,25 (ACOEt-циклогексан 8-2).

ПРИМЕР 26: 4-(метилтио)-1-((2"-(((((фенилметил)амино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-2-пропил- 1Н-имидазол-5-карбоксамид.

Т.пл. = 112^oC.

ПРИМЕР 27: 2-бутил-4-(метилтио)-1-((2"-((((пропиламино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-1H- имидазол-6-карбоксамид.

Т.пл. 90^oC.

R_f = 0,45 (ACOEt).

ПРИМЕР 28: 4"-((5-2-(метилсульфинил)ацетил)-4-(метилтио) 2-пропил-1Н-имидазол 1-ил)метил)-N-(((фенил-метил)амино) карбонил) (1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 100^oC.

R_f = 0,5 (CH₂Cl₂-MeOH 95-5).

ПРИМЕР 29: 4"-((2-бутил-4-(метилтио)-5-((фенилсульфонил) ацетил)-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино) карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 185^oC.

ПРИМЕР 30: 4"-((5-(((4-метоксифенил)сульфонил)ацетил) -4-(метилтио)-2-пропил-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил) амино)карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 158^oC.

ПРИМЕР 31: 4"-((5-(((4-метилфенил)сульфинил)ацетил)-4- (метилтио)-2-пропил-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил) амино)карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. 115^oC.

ПРИМЕР 32: (S) 4"-((5-(((4-метилфенил)сульфинил)ацетил)-4- (метилтио)-2-пропил-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил) амино)карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 109^oC (с = 0,5 CHCl₃).

R_f = 0,40 (ACOEt-гексан 80-20).

ПРИМЕР 33: 4"-((5-(цианоацетил)-4-(метилтио)-2-пропил-1H- имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"- бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 190-193^oC.

R_f = 0,20 (ACOEt-гексан 60-40).

ПРИМЕР 34: 4"-((4-(метилтио)-5-((фенилсульфинил)ацетил) 2-пропил-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((2-тиенилметил)амино) карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 200^oC.

R_f= 0,37 (CH₂Cl₂-ACOEt 60-40).

ПРИМЕР 35: 4"-((2-бутил-5-(2-метилсульфонил)ацетил) 4-(метилтио)-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-((пропиламино)карбонил) (1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 159^oC.

R_f= 0,17 (CH₂Cl₂-ACOEt 80-20).

ПРИМЕР 36: 4"-((2-бутил-4-(метилтио)-5-(2-(фенилсульфинил) ацетил)-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 130^oC.

ПРИМЕР 37: 4"-((2-бутил-5-(2-(метилсульфонил)ацетил) 4-(метилтио)-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино) карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 116^oC.

R_f = 0,43 (CH₂Cl₂-MeOH 96-4).

ПРИМЕР 38: 4"-((2-бутил-5-((1-((4-метоксифенил)метил)-1H тетразол-5-ил)ацетил)-4-(метилтио)-1H-имидазол-1-ил)метил)-N- (((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 185^oC.

R_f = 0,25(CH₂Cl₂-MeOH 97-3).

ПРИМЕР 39: 4"-((2-бутил-5-((4-метоксифенил)(5-метил)-2H- тетразол-2-ил)ацетил)-4-(метилтио)-1H-имидазол-1-ил)метил)-N- (((фенилметил)амино))карбонил-(1,1"-бифенил)

2-сульфонамид.

Т.пл. = 215^oC.

R_f = 0,38 (CH₂Cl₂-ACOEt-70-30).

ПРИМЕР 40: 4"-((2-бутил-4-(метилтио)-5-(2-фенилсульфонил) ацетил)-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 191^oC.

R_f = 0,16 (ACOEt - циклогексан 5-5).

ПРИМЕР 41: 4"-((2-бутил-5-((4-фторфенил)сульфонил)ацетил)-4- (метилтио)-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино) карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 129^oC.

R_f = 0,3 (ACOEt-циклогексан 5-5).

ПРИМЕР 42: 4"-((2-бутил-4-((дифторметил)тио)-5-((фенилсульфинил) ацетил)-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. 95-100^oC.

ПРИМЕР 43: 4"-((2-бутил-4-((дифторметил)тио)-5-((фенилсульфонил) ацетил)-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. 190^oC.

ПРИМЕР 44: 4"-((2-этил-5-((метилсульфонил)ацетил)-4-метилтио) 1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 180^oC.

R_f 0,37 (CH₂Cl₂-ACOEt-MeOH 6-4-0,05).

ПРИМЕР 45: 4"-((2-этил-4-(метилтио)-5-((фенилсульфинил)ацетил) -1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 228^oC.

R_f = 0,3 (ACOEt -гексан 80-20).

ПРИМЕР 46: () N-(((циклопентилметил)амино)карбонил)- 4"-((4-метилтио)-5-((фенилсульфинил)ацетил)-2-пpoпил-1H-имидазол- 1-ил)метил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. 106^oC

R_f= 0,5 (CH₂Cl₂-ACOEt 6-4).

ПРИМЕР 47: () N-(4"-((4-метилтио)-5-((фенилсульфинил) ацетил)-2-пропил-1H-имидазол-1-ил)метил)(1,1"-бифенил-2-ил) сульфонил)циклопентанпропанамид.

Т.пл. 95^oC.

R_f =0,7 (CH₂Cl₂-ACOEt 6-4).

ПРИМЕР 48: () N-(((циклогексилметил)амино)карбонил) 4"-((4-(метилтио)-5-((фенилсульфинил)ацетил)-2-пропил-1H- имидазол-1-ил)метил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. 90/95^oC.

R_f = 0,4 (CH₂Cl₂-ACOEt 8-2).

ПРИМЕР 49: 4"-((5-ацетил-2-бутил-4-(метилтио) -1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((циклогексилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

а) Алкилирование сложного эфира.

Работая, как в примере 20, но исходя из 1-((2"-(амино- сульфонил-1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-4-(метилтио)-2-бутил- 1H-имидазол-5-этилкарбоксилата, полученного в Приготовлении 5, а также используя аналог 2-пропилового литиевого бис-(три-метилсилил)амида и диметилсульфоксид, получают производное сульфоксида с выходом 70%.

б) Десульфурирование.

К 300 мг полученного на предыдущей стадии продукта добавляют 220 мг цинка и раствор 7 см³ хлористого аммония в 10 см³ этанола. Перемешивают 48 часов при комнатной температуре, фильтруют, промывают этилацетатом, экстрагируют хлористым метиленом, выпаривают растворитель при пониженном давлении и получают ацилированное производное с выходом 80%.

с) Конденсация.

Нагревают 1 час при температуре флегмы полученный на предыдущей стадии продукт с 2 эквивалентами карбоната калия и 1,2 эквивалентами циклогексилметилизоцианата в ацетоне. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, выпаривают растворитель, поглощают остаток в дихлорметане, промывают водным раствором 1 н соляной кислоты, сушат и концентрируют при пониженном давлении. После перекристаллизации из этанола получают целевой продукт с выходом 60%.

Т.пл. = 166^oC.

Работая, как в примере 1, стадия В, или в примере 49, стадия С, используя соответствующее ацилированное производное и изоцианат, получают следующие продукты:

ПРИМЕР 50: 2-бутил-4"-((4-метилтио)-5-((1H-тетразол-5-ил) карбонил)-1H-имидазол-1-ил)метил)-(((фенилметил) амино)карбодил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

R_f = 0,3 (CH₂Cl₂-MeOH 80-20).

ПРИМЕР 51: N-(((циклогексилметил)амино)карбонил)-4"- ((2-этилтио)-5-(2-(метилсульфинил)ацетил)-4-(метилтио)-1H- имидазол-1-ил)метил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. 180^oC.

ПРИМЕР 52: 2-бутил-4-(метилтио)-N-пентил-1-((2"- ((((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил) (1,1"- бифенил)-4-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоксамид.

Т.пл. = 138^oC.

R_f= 0,25 (ACOEt-циклогексан 5-5).

ПРИМЕР 53: 4"-((2-бутил-4-(метилтио)-5-(1-оксо-2- (фенилсульфонил)пентил-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил) амино)карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 162^oC.

R_f =0,34 (АсОЕt-циклогексан 5-5).

ПРИМЕР 54: 4"-((2-бутил-4-(метилтио)-5-((1,1-диоксидо- тетрагидро-2-тиенил)карбонил)-1H-имидазол-1-ил)метил)-N- (((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

R_f = 0,23 (CH₂Cl₂-AcOEt 85-15).

ПРИМЕР 55: 2-этил-4-(метилтио)-1-((2"-(((((фенилметилметил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил) метил)-1H-имидазол-5-карбоксамид.

Т.пл. = 140^oC.

R_f 0,22 (ACOEt-CH₂Cl₂-MeOH 6-4-0,5).

ПРИМЕР 56: 2-бутил-4-(метилтио)бета-оксо-1-((2"- ((((фенилметокси)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4- ил)метил)-1H-имидазол-5-этил-пропаноат (соль калия).

Т.пл. = 130^oC

R_f 0,5 (CH₂Cl₂-AcOEt 60-40).

ПРИМЕР 57: 2-бутил-4-(метилтио)бета-оксо-1-((2"- ((((фенилметил)карбонил)амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил) метил)-1H-имидазол-5-этилпропаноат.

Т.пл. = 110^oC.

R_f 0,38 (CH₂Cl₂-MeOH 98-2).

ПРИМЕР 58: 4"-((2-бутил-5-(3-циклогексилметил-2,4-диоксо- 5-(трифторметил)-5-оксазолидинил)-4-(метилтио)-1H-имидазол- 1-ил)метил-N-(((циклогексилметил)амино)карбонил)(1,1"- бифенил)-2-сульфонамид.

R_f = 0,50 (CH₂Cl₂-MeOH 99-1).

ПРИМЕР 59: 4"-((2-бутил-5-(2-(1,1-диметилэтил)-4-метил- 5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)-4-(метилтио)-1H-имидазол-1-ил)метил-N- (((циклогексилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

R_f =0,40 (AcOEt -гексан 60-40).

Работая, как в примере 15, стадия B, исходя из соответствующего сложного эфира, получают следующие продукты:

ПРИМЕР 60: 4-(бутилтио)альфа-оксо-/1-((2"-(((((фенилметил) амино)карбонил)амино)сульфонил) (1,1"-бифенил)-4-ил) метил)-2-пропил-1H-имидазол-5-уксусная кислота.

Т.пл. = 192^oC.

R_f =0,36 (CH₂Cl₂-MeOH 80-20).

ПРИМЕР 61: 1-((2"-(((((циклогексилметил)амино)карбонил) амино)сульфонил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-2-этил-4-(метилтио) альфа-оксо-1H-имидазол-5-уксусная кислота.

Т.пл. = 190^oC.

R_f =0,14 (CH₂Cl₂ - МеОН 90-10).

Работая, как указано в примере 49 стадия б), получают следующее соединение:

ПРИМЕР 62: 4"-((4-метилтио)-5-(фенилацетил)-2-пропил-1H- имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"- бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 140^oC.

R_f = 0,6 (CH₂Cl₂-AcOEt 60-40).

Нагревая при флегме полученное в примере 38 соединение в трифторуксусной кислоте получают следующее соединение:

ПРИМЕР 63: 4"-((2-бутил-4-(метилтио)-5-((1H-тетразол-5- ил)ацетил)-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино) карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 170^oC.

R_f = 0,15 (CH₂Cl₂-MeOH 90-10).

Следующие продукты были получены согласно указанным выше рабочим условиям.

ПРИМЕР 64: 4"-((4-(метилтио)-5-(2-(фенилтио)ацетил)-2- пропил-1H-имидазол-1-ил)метил)-N-(((фенилметил)амино)карбонил) (1,1"-бифенил)-2-сульфонамид.

Т.пл. = 178^oC.

R_f = 0,55 (CHCl₃-MeOH 95-5).

ПРИМЕР 65: 4"-((5-ацетил-4-(метилтио)-2-пропил-1H-имидазол-1-ил)метил) -N-(((фенилметил)амино)карбонил)(1,1"-бифенил)-2-сульфонамид

Т.пл. = 200-202^oC.

R_f = 0,4 (CHCl₃-MeOH 98-2).

ПРИМЕР 66: фармацевтический состав.

Получают таблетки, соответствующие следующей формуле:

Продукт примера 15 - 50 мг

Эксципиент для таблетки - 200 мг

(эксципиент: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

1) Тест с рецептором AT₁ ангиотензина 11.

Используют свежеприготовленный препарат из мембран, полученный из печени крысы. Ткань измельчают на политроне в буферном растворе Трис 50 ммол, pH 7,4, затем осуществляют 3 центрифугирования со скоростью 30 000 g 15 минут с промежуточным извлечением осадков буферным раствором Трис pH 7,4.

Последние осадки суспендируют в инкубационном буферном растворе (Трис 20 ммол, NaCl 135 ммол, KCl 10 ммол, глюкоза 5 ммол, MgCl₂ 135 ммол, PMSF 0,3 ммол, бацитрация 0,1 ммол, лизозим 0,1%). Распределяют аликвотные части по 1 мл в стеклянные пробирки и вводят ¹²⁵I ангиотензина 11 (25 000 DPM на пробирку) и исследуемый продукт. (Продукт сначала тестируют при 3 x 10^-5 М, трижды). Если исследуемый продукт смещает более чем на 50% радиоактивность, специфически связанную с рецептором, его снова тестируют в диапазоне 7 концентраций, чтобы определить концентрацию, которая ингибирует 50% радиоактивности, специфически связанной с рецептором. Таким способом определяют 50% ингибирующую концентрацию.

Неспецифическую связь определяют путем введения продукта примера 94 европейского патента 0253310 при 10^-5 М (трижды). Инкубируют при 25^oC в течение 150 минут, помещают на водяную баню при 0^oC в течение 5 минут, фильтруют в вакууме, прополаскивают буферным раствором Трис pH 7,4 и вычисляют радиоактивность в присутствии твердого сцинтиллирующего агента.

Результат выражается непосредственно в виде ингибирующей концентрации 50% (Cl₅₀), т. е. в концентрации исследуемого продукта, выражаемой в нМ, необходимой для смещения 50% специфической радиоактивности, фиксированной на исследуемом рецепторе.

Результаты: - Рецептор AT₁

Продукт примера - Cl₅₀ в наномолях

7 - 0,7

9 - 0,3

10 - 0,18

Продукт примера - Cl₅₀ в наномолях

11 - 0,6

12 - 0,2

13 - 0,24

15 - 0,2

20 - 0,08

21 - 0,08

34 - 0,05

46 - 0,4

47 - 0,09

2) Тест с рецептором AT₂ ангиотензина II.

Используют свежеприготовленный препарат из мембран, получаемый из матки кроликов, предварительно обработанных за 4 дня до тестирования с помощью 50 мкг эстрадиола, введенного через кожу. Ткань измельчали на политроне в буферном растворе Трис 50 мМ, pH 7,4, а затем осуществляли 3 центрифугирования со скоростью 30 000g 15 минут с промежуточными извлечением осадков буферным раствором Трис pH 7,4.

Последние осадки суспендировали в инкубационном буферном растворе (Трис 20 мМ, NaCl 135 мМ, KCl 10 мМ, глюкоза 5 мМ, MgCl₂, 6H₂O 10 мМ, PMSF 0,3 мМ, бацитрацин 0,1 мМ, лизозим 0,01%, pH 7,4).

Полученный продукт гомогенизации предварительно инкубировали 20 минут при 25^oC в присутствии дитиотреитола 10 мМ, затем доводили до 0-4^oC.

Распределяют аликвотные части по 1 мл в стеклянные пробирки и добавляют ¹²⁵I ангиотензин II (25 000 DPM/пробирка) и исследуемый продукт. Продукт сначала тестируют при 3 x 10^-5 М трижды. Если тестируемый продукт смещает более, чем на 50% радиоактивность, специфически связанную с рецептором, его снова тестируют в диапазоне 7 концентраций, чтобы определить концентрацию, которая тормозит 50% радиоактивности, специфически связанной с рецептором. Таким способом определяют 50%-ную ингибирующую концентрацию 50%.

Специфическую связь определяют введением продукта ЕХР 655 (=PD 123-177 Варнера-Ламберта) при 10^-5 М трижды. Инкубируют при 25^oC в течение 150 минут, помещают на водяную баню при 0^oC в течение 5 минут, фильтруют в вакууме, прополаскивают буферным раствором Трис pH 7,4 и подсчитывают радиоактивность в присутствии твердого сцинтиллирующего агента.

Результат выражен непосредственно в виде ингибирующей концентрации 50% (Cl₅₀), т.е. в концентрации исследуемого продукта, выраженной в нМ, необходимой для смещения 50% специфической радиоактивности, фиксированной на исследуемом рецепторе.

Результаты: - Рецептор AT₂

Продукт примера - Cl₅₀ в наномолях

7 - 6,8

9 - 15,0 - Рецептор AT₂

Продукт примера - Cl₅₀ в наномолях

10 - 38,0

11 - 53,0

12 - 83,0

13 - 24,0

15 - 2,0

20 - 0,8

21 - 1,0

34 - 2,2

46 - 2,5

47 - 2,09

3) Тест на антагонистическую активность к ангиотензину II на крысе, у которой изъят костный мозг.

Крысы мужского пола породы Sprague-Dawley (весом 250 - 350 г) были анестезированы путем внутрибрюшинной инъекции пентобарбитала натрия (60 мг/кг). Диастолическое артериальное давление регистрируют с помощью катетера (РЕ50) с гепарином, введенного в левую сонную артерию животного и соединенного с устройством для определения давления (Gould, Pressure Processor) с помощью датчика давления Gould.

Катетер вводят также в правую яремную вену животного для введения исследуемых соединений.

Животное подключают к аппарату для искусственного дыхания. Производят двусторонний разрез блуждающих нервов.

У крысы затем извлекают костный мозг.

После периода стабилизации приступают следующим образом к исследованию антагонизма соединений к ангиотензину II (гипертензин, ЦИБА):

1. Три последовательных инъекции ангиотензина II (0,75 мкг/кг) с промежутками 15 минут позволяют получать воспроизводимую и стойкую ответную реакцию в виде величины давления.

2. Соблюдая периодичность 15 минут для введения ангиотензина II, соединения (0,01 - 10 мг/кг) впрыскивают за 5 минут до введения ангиотензина II.

Результаты влияния ангиотензина II на давление в присутствии антагониста выражены в виде процента от воздействия на давление одного ангиотензина II. Таким образом определяют ингибирующую дозу 50% (DI₅₀) исследуемого соединения.

Каждое животное рассматривалось и в качестве собственного контроля (результаты контроля см. в табл. в конце описания).