арил-s(о)_nзамещенные карбоновые/гидроксамовые кислоты и способ их получения

Формула изобретения

1. Арил-S(O)_n замещенные карбоновые/гидроксамовые кислоты формулы



где n=0, 1 или 2;

Y обозначает гидрокси или XONH-, где X обозначает водород или C₁-C₆алкил;

R¹ обозначает водород или C₁-C₆алкил;

R² обозначает водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил, C₃-C₈циклоалкилалкил-C₁-C₈алкил, тетрагидропиранил, пиперидинил или -NR⁶R⁷, где R⁶ обозначает водород, C₁-C₆алкил или арил; R⁷ обозначает водород, C₁-C₆алкил, арил, арил-C₁-C₈алкил, -SO₂NR⁸R⁹, арилоксикарбонил, C₁-C₈алкоксикарбонил или -C(O)-O-CH₂R^d где R^d обозначает фенил; или группа -NR⁶R⁷ обозначает валинамидо; R⁸ и R⁹ независимо друг от друга обозначают водород, C₁-C₆алкил;

или R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой C₃-C₈циклоалкил или возможно замещенные низшим алкилом пиперидинил или тетрагидропиранил;

R³ обозначает водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил, C₃-C₈циклоалкил-C₁-C₈алкил, арил, арил-C₁-C₈алкил, пиперидинил или тетрагидропиранил;

R⁴ обозначает водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил или C₃-C₈циклоалкил-C₁-C₈алкил; или

R² или R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой C₃-C₈циклоалкил; или

R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой C₃-C₈циклоалкил, возможно замещенные низшим алкилом пиперидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, замещенный циклопропилметилом;

R⁵ обозначает арил, возможно замещенный C₃-C₈циклоалкилом, галогеном, фенилом, низшим алкокси, группой R^a-Z-, где Z обозначает кислород, серу R^a обозначает фенил, возможно замещенный галогеном, тиенилом, пиридил, возможно замещенный галогеном;

или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

2. Соединение по п.1, в котором R² обозначает -NR⁶R⁷.

3. Соединение по п.1, в котором n равно 2 и Y обозначает XONH-, где X обозначает водород.

4. Соединение по п.1 или 3, в котором R¹ обозначает водород.

5. Соединение по п.4, в котором R² обозначает водород и R³ обозначает арил-C₁-C₈алкил и R⁴ обозначает водород.

6. Соединение по п.5, в котором R³ обозначает бензил и R⁵ обозначает необязательно замещенный фенил или нафтил.

7. Соединение по п.6, в котором R⁵ обозначает фенил, 4-метоксифенил, фенилтиофенил, феноксифенил или бифенил.

8. Соединение по п. 7, в котором R⁵ обозначает 4-фенилтиофенил, 4-феноксифенил или 4-бифенил.

9. Соединение по п.4, в котором R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой C₃-C₈циклоалкильную группу.

10. Соединение по п.9, в котором R⁵ обозначает 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и C₃-C₈циклоалкильная группа представляет собой циклопентил, циклогексил или 4-метилциклогексил.

11. Соединение по п.4, в котором R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены представляют собой необязательно замещенный пиперидинил или тетрагидропиранил.

12. Соединение по п.11, в котором пиперидинильная группа представляет собой пиперидинил-4-ил и R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4-бромфенокси)фенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил или 4-(4-фторфенокси)фенил.

13. Соединение по п.11, в котором пиперидинильная группа представляет собой 1-метилпиперидинил-4-ил и R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4-бромфенокси)фенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил или 4-(4-фторфенокси)фенил.

14. Соединение по п.11, в котором пиперидинильная группа представляет собой 1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил и R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4-бромфенокси)фенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил или 4-(4-фторфенокси)фенил.

15. Соединение по п.11, в котором тетрагидропиранильная группа представляет собой тетрагидропиран-4-ил и R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4-бромфенокси)фенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил или 4-(4-фторфенокси)фенил.

16. Соединение по п.3, в котором R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C₃-C₈-циклоалкильную группу.

17. Соединение по п. 16, в котором циклоалкильная группа представляет собой циклопентил или циклогексил, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает 4-метоксифенил.

18. Соединение по п. 3, в котором R² обозначает -NR⁶R⁷ и R¹, R³ и R⁴ обозначают водород.

19. Соединение по п.18, в котором R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил или 4-(4-фторфенокси)фенил.

20. Соединение по п. 3, в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены представляют собой необязательно замещенный пиперидинил или тетрагидропиранил.

21. Соединение по п.20, в котором пиперидинильная группа представляет собой пиперидин-4-ил и R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4-бромфенокси)фенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил или 4-(4-фторфенокси)фенил.

22. Соединение по п.20, в котором тетрагидропиранильная группа представляет собой тетрагидропиран-4-ил и R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4-бромфенокси)фенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил, 4-(4-фторфенокси)фенил, 4-(тиофен-2-ил)феноксифенил, 4-(тиофен-3-ил)феноксифенил, 4-(2-пиридилокси)фенил, 4-(5-хлор-2-пиридилокси)фенил.

23. Соединение по п.3, в котором R¹ и R² оба обозначают низший алкил, R³ и R⁴ обозначают водород и R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4-бромфенокси)фенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил или 4-(4-фторфенокси)фенил.

24. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)тетрагидропиран-4-ил]ацетамид,

2-{ 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил] тетрагидропиран-4-ил} -N-гидроксиацетамид,

2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил] тетрагидропиран-4-ил} -N-гидроксиацетамид,

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил]ацетамид,

2-{ 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил] пиперидин-4-ил}-N-гидроксиацетамид,

2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил] пиперидин-4-ил}-N-гидроксиацетамид,

N-гидрокси-2-[1-метил-4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил] ацетамид,

2-[1-циклопропилметил-4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил] -N-гидроксиацетамид,

2-{1-циклопропилметил-4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил]пиперидин-4-ил} -N-гидроксиацетамид,

2-{1-циклопропилметил-4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил]пиперидин-4-ил} -N-гидроксиацетамид,

2-{4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфинил]тетрагидропиран-4-ил}-N-гидроксиацетамид,

2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилтио] тетрагидропиран-4-ил}-N-гидроксиацетамид,

и их фармацевтически приемлемые соли.

25. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4-(N-гдроксикарбоксамид),

4-[4-(4-(тиофен-2-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4-(N-гидроксикарбоксамид),

4-[4-(4-(тиофен-3-ил)феноксифенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4-(N-гидроксикарбоксамид),

и их фармацевтически приемлемые соли.

26. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

(R)-N-гидрокси-2-валинамидо-3-(4-феноксифенилсульфонил)пропионамид,

(R)-2-диметиламино-N-гидрокси-3-(4-феноксифенилсульфонил)пропионамид,

(R)-2-диметиламиносульфонамидо-N-гидрокси-3-(4-феноксифенилсульфонил)пропионамид,

3-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил]-2,2-диметил-N-гидроксипропионамид,

и их фармацевтически приемлемые соли.

27. Способ получения арил-S(O)_n замещенных карбоновых/гидроксамовых кислот формулы



где n = 1 или 2;

Y обозначает гидрокси или XONH-, где X обозначает водород или C₁-C₆алкил;

R¹ обозначает водород или C₁-C₆алкил;

R² обозначает водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил, C₃-C₈циклоалкилалкил-C₁-C₈алкил, тетрагидропиранил, пиперидинил,

или R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой C₃-C₈циклоалкил, пиперидинил или тетрагидропиранил;

R³ обозначает водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил, C₃-C₈циклоалкил-C₁-C₈алкил, арил-C₁-C₈алкил, пиперидинил или тетрагидропиранил;

R⁴ обозначает водород, C₁-C₆алкил;

или R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой C₃-C₈циклоалкил;

или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой C₃-C₈циклоалкил, пиперидинил, тетрагидропиранил;

R⁵ обозначает арил, возможно замещенный C₃-C₈циклоалкилом, галогеном, фенилом, низшим алкокси;

отличающийся тем, что соединения формулы



где значения Y, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ приведены выше,

подвергают взаимодействию с окислителем.

28. Фармацевтическая композиция, ингибирующая матричные металлопротеазы, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит арил-S(O)_n замещенные карбоновые/гидроксамовые кислоты по п.1 в эффективном количестве.

Приоритет по пунктам и признакам:

19.12.96 по пп.1 - 3, 26 - 28;

07.08.96 по пп.20 - 23, 25;

20.12.95 по пп.4 - 19, 24;

04.12.96 раскрывает признаки, содержащиеся в описании.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, обладающим способностью ингибировать матричные металлопротеазы, в частности интерстициальные коллагеназы, и, следовательно, пригодным для лечения болезненных состояний у млекопитающих, облегчаемых ингибированием таких матричных металлопротеаз.

Матричные металлопротеазы (ММП) представляют собой семейство протеаз (ферментов), участвующих в разложении и реконструировании соединительных тканей. Представители этого семейства ферментов- эндопептидаз присутствуют в различных типах клеток, которые присутствуют в соединительной ткани или связаны с ней, таких, как фибробласты, моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки и инвазивные или метастатические клетки опухоли. Экспрессия ММП стимулируется факторами роста и цитокинами в ближайшем окружении ткани, где эти ферменты служат для специфического разложения протеиновых компонентов внеклеточного матрикса, таких, как коллаген, протеогликаны (протеиновое ядро), фибронектин и ламинин. Эти повсеместно распространенные компоненты внеклеточного матрикса присутствуют в выстилках суставов, интерстициальных соединительных тканях, базальных мембранах и хрящах. Избыточное разложение внеклеточного матрикса с помощью ММП обусловливает патогенез различных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита, остеоартрита, рассеянного склероза, хронических обструктивных легочных заболеваний, внутримозговых кровоизлияний, связанных с внезапным мозговым ударом, периодонтита, аберрантного ангиогенеза, разрастания опухоли и метастаз, изъязвлений роговицы и осложнений при диабете. Следовательно, ингибирование ММП представляет собой хорошую мишень для терапевтического вмешательства.

ММП обладают многочисленными свойствами, в том числе цинк- и кальций-зависимостью, секрецией в виде проферментов и 40-50%-ной гомологичностью последовательности аминокислот. По современным данным семейство ММП состоит по крайней мере из одиннадцати ферментов и включает коллагеназы, стромелизины, желатиназы, матрилизин, металлоэластазу и ММП мембранного типа, что более детально описано ниже.

Интерстициальные коллагеназы катализируют начальное расщепление и расщепление с ограниченной скоростью нативного коллагена типов I, II и III. Коллаген, главный структурный протеин у млекопитающих, является основным компонентом матрикса многих тканей, например хрящевой, костной, ткани сухожилий и кожи. Интерстициальные коллагеназы являются очень специфичными матричными металлопротеазами, которые расщепляют эти коллагены с получением при этом двух фрагментов, которые спонтанно денатурируют при физиологических температурах и поэтому становятся чувствительными к расщеплению менее специфическими ферментами. Расщепление с помощью коллагеназ приводит к потере структурной целостности ткани-мишени, оно представляет собой практически необратимый процесс. В настоящее время известны три коллагеназы человека. Первая представляет собой человеческую коллагеназу фибробластного типа (HFC, ММП-1 или коллагеназа-1), которую вырабатывает широкое разнообразие клеток, в том числе фибробласты и макрофаги. Вторая представляет собой человеческую коллагеназу нейтрофильного типа (HNC, ММП-8 или коллагеназа-2), которая, как установлено к настоящему времени, вырабатывается только нейтрофилами. Описанный недавно член этой группы ММП представляет собой человеческую коллагеназу-3 (ММП-13), первоначально обнаруженную в карциномах молочной железы, однако, как было обнаружено позднее, вырабатываемую также хондроцитами. Единственная известная коллагеназа, обнаруженная у грызунов, является гомологом человеческой коллагеназы-3.

Желатиназы включают два различных, но очень близких фермента: фермент 72 кДа (желатиназа A, HFG, ММП-2), секретируемый фибробластами и широким разнообразием других типов клеток, и фермент 92 кДа (желатиназа В, HNG, ММП-9), высвобождаемый из одноядерных фагоцитов, нейтрофилов, эпителиальных клеток роговицы, клеток опухоли, цитотропобластов и кератиноцитов. Было установлено, что эти желатиназы обладают способностью разлагать желатины (денатурированные коллагены), коллаген типов IV (базальную мембрану) и V, фибронектин и нерастворимый эластин.

Было установлено, что стромелизины 1 и 2 обладают способностью расщеплять широкий спектр матричных субстратов, в том числе ламинин, фибронектин, протеогликаны и коллаген типов IV и IX в их негеликоидальных областях.

Установлено, что матрилизин (ММП-7, PUMP-1) обладает способностью разлагать широкий спектр матричных субстратов, в том числе протеогликаны, желатины, фибронектин, эластин и ламинин. Его экспрессия была зафиксирована в одноядерных фагоцитах, эксплантатах матки крыс и в единичных случаях в опухолях. Другие менее характерные ММП включают металлоэластазу макрофага (ММЕ, ММП-12), ММП мембранного типа (ММП-14) и стромелизин-3 (ММП-11).

Ингибиторы матричных металлопротеаз пригодны для лечения заболеваний, связанных с избыточным разложением внеклеточного матрикса, таких, как артриты (ревматоидный артрит и остеоартрит), рассеянный склероз, болезни, связанные с резорбцией кости (такие, как остеопороз), увеличение деструкции коллагена, связанное с диабетом, хронические обструктивные легочные заболевания, внутримозговые кровоизлияния, связанные с внезапным мозговым ударом, периодонтит, изъязвление роговицы или желудка, изъязвление кожи, разрастание опухоли и метастаз, а также аберрантный ангиогенез. Роль конкретных коллагеназ в разложении коллагенов ткани, вероятно, в основном зависит от типа ткани. Распределение человеческих коллагеназ по тканям позволяет предположить, что коллагеназа-3 в основном принимает участие в разложении коллагенового матрикса сухожилия, в то время как коллагеназа-1 более вероятно принимает участие в реконструировании кожи и других мягких тканей. Таким образом, избирательные ингибиторы для коллагеназы-3, а не коллагеназы-1, предпочтительны для лечения болезней, связанных с эрозией сухожилия, таких, как артрит и т.д.

Известно также, что ингибиторы ММП в значительной степени подавляют высвобождение из клеток фактора некроза опухоли (ФНО) и, следовательно, могут применяться для лечения болезненных состояний, обусловленных ФНО. Указанные области применения включают лечение воспаления, лихорадки, сердечнососудистых заболеваний, кровотечения, коагулирования и реакции на острую фазу, кахексии и анорексии, острых инфекционных заболеваний, шоковых состояний, рестеноза, аневризматических заболеваний, реакций хозяина на трансплантат и аутоиммунных заболеваний, но не ограничены ими.

Помимо указанных воздействий на высвобождение из клеток ФНО, как было установлено, ингибиторы ММП также подавляют высвобождение из клеток других биологически активных молекул, включающих растворимые рецепторы (CD30 и рецепторы ФНО (р55 и р75), IL-6, IL-1 и TSH), молекулы адгезии (например, L-selection, ICAM-1, фибронектин) и другие факторы роста и цитокины, в том числе Fas-лиганд, TGF- , EGF, HB-EGF, SCF и M-SCF. Подавление высвобождения или выделения таких протеинов может быть полезно при многочисленных болезненных состояниях, включающих ревматоидный артрит, рассеянный склероз, сосудистые заболевания, диабет типа II, ВИЧ, кахексию, псориаз, аллергию, гепатит, воспалительные заболевания пищеварительного тракта и рак.

Поскольку неспецифическое ингибирование ферментов выделения (шеддаз) может оказать противоположные фармакологические действия, то избирательность является особенно предпочтительной, например, ингибирование высвобождения ФНО без конкурентного ингибирования ФНО-рецептора.

Создание и применение ингибиторов ММП описано, например, в J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987); Drug News & Prospectives, 3(8), 453-458 (1990); Arthritis and Rheumatism, 36(2), 181-189 (1993); Arthritis and Rheumatism, 34(9), 1073-1075 (1991); Seminars in Arthritis and Rheumatism, 19(4), Приложение I (февраль), 16-20 (1990); Drugs of the Future, 15(5), 495-508 (1990); и в J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987). Ингибиторы матричных металлопротеаз также являются предметом различных патентов и заявок на патенты, например, патентов США 5189178 и 5183900, европейских опубликованных заявок на патенты 438223, 606426 и 276436 и опубликованных Международных заявок WO 92/21360, WO 92/06966, WO 92/09563 и WO 94/25434.

Одним предметом настоящего изобретения являются соединения, представленные формулой (I):



где n равно 0, 1 или 2;

Y обозначает гидрокси или XONH-, где X обозначает водород или (низший)алкил;

R¹ обозначает водород или (низший) алкил;

R² обозначает водород, (низший)алкил, гетероалкил, арил, аралкил, арилгетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероарилгетероалкил, гетероцикло, гетероцикло (низший)алкил, гетероцикло(низший)гетероалкил или -NR⁶R⁷, где

R⁶ обозначает водород, (низший)алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, арил, гетероарил и гетероаралкил;

R⁷ обозначает водород, (низший)алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁸, -SO₂NR⁸R⁹, -SO₂R¹⁰, арилоксикарбонил или алкоксикарбонил; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой гетероциклическую группу; где

R⁸ и R⁹ независимо друг от друга обозначают водород, (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или гетероалкил; и

R¹⁰ обозначает (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероалкил или гетероцикло; или

R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклоалкильную или гетероциклическую группу;

R³ обозначает водород, (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероалкил или (низший) алкокси;

R⁴ обозначает водород, (низший)алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; или

R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкилкильную или гетероциклическую группу; или

R ³и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклоалкильную или гетероциклическую группу; и

R⁵ обозначает (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

или их фармацевтически приемлемые соли или их сложные эфиры.

Второй предмет настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, смешанное по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

Третий предмет настоящего изобретения относится к способам лечения болезненных состояний млекопитающих, облегчаемых путем ингибирования матричных металлопротеаз при введении млекопитающему эффективного количества соединения формулы I или фармацевтической композиции на его основе. Такие болезненные состояния включают артриты, рассеянный склероз, болезни, связанные с резорбцией кости (такие, как остеопороз), увеличение деструкции коллагена, связанное с диабетом, хронические обструктивные легочные заболевания, внутримозговые кровоизлияния, связанные с внезапным мозговым ударом, периодонтит, изъязвление роговицы или желудка, изъязвление кожи и метастаз опухоли.

Четвертый предмет настоящего изобретения относится к способам получения соединений формулы I.

Конкретное семейство соединений формулы I, входящее в семейство соединений по настоящему изобретению, как это определено выше, включает соединения, где n равно 0, 1 или 2; Y обозначает гидрокси или XONH-, где X обозначает водород или (низший) алкил; R¹ обозначает водород или (низший) алкил; R² обозначает водород, (низший) алкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикло или -NR⁶R⁷; или R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклоалкильную или гетероциклическую группу; где R⁶ обозначает водород, (низший) алкил или фенил; и R⁷ обозначает водород, (низший)алкил, бензил, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -SO₂NR⁸R⁹, -SO₂R¹⁰, бензилоксикарбонил или алкоксикарбонил; или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой гетероциклическую группу; где R⁸ и R⁹ независимо друг от друга обозначают водород или (низший)алкил; и R¹⁰ обозначает (низший)алкил, арил, гетероарил или гетероцикло; R³ обозначает водород, (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аралкил, гетероаралкил или (низший) алкокси; R⁴ обозначает водород или (низший)алкил; или R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкильную или гетероциклическую группу; или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклоалкильную или гетероциклическую группу; и R⁵ обозначает (низший)алкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил.

В этих семействах предпочтительная категория включает соединения, где n равно 2 и Y обозначает -NHOH.

В этой категории одна предпочтительная группа включает соединения, в которых R¹ обозначает водород и R⁵ обозначает арил. Первая предпочтительная подгруппа в этой группе включает соединения, в которых R² обозначает водород и R³ обозначает аралкил, предпочтительно бензил, а R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает необязательно замещенный фенил или нафтил, более предпочтительно R⁵ обозначает 4-метоксифенил, фенилтиофенил, феноксифенил или бифенил.

Другая предпочтительная подгруппа в этой группе включает соединения, в которых R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную группу, предпочтительно циклопентил и циклогексил, более предпочтительно в комбинации, где R⁵ обозначает 4-метоксифенил или 4-феноксифенил.

Еще одна предпочтительная подгруппа в этой группе включает соединения, в которых R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, в частности необязательно замещенные пиперидинил или тетрагидропиранил, предпочтительно пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил или тетрагидропиранил, более предпочтительно в комбинации, где R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил, 4-(4-бромфенокси)фенил или 4-(4-фторфенокси)фенил.

Другая предпочтительная группа в этой категории включает соединения, в которых R² обозначает -NR⁶R⁷, R¹, R³ и R⁴ обозначают водород и R⁵ обозначает арил. Одна предпочтительная подгруппа в этой группе включает соединения, в которых R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил или 4-(4-фторфенокси)фенил, где R⁶ предпочтительно обозначает водород и R⁷ обозначает бензилоксикарбонил(CBZ)валинамидо, валинамидо или диметиламиносульфонил.

Следующая предпочтительная группа в этой категории включает соединения, в которых R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу. Предпочтительная подгруппа в этой группе включает соединения, в которых R³ и R⁴ обозначают водород и R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, в частности необязательно замещенный пиперидинил или тетрагидропиранил, предпочтительно пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил или 1-(циклопропилметил) пиперидин-4-ил, наиболее предпочтительно тетрагидропиранил, более предпочтительно в комбинации, где R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4- хлорфенокси)фенил, 4-(4-бромфенокси)фенил, 4-(4-фторфенокси)фенил, 4-(тиофен-2-ил)феноксифенил, 4-(тиофен-3-ил)феноксифенил, 4-(тиазол-2-ил)феноксифенил, 4-(2-пиридилокси)фенил или 4-(5-хлор-2-пиридилокси)фенил.

Другая предпочтительная группа в этой категории включает соединения, в которых R¹ и R² оба обозначают алкил, R³ и R⁴ обозначают водород. Одна предпочтительная подгруппа включает соединения, в которых R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4-бромфенокси)фенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил или 4-(4-фторфенокси)фенил.

Еще одна группа в этой категории включает соединения, в которых R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную группу и R⁵ обозначает арил. Предпочтительно циклоалкильная группа представляет собой циклопентил или циклогексил, а R⁵ обозначает 4-феноксифенил, 4-(4-бромфенокси)фенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил или 4-(4-фторфенокси) фенил.

Предпочтительными соединениями являются:

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)тетрагидропиран-4-ил] ацетамид;

2-{4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил]тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид;

2-{4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил]тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид:

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил]ацетамид;

2-{ 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил] пиперидин-4-ил} -N- гидроксиацетамид;

2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил] пиперидин-4-ил} -N- гидроксиацетамид;

N-гидрокси-2-[1-метил-4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил] ацетамид;

N-гидрокси-2-{ 1-метил-4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил]пиперидин- 4-ил}ацетамид;

N-гидрокси-2-{1-метил-4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил]пиперидин-4-ил} ацетамид;

2-[1-циклопропилметил-4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил]-N- гидроксиацетамид;

2-{ 1-циклопропилметил-4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил]пиперидин- 4-ил}-N-гидроксиацетамид;

2-{1-циклопропилметил-4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил]пиперидин-4-ил} - N-гидроксиацетамид;

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфинил)тетрагидропиран-4-ил]ацетамид;

2-{ 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфинил] тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид;

2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфинил] тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид;

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилтио)тетрагидропиран-4-ил]ацетамид;

2-{ 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтио] тетрагидропиран-4-ил}-N-гидроксиацетамид;

2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилтио] тетрагидропиран-4-ил}-N-гидроксиацетамид;

4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил]тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-бромфенокси)фенилсульфонилметил]тетрагидропиран-4-(N- гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонилметил]тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид);

3-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил]-2,2-диметил-N- гидроксипропионамид;

4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил]-1-(циклопропилметил) пипepидин-4-(N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил] -1-(никотиноил)пиперидин-4- (N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-(тиофен-2-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-(тиофен-3-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-(фуран-2-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-(бензфуран-2-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-(тиазол-2-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-(тиазол-4-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-(тиазол-5-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-(имидазол-1-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-(имидазол-2-ил)фенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(5-хлор-2-пиридилокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид);

3-[4-(5-хлор-2-пиридилокси)фенилсульфонил] -2,2-диметил-N- гидроксикарбоксамид;

(R)-2-(CBZ-валинамидо)-N-гидрокси-3-(4-феноксифенилсульфонил) пропионамид;

(R)-N-гидpoкcи-2-вaлинaмидo-3-(4-фeнoкcифeнилcульфoнил)пропионамид;

(R)-2-диметиламино-N-гидрокси-3-(4-феноксифенилсульфонил)пропионамид;

(R)-2-диметиламиносульфонамидо-N-гидрокси-3-(4-феноксифенилсульфонил) пропионамид

и их фармацевтически приемлемые соли.

Определения

Следующие понятия приведены для пояснения и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания изобретения.

"Алкил" обозначает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-8 атомов углерода, например метил, этил, пропил, трет-бутил, н-гексил, н-октил и т.п.

"Низший алкил" обозначает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, н-бутил, н-гексил и т.п., если не указано иное.

Термин "гетероалкил" обозначает разветвленный или неразветвленный, циклический или ациклический насыщенный органический радикал, содержащий углерод, водород и один или несколько гетероатомов, имеющих заместители, независимо выбранные из OR^a, NR^aR^b и S(O)_nR^a, где n равно 0, 1 или 2 и R^a обозначает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или ацил, a R^b обозначает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, ацил, алкилсульфонил, карбоксамидо, или моно-, или диалкилкарбамоил. Характерные примеры включают гидроксиалкил, аминоалкил, алкоксиалкил, арилоксиметил, N- ациламиноалкил, тиенилтиометил и т.п.

"Ацил" обозначает группу -C(O)-R", где R" обозначает (низший)алкил.

"Алкилен" обозначает двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из углерода и водорода, не содержащий никаких ненасыщенных связей и имеющий от 1 до 6 атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, 2-этилбутилен, гексилен и т.п.

"Низший алкокси" обозначает группу -O-R", где R" обозначает (низший)алкил.

"Алкоксикарбонил" обозначает группу RO-C(O)-, где R обозначает алкил, как он определен в данном описании.

"Алкоксикарбонилалкил" обозначает группу ROC(O)(CH₂)_n-, где R обозначает алкил, как он определен в данном описании, а n равно 1, 2 или 3.

"Арил" обозначает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, имеющий одно кольцо (например, фенил) или два сконденсированных кольца (например, нафтил), который необязательно может быть моно-, ди- или тризамещен независимо гидроксигруппой, карбоксигруппой, (низшим)алкилом, циклоалкилом, циклоалкилоксигруппой, (низшей)алкоксигруппой, хлором, фтором, трифторметилом и/или цианогруппой. В другом варианте кольцо (а) может(гут) быть необязательно монозамещенным(ми) группой R^a-Z-, где Z обозначает кислород, серу, -CH= CH-, -CH₂, карбонил, ковалентную связь, или азот необязательно замещен (низшим)алкилом и R^a обозначает одновалентный ароматический карбоциклический, гетероарильный или гетероциклический радикал или их комбинацию, имеющую 1 или 2 кольца, например фенил, пиридил, тиенил, имидазолил, фуранил, пиримидинил, бензтиофен, азанафталин, индолил, фенил(фуран-2-ил), фенил(тиен-2-ил), фенил(тиен-3-ил), фенил(имидазол-2-ил), фенил(тиазол-2-ил), фенил(морфолин-2-ил) и фенил(оксазол-2-ил), (кольцо(а), подпадающее(ие) под обозначение R^a, является(ются) необязательно моно- или дизамещенными гидроксигруппой, карбоксигруппой, (низшим)алкилом, (низшей)алкоксигруппой, галогеном, трифторметилом и/или цианогруппой). Примерами арила, замещенного группой R^a-Z-, являются бензоил, дифенилметан, бифенил, 6-метоксибифенил, 4-(4- метилфенокси)фенил, 4-феноксифенил, 2-тиофеноксифенил, 4- пиридетенилфенил, 4-(тиофен-2-ил)феноксифенил, 4-(тиофен-3- ил)феноксифенил, 4-(2-пиридилокси) фенил, 4-(5-хлор-2- пиридилокси)фенил, 4-(тиазол-5-ил)феноксифенил, 4-(имидазол-2- ил)феноксифенил и т.п.

"Гетероарил" обозначает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, имеющий один или два кольца, включающих один, два или три гетероатома (выбранных из N, О или S) внутри кольца(ец), например тиазол, оксазол, имидазол, тиофен, хинолил, бензофуранил, пиридил и индолил, которые необязательно могут быть моно-, ди- или тризамещенными независимо ОН-группой, COOH-группой, (низшим)алкилом, (низшией)алкоксигруппой, галогеном, трифторметилом и/или цианогруппой.

"Аралкил" обозначает радикал формулы R^b-R^c-, где R^b обозначает арил, как он определен выше, и R^c обозначает алкилен, как он определен выше, например бензил, фенилэтилен, 3-фенилпропил, бифенилпропил.

"Бензилоксикарбонил" обозначает радикал формулы R^dCH₂OC(О)-, где R^d обозначает фенил. "Бензилоксикарбониламино" обозначает радикал формулы R^dCH₂OC(O)NH-, где R^d обозначает фенил.

"Циклоалкил" обозначает насыщенный одновалентный моноциклический углеводородный радикал, имеющий 3-8 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

"Циклоалкилалкил" обозначает циклоалкил, как он определен выше, присоединенный к радикалу алкилена, как он определен выше.

"Галоген" обозначает бром, фтор или хлор.

"Гетероаралкил" обозначает радикал формулы R^eR^c-, где R^e обозначает гетероарил, как он определен выше, и R^c обозначает алкилен, как он определен выше.

"Гетероцикло" обозначает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, состоящий либо из 5-7-членного моноциклического кольца, либо из 9-14-членного бициклического кольца, замещенного одним, двумя или тремя гетероатомами, выбранными из N, О или S, необязательно слитого с замещенным или незамещенным бензольным кольцом. Примерами гетероциклических радикалов являются морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиранил-1,1-диоксид, тетрагидропиранил и т.п., которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низший)алкил, (низший)алкокси, алкиламино, алкиламиноалкил, ацилвалил, алкилсульфонил, диалкиламино, гетероароил, алкоксикарбонилалкил и пригодную аминозащитную группу (например, CBZ, а именно 1-CBZ-пиперидин-4-ил). Однако очевидно, что выражение "R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой гетероциклическую группу" относится только к гетероциклической группе, содержащей по крайней мере один атом азота.

"Гидроксиламино" обозначает радикал -NHOH.

"BOC" обозначает трет-бутоксикарбонил.

"CBZ" обозначает бензилоксикарбонил.

"ДЦК" обозначает 1,3-дициклогексилкарбодиимид.

"Валинамид" обозначает радикал (CH₃)₂CHCH(NH₂)C(O)NH-.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что последовательно описанные действия или обстоятельства могут иметь место или их может не быть и что описание включает ситуации, когда указанные действия или обстоятельства имеют место, и ситуации, когда они отсутствуют. Например, "необязательно замещенный фенил или арил" обозначает, что радикал фенил или арил может быть замещенным или может быть незамещенным и что определение включает как замещенный, так и незамещенный фенил. Понятие "необязательные фармацевтические эксципиенты" обозначает, что композиция или дозируемая форма, описанная таким образом, может включать или может не включать фармацевтические эксципиенты, за исключением тех, наличие которых указано особо, и что состав или дозируемая форма, описанная таким образом, включает случаи, когда необязательные эксципиенты присутствуют, и случаи, когда они отсутствуют.

"Аминозащитная группа" в контексте настоящего описания обозначает такие органические группы, которые предназначены для защиты атомов азота от нежелательных реакций во время процессов синтеза, и включает, но не ограничена ими, бензил, ацил, ацетил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трифторацетил и т.п.

"Основание" в контексте настоящего описания включает как сильные неорганические основания, такие, как гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид аммония, карбонат калия и т.п., так и органические основания, такие, как пиридин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин, триэтиламин, диметиламинопиридин и т.п.

"Фармацевтически приемлемая соль" обозначает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот и которые не являются нежелательными по биологическим или иным причинам. Если соединение существует в виде свободного основания, то требуемая кислотно-аддитивная соль может быть получена способами, известными специалистам в данной области техники, такими, как обработка соединения неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или органическими кислотами, такими, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т. п. Если соединение существует в виде свободной кислоты, то требуемая соль присоединения основания может быть также получена способами, известными специалистам в данной области техники, такими, как обработка соединения неорганическим основанием или органическим основанием. Соли, образованные неорганическими основаниями, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих встречающиеся в естественных условиях замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и т.п.

"Фармацевтически приемлемый сложный эфир" в контексте настоящего изобретения обозначает, например, такие нетоксичные сложные эфиры соединения формулы I, где R¹ обозначает гидрокси, и полученные путем взаимодействия указанных соединений способами, хорошо известными в данной области техники, с соответствующим спиртом, имеющим 1-8 атомов углерода, например с метанолом, этанолом, н-пропанолом, изопропанолом, н-бутанолом, трет-бутанолом, изобутанолом (или 2-метилпропанолом), н-пентанолом, н-гексанолом и т.п. Понятия "инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" обозначают растворитель, инертный в условиях реакции, в которой его используют, и включают, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), N, N-диметилформамид (ДМФ), хлороформ (CHCl₃), метиленхлорид (или дихлорметан или CH₂Cl₂), диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, то растворители, применяемые в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.

Соединения по изобретению могут иметь один или несколько асимметричных центров; следовательно, такие соединения могут быть получены в виде смесей стереоизомеров или в виде отдельных (R)- или (S)-стереоизомеров. Отдельные энантиомеры могут быть получены путем расщепления рацемической или нерацемической смеси промежуточного продукта на соответствующей стадии синтеза. Очевидно, что отдельные (R)- или (S)-стереоизомеры, а также рацемические смеси и другие смеси стереоизомеров подпадают под объем настоящего изобретения.

Применение символов (R) или (S) перед заместителем обозначает абсолютную стереохимию этого заместителя в соответствии с правилами Кана, Ингольда и Прелога [см. Cahn и др., Angew. Chem. Inter. Edit., 5, 385 (1966), ошибка стр. 511; Cahn и др., Angew. Chem., 78, 413 (1966); Cahn и Ingold, J. Chem. Soc., (London), 612 (1951); Cahn и др., Experientia, 12, 81 (1956); Cahn. J. , Chem. Educ., 41, 116 (1964)]. В результате взаимосвязи обозначенного заместителя с другими заместителями в соединении, имеющем - или -префиксы, обозначение абсолютной конфигурации одного заместителя фиксирует абсолютную конфигурацию всех заместителей в соединении и таким образом абсолютную конфигурацию соединения в целом.

"Стереоизомеры" представляют собой изомеры, которые отличаются только расположением атомов в пространстве.

"Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несовмещаемыми зеркальными отображениями друг друга. Энантиомеры вращают плоскости поляризованного света в противоположных направлениях. Энантиомер, который вращает плоскость влево, называют левовращающим изомером и обозначают (-). Энантиомер, который вращает плоскость вправо, называют правовращающим изомером и обозначают (+).

"Диастереоизомеры" представляют собой стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга.

"Рацемическая смесь" обозначает смесь, содержащую равные количества отдельных энантиомеров. "Нерацемическая смесь" является смесью, содержащей неравные части отдельных энантиомеров.

"Млекопитающие" включают людей и всех домашних и диких животных, в том числе, но не ограничиваясь ими, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз, собак, кошек и т.п.

Термин "лечение" или "лечить" в контексте настоящего изобретения включает лечение болезненного состояния у млекопитающего, прежде всего у человека, и включает:

(I) предупреждение наступления болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если указанное млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не установлено, что таковое наступило;

(II) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение его развития; или

(III) облегчение болезненного состояния, т.е. регрессию болезненного состояния.

"Терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения формулы I, которое, будучи назначенным млекопитающему в случае необходимости лечения, является достаточным для осуществления такого лечения. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от субъекта и состояния болезни, подлежащего лечению, серьезности поражения и способа введения и может быть определено специалистом в данной области техники в соответствии с общепринятой практикой.

Номенклатура

В названиях соединений формулы I, проиллюстрированных ниже, используется следующая система нумерации:



Соединение формулы I, где Y обозначает N-гидроксиламино; R¹ и R² обозначают водород; R³ обозначает бензил; R⁴ обозначает водород; R⁵ обозначает 4-метоксифенил; и n равно 2, называют 3-бензил-3-(4- метоксифенилсульфонил)-N-гидроксипропионамидом.

Соединение формулы I, где Y обозначает N-гидроксиламино; R¹ и R² обозначают водород; R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляет собой тетрагидропиран-4-ил; R⁵ обозначает 4-(4-фторфенокси) фенил; и n равно 2, называют как производное уксусной кислоты, т.е. 2-{4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил] тетрагидропиран-4-ил} -N-гидроксиацетамидом.

Соединение формулы I, где Y обозначает гидрокси; R¹ обозначает водород; R² обозначают метил; R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляет собой 1-метилпиперидин-4-ил; R⁵ обозначает бифенил; и n равно 1, называют 2-[4-(бифенил-4-сульфинил)-1-метилпиперидин-4-ил] пропионовой кислотой.

Соединение формулы I, где Y обозначает N-гидроксиламино; R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляет собой тетрагидропиран-4-ил; R³ и R⁴ обозначают водород; R⁵ обозначает 4-(4-хлорфенокси)фенил; и n равно 2, называют 4-[4-(4- хлорфенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4-(N- гидроксикарбоксамидом).

Условия реакции синтеза

Если не указано иное, то реакции, приведенные в данном описании, осуществляют при атмосферном давлении в интервале температур от 5^oC до 100^oC (предпочтительно от 10^oC до 50^oC; наиболее предпочтительно при "комнатной" температуре или температуре "окружающей среды", например, при 20^oC). Кроме того, если отсутствуют другие указания, время и условия реакции нужно понимать как приблизительные, например, реакцию осуществляют при приблизительно атмосферном давлении в интервале температур от приблизительно 5^oC до приблизительно 100^oC (предпочтительно от приблизительно 10^oC до приблизительно 50^oC; наиболее предпочтительно при приблизительно 20^oC) в течение периода времени от приблизительно 1 до приблизительно 10 часов (предпочтительно приблизительно в течение 5 часов). Подразумевается, что параметры, приведенные в примерах, являются конкретными, а не приблизительными.

Амидные сочетания, используемые для образования соединений формулы I, обычно выполняют с помощью карбодиимидного метода с такими реагентами, как 1,3-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид N"-этил-N"-(3-диметиламинопропил)карбодиимида или же гидрохлорид 1-(3-диметиламино-пропил)-3-этилкарбодиимид (ЭДКИ), в присутствии гидрата 1-гидроксибензтриазола (ГОБТ) в инертном растворителе, таком, как N,N-диметилформамид (ДМФ) или метиленхлорид (CH₂Cl₂). Другие способы образования амидной или пептидной связи включают способы синтеза с использованием хлорангидрида кислоты, ацилазида, смешанного ангидрида или активированного сложного эфира, такого, как пара-нитрофениловый эфир, но не ограничены ими. Обычно амидные сочетания проводят в фазе раствора с пептидными фрагментами или без них.

Выбор аминозащитных групп, используемых для получения соединений формулы I, частично определяется конкретными условиями амидного сочетания, а частично компонентами, участвующими в сочетании. Обычно используемые аминозащитные группы включают таковые, хорошо известные в данной области техники, например, бензилоксикарбонил (карбобензилокси) (CBZ), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, N-трет-бутоксикарбонил (BOC) и т.п. Предпочтительно применять либо BOC, либо CBZ в качестве защитной группы для - аминогруппы из-за относительной простоты ее удаления слабыми кислотами, например, в случае BOC трифторуксусной кислотой (ТФК) или соляной кислотой в этилацетате; или удаление с помощью каталитического гидрирования в случае CBZ.

Получение соединений формулы I

Способ получения соединения формулы I, в частности где n равно 1 или 2; Y обозначает гидрокси или XONH-, где X обозначает водород или (низший) алкил; R¹ обозначает водород или (низший) алкил; R² обозначает водород, (низший)алкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикло; или R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклоалкильную или гетероциклическую группу; R³ обозначает водород, (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аралкил, гетероаралкил или (низший) алкокси; R⁴ обозначает водород или (низший)алкил; или R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкильную или гетероциклическую группу; или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклоалкильную или гетероциклическую группу; и R⁵ обозначает (низший)алкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; включает взаимодействие соединения формулы:



с окислителем. Пригодные для этой цели условия окисления приведены в описании реакционной схемы VIII ниже.

Способ получения соединений формулы I, где n равно 0, R¹ обозначает водород и R² не обозначает -NR⁶R⁷, заключается в их получении из соответствующей ненасыщенной кислоты формулы (4), получение которой показано на реакционной схеме 1, представленной в конце описания.

Исходные вещества

Альдегиды и кетоны формулы (I) являются коммерчески доступными, например поставляются фирмой Aldrich Chemical Co., или могут быть получены в соответствии с приведенным ниже описанием, или получены способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Илиды формулы (2) являются коммерчески доступными, например (трет-бутоксикарбонилметилен)трифенилфосфоран поставляется фирмой Aldrich Chemical Co., или могут быть получены традиционными способами, известными специалистам в данной области техники, например путем взаимодействия соответствующего бромсодержащего производного R²CHBrCO₂-(трет-бутил) с трифенилфосфином и взаимодействия полученного производного бромистого трифенилфосфония с сильным основанием.

Стадия 1 - Получение соединений формулы (3)

Раствор альдегида или кетона соединения формулы (1) обычно подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе, например в бензоле, с соединением формулы (2) (или в другом варианте с соответствующим фосфонатом, например, триметилфосфонацетатом) в течение 8-48 часов при 15^oC - 30^oC (альдегиды), предпочтительно при 20^oC, или при 70^oC - 90^oC (кетоны), предпочтительно при 80^oC, пока не прореагирует все исходное вещество. Продукт реакции, еноевый эфир формулы (3) выделяют и очищают традиционными способами.

Стадия 2 - Получение соединений формулы (4)

Далее соединение формулы (3) подвергают гидролизу в кислых условиях, необязательно в присутствии инертного растворителя, например, путем обработки трифторуксусной кислотой в метиленхлориде в течение интервала времени приблизительно от 20 минут до 3 часов. Реакцию осуществляют в интервале температур от приблизительно 0^oC до 40^oC, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре. В случае когда на стадии 1 используют триметилфосфонацетат, получают метиловый эфир, который может быть подвергнут гидролизу обычным способом в щелочных условиях, например с использованием гидроксида натрия в водном метаноле или этаноле. Продукт реакции, еноевую кислоту формулы (4), выделяют и очищают традиционными способами.

Получение соединений формулы (4), где R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой производное пиперидина

Для получения соединений формулы (4), где R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой производное пиперидина, а именно соединений, обозначенных ниже как соединения формулы (4а), обычно требуется защита NH-группы. Пример показан на реакционной схеме II, представленной в конце описания.

Стадия 1 - Получение соединений формулы (b)

Раствор гидроксипиперидина, соединения формулы (а), обычно защищают путем взаимодействия соединения (а) в инертном органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, в присутствии избытка третичного основания, например триэтиламина, с эквимолярным количеством бензилхлорформиата. Реакцию осуществляют в интервале температур от приблизительно 0^oC до 40^oC, предпочтительно приблизительно при 25^oC, в течение приблизительно 10-30 часов, предпочтительно в течение приблизительно 18 часов. Продукт реакции формулы (b) выделяют и очищают традиционными способами.

Стадия 2 - Получение соединений формулы (1а)

Соединение формулы (1а) является соединением формулы (1), где R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой защищенное производное пиперидина.

Раствор соединения формулы (b) обычно окисляют до кетона формулы (1а) путем взаимодействия соединения (b) в инертном органическом растворителе, например в метиленхлориде, с окислителем, например с пиридинийхлорхроматом, предпочтительно в присутствии инертного носителя, например целита. Реакцию осуществляют в интервале температур от приблизительно 0^oC до 40^oC, предпочтительно приблизительно при 25^oC, в течение приблизительно 10-30 часов, предпочтительно в течение приблизительно 18 часов. Продукт реакции формулы (1а) выделяют и очищают традиционными способами.

В другом варианте соединение формулы (1а) получают в одну стадию путем взаимодействия коммерчески доступного моногидрата гидрохлорида 4-пиперидона с бензилхлорформиатом в условиях Шоттена-Баумана.

Получение соединений формулы (4), где R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой производное пиперидина

Соединение формулы (4), где R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой производное пиперидина, это соединение обозначено как соединение формулы (4а).

Защищенный кетон пиперидина формулы (1а) превращают в соединение (3а), которое гидролизуют до соединения (4а), как описано для реакционной схемы 1, стадии 1 и 2. Затем соединение (4а) превращают в соединение формулы I, где n равно 0, как описано ниже для реакционной схемы III. Защитную группу, бензилоксикарбонил (CBZ), удаляют путем каталитического гидрирования, чтобы получить соединение формулы I, где R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой пиперидин.

Получение соединений формулы (4), где R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой производное пирана

Соединения формулы (4), где R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой производное тетрагидропирана, и которые обозначены как соединения формулы (4b), получают аналогично приведенной выше методике, используя в качестве исходного продукта соответствующий 4-оксотетрагидропиран. Реакция показана на реакционной схеме III, представленной в конце описания и описана в примере 3.

Далее производное тетрагидропирана формулы (4b) превращают в соответствующее соединение формулы I, т.е. в соединение формулы I, где n равно 0, как описано для реакционной схемы VII.

Получение соединений формулы (4), где R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой производное тетрагидротио-пиран-1,1-диоксида

Соединения формулы (4), где R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой производное тетрагидропиран-1,1-диоксида, получают аналогично указанной выше методике, используя в качестве исходного продукта соответствующий 4-оксотетрагидротиопиран.

Производное тетрагидротиопиран-1,1-диоксида формулы (4) затем превращают, как описано в реакционной схеме III, в соответствующее соединение формулы I, где n равно 0.

Альтернативный вариант получения соединений формулы I

В другом способе соединения формулы I, в которых R² не обозначает -NR⁶R⁷ и оба R³ и R⁴ обозначают водород, получают из лактона формулы (10), получение которого показано на реакционной схеме IV, представленной в конце описания.

Стадия 1 - Получение соединений формулы (8)

Исходные соединения формулы (7) являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники с использованием в качестве исходного продукта диэтилмалоната, как описано, например, у Gibson и Johnson, J. Chem. Soc., стр. 2525 (1930) (вместо диэтилового эфира при необходимости могут быть использованы другие эфиры двухосновных кислот). Обычно раствор соединения формулы (7) растворяют в инертном ароматическом растворителе, предпочтительно в бензоле или толуоле, и охлаждают до температуры приблизительно от -40^oC до -20^oC, предпочтительно до приблизительно -30^oC. К этому холодному раствору добавляют приемлемый затрудненный восстановитель, предпочтительно гидрид диизобутилалюминия в инертном ароматическом растворителе, поддерживая температуру не выше приблизительно 25^oC. После завершения добавления температуру реакции поддерживают на уровне приблизительно 15^oC до тех пор, пока не прореагирует все исходное вещество. Через 10 минут реакцию резко прекращают путем добавления протонного растворителя, предпочтительно этанола, поддерживая температуру не выше приблизительно -15^oC. Необязательно добавляют борогидрид натрия, однако предпочтительно реакционной смеси просто дать нагреться до приблизительно комнатной температуры. Продукт реакции формулы (8) выделяют и очищают традиционными способами.

Стадия 2 - Получение соединений формулы (9)

Соединение формулы (8) обычно подвергают гидролизу основанием для получения гидроксиметиловой кислоты формулы (9).

Соединение формулы (8) растворяют в водном протонном растворителе, предпочтительно в водном метаноле, и подвергают взаимодействию с приблизительно 3 молярными эквивалентами основания, например гидроксида калия или йодида лития, с последующим добавлением цианида натрия. Реакцию осуществляют в интервале температур от приблизительно 80^oC до 120^oC, предпочтительно приблизительно при температуре дефлегмации смеси растворителей в течение приблизительно 8 часов. Продукт реакции формулы (9) выделяют и очищают традиционными способами.

Стадия 3 - Получение соединений формулы (10)

Соединение формулы (9) обычно дегидрируют для получения лактона формулы (10).

К смеси, содержащей соединение формулы (9) и приблизительно 2 молярных эквивалента третичного основания, предпочтительно триэтиламина, необязательно в присутствии 4-диметиламинопиридина в инертном растворителе, например в диэтиловом эфире или дихлорметане, при приблизительно -20^oC добавляют приблизительно 1 молярный эквивалент дегидрирующего агента, например трифторметансульфонового ангидрида, метансульфонового ангидрида, метансульфонилхлорида, пара-толуолсульфонилхлорида, бензолсульфонилхлорида, предпочтительно бензолсульфонилхлорида. Реакцию осуществляют при температуре приблизительно -10^oC в течение промежутка времени от приблизительно 10 минут до 4 часов, предпочтительно в течение приблизительно 30 минут. Продукт реакции, соединение формулы (10), выделяют обычными методами синтеза без дальнейшей очистки.

Получение соединений формулы (10), где R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой производное тетрагидропирана

Конкретный пример получения соединения формулы (10), где R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой производное тетрагидропирана (обозначенное как соединение формулы (10а)), показан на реакционной схеме V, представленной в конце описания в примере 5.

Исходное соединение формулы (7а) либо является коммерчески доступным, либо может быть получено аналогично описанному в примере 31А. Стадии 1-3 осуществляют таким же образом, как показано на реакционной схеме IV.

Получение соединений формулы (10), где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединений формулы I

Получение соединения формулы (10), в котором R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединений формулы I, и которое обозначено как, соединение формулы (10b), показано на реакционной схеме VI, представленной в конце описания, и описан, и описано в примере 5.

Стадия 1 - Получение соединений формулы (11)

Соединение формулы (11), в котором R обозначает Et, может быть получено из соединения формулы (7) путем декарбоксилирования. Обычно эфир двухосновной кислоты подвергают взаимодействию со смесью йодида лития и цианида натрия при температуре от приблизительно 130^oC до 140^oC в приемлемом растворителе, например в N,N- диметилформамиде, в течение приблизительно 24 часов.

Стадия 2 - Получение соединений формулы (9b)

Анион соединения формулы (11), в котором R обозначает H или (низший) алкил, обычно подвергают взаимодействию с соединением формулы R³R⁴C = О для получения соответственно оксикислоты или эфира оксикислоты формулы (9b).

Раствор соединения формулы (11) в безводном эфирном растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране, добавляют к приблизительно 1,1 молярному эквиваленту (если R обозначает (низший) алкил) или к 2 молярным эквивалентам (если R обозначает водород) затрудненного основания, предпочтительно диизопропиламида лития, в безводном эфирном растворителе,

предпочтительно в тетрагидрофуране при приблизительно 0^oC. После завершения добавления необязательно добавляют небольшое количество полярного растворителя, предпочтительно гексаметилфосфорамида. К этой смеси добавляют избыток соединения формулы R³R⁴C = O. Добавление осуществляют в интервале температур от приблизительно -78^oC до 10^oC, предпочтительно приблизительно при -78^oC, если R³ и R⁴ обозначают водород, или предпочтительно при 0^oC для кетонов, проводя далее реакцию при комнатной температуре в течение приблизительно 2-24 часов, предпочтительно приблизительно в течение 10 часов. Если в исходном продукте формулы (11) R обозначает водород, продукт реакции формулы (9b) выделяют и очищают традиционными способами. Если в исходном продукте формулы (11) R обозначает (низший)алкил, продукт реакции формулы (9b), в котором R обозначает H, получают путем гидролиза эфирного продукта с использованием основания, предпочтительно гидроксида лития, как описано выше, с последующим выделением и очисткой соединения (9b) обычными способами.

Стадия 3 - Получение соединений формулы (10b)

Соединение формулы (9b) затем превращают в соединение формулы (10b) таким же образом, как описано в реакционной схеме IV.

Способ, описанный для реакционной схемы IV, может быть использован, например, для получения соединений формулы (10), в которых R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают тетрагидропиран-4-ил, с использованием в качестве исходного соединения 4-карбокситетрагидропирана или его эфира, например этилового эфира. Аналогично этому соединения формулы (10), в которых R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают пиперидин-4-ил или его производные, могут быть получены с использованием в качестве исходного соединения 1-бензилоксикарбонил-4-карбоксипиперидина, N- (трет-бутоксикарбонил)-4-карбоксипиперидина или его эфира, например этилового эфира.

Альтернативный вариант получения соединений формулы I

Соединения формулы I также могут быть получены из соединений формулы (13), получение которых показано на реакционной схеме VIa, представленной в конце описания, и описано в примере 5А.

Стадия 1 - Получение соединений формулы (13) из соединений формулы (11)

Исходные продукты для соединений формулы (13) являются коммерчески доступными, например эфир коммерчески доступной хлорпивалиновой кислоты может быть получен традиционным способом, или соединения формулы (13) могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники, описанными, например, у Gibson и Johnson, J. Chem. Soc., стр. 2525 (1930). Обычно анион соединения формулы (11) подвергают взаимодействию с алкилдигалогенидом для получения галоидзамещенного эфира оксикислоты формулы (13).

Раствор соединения формулы (11) в безводном эфирном растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране, добавляют к приблизительно 1,1 молярному эквиваленту (если R обозначает (низший) алкил) или к приблизительно 2 молярным эквивалентам (если R обозначает водород) затрудненного основания, предпочтительно диизопропиламида лития, в безводном эфирном растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране при температуре приблизительно от -100^oC до 0^oC, предпочтительно приблизительно при -78^oC. К этой смеси добавляют избыток алкилдигалогенида, предпочтительно дийодметана. Добавление осуществляют в интервале температур от приблизительно -5^oC до 50^oC в течение приблизительно 1-5 часов. Продукт реакции формулы (13) выделяют обычными способами и предпочтительно применяют на следующей стадии синтеза без дальнейшей очистки.

Следует отметить, что соединения формулы (13), в которых X обозначает пара-тозил, получают путем тозилирования соединений формулы (8) или (9b) традиционными способами.

Получение соединений формулы I

Промежуточные продукты формул (4), (10) и (13) могут быть превращены в соединения формулы I, в которых Y обозначает гидрокси и n равно 0 и которые обозначены как соединения формулы Iа, как показано на реакционной схеме Vl, представленной в конце описания.

Соединения формулы (4) являются либо коммерчески доступными, например, поставляются фирмой Aldrich, либо могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, например описанными у Mannich и Rister, Chem. Ber., 57, 1116 (1924), для кислот, в которых R³ и R⁴ каждый обозначает водород, или могут быть получены аналогично описанному выше или аналогично примеру 3. Соединения формулы (5) являются коммерчески доступными, например, поставляются фирмами Aldrich, Fluka и т.д. , или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники, например, аналогично описанному ниже в примере 4.

Стадия 1 - Получение соединений формулы Iа из соединений формулы (4)

Соединения формулы I, где n равно 0 и Y обозначает гидрокси и которые обозначены как соединения формулы Iа, могут быть получены путем нагревания еноевой кислоты формулы (4) с эквимолярным количеством тиола формулы (5) в присутствии приблизительно эквимолярного количества вторичного амина, предпочтительно пиперидина. Реакцию осуществляют в интервале температур от приблизительно 70^oC до 120^oC, предпочтительно приблизительно при 100^oC, в течение приблизительно 1-24 часов, предпочтительно в течение приблизительно 3 часов. Сульфидный продукт реакции формулы Iа выделяют и очищают обычными способами.

Стадия 1 - Получение соединений формулы Iа из соединений формулы (10)

Соединения формулы I, в которых n равно 0 и Y обозначает гидрокси и которые обозначены как соединения формулы Iа, могут быть получены путем взаимодействия лактона формулы (10) с приблизительно 1,1 молярными эквивалентами аниона тиола формулы (5) (полученного путем взаимодействия соединения формулы (5) с гидридом щелочного металла, предпочтительно гидрида натрия в полярном растворителе, предпочтительно в N, N-диметилформамиде). Реакцию осуществляют в полярном растворителе, предпочтительно в N,N-диметилформамиде в интервале температур от приблизительно 0^oC до 70^oC, предпочтительно приблизительно при 0 - 25^oC. Сульфированный продукт реакции, а именно соединение формулы Iа, выделяют и очищают традиционными способами.

Стадия 1 - Получение соединений формулы Iа из соединений формулы (13)

Соединения формулы I, в которых n равно 0 и Y обозначает гидрокси или (низший) алкокси и которые обозначены как соединения формулы Iа, могут быть получены путем взаимодействия эфира еноевой кислоты формулы (13) с приблизительно 1,1 молярным эквивалентом аниона тиола формулы (5) (полученного путем взаимодействия соединения формулы (5) с гидридом щелочного металла, предпочтительно с гидридом натрия в полярном растворителе, предпочтительно в N,N-диметилформамиде). Реакцию осуществляют в полярном растворителе, предпочтительно в N, N-диметилформамиде в интервале температур от приблизительно 30^oC до 120^oC, предпочтительно приблизительно при 80^oC в течение приблизительно 10 минут. Сульфидированный продукт реакции, соединение формулы Iа, выделяют и очищают традиционными способами.

Превращение соединений формулы Ia в другие соединения формулы I

Один из способов превращения соединений формулы Iа в другие соединения формулы I показан на реакционной схеме VIII, представленной в конце описания.

Стадия 1 - Получение соединений формулы Ib

Соединения формулы I, в которых n равно 0 и Y обозначает трет-BuONH- и которые обозначены как соединения формулы Ib, обычно получают путем взаимодействия соединений формулы Iа с избытком гидрохлорида O-(трет-бутил)гидроксиламина и гидрохлорида N-этил-N"-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (или с другими производными карбодиимида, например, с 1,3-дициклогексилкарбодиимидом) в присутствии гидрата 1-гидроксибензтриазола и третичного основания, например, диметиламинопиридина, триэтиламина, 4-метилморфолина, пиридина или смеси указанных оснований. Реакцию осуществляют в инертном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде, в интервале температур от приблизительно 0^oC до 40^oC, предпочтительно приблизительно при 25^oC, в течение приблизительно 10-30 часов, предпочтительно в течение приблизительно 18 часов. N-трет-бутоксилированный продукт реакции, соединение формулы Ib, выделяют и очищают традиционными способами.

Стадия 2 - Получение соединений формулы Iс. в которых n равно 1

Соединения формулы I, в которых n равно 1 и Y обозначает трет-BuONH- (т. е. сульфоксиды) и которые обозначены как соединения формулы Iс, обычно получают из соединений формулы Ib путем взаимодействия со слабым окислителем, например с перйодатом натрия или с одним эквивалентом "OXONE"^TM (пероксимоносульфат калия, Aldrich Chemical Co.), до тех пор пока исходный продукт уже не может больше быть обнаружен. Реакцию осуществляют в инертном растворителе, предпочтительно в водном ацетоне, в интервале температур от приблизительно 0^oC до 40^oC, предпочтительно приблизительно при 25^oC, в течение промежутка времени от приблизительно 10 минут до 4 часов, предпочтительно в течение приблизительно 30 минут. Сульфоксидный продукт, соединение формулы Iс, в котором n равно 1, выделяют и очищают традиционными способами.

Стадия 2 - Получение соединений формулы Iс, в которых n равно 2

Соединения формулы I, в которых n равно 2, Y обозначает трет-BuONH- и R¹ обозначает водород (т.е. сульфоны) и которые обозначены как соединения формулы Iс, обычно получают из соединений формулы Ib путем взаимодействия с приблизительно 1-3 молярными эквивалентами, предпочтительно с приблизительно 1,5 молярного эквивалента сильного окислителя, например, мета-хлорпербензойной кислоты или OXONE. Реакцию осуществляют в инертном растворителе, предпочтительно в протонном растворителе, предпочтительно в водном метаноле, в интервале температур от приблизительно 0^oC до 40^oC, предпочтительно приблизительно при 25^oC, в течение промежутка времени от приблизительно 10 минут до 4 часов, предпочтительно в течение приблизительно 2 часов. Сульфоновый продукт, соединение формулы Iс, в котором n равно 2, выделяют и очищают традиционными способами.

Стадия 3 - Получение соединений формулы Id

Соединения формулы I, в которых Y обозначает HONH- и которые обозначены как соединения формулы Id, обычно получают путем гидролиза N-трет-бутоксилированного соединения формулы Ib или Ic в кислых условиях аналогично тому, как это было описано выше для получения соединений формулы (4), или с использованием газообразного хлористого водорода в закрытой пробирке в инертном растворителе, например в 1,2-дихлорэтане. Гидроксиаминированный продукт реакции, соединение формулы Id, в котором Y обозначает HONH-, выделяют и очищают традиционными способами.

Альтернативный способ введения R³ и R⁴ в соединения формулы I

Другой способ введения групп R³ и R⁴ в соединения формулы I показан на реакционной схеме VIIIA, представленной в конце описания.

Стадия 1 - Получение соединений формулы I, в которых n равно 2 и R³ имеет значения, указанные выше для соединений формулы I, но отличен от водорода

Соединения формулы I, в которых n равно 2, Y обозначает гидрокси или алкокси, R³ имеет значения, указанные для соединений формулы I, отличные от водорода, и R¹, R² и R⁴ имеют значения, указанные для соединений формулы I, и которые обозначены как соединения формулы Iw, получают алкилированием соединений формулы I, в которых R³ и R⁴ оба обозначают водород.

Раствор соединения формулы Iw в безводном эфирном растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране, добавляют к затрудненному основанию, предпочтительно к диизопропиламиду лития, аналогично тому, как это описано выше для реакционной схемы VIA. К этой смеси добавляют приблизительно 1 молярный эквивалент алкил- или аралкилгалогенида. При добавлении реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно 1-3 часов, затем дополнительно перемешивают в течение 1-5 часов, предпочтительно в течение 3 часов приблизительно при комнатной температуре. Продукт реакции выделяют и очищают традиционными способами.

R⁴ может быть введен таким же образом, как описано выше. Соединения формулы Iw могут быть превращены в другие соединения формулы I, как описано ранее.

Предпочтительный способ получения соединений формулы Id из соединений формулы Iа

Предпочтительный способ превращения соединений формулы Iа в другие соединения формулы I показан на реакционной схеме IX, представленной в конце описания.

Стадия 1 - Получение соединений формулы Iba

Галогенангидриды соединения формулы Ia, обозначенные как соединения формулы (12), обычно получают путем взаимодействия соединения формулы Iа с галогенирующим агентом.

Соединение формулы Iа подвергают взаимодействию с избытком галогенирующего агента, например, оксалилхлорида, оксалилбромида, хлорокиси фосфора, треххлористого фосфора, пятихлористого фосфора, тионилхлорида, предпочтительно оксалилхлорида, в присутствии небольшого количества N,N-диметилформамида в качестве катализатора. Реакцию осуществляют в инертном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде, в интервале температур от приблизительно 0^oC до 40^oC, предпочтительно приблизительно при 25^oC, в течение приблизительно 10-30 часов, предпочтительно в течение приблизительно 18 часов. Продукт реакции, представляющий собой галогенангидрид, соединение формулы (12), выделяют традиционными способами.

Стадия 2 - Получение соединений формулы Iba

Соединения формулы I, в которых n равно 0 и Y обозначает HONH- и которые обозначены как соединения формулы Iba, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (12) с приблизительно 1-5 молярными эквивалентами, предпочтительно приблизительно с 3,5 молярными эквивалентами N,O-бис(триметилсилил)гидроксиламина, более предпочтительно водного гидроксиламина, растворенного в пригодном растворителе, например, в смеси трет-бутанол/тетрагидрофуран. Реакцию осуществляют в инертном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде, в интервале температур от приблизительно 0^oC до 25^oC, предпочтительно приблизительно при 25^oC, в течение приблизительно 1-10 часов, предпочтительно в течение приблизительно 3 часов при использовании N, О-бис(триметилсилил)гидроксиламина или в течение приблизительно 1,5 часов при использовании водного гидроксиламина. Продукт реакции, представляющий собой N- оксиоксаминовую кислоту, соединение формулы Iba, выделяют и очищают традиционными способами.

Стадия 3 - Получение соединений формулы Id

Соединение формулы Iba превращают в соединение формулы Id, в котором n равно 1 или 2, таким же образом, как показано выше на стадиях 2 или 3 реакционной схемы VIII.

Альтернативный вариант получения соединений формулы I

Следует отметить, что последовательность стадий в вышеуказанных схемах получения соединений формулы Id может быть изменена. Это означает, что при необходимости соединение формулы Iа может быть сначала окислено до сульфона с последующим превращением карбоксильной группы в гидроксиаминогруппу, как описано выше.

Получение соединений формулы I, в которых R⁵ обозначает бифенил

Соединения формулы I, в которых R⁵ обозначает необязательно замещенный бифенил, предпочтительно получают из соединений формулы Iа, в которых R⁵ обозначает необязательно замещенный бромфенил. Например, соединения, в которых R⁵ обозначает 4-бифенил, могут быть получены из соединений формулы Iа, в которых R⁵ обозначает 4-бромфенил и которые обозначены ниже как соединения формулы Iаа, аналогично тому, как это изображено на реакционной схеме X, представленной в конце описания.

Стадия 1 - Получение соединений формулы Ie

Соединения формулы I, в которых n равно 2, Y обозначает гидрокси, R⁵ обозначает 4-бромфенил и R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединений формулы I, и которые обозначены как соединения формулы Iе, обычно получают из соединений Iаа путем взаимодействия с сильным окислителем таким же образом, как это показано выше на стадии 2 реакционной схемы VIII.

Стадия 2 - Получение соединений формулы If

Обычно соединения формулы I, в которых n равно 2, Y обозначает гидрокси, R⁵ обозначает 4-бифенил и R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединений формулы I, и которые обозначены как соединения формулы If, получают путем взаимодействия соединения формулы I с фенилбороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора с нулевой валентностью, предпочтительно в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия. Реакцию осуществляют в протонном растворителе, предпочтительно в смеси этанола и бензола, в интервале температур от приблизительно 30^oC до 100^oC, предпочтительно приблизительно при 80^oC. При достижении требуемой температуры добавляют 2 М водный карбонат натрия и процесс кипячения с обратным холодильником продолжают в течение приблизительно 1-8 часов, предпочтительно в течение приблизительно 2 часов. Продукт реакции, соединение формулы If, выделяют традиционными способами и очищают предпочтительно с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (ТСХ).

Стадия 3 - Получение соединений Формулы Ih

Соединения формулы I, в которых n равно 2, Y обозначает HONH-, R⁵ обозначает бифенил и R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединений формулы I, и которые обозначены как соединения формулы Ih, обычно получают из соединений If таким же образом, как это показано выше на реакционной схеме VIII, или предпочтительно таким же образом, как это показано на реакционной схеме IX или X.

Для получения соединений формулы I, в которых R⁵ обозначает замещенный бифенил, соединение формулы Iаа с необязательно замещенным 4-бромфенильным кольцом подвергают взаимодействию с необязательно замещенной бороновой кислотой таким же образом, как это описано выше.

Получение соединений формулы I, в которых R⁵ обозначает дифенилсульфид

Соединения формулы I, в которых R⁵ обозначает необязательно замещенный дифенилсульфид, предпочтительно получают из соответствующих соединений формулы Iе, т. е. соединений формулы I, в которых R⁵ обозначает необязательно замещенный 4-бромфенил, полученных в соответствии с реакционной схемой X. Например, соединения, в которых R⁵ обозначает 4-дифенилсульфид, могут быть получены из соединений формулы Iе, как показано на реакционной схеме XI, представленной в конце описания.

Стадия 1 - Получение соединений формулы Ii

Соединения формулы I, в которых n равно 2, Y обозначает гидрокси, R⁵ обозначает 4-дифенилсульфид и R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединений формулы I, и которые обозначены как соединения формулы Ii, обычно получают из соединений Iе путем нагревания аниона тиофенола (предпочтительно полученного in situ, например, путем обработки тиофенола гидридом натрия или калия, предпочтительно гидридом калия, в полярном растворителе, предпочтительно в N, N-диметилформамиде). Реакцию осуществляют в полярном растворителе, предпочтительно в N, N- диметилформамиде, в интервале температур от приблизительно 30^oC до 100^oC, предпочтительно приблизительно при 75^oC, в течение приблизительно 4-48 часов, предпочтительно в течение приблизительно 18 часов. Продукт реакции, соединение формулы Ii, выделяют традиционными способами, предпочтительно очищают с использованием препаративной ТСХ.

Стадия 2 - Получение соединений формулы Ij

Соединения формулы I, в которых n равно 2, Y обозначает HONH-, R⁵ обозначает 4-дифенилсульфид и R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединений формулы I, и которые обозначены как соединения формулы Ij, обычно получают из соединений формулы Ii таким же образом, как это показано выше на реакционной схеме VIII, или предпочтительно таким же образом, как это показано на реакционной схеме IX или X.

Для получения соединений формулы I, в которых R⁵ обозначает замещенный 4-дифенилсульфид, соединение формулы Iе с необязательно замещенным 4-бромфенильным кольцом подвергают взаимодействию с необязательно замещенным анионом тиофенола таким же образом, как это описано выше.

Получение соединений формулы I, в которых R⁵ обозначает 4-[4-(4-тиофен-2-ил)фенокси]фенил

Соединения формулы I, в которых R⁵ обозначает необязательно замещенный 4-[4-(4-тиофен-2-ил)фенокси] фенил, получают из соответствующих соединений формулы I, в которых R⁵ обозначает необязательно замещенный 4-(4-бромфенокси)фенил. Эта реакция приведена на реакционной схеме XIA, представленной в конце описания.

Получение соединений формулы Ifb

Группу, содержащую бром в положении 4, соединения формулы Ifa, которое может быть получено по способам, аналогичным описанным выше, или по способу, описанному в примере 16Д, замещают, получая соединение формулы Ifb, используя такую же методику, которая описана для стадии 2 реакционной схемы X.

Соединение формулы Ifa подвергают аналогичному взаимодействию, чтобы ввести другие арильные или гетероарильные группы.

Восстановление соединения формулы Ifa с помощью палладия и водорода приводит к замене бромзамещенной группы водородом.

Получение соединений формулы I, в которых R⁵ обозначает 1,2-дифенилэтен

Соединения формулы I, в которых R⁵ обозначает необязательно замещенный 1,2-дифенилэтилен, предпочтительно получают из соответствующих соединений формулы I, в которых R⁵ обозначает необязательно замещенный 4-бромфенил, как показано на реакционной схеме X. Например, соединения формулы I, в которых R⁵ обозначает 4-дифенилэтилен, могут быть получены из соединений формулы Iе, как показано на реакционной схеме XII, представленной в конце описания.

Получение соединений формулы Ik

Соединения формулы I, в которых Y обозначает гидрокси, R⁵ обозначает 4-(1,2-дифенилэтилен) и R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединений формулы I, и которые обозначены как соединения формулы Ik, обычно получают путем взаимодействия соединения формулы Iе с необязательно замещенным стиролом в присутствии затрудненного третичного органического основания, например, диизопропилэтиламина, и диацетата палладия и триметилфенилфосфина или других производных трифенилфосфина, предпочтительно триметилфенилфосфина или тетракис(трифенилфосфин) палладия (O). Реакцию осуществляют при отсутствии растворителя в интервале температур от приблизительно 30^oC до 100^oC, предпочтительно приблизительно при 80^oC, в течение приблизительно 4-48 часов, предпочтительно в течение приблизительно 16 часов. Продукт реакции, соединение формулы Ik, выделяют традиционными способами и предпочтительно очищают с использованием препаративной ТСХ.

Превращение карбоновой кислоты формулы Ik в ее гидроксиаминный эквивалент осуществляют таким же образом, как это показано выше на реакционной схеме VIII, или предпочтительно аналогично тому, как это показано на реакционной схеме IX или X.

Получение соединений формулы I, в которых R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой N-замещенное производное пиперидина

Получение соединений формулы I, в которых R¹ и R² или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой N-замещенное производное пиперидина, получают из соответствующего незамещенного производного пиперидина. Пример этой методики, выполненной в отношении соединения формулы I, в котором R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой N-замещенное производное пиперидина, и которое обозначено как соединение формулы Il, показан на реакционной схеме XIII, представленной в конце описания.

Стадия 1 - Получение соединений формулы Im

Соединения формулы I, в которых Y обозначает трет-BuONH-, R¹ и R² имеют значения, указанные для соединений формулы I, и R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой N-замещенное производное пиперидина, обозначают как соединения формулы Im.

Соединения формулы Im обычно получают путем взаимодействия соединения формулы Il с соединением формулы RX, где R обозначает (низший)алкил, циклоалкил, ацил, алкоксикарбонилалкил, пиколил, -SO₂R^a, где R^a обозначает (низший)алкил или -NR^bR^c, где R^b и R^c независимо обозначают водород или (низший)алкил; и т.п., а X обозначает хлор, бром или йод; например RX может обозначать метилйодид, циклопропилметилбромид, 3-пиколилхлорид, этилбромацетат, бромацетамид, ацетилхлорид, диметиламиносульфонилхлорид, в присутствии основания, например триэтиламина или карбоната калия. Реакцию осуществляют в полярном растворителе, предпочтительно в N,N-диметилформамиде, в интервале температур от приблизительно 0^oC до 50^oC, предпочтительно приблизительно при 25^oC, в течение приблизительно 4-48 часов, предпочтительно в течение приблизительно 16 часов. Продукт реакции, соединение формулы Im, выделяют традиционными способами и предпочтительно используют без дальнейшей очистки.

В другом варианте восстановительное алкилирование может быть осуществлено в отношении соединения формулы Il для получения соединения формулы Im. Например, восстановление соединения формулы Il в ацетоне в присутствии катализатора, например палладия на активированном древесном угле, в атмосфере водорода приводит к получению N-изопропилового производного формулы Im.

Стадия 2 - Получение соединений формулы In

Соединения формулы I, в которых Y обозначает HONH-, R¹ и R² имеют значения, указанные для соединений формулы I, и R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой N-замещенное производное пиперидина, обозначают как соединения формулы In.

Соединения формулы In обычно получают из соединения формулы Im путем взаимодействия с сильной кислотой, предпочтительно с соляной кислотой. Реакцию осуществляют в закрытой пробирке в инертном растворителе, предпочтительно в 1,2-дихлорэтане, в интервале температур от приблизительно ^oC до 45^oC, предпочтительно приблизительно при 20^oC, в течение приблизительно 10-72 часов, предпочтительно в течение приблизительно 48 часов. Продукт реакции, соединение формулы In, выделяют и очищают обычными способами, предпочтительно с помощью хроматографии.

Получение соединений формулы I, в которых R² обозначает -NR⁶R⁷

Соединения формулы I, в которых R² обозначает -NR⁶R⁷, где R⁶ обозначает водород, R⁷ обозначает CBZ, где CBZ обозначает бензилоксикарбонил, а R¹, R³ и R⁴ обозначают водород и которые приведены ниже, например в виде соединений формул Ip и Iq, получают различными путями, как показано на реакционных схемах XIV, XV и XVI. Этот путь позволяет получить соединения формулы Iab, оптически чистые или в виде рацемических смесей, что зависит от хиральности исходного лактона (см. реакционную схему XIV, представленную в конце описания).

Стадия 1 - Получение соединений формулы Iab

Соединения формулы Ia, в которых Y обозначает гидрокси, R² обозначает -NR⁶R⁷, где R⁶ обозначает водород и R⁷ обозначает CBZ, где CBZ обозначает бензилоксикарбонил, а R¹, R³ и R⁴ обозначают водород, и которые обозначены как соединения формулы Iab, получают путем обработки аниона тиола формулы (5) (предпочтительно полученного in situ, например, путем обработки соединения формулы (5) гидридом натрия или калия, предпочтительно гидридом калия, в полярном растворителе, предпочтительно в N,N-диметилформамиде) лактоном формулы (6). Реакцию осуществляют в полярном растворителе, предпочтительно в N, N-диметилформамиде, в интервале температур от приблизительно 0^oC до 40^oC, предпочтительно приблизительно при 25^oC, в течение промежутка времени от приблизительно 5 минут до 10 часов, предпочтительно в течение приблизительно 0,5-6 часов. Продукт реакции, представляющий собой сульфид, соединение формулы Iab, выделяют традиционными способами и предпочтительно применяют непосредственно на следующей стадии.

Получение соединений формулы I, в которых R² обозначает -NR⁶R⁷

Соединения формулы I, в которых R² обозначает -NR⁶R⁷, где R⁶ обозначает водород и R⁷ обозначает CBZ, где CBZ обозначает бензилоксикарбонил, a R¹, R³ и R⁴ обозначают водород, получают из соединений формулы Iab, как показано на реакционной схеме XV, представленной в конце описания.

Стадия 1 - Получение соединений формулы Io

Соединения формулы I, в которых Y обозначает трет-BuONH-, R² обозначает -NHCBZ, где CBZ обозначает бензилоксикарбонил, а R¹, R³ и R⁴ обозначают водород, и которые обозначены как соединения формулы Iо, получают таким же способом, как это показано на реакционной схеме VIII, или предпочтительно способом, показанным на реакционной схеме IX или X.

Стадия 2 - Получение соединений формулы Iр

Соединения формулы Iр, в которых n равно 2, Y обозначает трет-BuONH-, R² обозначает -NHCBZ, где CBZ обозначает бензилоксикарбонил, а R¹, R³ и R⁴ обозначают водород и которые обозначены как соединения формулы Iр, получают таким же способом, как показано на реакционной схеме VIII, или предпочтительно способом, показанным на реакционной схеме IX или X.

Стадия 3 - Получение соединений формулы Ip

Соединения формулы I, в которых n равно 2, Y обозначает HONH-, R² обозначает -NHCBZ, где CBZ обозначает бензилоксикарбонил, а R¹, R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединений формулы I, и которые обозначают как соединения формул Ip, получают путем гидролиза соединения Ip таким же способом, как это показано на реакционной схеме VIII, или предпочтительно способом, показанным на реакционной схеме IX или X.

Получение соединений формулы I, в которых R² обозначает -NR⁶R⁷

Соединения формулы I, в которых R² обозначает -NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ оба обозначают водород, и R¹, R³ и R⁴ обозначают водород, получают из соединений формулы Iр, как показано на реакционной схеме XVI, представленной в конце описания.

Стадия 1 - Получение соединений формулы Ir

Соединения формулы I, в которых n равно 2, Y обозначает трет-BuONH-, R² обозначает -NH₂ и R¹, R³ и R⁴ обозначают водород и которые обозначают как соединения формул Ir, обычно получают путем восстановления соединения формулы Iр с использованием металлического катализатора, предпочтительно палладия на активированном древесном угле. Реакцию осуществляют в атмосфере водорода при избыточном давлении 1 атм в протонном растворителе, предпочтительно в этаноле, в интервале температур от приблизительно 0^oC^o до 40^oC, предпочтительно приблизительно при 25^oC, в течение приблизительно 4-48 часов, предпочтительно в течение приблизительно 18 часов. N-трет-бутоксизамещенный продукт реакции, соединение формулы Ir, выделяют и очищают традиционными способами.

Стадия 2 - Получение соединений формулы Is

Соединения формулы I, в которых n равно 2, Y обозначает HONH-, R² обозначает -NH₂ и R¹, R³ и R⁴ обозначают водород и которые обозначены как соединения формулы Is, обычно получают путем взаимодействия соединения формулы Ir с сильной кислотой, предпочтительно с соляной кислотой. Реакцию осуществляют в закрытой пробирке в инертном растворителе, предпочтительно в 1,2-дихлорэтане, в интервале температур от приблизительно -10^oC до 40^oC, предпочтительно приблизительно при 25^oC, в течение приблизительно 4-48 часов, предпочтительно в течение приблизительно 18 часов. Гидроксиаминозамещенный продукт реакции, соединение формулы Is, выделяют и очищают традиционными способами, предпочтительно в виде его гидрохлоридной соли.

Получение соединений формулы I, в которых R² обозначает -NR⁶R⁷

В другом варианте соединение формулы Ir может быть использовано для получения других соединений формулы I, в которых R⁶ и/или R⁷ имеют значения, указанные в кратком описании сущности изобретения, но оба отличны от водорода. Например, получение соединения формулы I, в которых R² обозначает валинамид, показано на реакционной схеме XVII, представленной в конце описания.

Стадия 1 - Получение соединений формулы It

Соединения формулы I, в которых n равно 2, Y обозначает трет-BuONH-, R² обозначает 2-(S)-CBZ-валинамид, т. е. в которых R⁶ обозначает водород и R⁷ обозначает 2-(S)-CBZ-3 -метил-1-бутаноил, где CBZ обозначает бензилоксикарбонил, a R¹, R³ и R⁴ обозначают водород и которые обозначены как соединения формул It, обычно получают взаимодействием соединения формулы Ir с CBZ-(S)-валином в присутствии N-этил-N"-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1-гидроксибензтриазола и небольшого избытка третичного амина, предпочтительно триэтиламина. Реакцию осуществляют в инертном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде в интервале температур от приблизительно 0^oC до 40^oC, предпочтительно приблизительно при 25^oC, в течение приблизительно 6-48 часов, предпочтительно в течение приблизительно 16 часов. Продукт реакции, соединение формулы It, выделяют и очищают традиционными способами и предпочтительно применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2 - Получение соединений формулы Iu

Соединения формулы I, в которых n равно 2, Y обозначает трет- BuONH-, R² обозначает 2-(S)-аминовалинамид, т.е. в которых R⁶ обозначает водород и R⁷ обозначает 2-(S)-амино-3-метил-1-бутаноил, a R¹, R³ и R⁴ обозначают водород и которые обозначены как соединения формулы Iu, обычно получают путем восстановления соединения формулы It с использованием металлического катализатора, предпочтительно палладия-на-угле, в атмосфере водорода при давлении приблизительно 1 атм в протонном растворителе, предпочтительно в смеси метанола с этанолом, в интервале температур от приблизительно 0^oC до 40^oC, предпочтительно приблизительно при 25^oC, в течение приблизительно 1-8 часов, предпочтительно в течение приблизительно 3 часов. Продукт реакции, соединение формулы Iu, выделяют и очищают традиционными способами, предпочтительно с помощью хроматографии.

Стадия 3 - Получение соединений формулы Iv

Соединения формулы I, в которых n равно 2, Y обозначает HONH-, R² обозначает 2-(S)-аминовалинамид, т.е. где R⁶ обозначает водород и R⁷ обозначает 2-(S)-амино-3-метил-1-бутаноил, а R¹, R³ и R⁴ обозначают водород и которые обозначены как соединения формулы Iv, обычно получают взаимодействием соединения формулы Iu с сильной кислотой, предпочтительно с соляной кислотой. Реакцию осуществляют в закрытой пробирке в инертном растворителе, предпочтительно в 1,2- дихлорэтане, в интервале температур от приблизительно -20^oC до 40^oC, предпочтительно приблизительно при 25^oC, в течение приблизительно 4-48 часов, предпочтительно в течение приблизительно 24 часов. Гидроксиаминзамещенный продукт реакции, соединение формулы Iv, выделяют и очищают традиционными способами, предпочтительно в виде его гидрохлоридной соли.

Получение соединений формулы I, в которых R² обозначает - NR⁶R⁷

Способом, аналогичным описанному выше, соединения формулы I, в которых R² обозначает -NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ оба обозначают метил, получают взаимодействием соединения формулы Ir в полярном растворителе, предпочтительно в N, N-диметилформамиде, с приблизительно 2 эквивалентами метилйодида в присутствии основания, предпочтительно карбоната калия, и последующей обработкой продукта газообразным хлористым водородом, как показано выше на стадии 3.

Получение соединений формулы I, в которых R² обозначает -NR⁶R⁷

Способом, аналогичным описанному выше, соединения формулы I, в которых R² обозначает -NR⁶R⁷, где R⁶ обозначает водород и R⁷ обозначает -NHSO₂N(CH₃)₂, получают взаимодействием соединения формулы Ir в полярном растворителе с приблизительно 1 эквивалентом диметилсульфамоилхлорида в инертном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде, в присутствии основания, предпочтительно пиридина, и последующей обработкой продукта газообразным хлористым водородом, как показано выше на стадии 3.

Аналогичным образом соединение формулы Ir может применяться для получения других соединений формулы I, в которых R⁶ и/или R⁷ имеют значения, указанные в кратком описании сущности изобретения, но оба отличны от водорода, таким же образом, как это показано выше на реакционной схеме XVII.

Выделение и очистка соединений

Выделение и очистка соединений и промежуточных продуктов, представленных в данном описании, могут быть осуществлены при необходимости с помощью любой пригодной методики разделения или очистки, такой, как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, хроматография на колонках, тонкослойная хроматография, хроматография в толстом слое, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления или комбинация этих методов. Конкретные иллюстрации приемлемых методов разделения и выделения представлены в приведенных ниже примерах. Однако очевидно, что могут быть использованы другие равноценные способы разделения или выделения.

Соли соединений формулы I

Некоторые соединения формулы I могут быть превращены в соответствующую кислотно-аддитивную соль в присутствии основных атомов азота. Превращение осуществляют путем обработки по крайней мере стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такой, как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органических кислот, таких, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком, как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и т.п., и добавляют кислоту в таком же растворителе. Температуру поддерживают на уровне от 0^oC до 50^oC. Образовавшаяся соль осаждается самопроизвольным образом или может быть выделена из раствора с помощью менее полярного растворителя.

В целом соединения по настоящему изобретению получают с помощью представленных ниже способов.

1. Способ получения соединений формулы I, в которых R¹ обозначает водород, включает взаимодействие соединения формулы:

,

где R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединений формулы I, за исключением того, что R² не может обозначать -NR⁶R⁷; с соединением формулы R⁵SH, где R⁵ имеет значения, указанные для соединений формулы I, в присутствии вторичного основания.

2. В другом варианте способ получения соединений формулы I включает взаимодействие соединения формулы:

,

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные для соединений формулы I, со слабым окислителем, например с перйодатом натрия.

3. В другом варианте способ получения соединений формулы I включает взаимодействие соединения формулы:

,

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные для соединений формулы I, с сильным окислителем, например с OXONE или метахлорбензойной кислотой.

4. В другом варианте способ получения соединений формулы I, где n равно 2, включает взаимодействие соединения формулы:

,

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные для соединений формулы I,

с сильным окислителем, например с OXONE или метахлорбензойной кислотой.

5. В другом варианте способ получения соединений формулы I включает взаимодействие соединения формулы:

,

где n, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные для соединений формулы I,

с гидрохлоридом O-(трет-бутил)гидроксиламина в присутствии карбодиимида, например, гидрохлорида N-этил-N"-(3- диметиламинопропил)карбодиимида, и третичного амина.

6. В другом варианте способ получения соединений формулы I включает взаимодействие соединения формулы:

,

где n, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные для соединений формулы I,

гидроксиламином или N,O-бистриметилсилилгидроксиламином.

7. В другом варианте способ получения соединений формулы I включает гидролиз соединения формулы:

,

где n, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные для соединений формулы I,

в кислых условиях, например с использованием соляной кислоты или трифторуксусной кислоты.

8. В другом варианте способ получения соединений формулы I включает взаимодействие соединения формулы:

,

где n, R¹, R² и R⁵ имеют значения, указанные для соединений формулы I, за исключением того, что R² не может обозначать -NR⁶R⁷;

с соединением формулы RX, в котором R обозначает (низший) алкил, циклоалкил, ацил, алкоксикарбонилалкил, ацетамидо, пиколил, -SO₂R^a, где R^a обозначает (низший)алкил или -NR^bR^c, где R^b и R^c независимо обозначают водород или (низший)алкил; и X обозначает хлор, бром или йод.

9. В другом варианте способ получения соединений формулы I включает взаимодействие соединения формулы:

,

где n, R¹, R² и R⁵ имеют значения, указанные для соединений формулы I, за исключением того, что R² не может обозначать -NR⁶R⁷;

с ацетоном в атмосфере водорода в присутствии катализатора, например, палладия-на-угле, с получением N-изопропилового производного.

10. В другом варианте способ получения соединений формулы I включает взаимодействие соединения формулы:



с анионом соединения формулы R⁵SH, где R⁵ имеет значения, указанные для соединений формулы I.

11. В другом варианте способ получения соединений формулы I включает взаимодействие соединения формулы:

,

где R⁵ имеет значения, указанные для соединений формулы I, с ацилирующим агентом, например с CBZ-(S)-валином в присутствии N-этил-N"-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1- гидроксибензтриазола и третичного амина, или с алкилирующим агентом, например с метилйодидом, в присутствии основания или сульфамоилгалогенида, такого, как диметилсульфамоилхлорид, в присутствии основания.

12. В другом варианте способ получения соединений формулы I включает взаимодействие соединения формулы:

,

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединений формулы I, за исключением того, что R² не может обозначать -NR⁶R⁷;

с соединением формулы R⁵SH, где R⁵ имеет значения, указанные для соединений формулы I, в присутствии вторичного основания.

13. В другом варианте способ получения соединений формулы I включает взаимодействие соединения формулы:



с анионом соединения формулы R⁵SH, где R⁵ имеет значения, указанные для соединений формулы I.

14. В другом варианте способ получения соединений формулы I включает взаимодействие соединения формулы:



с алкил- или аралкилгалогенидом в присутствии затрудненного основания.

15. В другом варианте способ получения соединений формулы I включает взаимодействие соединения формулы:



с соединением формулы R¹¹B(OH)₂ или R¹¹SnMe₃, где R¹¹ обозначает арил или гетероарил, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(O).

Соединения формулы I ингибируют матричные металлопротеазы млекопитающих, такие, как стромелизины, желатиназы, матрилизин и коллагеназы и, следовательно, пригодны в качестве терапевтически активных веществ, в частности для лечения заболеваний, связанных с индуцируемым ММП избыточным разложением матрикса и соединительной ткани у млекопитающего, например артритов (ревматоидный артрит и остеоартрит), рассеянного склероза, болезней, связанных с резорбцией кости (таких, как остеопороз), увеличения деструкции коллагена, связанного с диабетом, хронических обструктивных легочных заболеваний, внутримозговых кровоизлияний, связанных с внезапным мозговым ударом, периодонтита, изъязвления роговицы, изъязвления кожи, разрастания опухоли и метастаза, а также аберрантного ангиогенеза.

Соединения формулы I в значительной степени подавляют высвобождение из клеток фактора некроза опухоли (ФНО) и, следовательно, могут применяться для лечения болезненных состояний, обусловленных ФНО, например воспаления, лихорадки, сердечно-сосудистых заболеваний, кровотечения, коагулирования и восприимчивости к острой стадии, кахексии и анорексии, острых инфекционных заболеваний, шоковых состояний, рестеноза, аневризматических заболеваний, реакций хозяина на трансплантат и аутоиммунного заболевания.

Соединения формулы I также ингибируют высвобождение из клеток других биологически активных молекул, включающих растворимые рецепторы (CD30 и рецепторы ФНО (р55 и р75), IL-6, IL-1 и TSH), молекулы адгезии (например, L-selection, ICAM-1, фибронектин) и другие факторы роста и цитокины, в том числе Fas-лиганд, TGF- , EGF, HB-EGF, SCF и M-SCF. Подавление высвобождения или выделения таких протеинов может быть полезно для лечения при многочисленных болезненных состояниях, например, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, сосудистых заболеваний, диабета типа II, ВИЧ, кахексии, псориаза, аллергии, гепатита, воспалительных заболеваний пищеварительного тракта и рака.

Способность соединений формулы I ингибировать активность матричной металлопротеазы, в частности активность коллагеназы-1, -2 и -3, стромелазина-1,

желатиназ A и B и матрилизина, может быть показана на различных опытах in vitro, известных специалистам в данной области техники, например, опытом по определению ферментативной активности ММП, описанном в FEBS, 296, 263 (1992) или его модификациями. Способность соединений формулы I ингибировать in vivo медиируемые ММП процессы может быть испытана с использованием стимулируемого интерлейкином-1 хрящевого эксплантата и с использованием имплантации хрящевого штифта.

Способность соединений формулы I ингибировать высвобождение ФНО представлена в примерах 45-47.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый нетоксичный эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

Введение соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей в чистом виде или в виде соответствующей фармацевтической композиции может быть осуществлено с помощью любых приемлемых путей введения или агентов, служащих для этих целей. Так, например, введение может быть оральным, назальным, парентеральным, локальным, трансдермальным или ректальным в виде твердых, полутвердых форм, лиофилизированного порошка или жидких дозируемых форм, например, таких, как таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные или твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли или т. п. , предпочтительно в виде стандартных доз, пригодных для простого введения точных доз. Композиции могут содержать обычный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение формулы I в виде действующего вещества и, кроме того, может включать другие медицинские агенты, фармацевтические агенты, носители, адъюванты и т.д.

Обычно в зависимости от выбранного способа введения фармацевтически приемлемые композиции могут содержать от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 99 мас.% соединения (ий) формулы I или его (их) фармацевтически приемлемой соли (ей) и от приблизительно 99 мас.% до приблизительно 1 мас.% фармацевтически приемлемого эксципиента. Предпочтительно композиция может содержать приблизительно от 5 мас.% до 75 мас.% соединения (ий) формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, и остальное приходится на фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Предпочтительным путем введения является оральный с использованием режима суточной дозировки, который может регулироваться в зависимости от степени серьезности заболевания, подлежащего лечению. Для такого орального введения фармацевтически приемлемую композицию, содержащую соединение (я) формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, готовят путем включения любых обычно применяемых эксципиентов, таких, как, например, фармацевтически чистый маннит, лактоза, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, эфирные производные целлюлозы, желатин, сахароза, цитрат, пропилгаллат и т.п. Такие композиции могут иметь форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, композиций с непрерывным высвобождением и т.п.

Такие композиции предпочтительно могут иметь форму капсул, каплеток или таблеток и, следовательно, могут также содержать растворитель, такой, как лактоза, сахароза, вторичный кислый фосфат кальция и т.п.; дезинтегрант, такой, как кроскармеллоза натрия или ее производные; смазывающее вещество, такое, как стеарат магния и т. п.; и связующее, такое, как крахмал, смола акации, поливинилпирролидон, желатин, эфирные производные целлюлозы и т.п.

Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть приготовлены в форме суппозитория с использованием, например, приблизительно от 0,5% до приблизительно 50% действующего вещества, заключенного в носитель, который медленно растворяется в организме, например в полиоксиэтиленгликоль и полиэтиленгликоль (ПЭГ), например ПЭГ 1000 (96%) и ПЭГ 4000 (4%).

Фармацевтические композиции, вводимые в жидком виде, могут, например, быть приготовлены путем растворения, дисперсии и т.д. соединения (ий) формулы I (от приблизительно 0,5% до приблизительно 20%) или его фармацевтически приемлемой соли и необязательно фармацевтических адъювантов в носителе, таком, как, например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и т.п., для образования тем самым раствора или суспензии.

При необходимости фармацевтическая композиция по изобретению может также содержать малые количества дополнительных веществ, таких, как смачивающие или эмульгирующие агенты, забуферивающие pH агенты, антиокислители и т.д., такие, как, например, лимонная кислота, сорбитмонолаурат, триэтаноламинолеат, бутилированный гидрокситолуол и т.д.

Современные способы получения таких дозируемых форм известны или очевидны специалистам в данной области техники; см., например, Remington"s Pharmaceutical Sciences, 18-е издание, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1990). В любом случае фармацевтические композиции, предназначенные для введения, должны содержать терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезненного состояния, которое может быть облегчено путем ингибирования активности матричной металлопротеазы в соответствии с указаниями настоящего изобретения.

Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли вводят в терапевтически эффективном количестве, которое может изменяться в зависимости от широкого разнообразия факторов, в том числе от активности конкретного применяемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, особенностей питания, способа и времени введения, скорости выведения, лекарственной композиции, серьезности конкретного болезненного состояния и пациента, подлежащего лечению. Обычно терапевтически эффективная суточная доза содержит от приблизительно 0,014 мг до приблизительно 14,3 мг/кг веса тела в день соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли; предпочтительно от приблизительно 0,07 мг до приблизительно 5 мг/кг веса тела в день; и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,14 мг до приблизительно 1,4 мг/кг веса тела в день. Например, для введения человеку весом 70 кг диапазон доз должен составлять от приблизительно 1 мг до приблизительно 1,0 г в день соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно от приблизительно 5 мг до приблизительно 300 мг в день и наиболее предпочтительно от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг в день.

Примеры

Приведенные ниже способы получения и примеры приведены для более подробного пояснения сущности настоящего изобретения, что должно помочь специалистам в данной области техники осуществить на практике настоящее изобретение. Эти способы и примеры не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, а только как иллюстрирующие и характеризующие его.

Пример 1

Получение соединений формулы (1)

1А. Получение соединения формулы (1), в котором R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой N-CBZ-пиперидин

1. Раствор бензилхлорформиата (35 мл, 247 ммолей) в тетрагидрофуране (70 мл) добавляли к охлажденному на льду раствору 4-гидроксипиперидина (25 г, 247 ммолей) и триэтиламина (45 мл, 321 ммоль) в тетрагидрофуране (350 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между 5%-ной соляной кислотой и этилацетатом, органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 4-гидрокси-N-CBZ-пиперидин в виде светло-желтого масла.

2. К раствору 4-гидрокси-N-CBZ-пиперидина (18 г, 76,5 ммоля) в метиленхлориде (500 мл) добавляли целит (66 г), а затем пиридинийхлорхромат (33 г, 153 ммоля). Смесь перемешивали в течение ночи, а затем в течение 3 часов добавляли изопропиловый спирт (12 мл). Реакционную смесь фильтровали через силикагель и осадок на фильтре повторно промывали метиленхлоридом и этилацетатом. Объединенные фильтраты упаривали при пониженном давлении. С помощью хроматографии на силикагеле с использованием 50%-ного этилацетата/гексана получали 4-oкco-N-CBZ-пипepидин в виде желтого масла.

Пример 2

Получение соединений Формулы (3)

2A. Получение соединения формулы (3), в котором R² обозначает водород и R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой N-CBZ-пиперидин

К 4-оксо-N-CBZ-пиперидину (14,2 г, 61,3 ммоля) в бензоле (150 мл) добавляли трет-(бутоксикарбонилметилен)трифенилфосфоран (28 г, 74,4 ммоля) и раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Раствор концентрировали и остаток растирали с гексаном (500 мл). С помощью фильтрации и концентрирования фильтрата получали 4-трет-бутоксикарбонилметилен-N-CBZ-пиперидин в виде бесцветного масла.

2Б. Получение соединений формулы (3) с различными значениями R², R³ и R⁴

Работая аналогично тому, как указано выше в примере 2A, но заменяя 4-оксо-N-CBZ-пиперидин на:

формальдегид;

ацетон;

пропиональдегид;

циклопентанон;

циклогексанон;

моноэтиленкеталь 1,4 -циклогександиона;

4-метилциклогексанон;

фенилацетальдегид;

4-(бифен-4-ил)бутиральдегид;

циклопентилацетальдегид;

тетрагидропиранон; и

тетрагидротиопиран;

и необязательно заменяя трет-(бутоксикарбонилметилен)трифенилфосфоран на трет-бутил-3- фенилпропионат-2-трифенилфосфоран; трет-бутилпропионат-2-трифенилфосфоран; и трет-бутил-3-метилпропионат-2-трифенилфосфоран; получали следующие соединения формулы (3):

1-(трет-бутоксикарбонил)-1-бензилэтен;

1-(трет-бутоксикарбонил)-2,2-диметилэтен;

1-(трет-бутоксикарбонил)-1-метил-2-этилэтен;

трет-бутоксикарбонилметиленциклопентан;

трет-бутоксикарбонилметиленциклогексан;

трет-бутоксикарбонилметилен-4-метилциклогексан;

1-(трет-бутоксикарбонил)-2-бензилэтен;

1-(трет-бутоксикарбонил)-1-изопропил-2-бензилэтен;

1-(трет-бутоксикарбонил)-2-[3-(бифен-4-ил)]пропилэтен;

1-(трет-бутоксикарбонил)-2-циклопентилметилэтен;

4-(трет-бутоксикарбонилметилен)тетрагидропиран; и

4-(трет-бутоксикарбонилметилен)тетрагидротиопиран.

2В. Получение соединений формулы (3) с различными значениями R², R³ и R⁴

Работая аналогично тому, как указано выше в примере 2А, но необязательно заменяя 4-оксо-N-CBZ-пиперидин на другие соединения формулы (1) и необязательно заменяя трет-(бутоксикарбонилметилен) трифенилфосфоран на другие соединения формулы (2), получали другие соединения формулы (3).

Пример 3

Получение соединений формулы (4)

3A. Получение соединения формулы (4), в котором R² обозначает водород и R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой N-CBZ-пиперидин, соединение формулы (4а)

Трифторуксусную кислоту (10 мл) добавляли к 4-трет-бутоксикарбонил-метилен-N-CBZ-пиперидину (20 г, 60,3 ммоля) в метиленхлориде (30 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После выпаривания растворителя остаток растирали с диэтиловым эфиром, получая 4-карбоксиметилен- N-CBZ-пиперидин в виде кристаллического белого твердого продукта.

3Б. Получение соединения формулы (4), в котором R² обозначает водород и R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран, соединение формулы (4b)

К суспензии гидрида натрия (5,48 г, 228,2 ммоля) в тетрагидрофуране (204 мл) при 0^oC медленно добавляли метанол (204 мл). После завершения добавления к смеси добавляли триметилфосфонацетат (34,22 мл, 211,4 ммоля) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 12^oC. Перемешивание продолжали еще в течение 10 минут. К этой реакционной смеси добавляли раствор 2,3,5,6-тетрагидропиран-4-она (16,28 г, 163,0 ммоля) в тетрагидрофуране (20 мл), поддерживая температуру ниже 30^oC. После завершения добавления перемешивание продолжали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем добавляли метанол (100 мл) и 2 М гидроксид натрия (326 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали до половины его первоначального объема и подкисляли до pH 1,2 с помощью 6 М соляной кислоты (108 мл). Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 4- (карбоксиметилен)-2,3,5,6-тетрагидропиран (22,62 г), который применяли без дополнительной очистки.

3В. Получение соединений формулы (4) с различными значениями R², R³ и R⁴

Работая аналогично тому, как указано выше в примере 3A, но заменяя 4-трет-бутоксикарбонилметилен-N-CBZ-пиперидин на другие соединения формулы (3), получали следующие соединения формулы (4):

1-бензил-1-карбоксиэтен;

1-карбокси-2,2-диметилэтен;

1-карбокси-2- этил-1-метилэтен;

карбоксиметиленциклопентан;

карбоксиметиленциклогексан;

карбоксиметилен-(4-метилциклогексан);

моноэтиленкеталь 4-карбоксиметиленциклогексанона;

2-бензил-1-карбоксиэтен;

2-[3-(бифен-4-ил)пропил]-1-карбоксиэтен;

2-бензил-1-карбокси-1-изопропилэтен;

1-карбокси-2-циклопентилметилэтен;

4-карбоксиметилентетрагидротиопиран; и

4-карбоксиметилен(тетрагидротиопиран-1,1-диоксид).

3Г. Получение соединений формулы (4) с различными значениями R², R³ и R⁴

Работая аналогично тому, как указано выше в примере 3А, но заменяя 4-трет-бутоксикарбонилметилен-N-CBZ-пиперидин на другие соединения формулы (3), получали другие соединения формулы (4), которые также могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. В другом варианте они могут быть коммерчески доступными, например, 1-циклопентенкарбоновая кислота и 1-циклогексенкарбоновая кислота поставляются фирмой Lancaster Synthesis Inc.

Пример 4

Получение соединений формулы (5)

4А. Получение соединений формулы (5), в которых R⁵ обозначает 4-феноксифенил

Раствор тиометоксида натрия (25 г) и 4-бромдифенилового эфира (25 г) в N, N-диметилформамиде (ДМФ) (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали и добавляли к разбавленному водному гидроксиду натрия. Водный слой промывали диэтиловым эфиром для удаления примесей и подкисляли соляной кислотой. Полученный 4-(фенокси)тиофенол экстрагировали диэтиловым эфиром, эфирный слой сушили и упаривали, получая 4-(фенокси)тиофенол (19-20 г) в виде красного масла. Этот продукт можно использовать без дальнейшей очистки.

4Б. Другой способ получения соединений формулы (5), в которых R⁵ обозначает 4-(4-бромфенокси)фенил

Раствор 4-бромдифенилового эфира (50 г, 200,7 ммоля) в метиленхлориде (118 мл) охлаждали до 0^oC и в течение 20 минут по каплям добавляли хлорсульфоновую кислоту (14,7 мл, 220,8 ммоля). Раствор перемешивали в течение еще 10 минут, нагревали до комнатной температуры и перемешивали дополнительно в течение 1 часа. К этой смеси добавляли оксалилхлорид (23,6 мл, 270,9 ммоля), а затем в качестве катализатора N,N-диметилформамид (1,5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и дополнительно добавляли оксалилхлорид (23,6 мл, 270,9 ммоля), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 12 часов. Раствор концентрировали до получения остатка в виде масла, несколько раз подвергали азеотропной отгонке с использованием метиленхлорида и помещали в высокий вакуум (1 торр) на несколько часов до тех пор, пока смесь полностью не затвердевала. Эту смесь сразу же растворяли в метиленхлориде (160 мл) и добавляли по каплям к раствору трифенилфосфина (157,0 г, 602 ммоля) в метиленхлориде (160 мл), содержащему N,N-диметилформамид (4 мл, 52,2 ммоля). Смесь перемешивали в течение 2 часов, разбавляли 1 М водной соляной кислотой (300 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Водный слой отделяли, экстрагировали метиленхлоридом (200 мл) и органические слои объединяли, промывали 200 мл соляного раствора, сушили (MgSO₄) и концентрировали под вакуумом. Образовавшийся твердый продукт далее очищали с помощью растирания с 750 мл гексана. Затем твердый продукт растворяли в 750 мл диэтилового эфира, экстрагировали 2 М водным гидроксидом натрия (2х350 мл) и основной водный слой повторно экстрагировали с использованием диэтилового эфира (2х400 мл). Значение pH водного слоя доводили до 2, экстрагировали диэтиловым эфиром (3х200 мл) и объединенные органические слои сушили (MgSO₄) и концентрировали, получая 4-(4-бромфенокси)тиофенол (45,6 г, 81%). ¹H-ЯМР (CDCl₃) 3,43 (s, 1H), 6,86 (d, J=8,9 Гц, 2H), 6,89 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,28 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,43 (d, J=8,9 Гц, 2H).

Соответствующие 4-хлор- и 4-фтор-аналоги получали аналогичным образом из соответствующих коммерчески доступных 4-галогендифениловых эфиров соответственно.

4-(4-хлорфенокси)тиофенол: ¹H-ЯМР (CDCl₃) 3,43 (s, 1H), 6,90 (m_c, 4H), 7,27 (m_c, 4H).

4-(4-фторфенокси)тиофенол: ¹H-ЯМР (CDCl₃) 3,41 (s, 1H),6,85 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,00 (m_c, 4H), 7,26 (d, J=8,7 Гц, 2H).

4-(4-пиридилокси)тиофенол: ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,07 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,29 (d, J= 7,3 Гц, 2H), 7,44 (d, J=8,8 Гц, 2H), 8,70 (d, J=7,3 Гц, 2H); MC(EI) (M⁺): 203.

4-(5-хлор-2-пиридилокси)тиофенол: ¹H-ЯМР (CDCl₃) 6,87 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,32 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,63 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,15 (d, J=2,8 Гц, 1H).

Пример 5

Получение соединений формулы (10)

5А. Получение соединения формулы (8), в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран, соединение формулы 8а

Раствор 1,5 М гидрида диизобутилалюминия (DIBAL-H) (419 мл, 629 ммолей) в толуоле добавляли в 3-литровую колбу Мортона, снабженную впускным отверстием для газообразного азота, механической мешалкой, низкотемпературным термометром, воронкой с уравновешенным давлением объемом 500 мл и содержащую диэтиловый эфир тетрагидропиран-4,4-дикарбоновой кислоты (70,78 г, 307,4 ммоля) в толуоле (600 мл), при -40^oC с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру внутри нее на уровне не выше -25^oC. Смесь перемешивали в течение дополнительных 10 минут и добавляли по каплям в течение 20 минут безводный этанол (595 мл), поддерживая температуру внутри на уровне не выше -15^oC. В течение 15 минут тремя порциями добавляли твердый борогидрид натрия (11,6 г, 307,4 ммоля), удаляли охлаждающую баню, смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа и в течение 15 минут добавляли насыщенный водный сульфат натрия (325 мл). Смесь охлаждали до -15^oC, добавляли этилацетат (250 мл), а хлопьеобразный белый осадок фильтровали через подушку из целита. Подушку из целита промывали этилацетатом (7х450 мл), фильтрат промывали соляным раствором (200 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в минимальном количестве этилацетата, фильтровали через воронку из спекшегося стекла, содержащую силикагель (40 г), элюируя этилацетатом, и фильтрат концентрировали под вакуумом, получая эфир оксикислоты, т.е. этиловый эфир 4-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтого масла (48,5 г, 84%).

5Б. Другой способ получения соединения формулы (8), в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран 1.

К раствору диэтилового эфира тетрагидропиран-4,4-дикарбоновой кислоты (400 мг, 1,74 ммоля) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли йодид лития (1,16 г, 8,66 ммоля), а затем цианид натрия (94 мг, 1,91 ммоля). Смесь выдерживали при температуре 130^oC в течение 7 часов, при 140^oC в течение 25 часов, после чего газохроматографический анализ показал, что реакция завершена более чем на 95%. Смесь распределяли между 33%-ным диэтиловым эфиром/гексаном (100 мл) и соляным раствором (25 мл). Органический слой промывали дополнительной порцией соляного раствора (25 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали под вакуумом, получая этиловый эфир тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (253 мг, 92%). Примечание: замена в этой реакции 1,1 эквивалента цианида натрия на 2 эквивалента ацетата натрия и нагревание в течение еще 12 часов приводит к получению таких же результатов.

2. Диизопропиламид лития получали путем добавления 2,5 М N-бутиллития (30,3 мл, 75,6 ммоля) в гексане к раствору диизопропиламина (10,6 мл, 75,6 ммоля) в тетрагидрофуране (244 мл) при 0^oC и при перемешивании в течение 20 минут. Затем к раствору диизопропиламида лития добавляли раствор этилового эфира тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (10 г, 63,2 ммоля) в тетрагидрофуране (50 мл) в течение 15 минут при -78^oC. Полученный раствор перемешивали в течение дополнительных 50 минут и добавляли в виде одной порции твердый параформальдегид (10 г). Смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение 9 часов, разбавляли 2 М водной соляной кислотой (100 мл) и фильтровали через подушку из целита, которую промывали диэтиловым эфиром (2х200 мл). Водный слой фильтрата промывали дополнительными порциями диэтилового эфира (2х200 мл). Объединенные органические слои однократно промывали 2 М водной соляной кислотой (100 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом, получая не совсем чистый продукт, а именно, этиловый эфир 4-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (11,5 г, 97%), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ИК (чистый) 3433 (шир.), 1726 см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,30 (t, J=7,1 Гц, 3H), 1,57 (ddd, J=13,8, 10,1, 4,4 Гц, 2H), 2,07 (dm, J=13,8 Гц, 2H), 2,30-2,45 (шир. s, 1H), 3,56 (ddd, J= 11,9, 10,3, 2,7 Гц, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,82 (dt, J=11,9, 4,2 Гц, 2H), 4,24 (q, J=7,2 Гц, 2H); ¹³C-ЯМР (CDCl₃) 14,25 (q), 30,54 (t), 46,63 (s), 61,04 (t), 64,79 (t), 69,02 (t), 175,24 (s); MC(HR): рассчитано для C₉H₁₆O₄: 188,1049; обнаружено: 188,1053.

5В. Получение соединения формулы (8), в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой пиперидин, соединения формулы (8)

Диизопропиламид лития получали путем добавления 1,6 М N-бутиллития (29,1 мл, 46,6 ммоля) в гексане к раствору диизопропиламина (6,5 мл, 46,6 ммоля) в тетрагидрофуране (150 мл) при 0^oC при перемешивании в течение 20 минут при -78^oC. Затем в течение 5 минут добавляли раствор чистого этилового эфира 4-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (10 г, 38,9 ммоля) и полученный раствор перемешивали в течение дополнительных 50 минут. В виде одной порции добавляли твердый параформальдегид (13,5 г, 155,4 ммоля) и смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение 9 часов. Смесь разбавляли 2 М водной соляной кислотой (100 мл), фильтровали через подушку из целита, промывали диэтиловым эфиром (2х200 мл). Объединенные органические слои однократно промывали 2 М водной соляной кислотой (100 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Путем хроматографии на силикагеле и элюирования 50%-ным этилацетатом/гексаном получали в виде светло-желтого масла этиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-4- (гидроксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (10,57 г, 95%) с небольшими примесями, который немедленно использовали для реакции гидролиза (LiOH): ¹Н-ЯМР (CDCl₃) 1,26 (t, J=7,4 Гц, 3H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 2,00-2,12 (m, 2H), 3,05-3,16 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,70-3,83 (m, 2H), 4,23 (q, J=7,2 Гц, 2H).

5Г. Получение соединения формулы (9), в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран, соединение формулы (9а)

Моногидрат гидроксида лития (16,7 г, 398,5 ммоля) добавляли к раствору этилового эфира 4-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (25,0 г, 132,8 ммоля) в смеси метанол/вода 4,5:1 (220 мл). Смесь выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 40 минут и метанол удаляли под вакуумом путем концентрирования с использованием температуры бани не выше 45^oC. Затем водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (4х100 мл) и объединенные эфирные слои дважды промывали 2 М гидроксидом натрия (15 мл). Объединенные водные щелочные слои охлаждали до 0^oC, подкисляли до pH 3,0 с помощью 8 М водной соляной кислоты, насыщенной твердым хлоридом натрия, и экстрагировали этилацетатом (8х250 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Остаток в виде белого пушистого порошка перекристаллизовывали из минимального количества метиленхлорида/гексана, получая чистую 4- (гидроксиметил)тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту (17,05 г, 80%).

5Д. Другой способ получения соединения формулы (9), в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран

Диизопропиламид лития получали путем добавления 2,45 М N-бутиллития (16,5 мл) в гексане к раствору диизопропиламина (5,80 мл, 41,4 ммоля) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0^oC и при перемешивании в течение 20 минут. Затем к раствору диизопропиламида лития в течение 15 минут добавляли раствор тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (2,5 г, 19,2 ммоля) в тетрагидрофуране (10 мл), получая суспензию, а затем добавляли гексаметилфосфорамид (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 25 минут, затем немедленно нагревали до комнатной температуры после пропускания через раствор струи газообразного формальдегида (полученного путем нагревания 4 г параформальдегида при 175^oC - 200^oC в течение 5-10 минут). Суспензию осторожно концентрировали при температуре окружающей среды, подкисляли до pH 3,0 с помощью 8 М водной соляной кислоты, насыщенной твердым хлоридом натрия, и экстрагировали этилацетатом (8х100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Путем хроматографии на силикагеле (80 г) и элюирования 10%-ным метанолом/метилехлоридом получали 4-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого продукта (1,80 г, 58%). t_пл. 113,7-115^oC: ИК (KBr) 3420 (шир), 1724 см^-1, ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,43 (ddd, J= 13,5, 11,0, 4,4 Гц, 2H), 1,85 (dm, J=13,4 Гц, 2H), 3,37 (td, J=11,3, 3,0 Гц, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,71 (dt, J=ll,6, 3,9 Гц, 2H), 4,81 (шир. s, 1H), 12,24 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆) 30,42 (t), 46,38 (s), 64,35 (t), 68,15 (t), 69,02 (t), 176,08 (s); MC(HR): рассчитано для C₇H₁₂O₄: 160,0735; обнаружено: 160,0731. Анализ: рассчитано для C₇H₁₂O₃: C 52,49; H 7,55; обнаружено: C 52,50; H 7,62.

5Е. Получение соединения формулы (9), в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой пиперидин, соединение формулы (9b)

Моногидрат гидроксида лития (6,95 г, 165,6 ммоля) добавляли к раствору этилового эфира N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(гидроксиметил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (9,52 г, 33,1 ммоля) в смеси метанол/вода 2:1 (100 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут, метанол удаляли под вакуумом путем концентрирования с использованием температуры бани не выше 45^oC. Водный слой охлаждали до 0^oC, подкисляли до pH 3,0 с помощью 6 М водной соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (4х75 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом и путем перекристаллизации из дихлорметана/гексана получали N-(трет-бутоксикарбонил)-4- (гидроксиметил) пиперидин-4-карбоновую кислоту (8,59 г, 100%).

5Ж. Другой способ получения соединения формулы (9), в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой пиперидин

Диизопропиламид лития получали путем добавления 2,45М N-бутиллития (69 мл, 168,8 ммоля) в гексане к раствору диизопропиламина (24 мл, 171.2 ммоля) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0^oC при перемешивании в течение 20 минут. Затем к раствору диизопропиламида лития в течение 15 минут добавляли раствор N-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (18 г, 78,5 ммоля) в тетрагидрофуране (35 мл), получая суспензию, а затем добавляли гексаметилфосфорамид (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 25 минут, затем пропускали через раствор струю газообразного формальдегида (полученного путем нагревания параформальдегида (16,4 г, 189 ммолей) при 175^oC - 200^oC в течение 5-10 минут) и давали возможность немедленно нагреться до комнатной температуры. Суспензию концентрировали при температуре окружающей среды, подкисляли до pH 4,0 с помощью 6М соляной кислоты, насыщенной твердым хлоридом натрия, и экстрагировали этилацетатом (8х100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Путем хроматографии на силикагеле и элюирования 1%-ным метанолом/метилехлоридом получали N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого продукта (4 г, 20%). t_пл. 156,6-157,3^oC: ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,25-1,37 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,85 (dm, J=13,7 Гц, 2H), 2,78-2,94 (шир. m, 2H), 3,41 (s, 1H), 3,70 (dm, J=12,8, 2H), 4,87 (шир. s, 1H), 12,34 (s, 1H); Анализ: рассчитано для C₁₂H₂₁NO₅: C 55,58; H 8,16; N 5,40; обнаружено: C 55,72; H 8,10; N 5,53.

53. Получение соединения формулы (10), в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран, соединение формулы (10а)

К суспензии 4-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (10,20 г, 63,68 ммоля) в безводном диэтиловом эфире (115 мл), охлажденном до 0^oC, добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (11,1 мл, 66,2 ммоля), а затем триэтиламин (17,8 мл, 127,4 ммоля). Двухфазный раствор перемешивали в течение 20 часов, нагревали до комнатной температуры, дополнительно перемешивали в течение 2 часов. Слои разделяли путем декантирования и нижний слой разбавляли 2%-ным раствором водного бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (4х200 мл). Объединенные органические экстракты промывали дополнительным количеством 2%-ного водного бикарбоната натрия (100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом, получая 2,7-диоксаспиро [3.5] нонан-1-он в виде светло-желтого масла (10,8 г). ИК (KBr) 1821 см^-1, ¹H-ЯМР (CD₃Cl₃) 1,92 (ddd, J=13,4, 8,1, 4,0 Гц, 2H), 2,10 (dddd, J= 13,4, 6,1, 3,4, 0,8 Гц, 2H), 3,70 (ddd, J=11,8, 6,3, 3,9 Гц, 2H), 3,92 (ddd, J= 11,8, 7,9, 3,4 Гц, 2H), 4,15 (s, 2H); ¹³C-ЯМР (CD₃Cl₃) 30,78 (t), 55,78 (s), 64,46 (t), 71,50 (t), 173,42 (s); MC(EI) m/e = 142. MC(CI)M⁺ = H m/e = 143,M⁺+HNH₄ m/e = 160.

5И. Получение соединения формулы (10), в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой пиперидин, соединение формулы (10b)

К суспензии N-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксиметилпиперидин-4- карбоновой кислоты (3,80 г, 14,65 ммоля) в безводном диэтиловом эфире (27 мл), охлажденном до 0^oC, добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (2,60 мл, 15,39 ммоля), а затем триэтиламин (4,30 мл, 30,78 ммоля). Двухфазный раствор перемешивали в течение 23 часов, нагревали до комнатной температуры, дополнительно перемешивали в течение 1 часа и верхний диэтилэфировый слой отделяли путем декантирования. Нижний слой экстрагировали дополнительными порциями диэтилового эфира (2х100 мл) и объединенные органические экстракты промывали водным раствором бикарбоната натрия (2х50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом, получая 7-(бутоксикарбонил)-2-окса-7-азаспиро [3.5] нонан-1-он в виде светло-желтого масла (2,88 г, 82%). ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,48 (s, 9H), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 3,48-3,66 (m, 4H), 4,13 (s, 2H).

Пример 6

Получение соединений формулы (13)

6A. Получение соединения формулы (13), в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран и X обозначает йод

Диизопропиламид лития получали путем добавления 2,5 М N-бутиллития (5,6 мл, 13,9 ммоля) в гексане к раствору диизопропиламина (1,95 мл, 13,9 ммоля) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0^oC и при перемешивании в течение 20 минут. Затем к раствору диизопропиламида лития при температуре- 78^oC в течение 15 минут добавляли раствор этилового эфира тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (2 г, 12,7 ммоля) в тетрагидрофуране (8 мл). Полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 50 минут и добавляли дийодметан (1,14 мл, 14,2 ммоля). Полученный раствор дополнительно перемешивали в течение 50 минут, нагревали до комнатной температуры в течение 30 минут, затем повторно охлаждали до ^oC. Смесь разбавляли 1 M водной соляной кислотой (25 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (2х100 мл) и промывали дополнительными порциями диэтилового эфира (2х50 мл). Объединенные органические слои однократно промывали 1 M водной соляной кислотой (100 мл), насыщенным водным бисульфитом натрия (100 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл) и сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Остаток фильтровали через пробку из силикагеля, элюируя последовательно гексаном и этилацетатом, удаляя избыток алкилирующего агента путем промывки гексаном, получая чистый этиловый эфир 4-(йодметил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтого масла, который непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки (3,20 г, 85%). ИК (KBr) 1732 см^-1, ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,31 (q, J=7,3 Гц, 3H), 1,56 (ddd, J=14,6, 10,9, 4,5 Гц, 2H), 2,17 (ddd, J=14,6, 5,7, 3,3 Гц, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,51 (ddd, J=11,7; 11,1, 2,5 Гц, 2H), 3,51 (td, J=11,7, 4,3, 2H), 4,24 (q, J=7,1 Гц, 2H); ¹³C-ЯМР (CDCl₃) 14,33 (q), 15,04 (t), 34,70 (t), 45,26 (s), 61,34 (t), 65,22 (t), 172,89 (s); MC(EIHR): рассчитано для C₉H₁₅IO₃ (М⁺): 298,0066; обнаружено: 298,0066. Анализ: рассчитано для C₉H₁₅IO₃: С 36,26; H 5,07; обнаружено: С 36,56; H 5,09.

6Б. Получение соединений формулы (13), в которых R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран, и X имеет различные значения

Работая аналогично описанному выше, но заменяя дийодметан на дибромметан или на бромхлорметан, получали следующие соединения формулы (13):

этиловый эфир 4-(бромметил)тетрагидропиран-4- карбоновой кислоты: ИК (чистый) 1732 см^-1, ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,30 (q, J=7,1 Гц, 3H), 1,59 (ddd. J= 14,6, 10,9, 4,5 Гц, 2H), 2,17 (dm, J=14,7 Гц, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,53 (dt, J= 11,9, 4,5 Гц, 2H), 3,84 (dt, J=11,9, 4,5, 2H), 4,23 (q, J=7,1 Гц, 2H); ¹³C-ЯМР (CDCl₃) 14,27 (q), 33,17 (t), 40,16 (t), 46,05 (s), 61,29 (t), 64,97 (t), 172,91 (s); MC(CI) (M⁺ +H): 251, (M⁺ +NH₄+) 268;

этиловый эфир 4-(хлорметил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты: ИК (чистый) 1734 см^-1, ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,30 (q, J=7,1 Гц, 3H), 1,59 (ddd. J= 14,6, 10,9, 4,5 Гц, 2H), 2,16 (dm, J=14,7 Гц, 2H), 3,53 (dt, J=11,9, 4,5 Гц, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,84 (dt, J=11,7, 4,3 Гц, 2H), 4,24 (q, J=7,1 Гц, 2H); ¹³C-ЯМР (CDCl₃) 14,24 (q), 32,14 (t), 46,69 (s), 51,40 (t), 61,29 (t), 64,85 (t), 173,01 (s); MC(CI) (M⁺+H): 207. Анализ: рассчитано для С₉H₁₅ClO₃: С 52,31; H 7,32; обнаружено: С 52,51; H 7,30.

6В. Другой способ получения соединения формулы (13), в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран и X обозначает п-тозил

К раствору этилового эфира тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (820 мл, 4,356 ммоля) в пиридине (10 мл) при 0^oC добавляли пара-толуолсулъфонилхлорид (997 мг, 5,23 ммоля) и смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Смесь перемешивали в течение 36 часов и распределяли между метиленхлоридом (150 мл) и 3 н. водной соляной кислотой (50 мл). Органический слой промывали 25 мл насыщенного водного бикарбоната натрия, сушили (MgSO₄), концентрировали и остаток хроматографировали с использованием 45 г силикагеля, элюируя 30%- ным этилацетатом/гексаном, получая тозилат в виде белого твердого продукта (1,03 г, 69%). t_пл 87,7-88,6^oC; ИК (KBr), 1717 см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,21 (q, J=17,1 Гц, 3H), 1,52 (ddd, J=13,4, 10,6, 4,1 Гц, 2H), 2,00 (dm, J=13,4 Гц, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,49 (ddd, J=11,7, 10,6, 2,5 Гц, 2H), 3,76 (dt, J=11,9, 4,1 Гц, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 7,35; ¹³C-ЯМР (CDCl₃) 14,10 (q), 21,67 (q), 30,43 (t), 44,93 (s), 61,37 (t), 64,43 (t), 74,65 (t), 127,95 (d), 129,89 (d), 132,67 (s), 145,05 (s), 172,57 (s); MC(HR): рассчитано для C₁₆H₂₂O₆ 343,1215; обнаружено: 343,1217. Анализ: рассчитано для C₁₆H₂₂О₆: С 56,12; H 6,48; обнаружено: С 56,22; H 6,46.

Пример 7

Получение соединений формулы Ia

7A. Получение соединения формулы Ia, в котором R¹ и R² обозначают водород, R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой пиперидин и R⁵ обозначает дифениловый эфир, из соединения формулы (4)

1. Смесь, содержащую 4-фенокситиофенол (7,4 г, 36,3 ммоля), 4-карбоксиметилен-N-CBZ-пиперидин (10 г, 36,3 ммоля) и пиперидин (1,8 мл, 36,3 ммоля), перемешивали в течение ночи при 100-110^oC в закрытом сосуде. После охлаждения неочищенную реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1 н. соляной кислотой, органический слой промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая желтый твердый продукт. Твердый продукт растирали в смеси 1:1 (объем/объем) этилового эфира/гексана (500 мл), получая 2 -[4-(4-фeнoкcифeнилтиo)-N-CBZ-пипepидин-4-ил]уксусную кислоту в виде белого твердого продукта.

2. Раствор 2-[4-(4-фeнoкcифeнилтиo)-N-CBZ-пипepидин-4-ил] уксусной кислоты (150 мг, 0,29 ммоля) в безводном 1,2-дихлорэтане (3 мл) в атмосфере азота охлаждали до -10^oC и насыщали парами соляной кислоты в течение 15 минут. Затем реакционный сосуд закрывали и раствор перемешивали в течение 2 дней при 25^oC. Пробирку перед открытием охлаждали до -10^oC, чтобы выпустить газообразный хлористый водород, а затем давали нагреться до 25^oC. Растворитель удаляли под вакуумом и продукт растирали с этилацетатом, получая гидрохлорид 2-[4-(4-феноксифенилтио)-4-ил] уксусной кислоты в виде порошка белого цвета. ¹H-ЯМР (CD₃OD): 7,93 (d, 2H); 7,45 (t, 2H); 7,27 (t, IH); 7,14 (t, 4H); 3,52 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,70 (s, 2H); 2,35 (m, 4H).

7Б. Получение соединения формулы Ia, в котором R¹ и R² обозначают водород, R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклопентил и R обозначает дифениловый эфир, из соединения формулы (4)

Смесь, содержащую циклопентилиденуксусную кислоту (2 ммоля) и пара-(фенокси)тиофенол (2 ммоля), выдерживали при температуре 110^oC в атмосфере азота в присутствии пиперидина (100 мкл) в течение 24 часов. Остаток растворяли в этилацетате и промывали разбавленной соляной кислотой. Органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенную 2-[1-(4- феноксифенилтио)циклопент-1-ил] уксусную кислоту, которую можно использовать в следующей реакции без дальнейшей очистки.

7В. Получение соединения формулы Ia, в котором R¹, R² и R³ обозначают водород, R⁴ обозначает бензил и R⁵ обозначает 4-бромфенил

Смесь, содержащую Е-2-бензилакриловую кислоту (1 г) и пара-бромтиофенол (1,12 г), перемешивали в течение ночи при температуре 110^oC в присутствии пиперидина (300 мкл). Остаток распределяли между этилацетатом и разбавленной соляной кислотой. Органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении, получая 3-бензил-3-(4-бромфенил-тио)пропионовую кислоту (Iаa), которую использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

7Г. Получение соединения формулы Ia, в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран, R³ и R⁴ обозначают водород и R⁵ обозначает 4-(4- хлорфенокси)фенил, из соединения формулы (10)

2,7-диоксаспиро[3.5] нонан-1-он (10,8 г), полученный аналогично примеру 53, немедленно растворяли в N,N-диметилформамиде (95 мл) и медленно добавляли в течение 10-15 минут к раствору, содержащему натриевую соль 4-(4-хлорфенокси)тиофенола (полученную путем добавления порошка гидрида натрия (2,14 г, 89,2 ммоля) к раствору 4-(4-хлорфенокси)тиофенола (15,83 г, 66,8 ммоля) в N,N-диметилформамиде (19 мл) при 0^oC и при перемешивании в течение 30 минут), а затем перемешивали дополнительно в течение 15 минут. Полученную суспензию нагревали до 40^oC, перемешивали в течение 5 минут, добавляли трет-бутанол (2 мл) и смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 20 минут. Большую часть N,N-диметилформамида удаляли под вакуумом, значение pH доводили до 9,2, полученную суспензию разбавляли 30%- ным диэтиловым эфиром/гексаном (120 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре промывали дополнительными порциями эфира (3х70 мл), подкисляли до pH 3,5 с помощью 2 н. водной соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом (4х350 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Твердый остаток перекристаллизовывали из минимального количества метиленхлорида/гексана, получая чистую 4- [4-(4-хлорфенокси)фенилтиометил]тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту в виде белого кристаллического твердого продукта (19,50 г). t_пл 140,6-141,9^oC; ИК (KBr) 3429 (шир.), 1732 см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,54 (ddd, J=14,2, 10,0, 4,2 Гц, 2H), 1,95 (dm, J=14,2 Гц, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,56 (ddd, J=11,8, 10,0, 4,2 Гц, 2H), 3,70 (dt, J=11,8, 4,2 Гц, 2H), 6,98 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,02 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,02 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,42 (d, J=9,0 Гц, 4H), 12,66 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆) 33,06 (t), 43,56 (t), 45,03 (s), 64,13 (t), 119,43 (d), 120,11 (d), 110,43 (d), 127,35 (s), 129,80 (d), 131,09 (s), 131,59 (d), 154,90 (s), 155,50 (s), 175,25 (s); MC(HR): рассчитано для C₁₉H₁₉SO₄Cl: 378,0693; обнаружено: 378,0685. Анализ: рассчитано для C₁₉H₁₉SO₄ClO25H₂O: С 59,53; H 5,13; обнаружено: С 59,53; H 5,07.

Работая аналогично описанному выше, но заменяя 4-(4-хлорфенокси)тиофенол на 4-(4- бромфенокси)тиофенол и на 4-(4-фторфенокси)тиофенол, получали следующие соединения:

4-[4-(4-бромфенокси)фенилтиометил] тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту: t_пл 143,7-144,5^oC; ИК (KBr) 3434 (шир.), 1732 см^-1; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) 1,54 (ddd, J=13,8, 10,1, 4,3 Гц, 2H), 1,94 (dm, J=13,5 Гц, 2H, 3,19 (s, 2H), 3,37 (ddd, J=11,8, 10,1, 2,5 Гц, 2H), 3,70 (dt, J=11,8, 4,0 Гц, 2H), 6,96 (d, J= 9,2 Гц, 2H), 6,98 (d, J=8,8 Гц, , 7,41 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,55 (d, J=9,0 Гц, 2H), 12,68 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆) 33,04 (t), 43,34 (t), 45,00 (s), 64,10 (t), 115,14 (s), 119,59 (d), 120,53 (d), 131,15 (s), 131,51 (d), 132,77 (s), 154,71 (s), 156,06 (s), 175,28 (s); MC(EI) (M⁺): 424. Анализ: рассчитано для C₁₉H₁₉SO₄Br: С 53,91; H 4,52; обнаружено: С 53,53; H 4.54;

4-[4-(4-фторфенокси)фенилтиометил] тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту: t_пл 143,0-143,4^oC; ИК (KBr) 3436 (шир.), 1721 см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО- d₆) 1,54 (ddd, J= 13,5, 10,1, 4,0 Гц, 2H), 1,94 (dm, J=13,5 Гц, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,38 (td, J=11,8, 2,5 Гц, 2H), 3,70 (dt, J=11,8, 4,0 Гц, 2H), 6,93 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,05 (dd, J=9,2, 4,6 Гц, 2H), 7,21 (dd, J=9,1, 8,4 Гц, 2H), 7,40 (d, J= 8,8 Гц, 2H), 12,65 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (CDCl₃) 33,05 (t), 43,65 (t), 45,49 (s), 64,12 (t), 116,53 (dd, J_C-F=23,2 Гц), 118,71 (d), 120,63 (dd, J_C-F= 8,5 Гц), 130,31 (s), 131,69 (d), 152,38 (s), 155,85 (s), 158,29 (d, J_C-F= 239,9 Гц), 175,28 (s); MC(EI) (M⁺): 362. Анализ: рассчитано для С₁₉H₁₉SO₄F: С 62,97; H 5,28; обнаружено: С 62,79; H 5,26.

7Д. Другой способ получения соединения формулы Ia, в котором R¹ и R² оба обозначают метил, R³ и R⁴ обозначают водород и R⁵ обозначает 4-(4-хлорфенокси)фенил

Порошок гидрида натрия (0,86 г, 35,8 ммоля) добавляли к смеси 4-(4-хлорфенокси)тиофенола (3,55 г, 15 ммолей) в N,N-диметилформамиде (12 мл) при 0^oC. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 5 минут, дополнительно перемешивали в течение 20 минут и добавляли в виде одной порции твердую хлорпивалиновую кислоту (1,64 г, 12,0 ммолей). Смесь выдерживали при температуре 80^oC в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (1 мл). Остаток распределяли между метиленхлоридом (50 мл) и 2 н. соляной кислотой (25 мл). Водный слой отделяли и промывали дополнительно метиленхлоридом (2х25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Путем хроматографии на силикагеле и элюирования 5%-ным метанолом/метиленхлоридом получали 3-[4-(4-хлорфенокси)фенилтио]-2,2-диметилпропионовую кислоту с небольшим количеством примесей (4 г, 99%). Этот продукт перекристаллизовывали из минимального количества диэтилового эфира/гексана, получая аналитически чистую кислоту в виде белого твердого соединения (3,20 г, 80%). t_пл 84,4- 84,9^oC: ИК (KBr) 3433 (шир.), 1732 см^-1, ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,19 (s, 6H), 3,14 (s, 2H), 6,97 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,01 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,40 (d, J=8,8 Гц, 2H), 12,36 (шир., s, 1H). MC(EI) (M+): 378. Анализ: рассчитано для C₁₇H₁₇SO₃Cl: С 60,62; H 5,09; обнаружено: С 60,31; H 4,96.

7E. Получение соединения формулы Ia, в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой N-BOC-пиперидин, R³ и R⁴ обозначают водород и R⁵ обозначает 4-(4- хлорфенокси)фенил, из соединения формулы (10b)

7-(трет-бутоксикарбонил)-2-окса-7-азаспиро[3.5] нонан-1-он, полученный аналогично примеру 5И, немедленно растворяли в N,N- диметилформамиде (4 мл), медленно добавляли в течение 10-15 минут к раствору, содержащему натриевую соль 4-(4-хлорфенокси)тиофенола (полученную путем добавления порошка гидрида натрия (340 мг, 14,17 ммоля) к раствору 4-(4-хлорфенокси)тиофенола (3,0 г, 12,7 ммоля) в N,N-диметилформамиде (19 мл) при 0^oC и при перемешивании в течение 30 минут), и затем дополнительно перемешивали в течение 15 минут. Полученную суспензию нагревали до 80^oC, перемешивали в течение 5 минут, добавляли трет-бутанол (2 мл) и смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 20 минут. Большую часть N,N- диметилформамида удаляли под вакуумом, значение pH доводили до 3,5 с использованием 2 М водной соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (4х150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом и остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 1-10% метанолом/метиленхлоридом, получая пиперидиновую кислоту, т.е. 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтиометил]-N-(трет-бутоксикарбонил)-4- илкарбоновую кислоту в виде светло-желтого масла (5 г, 89%). ¹H-ЯМР (ОН не обнаружен; CDCl₃) 1,37 (s, 9H), 1,55 (m_c, 2H), 2,10 (m_c 2H), 3,05 (m_c, 2H), 3,06 (s, 2H), 3,72 (m_c, 2H), 6,81 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,85 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,21 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,30 (d, J=8,7 Гц, 4H).

7Ж. Получение соединения формулы Ia, в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран, R³ и R⁴ обозначают водород и R⁵ обозначает 4-(4-хлоофенокси)фенил, из соединения формулы Ia, где R обозначает этил

К раствору этилового эфира 4-[4-(4- хлорфенокси)фенилтиометил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (70 мг, 0,17 ммоля) в этаноле (2 мл), содержащем 2 капли воды, добавляли гидроксид калия (58,3 мг, 1,04 ммоля). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 13 часов, охлаждали до комнатной температуры, подкисляли до pH 4 и экстрагировали этилацетатом (4х50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая 4-[4-(4- хлорфенокси)фенилтиометил]тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту (66 мг, 100%), которая спектроскопически идентична таковой, выделенной при помощи ранее описанной методики примера 7Г.

7З. Получение соединения формулы Ia, в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран, R³ и R⁴ обозначают водород и R⁵ обозначает 4-(4- бромфенокси)фенил, из соединения формулы Ia, где R обозначает этил

Работая аналогично описанному выше примеру 7Ж, получали 4-[4-(4- бромфенокси)фенилтиометил] тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту и 4-[4-(4-фторфенокси)фенилтиометил]тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту.

7И. Получение соединения формулы Iа, в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран. R³ и R⁴ обозначают водород, R⁵ обозначает 4-(4-хлорфенокси)фенил и R обозначает метил, из соответствующей карбоновой кислоты

К раствору, содержащему 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтиометил]тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту (580 мг, 1,53 ммоля) и N,N-диметилформамид в качестве катализатора (22 мкл) в метиленхлориде (15 мл), при 0^oC по каплям в течение 10 минут добавляли оксалилхлорид (0,33 мл, 3,83 ммоля). Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа, образовавшуюся неполную суспензию дополнительно перемешивали в течение 12 часов и концентрировали под вакуумом до тех пор, пока не получали теоретическую массу хлорангидрида. Остаток суспендировали в тетрагидрофуране (7,5 мл) и метаноле (0,19 мл, 4,59 ммоля) и затем добавляли триэтиламин (0,64 мл, 4,59 ммоля). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов, концентрировали и полученный остаток распределяли между метиленхлоридом (150 мл) и 1 М водной соляной кислотой (50 мл). Водный слой повторно экстрагировали дополнительными порциями метиленхлорида (2х30 мл), объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая содержащий примеси метиловый эфир 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтиометил] тетрагидропиран- 4-карбоновой кислоты, который непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,62 (m_c, 2H), 2,15 (dm, J=13,6 Гц, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,47 (td, J=11,9, 2,4 Гц, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,81 (dt, J=12,0, 4,1 Гц, 2H), 6,92 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,36 (d, J=8,8 Гц, 2H).

7K. Получение соединения формулы Ia, в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран, R³ и R⁴ обозначают водород, R⁵ обозначает 4-(4-хлорфенокси)фенил и R обозначает этил из соединения формулы (13)

Этиловый эфир 4-(йодметил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (300 мг, 1 ммоль) добавляли к раствору, содержащему натриевую соль 4-(4-хлорфенокси)тиофенола (полученную путем добавления порошка гидрида натрия (36 мг, 1,5 ммоля) к раствору 4-(4- хлорфенокси)тиофенола (262 мг, 1,1 ммоля) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при 0^oC и при перемешивании в течение 30 минут). Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 5 минут, перемешивали в течение дополнительных 20 минут, охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 М водную соляную кислоту (5 мл). Затем смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и 2 М соляной кислотой (25 мл). Водный слой отделяли и промывали дополнительными порциями этилацетата (2х50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали 1 М гидроксидом натрия (2х30 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом. Путем хроматографии на силикагеле, элюируя 20%-ным этилацетатом/гексаном, получали чистый этиловый эфир 4-[4-(4- хлорфенокси)фенилтиометил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (370 мг, 91%), а затем этиловый эфир 4-[4-(4- хлорфенокси)фенилтиометил]тетра-гидропиран-4-карбоновой кислоты с примесями (40 мг). ИК (KBr), 1728 см^-1,

¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,23 (q, J=7, Гц, 3H), 1,56 (ddd, J=14,6, 10,9, 4,4 Гц, 2H), 1,63 (ddd, J=14,6, 5,7, 3,3 Гц, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,51 (ddd, J=11,8, 11,1, 2,4 Гц, 2H), 3,80 (dt, J=11,8, 4,1 Гц, 2H), 4,07 (q, J=7,1 Гц, 2H), 6,91 (d, J=8,9 Гц, 2H), 6,92 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,29 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,39 (d, J=8,9 Гц, 2H); ¹³C-ЯМР (CDCl₃) 14,20 (q), 33,72 (t), 45,72 (t), 46,07 (s), 60,92 (t), 65,06 (t), 119,29 (d), 120,20 (d), 128,43 (s), 129,85 (d), 130,57 (s), 133,05 (s), 155,40 (s), 156,21 (s), 174,02 (s); MC(EIHR): рассчитано для C₂₁H₂₃SO₄Cl (M⁺): 406,1006; обнаружено: 406,1008. Анализ: рассчитано для C₂₁H₂₃SO₄Cl: С 61,98; H 5,70; обнаружено: С 61,86; H 5,68.

7Л. Получение соединения формулы Ia, в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран, R³ и R⁴ обозначают водород, R⁵ обозначает 4-(4-бромфенокси)фенил и R обозначает этил, из соединения формулы (13)

Работая аналогично описанному выше примеру 7К, но заменяя 4-(4-хлорфенокси)тиофенол на 4-(4-бромфенокси)тиофенол, получали этиловый эфир 4-[4-(4- бромфенокси)фенилтиометил] тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (2,10 г, 93%). ИК (KBr), 1728 см^-1, ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,22 (q, J=7,1 Гц, 3H), 1,60 (ddd, J= 14,6, 10,9, 4,5 Гц, 2H), 2,14 (ddd, J=14,6, 5,7, 3,3 Гц, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,81 (ddd, J=11,8, 11,1, 2,4 Гц, 2H), 4,07 (q, J=7,1 Гц, 2H), 6,87 (d, J=9,0 Гц, 2H), 6,92 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,37 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,43 (d, J=9,0 Гц, 2H); ¹³C-ЯМР (CDCl₃) 14,20 (q), 33,71 (t), 45,69 (t), 46,05 (s), 60,92 (t), 65,05 (t), 116,06 (s), 119,40 (d), 120,59 (d), 130,69 (s), 132,81 (d), 133,03 (s), 156,04 (s), 156,16 (s), 174,01 (s); MC(EIHR): рассчитано для C₂₁H₂₃SO₄Br (М⁺): 450,0500; обнаружено: 450,0505. Анализ: рассчитано для C₂₁H₂₃SO₄Cl: С 55,88; H 5,14; обнаружено: С 55,52; H 5,09.

Осуществляли также аналогичные реакции, используя в качестве исходных продуктов соединения формулы (13), где X обозначает йод, бром и хлор, получая во всех случаях средний и хороший выход продукта.

7М. Получение соединений формулы Ia с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵

Работая в соответствии со стадиями (1) и (2) вышеуказанного примера 7А, но необязательно заменяя 4- кapбoксиметилен-N-CBZ-пиперидин на другие N-защищенные соединения формулы (4), или работая аналогично вышеуказанному примеру 7Б, но необязательно заменяя циклопентилиденуксусную кислоту на другие соединения формулы (4) и необязательно заменяя пара-фенокситиофенол на другие соединения формулы (5), получали следующие соединения формулы Ia:

2-[4-(4-мeтoкcифeнилтиo)-N-CBZ-пипepидин-4-ил]уксусную кислоту;

2-[4-(4-метоксифенилтио)пиперидин-4-ил]уксусную кислоту;

2-бензил-3-(3-метоксифенилтио)пропионовую кислоту;

2-бензил-3-(4-метоксифенилтио)пропионовую кислоту;

3-бензил-3-(4-метоксифенилтио)пропионовую кислоту;

3,3-диметил-3-[(4-хлорфенокси)фенилтио]пропионовую кислоту;

2-{4-[4-(4-фторфенокси)фенилтио]пиперидин-4-ил} уксусную кислоту;

2-{ 4-[4- (4-фторфенокси)фенилтио] -N-CBZ-пиперидин-4-ил} уксусную кислоту;

3-бензил-3-[(4-фенилтиофенил)тио]пропионовую кислоту;

3-бензил-3-(фенилтио)пропионовую кислоту;

3-бензил-3-(4-феноксифенилтио)пропионовую кислоту;

3-бензил-3-[(4-бифенил)тио]пропионовую кислоту;

3-бензил-3-(2-нафтилтио)пропионовую кислоту;

3-бензил-3-(4-метоксистирилфенилтио)пропионовую кислоту;

3-циклопентилметил-3-(4-метоксифенилтио)пропионовую кислоту;

3-циклопентилметил-2-изопропил-3-(4-метоксифенилтио)пропионовую кислоту;

3-этил-2-метил-3-(4-метоксифенилтио)пропионовую кислоту;

3,3-диметил-(4-метоксифенилтио)пропионовую кислоту;

2-[1-(4- метоксифенилтио)циклопент-1-ил]уксусную кислоту;

этиленкеталь 2-[4-(4-метоксифенилтио)циклогексанон-4-ил] уксусной кислоты:

2-[1-(4-метоксифенилтио)-(4-метилциклогекс-1-ил)] уксусную кислоту;

2-[1-(4-феноксифенилтио)циклогекс-1-ил] уксусную кислоту;

2-[4-(4-феноксифенилтио)тетрагидропиран-4-ил] уксусную кислоту;

{ 4-[4-(4-бенз[b] тиофен-2-илфенокси)фенилтио] тетрагидропиран-4-ил}уксусную кислоту;

2-{4-[4-(фенилметил)фенилтио]тетрагидропиран-4-ил) уксусную кислоту;

2-{4-[4-(4-фторфенокси)фенилтио]тетрагидропиран-4-ил} уксусную кислоту;

2-{ 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтио]тетрагидропиран-4-ил} уксусную кислоту: t_пл 138,5-138,8^oC; ¹H-ЯМР (CDCl₃, ОН не обнаружен) 1,73 (d, J=14,7 Гц, 2H), 1,91 (ddd, J=14,7, 10,1, 4,3 Гц, 2H), 2,58 (s, 2H), 3,76 (dt, J=11,8, 4,1 Гц. 2H), 4,02 (dt, J=11,8, 2,6 Гц, 2H), 6,94 (d, J=8,8 Гц 2H), 6,98 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,33 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 4H); MC(FAB) (М⁺): 379,2. Анализ: рассчитано для C₁₉H₁₉SO₄Cl: С 60,23; H 5,05; обнаружено: С 60,39; H 5,01;

2-{4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтио]тетрагидропиран-4-ил} уксусную кислоту;

2-{4-[4-(4-бромфенокси)фенилтио]тетрагидропиран-4-ил}уксусную кислоту;

2-[4-(4-феноксифенилтио)тетрагидротиопиран-1,1-диоксид-4-ил] уксусную кислоту;

транс-2-(4-метоксифенилтио)циклопентанкарбоновую кислоту; и

2-(4-метоксифенилтио)циклогексанкарбоновую кислоту.

7Н. Получение соединений формулы Ia с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵

Работая аналогично примеру 7Г, но необязательно заменяя 2,7-диоксоспиро[3.5] нонан-1-он на другие соединения формулы (10) и необязательно заменяя 4-(4-хлорфенокси)тиофенол на другие соединения формулы (5), получали следующие соединения формулы Ia:

4-[4-(4-фторфенокси)фенилтиометил]тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту;

4-[4-(4-бромфенокси)фенилтиометил] тетрагидропиран-4- карбоновую кислоту;

3-(4-бензоилфенилтио)-2,2-диметилпропионовую кислоту;

3-[4-(4-хлорфенокси)фенилтио]-2,2-диметилпропионовую кислоту;

4-[(4-феноксипирид-4-ил)тиометил] тетрагидропиран- 4-карбоновую кислоту: ¹H-ЯМР (CDCl₃, ОН не обнаружен) 1,65 (m_c, 2H), 2,16 (dm, J=14,2 Гц, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,57 (tm, J=11,4 Гц, 2H), 3,84 (dm, J=12,0 Гц, 2H), 6,87 (d, J= 6,2 Гц 2H), 7,00 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,47 (d, J=8,9 Гц, 2H), 8,43 (d, J= 6,0 Гц, 2H).

7О. Получение соединений формулы Ia с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵

Работая аналогично описанному выше примеру 7, получали другие соединения формулы Ia.

Пример 8

Получение соединений формулы Iba

8А. Получение соединения формулы Iba, в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран, R³ и R⁴ обозначают водород и R обозначает 4-(4-хлорфенокси)фенил

Оксалилхлорид (37,5 мл, 429,5 ммоля) при 0^oC добавляли по каплям в течение 10 минут к суспензии, содержащей 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтио-метил] тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту (65,1 г, 171,8 ммоля) и N,N-диметилформамид в качестве катализатора (2 мл) в метиленхлориде (1 л). Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа и полученную неполную суспензию перемешивали дополнительно в течение 20 часов, концентрировали при пониженном давлении до получения теоретической массы хлорангидрида. Эту смесь растворяли в метиленхлориде (600 мл), охлаждали до 0^oC и по каплям в течение 10 минут добавляли NO-бис(триметилсилил)гидроксиламин (109,1 мл, 510,45 ммоля). Смесь немедленно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 3 часов и повторно охлаждали до 0^oC. К раствору добавляли водный 2,4 М раствор соляной кислоты (400 мл, 960 ммолей), вызывая через несколько минут после добавления осаждение продукта, представляющего собой гидроксамовую кислоту. Суспензию дополнительно перемешивали в течение 30 минут и фильтровали. Остаток на фильтре промывали водой (3х30 мл) и 50%-ным диэтиловым эфиром/гексаном (2х25 мл) и сушили при 70^oC, получая 4-[4-(4- хлорфенокси)фенилтиометил] тетрагидропиран-4-(N- гидроксикарбоксамид) (61,8 г, 92%). t_пл 146,6-148,0^oC; ИК (KBr) 3426 (шир.), 1636 см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,54 (ddd, J= 13,8, 10,2, 4,0 Гц, 2H), 2,00 (dm, J=13,8 Гц, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,66 (dt, J=11,7, 3,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,02 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,40 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,9 Гц, 2H), 8,78 (s, 1H), 10,63 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (CDCl₃) 32,79 (t), 43,60 (s), 43,70 (t), 63,93 (t), 119,56 (d), 120,07 (d), 127,19 (s), 129,85 (d), 131,24 (d), 131,34 (s), 154,62 (s), 155,59 (s), 169,69 (s); MC(FABHR): рассчитано для C₁₉H₂₁NSO₄Cl (M⁺+Н): 394,0880; обнаружено: 378,0872. Анализ: рассчитано для ₁₉H₂₀NSO₄Cl: С 57,94; H 5,12; N 3,56; обнаружено: С 57,98; H 5,04; N 3,68.

8Б. Другой способ получения соединения формулы Iba, в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран, R³ и R⁴ обозначают водород и R⁵ обозначает 4-(4-хлорфенокси)фенил

Оксалилхлорид (37,5 мл, 429,5 ммоля) при 0^oC добавляли по каплям в течение 10 минут к раствору, содержащему 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтиометил]тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту (65,1 г, 171,8 ммоля) и N,N-диметилформамид в качестве катализатора (2 мл) в метиленхлориде (1 л). Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа и полученную неполную суспензию перемешивали дополнительно в течение 20 часов, концентрировали под вакуумом до получения теоретической массы хлорангидрида. Раствор хлорангидрида (650 мг, 1,68 ммоля) в метиленхлориде (3,4 мл) добавляли по каплям в течение 2 минут к раствору 50%-ного водного гидроксиламина (556 мг) в смеси 2:1 тетрагидрофуран/трет-бутанол (5,1 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа и концентрировали до тех пор, пока не оставался приблизительно 1 мл водного раствора. Суспензию фильтровали, промывали смесью диэтиловый эфир/гексан 1:1 (3х15 мл) и твердый продукт сушили в течение ночи при 70^oC в вакуумной печи, получая 4-[4-(4-хлорфенокси)

фенилтиометил] тетрагидропиран-4-(N-гидроксикарбоксамид) (584 мг, 91%). t_пл 146,6-148,0^oC; ИК (KBr) 3426 (шир.), 1636 см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,54 (ddd, J= 13,8, 10,2, 4,0 Гц, 2H), 2,00 (dm, J=13,8 Гц, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,66 (dt, J=11,7, 3,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,02 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,40 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,9 Гц, 2H), 8,78 (s, 1H), 10,63 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (CDCl₃) 32,79 (t), 43,60 (s), 43,70 (t), 63,93 (t), 119,56 (d), 120,07 (d), 127,19 (s), 129,85 (d), 131,24 (d), 131,34 (s), 154,62 (s), 155,59 (s), 169,69 (s); MC(FABHR): рассчитано для C₁₉H₂₁NSO₄Cl (M⁺ +H): 394,0880; обнаружено: 378,0872. Анализ: рассчитано для C₁₉H₂₀NSO₄Cl: С 57,94; H 5,12; N 3,56; обнаружено: С 57,98; H 5,04; N 3,68.

8В. Получение соединений формулы Iba с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵

Работая аналогично примеру 8А, но заменяя 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтиометил] тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту на другие соединения формулы Ia, получали другие соединения формулы Iba:

4-[4-(4-фторфенокси)фенилтиометил] тетрагидропиран-4- (N-гидроксикарбоксамид): t_пл 146,2-146,5^oC; ИК (KBr) 3431 (шир. ), 1628 см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃; NH и ОН не обнаружены) 1,35 (ddd, J=13,8, 10,2, 4,0 Гц, 2H), 1,83 (dm, J= 13,8 Гц, 2H), 2,85 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,46 (dt, J=11,9, 3,9 Гц, 2H), 6,58 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,57 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,65-6,78 (m, 4H), 7,06 (d, J=8,8 Гц, 2H); ¹³C-ЯМР (CDCl₃) 32,99 (t), 44,27 (s), 45,49 (t), 64,63 (t), 116,28 (dd, J_C-F=23,2 Гц), 118,64 (d), 120,49 (dd, J_C-F=8,5 Гц), 130,41 (s), 132,49 (d), 152,46 (s), 156,49 (s), 160,29 (d, J_C-F= 241,9 Гц), 170,23 (s); MC(FAB) (M⁺ +H) 378. Анализ: рассчитано для C₁₉H₂₀NSO₄F: С 60,46; H 5,34; N 3,71; обнаружено: С 60,08; H 5,29; N 3,65;

4-[4-(4-бромфенокси)фенилтиометил] тетрагидропиран- 4-(N-гидроксикарбоксамид): t_пл 153,1-154,0^oC; ИК (KBr) 3434 (шир. ), 1634 см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃; NH и ОН не обнаружены) 1,68 (ddd, J=14,0, 10,0, 4,0 Гц, 2H), 2,13 (dm, J= 14,0 Гц, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,55 (ddd, J= 12,0, 10,2, 2,5 Гц, 2H), 3,76 (dt, J= 12,0, 4,1 Гц, 2H), 6,87 (d, J=9,0 Гц, 2H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,37 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,43 (d, J=9,0 Гц, 2H); ¹³C-ЯМР (CDCl₃) 33,01 (t), 44,32 (s), 45,40 (t), 64,65 (t), 115,95 (s), 119,50 (d), 120,53 (d), 130,67 (s), 132,76 (d), 132,80 (d), 155,92 (s), 156,16 (s), 170,60 (s); MC(FAB) (M⁺ +Н) 438. Анализ: рассчитано для C₁₉H₂₀NSO₄Br: С 52,06; H 4,60; N 3,20; обнаружено: С 51,84; H 4,52; N 3,54;

3-(4-бензоилфенилтио)-2,2-диметил-N-гидроксипропионамид;

3-[4-(4-хлорфенокси)фенилтио]-2,2-диметил-N-гидроксипропионамид:

t_пл 114,7-115,3^oC; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,30 (s, 6H), 3,14 (s, 2H), 6,90 (d, J= 8,8 Гц, 2H), 6,92 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,29 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,37 (d, J= 8,8 Гц, 1H); MC(FABHR): рассчитано для C₁₇H₁₈NSO₃Cl (М⁺+Н): 352,0772; обнаружено: 352,0774. Анализ: рассчитано для ₁₇H₁₈NSO₃Cl: С 58,03; H 5,16; N 3,98; обнаружено: С 57,85; H 5,10; N 4,12;

3,3-диметил-3-[(4-хлорфенокси)фенилтио]-N-гидроксипропионамид;

{4-[4-(4-бенз[b]тиофен-2-илфенокси)фенилтио] тетрагидропиран-4-ил}-N-гидроксиацетамид;

2-{4-[4-(фенилметил)фенилтио]тетрагидропиран-4-ил}-N-гидроксиацетамид;

2-{ 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтио]тетрагидропиран- 4-ил}-N-гидроксиацетамид; и

2-{ 4-[4-(4- бромфенокси)фенилтио]тетрагидропиран-4-ил}-N-гидроксиацетамид.

8Г. Получение соединений формулы Iba с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵

Работая аналогично примеру 8А, но заменяя 4- [4-(4-хлорфенокси)фенилтиометил] тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту на другие соединения формулы Ia, получали другие соединения формулы Iba, например:

4-(4-феноксифенилтиометил)тетрагидропиран-4-(N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-фторфенокси)фенилтиометил]тетрагидропиран-4-(N- гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтиометил]пиперидин-4-(N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтиометил] -1-метилпиперидин-4-(N- гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтиометил] -1- (циклопропилметил)пиперидин-4-(N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтиометил]-1-ацетилпиперидин-4-(N- гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтиометил] -1-(3- пиридил)пиперидин-4-(N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтиометил] -1-(3-пиридоил)пиперидин-4-(N- гидроксикарбоксамид);

2-[4-(4-метоксифенилтио)-N-CBZ-пипepидин- 4-ил]-N-гидроксиацетамид;

2-[4-(4-метоксифенилтио)пиперидин-4-ил]-N-гидроксиацетамид;

2-бензил-3-(3-метоксифенилтио)-N- гидроксипропионамид;

2-бензил-3-(4-метоксифенилтио)-N-гидроксипропионамид;

3-бензил-3-(4-метоксифенилтио)-N-гидроксипропионамид;

2-{4-[4-(4-фторфенокси)фенилтио]пиперидин- 4-ил}-N-гидроксиацетамид;

2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилтио] -N- CBZ-пипepидин-4-ил}-N-гидроксиацетамид;

3-бензил-3-[(4-фенилтиофенил)тио]-N-гидроксипропионамид;

3-бензил-3-(фенилтио)-N-гидроксипропионамид;

3-бензил-3-(4-феноксифенилтио)-N-гидроксипропионамид;

3-бензил-3-[(4-бифенил)тио]-N-гидроксипропионамид;

3-бензил-3-(2-нафтилтио)-N-гидроксипропионамид;

3-бензил-3-(4-метоксистирилфенилтио)-N-гидроксипропионамид;

3-циклопентилметил-3-(4-метоксифенилтио)-N-гидроксипропионамид;

3-циклопентилметил-2-изо пропил-3-(4-метоксифенилтио)-N- гидроксипропионамид;

3-этил-2-метил-3-(4-метоксифенилтио)-N-гидроксипропионамид;

3,3-диметил (4-метоксифенилтио)-N-гидроксипропионамид;

2-[1-(4-метоксифенилтио)циклопент-1-ил]-N-гидроксиацетамид;

этиленкеталь 2-[4-(4-метоксифенилтио)циклогексанон-4-ил]-N-гидроксиацетамида;

2-[1-(4-метоксифенилтио)-(4-метилциклогекс-1-ил)]-N- гидроксиацетамид;

2-[1-(4-феноксифенилтио)циклогекс-1-ил]-N-гидроксиацетамид;

2-[4-(4-феноксифенилтио)тетрагидропиран-4-ил]-N-гидроксиацетамид:

2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилтио] тетрагидропиран-4-ил}-N-гидроксиацетамид;

2-[4-(4-феноксифенилтио)тетрагидротиопиран-1,1-диоксид-4-ил] -N- гидроксиацетамид;

транс-2-(4-метоксифенилтио)циклопентанкарбоновую кислоту; и

2-(4-метоксифенилтио)циклогексанкарбоновую кислоту.

Пример 9

Получение соединений формулы Ib

9А. Получение соединения формулы Ib, в котором R¹ и R² обозначают водород, R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклопентил и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

Полученную в примере 5 2-[1-(4-феноксифенилтио)циклопент-1-ил] уксусную кислоту растворяли в метиленхлориде (8 мл) и обрабатывали 4- диметиламинопиридином (180 мг), гидрохлоридом O-(трет- бутил)гидроксиламина (360 мг), триэтиламином (540 мкл), пиридином (400 мкл) и гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3- этилкарбодиимида (750 мг). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой отделяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. С помощью препаративной ТСХ остатка и элюирования смесью гексан/этилацетат 2:1 получали N-(трет-бутокси)-2-[1-(4- феноксифенилтио)циклопент-1-ил] ацетамид (270 мг) в виде белой пены, который можно использовать в следующей реакции без дополнительной очистки.

9Б. Получение соединения формулы Ib, в котором R¹ и R² обозначают водород, R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

Гидрохлорид O-(трет-бутил)гидроксиламина (9,57 г), 4-метилморфолин (15,64 мл), гидроксибензтриазол (6,87 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопро-пил)-3-этилкарбодиимида (19,5 г) добавляли к раствору 2-[4-(4- феноксифенилтио)тетрагидропиран-4-ил] уксусной кислоты (17,5 г) в метиленхлориде (200 мл). После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре к смеси добавляли 0,5 М соляную кислоту (200 мл) и смесь экстрагировали метиленхлоридом. При пониженном давлении удаляли растворитель из объединенных экстрактов. С помощью хроматографии остатка на силикагеле и элюирования 35-80%-ным этилацетатом/гексаном получали N-трет- бутокси-2-[4-(4-феноксифенилтио)тетрагидропиран-4-ил] ацетамид (15,3 г) в виде масла, который можно использовать в следующей реакции без дополнительной очистки.

9В. Получение соединения формулы Ib, в котором R³ и R⁴ обозначают водород, R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой N-ВОС-пиперидин и R⁵ обозначает 4-(4-хлорфенокси)фенил

4-метилморфолин (2,60 мл, 23,68 ммоля) добавляли по каплям к раствору, содержащему 2-{ 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтиометил] -N-ВОС-пиперидин-4-ил} карбоновую кислоту, полученную в примере 6 (2,83 г, 5,92 ммоля), гидрохлорид О-(трет-бутил)гидроксиламина (2,23 г, 17,76 ммоля) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,27 г, 11,84 ммоля), в безводном метиленхлориде (25 мл), охлажденному до ^oC. После того как полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа и перемешивали в течение дополнительных 12 часов, смесь распределяли между диэтиловым эфиром/1 н. водной соляной кислотой (300 мл). Кислотный слой повторно экстрагировали диэтиловым эфиром (2х100 мл) и объединенные эфирные экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали. С помощью хроматографии на силикагеле и элюирования 25%-ным этилацетатом/гексаном получали] N-трет- бутокси-2-{ 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтиометил] -N-ВОС-пиперидин- 4-ил}карбоксамид (2,88 г, 89%). ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,31 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,58 (m_c, 2H), 2,10 (шир. d, J= 14,2 Гц, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,19 (m_c, 2H), 3,73 (m_c, 2H), 6,93 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,95 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,30 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,38 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,15 (шир. s, 1H).

9Г. Получение соединений формулы Ib с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵

Работая аналогично примеру 9А, но заменяя 2-[1-(4-феноксифенилтио)циклопент-1-ил] уксусную кислоту на другие соединения формулы Ia, получали следующие соединения формулы Ib:

N-трет-бутокси-2-[4-(4-фeнoкcифeнилтиo)-N-CBZ-пипepидин-4-ил] ацетамид;

N-трет-бутокси-2-[4-(4- метоксифенилтио)-N-CBZ-пиперидин-4-ил]ацетамид;

N-трет-бутокси- 2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилтио]-N-CBZ-пиперидин-4-ил} ацетамид;

N-трет-бутокси-2-{ 4-[4-(4- фторфенокси)фенилтио]пиперидин-4-ил} ацетамид;

N-трет-бутокси-2- [4-(4-феноксифенилтио)пиперидин-4-ил]ацетамид;

N-трет-бутокси-2-[4-(3-метоксифенилтио)пиперидин-4-ил]ацетамид;

N-трет-бутокси-2-[4-(4-метоксифенилтио)пиперидин-4-ил]ацетамид;

N-тpeт-бутoкcи-2-бeнзил-3-(фeнилтиo)пpoпиoнaмид;

N-трет-бутокси-3-бензил-3-(фенилтио)пропионамид;

N-трет-бутокси-3-бензил-3-(4-метоксифенилтио)пропионамид;

N-трет-бутокси-3-бензил-3-[(4-фенилтиофенил)тио]пропионамид;

N-трет-бутокси-3-бензил-3-(4-феноксифенилтио)пропионамид;

N-трет-бутокси-3-бензил-3-[(4-бифенил)тио]пропионамид;

N-тpeт-бутoкcи-3-бeнзил-3-(2-нaфтилтиo)пропионамид;

N-трет-бутокси-3-бензил-3-(4-метоксистирилфенилтио) пропионамид;

N-трет-бутокси-3-циклопентилметил-3-(4- метоксифенилтио)пропионамид;

N-трет-бутокси-3-циклопентилметил-2- изопропил-3-(4-метоксифенилтио)пропионамид;

N-трет-бутокси-3-этил-2-метил-3-(4-метоксифенилтио)пропионамид;

N-трет-бутокси-3,3-диметил(4-метоксифенилтио)пропионамид;

N-трет-бутокси-2-[1-(4-метоксифенилтио)циклопент-1-ил]ацетамид;

N-трет-бутокси-2-[1-(4-метоксифенилтио)-(4-метилциклогекс- 1-ил)]ацетамид;

N-тpeт-бутoкcи-2-[4-(4-фeнoкcифeнилтиo)циклoгeкcaнoн-4-ил] ацетамида этиленкеталь;

N-трет-бутокси-2-[1-(4-феноксифенилтио)-циклогекс-1-ил] ацетамид;

N-трет-бутокси-2-[4-(4-метоксифенилтио)-N-СВZ-пиперидин- 4-ил]ацетамид;

N-трет-бутокси-2-[4-(4-метоксифенилтио)пиперидин-4-ил]ацетамид;

N-трет-бутокси-2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилтио] тетрагидропиран-4-ил} ацетамид;

N-тpeт-бутoкcи-2-{ 4-[4-(4-xлopфeнoкcи)фeнилтиo] тeтpaгидpoпиpaн-4-ил} ацетамид;

N-трет-бутокси-2-[4-(4-феноксифенилтио) тетрагидротиопиран-1,1-диоксид-4-ил]ацетамид;

N-трет-бутокси-4-[4-(4-пиридилокси)фенилтиометил] тетрагидропиранкарбоксамид; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,31 (s, 9H), 1,70 (m_c, 2H), 2,14 (dm, J=11,8 Гц, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,63 (m_c, 2H), 3,82 (m_c, 2H), 6,84 (d, J=6,4 Гц, 2H), 7,03 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,44 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,48 (d, J=5,8 Гц, 2H);

N-трет-бутокси-4-[4-(5-хлор-2-пиридилокси)фенилтиометил] тетрагидропиранкарбоксамид: t_пл 100,5-102,7^oC; ИК (KBr) 3438 (шир.), 1657 см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,19 (s, 9H), 1,57 (ddd, J=13,5, 10,1, 4,0 Гц, 2H), 2,05 (dm, J= 13,5 Гц, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,42 (m_c, 2H), 3,65 (dm, J=11,6, Гц, 2H), 7,09 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,10 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,95 (dd, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 8,19 (d, J=2,7 Гц, 1H), 10,37 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆) 26,66 (q), 33,03 (t), 43,20 (t), 44,25 (s), 64,10 (t), 80,78 (s), 113,00 (d), 121,88 (d), 124,88 (s), 130,43 (d), 132,67 (s), 139,93 (d), 145,51 (d), 151,89 (s), 161,58 (s), 171,64 (s); MC(FABHR): рассчитано для C₂₂H₂₈N₂SO₄Cl: (M⁺ +Н): 451,1458; обнаружено: 451,1461. Анализ: рассчитано для C₂₂H₂₇N₂SO₄Cl: С 58,59; H 6,03; N 6,21; обнаружено: С 58,70; H 6,05; N 6,43;

N-трет-бутокси-3-[4-(5-хлор-2-пиридилокси)фенилтио] -2,2-диметил-N-гидроксипропионамид: t_пл 90,8-91,9^oC; ИК (KBr) 3438 (шир.), 1651 см^-1;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,18 (s, 9H), 1.21 (s, 6H), 3,20 (s, 2H), 7,08 (m_c, 3H), 7,40 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,93 (dd, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 8,17 (d, J=2,7 Гц, 1H), 10,17 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆) 24,67 (q), 26,48 (q), 42,54 (s). 44,31 (t), 80,62 (s), 112,95 (d), 121,79 (d), 125,28 (s), 130,32 (d), 133,31 (s), 139,86 (d), 145,48 (d), 151,77 (s), 161,58 (s), 173,77 (s); MC(FABHR): рассчитано для C₂₀H₂₆N₂SO₃Cl: (М⁺ +Н): 409,1353; обнаружено: 409,1354. Анализ: рассчитано для C₂₀H₂₅N₂SO₃Cl: С 58,74; H 6,16; N 6,85; обнаружено: С 58,91; H 6,13; N 7,07;

N-трет-бутокси-2-(4- метоксифенилмеркапто)циклогексанкарбоксамид; и

N-трет-бутокси- транс-2-(4-метоксифенилмеркапто)циклопентанкарбоксамид.

9Д. Получение соединений формулы Ib с различными значениями R², R³, R⁴ и R⁵

Работая аналогично примеру 9А, но заменяя 2-[1-(4-феноксифенилтио)циклопент-1-ил] уксусную кислоту на другие соединения формулы Ia, получали другие соединения формулы Ib.

Пример 10

Получение соединений формулы Id

10А. Получение соединения формулы Id, в котором n равно 0, ¹ и R² обозначают водород, R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают циклопентил и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

N-трет-бутокси-2-[1-(4-феноксифенилтио)циклопент-1- ил] ацетамид растворяли в трифторуксусной кислоте (6 мл) и оставляли стоять на 24 часа. Кислоту выпаривали при пониженном давлении и продукт очищали с помощью препаративной ТСХ, элюируя 6,5%-ным метанолом/метиленхлоридом, получая N-гидрокси-2-[1-(4- феноксифенилтио)циклопент-1-ил]ацетамид (100 мг).

10Б. Получение соединений формулы Id с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, в которых n равно 0

Работая аналогично примеру 10А, но заменяя N-трет-бутокси-2-[1-(4-феноксифенилтио)циклопент-1-ил]ацетамид на другие соединения формулы Ib, получали следующие соединения формулы Id, в которых n равно 0:

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилтио)-N-CBZ-пиперидин- 4-ил]ацетамид;

N-гидрокси-2-[4-(4-метоксифенилтио)-N-CBZ- пиперидин-4-ил]ацетамид;

2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилтио] - N-CBZ-пиперидин-4-ил]-N-гидроксиацетамид;

2-{4-[4-(4-фторфенокси)фенилтио]пиперидин-4-ил}-N-гидроксиацетамид;

3-бензил-N-гидрокси-3-(3-метоксифенилтио)пропионамид;

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилтио)пиперидин-4-ил]ацетамид;

N-гидрокси-2-[4-(4-метоксифенилтио)пиперидин-4-ил] ацетамид;

2-бензил-N-гидрокси-3-(фенилтио)пропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3-(фенилтио)пропионамид;

3-бeнзил-N-гидpoкcи-3-(4-мeтoкcифeнилтиo)пропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3-[(4-фенилтиофенилтио]пропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3-(4-феноксифенилтио)пропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3-[(4-бифенил)тио]пропионамид;

3-бeнзил-N-гидpoкcи-3-(2-нaфтилтиo)пропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3-(4-метоксистирилфенилтио)пропионамид;

3-циклопентилметил-N-гидрокси-3-(4-метоксифенилтио) пропионамид;

3-циклопентилметил-N-гидрокси-2-изопропил- 3-(4-метоксифенилтио)пропионамид;

3-этил-N-гидрокси-2-метил-3-(4-метоксифенилтио)пропионамид;

3,3-димeтил-N-гидpoкcи-(4- мeтoкcифeнилтиo)пpoпиoнaмид;

N-гидрокси-2-[1-(4-метоксифенилтио)циклопент-1-ил]ацетамид;

N-гидрокси-2-[1-(4-метоксифенилтио)-(4- метилциклогекс-1-ил)]ацетамид;

N-гидрокси-2-[1-(4-феноксифенилтио)-циклогекс-1-ил]ацетамид;

N-гидрокси-2-[4-(4-метоксифенилтио)-N-СВZ-пиперидин-4-ил] ацетамид;

N-гидрокси-2-[4-(4-метоксифенилтио)пиперидин-4-ил] ацетамид;

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилтио)тетрагидропиран-4-ил] ацетамид;

2-{4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтио]тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид;

2-{4-[4-(4-фторфенокси)фенилтио]тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид; t_пл 50-55^oC; и

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилтио)тетрагидротиопиран-1,1-диоксид- 4-ил] ацетамид.

10В. Получение соединений формулы Id с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, в которых n равно 0

Работая аналогично примеру 10А, но заменяя N-трет-бутокси-2-[1-(4-феноксифенилтио)циклопент-1-ил]ацетамид на другие соединения формулы Ib, получали другие соединения формулы Id, в которых n равно 0.

Пример 11

Получение соединений формулы Id

11A. Получение соединения формулы Id, в котором n равно 1, ¹ и R² обозначают водород, R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают циклопентил и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

Раствор N-гидрокси-2-[1-(4-феноксифенилтио)циклопент-1-ил] ацетамида (45 мг) в ацетоне (4 мл) обрабатывали периодатом натрия (260 мг) в воде (2 мл). По истечении 24 часов добавляли две дополнительные порции периодата натрия (260 мг). После полного исчезновения исходного продукта раствор разбавляли метиленхлоридом, фильтровали, сушили и растворитель выпаривали при пониженном давлении. С помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле и элюирования 10%-ным метанолом/метиленхлоридом получали N-гидрокси-2-[1-(4-феноксифенилсульфинил)циклопент-1-ил] ацетамид (15 мг), ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,64 (d, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,30-7,05 (m, 5H), 2,97 (d, 1H), 2,53 (d, 1H), 2,15-1,65 (m, 8H).

11Б. Получение соединения формулы Id, в котором n равно 1, ¹ и R² обозначают водород, R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают тетрагидропиран-4-ил и R⁵ обозначает 4-(4-фторфенокси)фенил

2-{4-[4-(4-фторфенокси)фенилтио]тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид (500 мг) растворяли в метаноле (25 мл). Добавляли OXONE (400 мг) в воде (5 мл). После перемешивания в течение 30 минут смесь распределяли между метиленхлоридом и водой. С помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле и элюирования 10%-ным метанолом/метиленхлоридом получали 2-{4-[4- (4-фторфенокси)фенилсульфинил]тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид (402 мг, t_пл 120^oC).

11В. Получение соединений формулы Id с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, в которых n равно 1

Работая аналогично примерам 11А и 11Б, но заменяя N-гидрокси-2-[1-(4-феноксифенилтио)циклопент-1-ил] ацетамид на другие соединения формулы Id, в которых n равно 0, получали другие соединения формулы Id, в которых п равно 1, например:

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфинил)-N-СВZ-пиперидин-4-ил] ацетамид;

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфинил)пиперидин-4-ил] ацетамид;

N-гидpoкcи-2-[4-(4-мeтoкcифeнилcульфинил)-N-CBZ- пипepидин-4-ил] ацетамид;

2-{ 4-[4-(4- фторфенокси)фенилсульфинил] пиперидин-4-ил}-N-гидроксиацетамид;

N-гидрокси-2-[4-(4-метоксифенилсульфинил)пиперидин-4-ил] ацетамид;

2-бензил-N-гидрокси-3-(4-метоксифенилсульфинил) пропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3-(3- метоксифенилсульфинил)пропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3- (4-метоксифенилсульфинил)пропионамид;

3-бензил-М-гидрокси-3-[(4- фенилтиофенил)сульфинил]пропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3- (4-феноксифенилсульфинил)пропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3- [(4-бифенил)сульфинил]пропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3-(2- нафтилсульфинил)пропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3-(4- метоксистирилфенилсульфинил)пропионамид;

3-циклопентилметил-N-гидрокси-3-(4-метоксифенилсульфинил) пропионамид;

3-циклопентилметил-N-гидрокси-2-изопропил-3-(4-метоксифенилсульфинил) пропионамид;

3-этил-N-гидрокси-2-метил-3-(4- метоксифенилсульфинил)пропионамид;

3,3-диметил-N-гидрокси-(4-метоксифенилсульфинил) пропионамид;

N-гидрокси-2-[1-(4-метоксифенилсульфинил) циклопент-1-ил]ацетамид:

N-гидрокси-2-[1-(4- метоксифенилсульфинил)-(4-метилциклогекс-1-ил)]ацетамид;

N-гидрокси-2-[1-(4-феноксифенилсульфинил)циклогекс-1-ил]ацетамид:

N-гидрокси-2-[4-(4-метоксифенилсульфинил)-N-CBZ-пипepидин-4- ил] ацетамид; и

N-гидрокси-2-[4-(4- метоксифенилсульфинил)пиперидин-4-ил]ацетамид;

N-гидрокси-2-[4- (4-феноксифенилсульфинил)тетрагидропиран-4-ил]ацетамид;

4-[4-(4- хлорфенокси)фенилсульфинилметил] тетрагидропиран-4-(N- гидроксикарбоксамид): t_пл 141,3-142,1^oC; ИК (KBr) 3436 (шир.), 1649 см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,67 (dm, J=13,9 Гц, 1H), 1,79 (dm, J=13,9 Гц, 1H), 1,97 (dm, J= 13,9 Гц, 1H), 2,24 (dm, J=13,9 Гц, 1H), 2,97 (d, J=13,7 Гц, 1H), 3,07 (d, J= 13,7 Гц, 1H), 3,33- 3,54 (m_c, 2H), 3,69 (m_c, 2H), 7,12 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,21 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,48 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,66 (d, J=8,8 Гц, 2H), 8,87 (шир. , s, 1H), 10,76 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆) 32,43 (t), 33,71 (t), 42,69 (s), 63,65 (t), 67,12 (t), 118,90 (d), 121,07 (d), 126,11 (d), 128,19 (s), 130,07 (d), 139,51 (s), 154,62 (s), 158,72 (s), 169,68 (s); MC(FABHR): рассчитано для C₁₉H₂₁NSO₅Cl (M⁺ +H): 410,0829; обнаружено: 426,0825. Анализ: рассчитано для C₁₉H₂₀NSO₅Cl: С 55,68; H 4,92; N 3,42; обнаружено: С 55,70; H 4,93; N 3,64;

2-{ 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфинил] тетрагидропиран-4- ил}-N-гидроксиацетамид; и

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфинил) тетрагидротиопиран-1,1-диоксид-4-ил] ацетамид.

Пример 12

Получение соединений формулы Id

12А. Получение соединения формулы Id, в котором n равно 2, ¹ и R² обозначают водород, R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают циклопентил и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

Раствор N-гидрокси-2-[1-(4- феноксифенилтио)циклопент-1-ил]ацетамида (45 мг) в метаноле (4 мл) обрабатывали раствором OXONE (260 мг) в воде (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем распределяли между метиленхлоридом и водой. Органический слой отделяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. С помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле и элюирования 10%-ным метанолом/метиленхлоридом получали N-гидрокси-2-[1-(4- феноксифенилсульфинил] циклопент-1-ил]ацетамид (20 мг), m/e = 393 (MNH₄ ⁺, МС (Cl).

12Б. Получение соединения формулы Id, в котором n равно 2, ¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран, R³ и R⁴ обозначают водород и R обозначает 4-(4-хлорфенокси) фенил

К перемешанной механической мешалкой суспензии 4-[4-(4-хлорфенокси) фенилтиометил] тетрагидропиран-4-(N-гидроксикарбоксамида) (59,8 г, 151,8 ммоля) в 20%-ном тетрагидрофуране/метаноле (1570 мл), охлажденной до 5^oC, добавляли по каплям раствор OXONE (152 г, 247 ммолей) в воде (1 л), поддерживая температуру внутри смеси на уровне 15-20^oC. Смесь перемешивали в течение 5,5 часа и затем смесь распределяли между 30%-ным этилацетатом/водой (3 л). Водный слой промывали этилацетатом (2х300 мл), объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из минимального количества метиленхлорида/гексана, получая аналитически чистый 4-[4-(4- хлорфенокси)фенилсульфонилметил]тетрагидро-пиран-4-(N- гидроксикарбоксамид) в виде белого порошка (54,2 г, 84%). t_пл 147,7-148,9^oC; ИК (KBr) 3429 (шир.), 1636 см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,70 (dm, J= 13,9 Гц, 2H), 1,96 (dm, J=13,9 Гц, 2H), 3,38-3,48 (m, 2H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 7,19 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,19 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,85 (d, J=8,9 Гц, 2H), 8,68 (d, J=2,0 Гц, 1H), 10,54 (d, J= 2,0 Гц, 1H); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆) 32,83 (t), 41,70 (s), 61,02 (t), 63,19 (t), 118.01 (d), 121,71 (d), 128,73 (s), 130,08 (d), 130.19 (d), 135,20 (s), 153,83 (s), 160,86 (s), 168,96 (s); MC(FABHR): рассчитано для C₁₉H₂₀NSO₆Cl: 426,0778; обнаружено: 426.0774. Анализ: рассчитано для C₁₉H₂₀NSO₆Cl: С 53,59; H 4,73; N 3,29; обнаружено: С 53,58; H 4,70; N 3,40.

12В. Получение соединения формулы Id, в котором n равно 2, ¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран, R³ обозначает водород, R⁴ обозначают бензил и R⁵ обозначает 4-(4-хлорфенокси)фенил

К раствору, содержащему 3-бензил-4-[4-(4- хлорфенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту (316 мг, 0,63 ммоля) и N, N-диметилформамид в качестве катализатора (10 мкл) в метиленхлориде (6 мл), при 0^oC по каплям в течение 10 минут добавляли оксалилхлорид (200 мкл, 2,2 ммоля). Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа, полученную неполную суспензию дополнительно перемешивали в течение 8 часов и концентрировали под вакуумом до тех пор, пока не получали теоретическую массу хлорангидрида. Эту смесь растворяли в метиленхлориде (8 мл), охлаждали до 0^oC и по каплям в течение 5 минут добавляли чистый раствор N,O- бис(триметилсилил)гидроксиламина (0,56 г, 3,15 ммоля). Смесь немедленно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 48 часов и вновь охлаждали до 0^oC. К этому раствору добавляли водную 1 М соляную кислоту (5 мл, 150 ммолей) и раствор дополнительно перемешивали в течение 30 минут, распределяли между этилацетатом (150 мл) и соляным раствором (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом, хроматографировали на силикагеле, элюируя 4%-ным метанолом/метиленхлоридом, получая 280 мг (86%) 3-бензил-4-[4-(4- хлорфенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4-(N- гидроксикарбамид)гидроксамовой кислоты, t_пл 108-113^oC; ИК (KBr) 3422 (шир.), 1653 см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,76-1,86 (m, 1H), 2,08-2,27 (m, 2H), 2,34 (dm, J=13,8 Гц, 1H), 2,91 (dd, J=16,5, 7,2 Гц, 1H), 3,17 (dd, J= 16,4, 4,0 Гц, 1H), 3,19-3,23 (tm, J=9,0 Гц, 1H), 3,43 (td, J=11,9, 2,4 Гц, 2H), 6,65-6,72 (m, 2H), 6,76 (d, J=8,9 Гц, 2H), 6,88 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,98-7,04 (m, 3H), 7,30 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2H); ¹³C-ЯМР (CDCl₃) 31,76(1), 34,23 (t), 47,30 (s), 64,07 (t), 64,66 (t), 72.68 (d), 117,50 (d), 121,64 (d), 126,47 (d), 127,96 (d), 128,53 (d), 130,31 (d), 130.69 (d), 132,91 (s), 137,83 (s), 153,34 (s), 162,12 (s), 171,30 (s); МС(FАВ) (М⁺ +Н): 516. Анализ: рассчитано для C₂₆H₂₆NSO₆Cl: С 60,52; H 5,08; N 2,71; обнаружено: С 60,45; H 5,10; N 2,55.

12Г. Получение соединений (формулы Id с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, в которых n равно 2

Работая аналогично примеру 12В, но заменяя 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4-(N-гидроксикарбоксамид) на другие соединения формулы Iba, получали другие соединения формулы Id, в которых n равно 2:

4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4-(N-гидроксикарбоксамид): t_пл 153,1-153,9^oC; ИК (KBr) 3434 (шир.), 1636 см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,87 (ddd, J=13,6, 8,8, 4,0 Гц, 2H), 2,22 (dm, J=13,6 Гц, 2H), 3,52-3,78 (m, 4H), 7,00-7,16 (m, 6H), 7,84 (d, J=8,9 Гц, 2H); ¹³C-ЯМР (CDCl₃) 33,12 (t), 42,19 (s), 62,52 (t), 63,96 (t), 116,88 (dd, J_C-F=21,3 Гц), 117,30 (d), 121,97 (dd, J_C-F=8,4 Гц), 130,18 (s), 134,21 (d), 150,66 (d, J_C-F=2,6 Гц), 159,73 (d, J_C-F=243,8 Гц), 162,61 (s), 169,73 (s); MC(FAB) (M⁺ +Н): 410. Анализ: рассчитано для C₁₉H₂₀NSO₆F: С 55,74; H 4,92; N 3,42; обнаружено: С 55,45; H 4,91; N 3,38;

4-[4-(4-бромфенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4-(N- гидроксикарбоксамид): t_пл 150,1-151,0^oC; ИК (KBr) 3432 (шир.), 1636 см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃); (NH и ОН не обнаружены) 1,87 (ddd, J=13,6, 8,7, 3,9 Гц, 2H), 2,12 (dm, J= 13,6 Гц, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,62-3,80 (m, 4H), 6,97 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,06 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 2H); ¹³C-ЯМР (CDCl₃) 33,10 (t), 42,16 (s), 62,49 (t), 63,93 (t), 117,66 (s), 117,83 (d), 121,93 (d), 130,20 (d), 133,17 (d), 134,61 (s), 154,13 (s), 161,79 (s), 169,53 (s); MC(FABHR): рассчитано для C₁₉H₂₀NSO₆Br (М⁺ +Н): 470,0273; обнаружено: 470,0268. Анализ: рассчитано для C₁₉H₂₀NSO₆Br: С 48,51; H 4,28; N 2,98; обнаружено: С 48,29; H 4,02; N 2,94;

3-(4-бензоилфенилсульфонил)-2,2-диметил-N-гидроксипропионамид;

3-[4-(4-хлорфенокси) фенилсульфонил]-2,2-диметил-N- гидроксипропионамид: t_пл 154,9-156,1^oC; ¹H-ЯМР (CDCl₃); 1,45 (s, 6H), 3,48 (s, 2H), 7,02 (d, J= 8,9 Гц, 2H), 7,04 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,38 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,85 (d, J=8,9 Гц, 2H); MC (FAB) (М⁺ +Н): 384,0. Анализ: рассчитано для C₁₇H₁₈NSO₅Cl: С 53,19; H 4,73; N 3,65; обнаружено: С 52,98; H 4,69; N 3,73;

4-(4-феноксифенилсульфонилметил)тетрагидропиран-4-(N- гидроксикарбоксамид): t_пл 141,8-142,9^oC; ИК (KBr) 3432 (шир.), 1636 см^-1; ¹H-ЯМР (ДMCO-d₆) 1,74 (ddd, J=13,8, 10,0, 3,9 Гц, 2H), 1,98 (dm, J=13,8 Гц, 2H), 3,45 (m_c, 2H), 3,64 (m_c 2H), 3,65 (s, 2H), 7,15 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,26 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,47 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 2H), 8,68 (s, 1H), 10,52 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (AMCO-d₆) 32,87 (t), 41,76 (s), 61,19 (t), 63,28 (t), 117,71 (d), 119,99 (d), 124,91 (d), 130,04 (d), 130,34 (d), 134,85 (s), 154,85 (s), 161,39 (s), 168,97 (s); MC(FABHR): рассчитано для C₁₉H₂₂NSO₆: (M⁺ +H): 392,1168; обнаружено: 392,1162. Анализ: рассчитано для C₁₉H₂₁NSO₆0,5H₂O: С 56,99; H 5,54; N 3,50; обнаружено: С 57,06; H 5,35; N 3,93;

4-[4-(4-тиофен-2-ил)феноксифенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4-(N-гидроксикарбоксамид): t_пл 172,2-176,5^oC; ИК (KBr) 3428 (шир.), 1636 см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,72 (dm, J=14,5 Гц, 2H), 1,99 (dm, J=14,5 Гц, 2H), 3,46 (m_c, 2H), 3,65 (m_C, 2H), 3,66 (s, 2H), 7,14 (dd, J=4,9, 3,6 Гц, 1H), 7,19 (d, J= 8,7 Гц, 2H), 7,20 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,48 (dd, J=3,6, 1,2 Гц, 1H), 7,52 (dd, J= 4,9, 1,2 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 2H), 8,68 (s, 1H), 12,58 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆) 32,89 (t), 41,78 (s), 61,20 (t), 63,28 (t), 117,88 (d), 120,55 (d), 123,66 (d), 125,56 (d), 127,34 (d), 128,45 (d), 130,07 (d), 130,62 (s), 135,04 (s), 142,45 (s), 154,30 (s), 161,16 (s), 169,03 (s); MC(FABHR): рассчитано для C₂₃H₂₄NS₂O₆: (M⁺ +H) 474,1045; обнаружено: 474,1050. Анализ: рассчитано для ₂₃H₂₃NS₂O₆: С 58,33; H 4,90; N 3,00; обнаружено: С 58,18; H 4,84; N 3,19;

4-[4-(4-тиофен-3-ил)феноксифенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4-(N- гидроксикарбоксамид): t_пл 183,5-184,4^oC; ИК (KBr) 3432 (шир.), 1636 см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,72 (m_c, 2H), 1,98 (m_c, 2H), 3,48 (m_c, 2H), 3,65 (m_c, 4H), 7,18 (m_c, 4H), 7,55 (dd, J=5,1 Гц, 1H), 7,62 (d, J=4,9, 3,7 Гц, 2H), 7,80 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,86 (m_c 3H), 8,69 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆) 32,88 (t), 41,79 (s), 61,19 (t), 63,28 (t), 117,71 (d), 120,42 (d), 120,81 (d), 126,09 (d), 127,10 (d), 127,97 (d), 130,06 (d), 132,10 (s), 134,89 (s), 140,54 (s), 153,86 (s), 168,85 (s); MC(FABHR): рассчитано для C₂₃H₂₄NS₂O₆: (М⁺+Н): 474,1045; обнаружено: 474,1049. Анализ: рассчитано для ₂₃H₂₃NS₂O₆ 0,75H₂O: С 56,72; H 5,07; N 2,88; обнаружено: С 56,74; H 4,78; N 3,22;

3,3-диметил-3-[(4- хлорфенокси)фенилсульфонил]-N-гидроксипропионамид;

4-[4-(4-бенз[b] тиофен-2-илфенокси)фенилсульфонил] тетрагидропиран-4-ил} -N-гидроксиацетамид;

2-{ 4-[4-(фенилметил)фенилсульфонил] тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид;

2-{ 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил] тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид; и

2-{ 4-[4-(4-бромфенокси)фенилсульфонил] тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид.

12Д. Получение соединений формулы Id с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, в которых n равно 2

Работая аналогично примерам 12А или 12В, но заменяя N-гидрокси-2-[1-(4-феноксифенилтио)циклопент-1-ил] ацетамид на другие соединения формулы Id, в которых n равно 0, получали следующие соединения формулы Id, в которых n равно 2, например:

4-(4-феноксифенилсульфонилметил)тетрагидропиран-4-(N- гидроксикарбоксамид)

4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4-(N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил] пиперидин-4-(N- гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил] - 1-метилпиперидин-4-(N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4- хлорфенокси)фенилсульфонилметил]-1-циклопропилметилпиперидин-4- (N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил] -1- ацетилпиперидин-4-(N-гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4- хлорфенокси)фенилсульфонилметил] -1-(3-пиридил)пиперидин-4-(N- гидроксикарбоксамид);

4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил] - 1-(3-пиридоил)пиперидин-4-(N-гидроксикарбоксамид);

N-гидрокси-2-[4-(4-фенокси)фенилсульфонил)-N-CBZ-пиперидин-4-ил] ацетамид;

N-гидрокси-2-[4-(4-мeтoкcифeнилcульфoнил)-N-CBZ-пипepидин-4-ил] ацетамид;

2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил] -N-CBZ- пиперидин-4-ил)-N-гидроксиацетамид;

2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил] пиперидин-4-ил}-N-гидроксиацетамид;

N-гидрокси-2-[4-(4-метоксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил] ацетамид;

N-гидpoкcи-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4- ил]ацетамид;

2-бензил-N-гидрокси-3-(4-метоксифенилсульфонил)пропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3-(3-метоксифенилсульфонил)пропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3-(4-метоксифенилсульфонил)пропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3-[(4-фенилтиофенил)сульфонил]пропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3-(фенилсульфонил)пропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3-(4-феноксифенилсульфонил)пропионамид;

3-бензил-3-[(4-бифенил)сульфонил]-N-гидроксипропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3-(2-нафтилсульфонил)пропионамид;

3-бензил-N-гидрокси-3-(4-метоксистирилфенилсульфонил)пропионамид;

3-(циклопентилметил)-N-гидрокси-3-(4-метоксифенилсульфонил) пропионамид;

3-(циклопентилметил)-N-гидрокси-2-изопропил-3-(4-метоксифенилсульфонил) пропионамид;

3-этил-N-гидрокси-3-(4-метоксифенилсульфонил)- 2-метилпропионамид;

3,3-диметил-N-гидрокси-(4-метоксифенилсульфонил)пропионамид;

N-гидpoкcи-2-[1-(4-метоксифенилсульфонил)циклопент-1-ил] ацетамид;

N-гидрокси-2-[1-(4-метоксифенилсульфонил)-(4- метилциклогекс-1-ил)]ацетамид;

N-гидрокси-2-[1-(4- феноксифенилсульфонил)циклогекс-1-ил]ацетамид;

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)тетрагидропиран-4-ил]ацетамид;

2-{ 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил] тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид;

2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил] тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид; и

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил) тетрагидротиопиран-1,1-диоксид-4-ил] ацетамид.

12Е. Получение соединений формулы Id с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, в которых n равно 2

Работая аналогично примеру 12А, но заменяя N-гидрокси-2-[1-(4-феноксифенилтио)циклопент-1-ил] ацетамид на другие соединения формулы Id, в которых n равно 0, получали другие соединения формулы Id, в которых n равно 2.

Пример 13

Получение соединений формулы I, где Y обозначает трет-BuONH-

13А. Получение соединения формулы Iс, в котором n равно 2, ¹ и R² обозначают водород, R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают тетрагидропиран и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

К охлажденному раствору N-трет-бутокси- 2-[4-(4-феноксифенилтио)тетрагидропиран-4-ил] ацетамида (14,1 г, 33,9 ммоля) в метаноле (340 мл) добавляли раствор OXONE (33,9 г) в воде (170 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре, концентрировали при пониженном давлении до половины первоначального объема и затем остаток распределяли между этилацетатом и водой. Растворитель удаляли из этилацетатных экстрактов при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 10%-ным метанолом/метиленхлоридом, получая N- трет-бутокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)тетрагидропиран-4-ил] ацетамид в виде белой пены.

13Б. Получение соединения формулы Iс, в котором n равно 2, ³ и R⁴ обозначают водород, R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают N-ВОС-пиперидин и R⁵ обозначает 4-(4-хлорфенокси)фенил

К раствору N-трет-бутокси-2-[4- (4-феноксифенилтиометил)-N-ВОС-пиперидин-4-ил] карбоксамида (4,96 г, 9,03 ммоля) в безводном метиленхлориде (70 мл), охлажденному до 0^oC, добавляли 60%-ную 3-хлорнадбензойную кислоту (4,96 г). После того, как полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 минут и после перемешивания в течение 5 минут, к ней в виде одной порции добавляли 13,6 М водный метилсульфид (1 мл, 13,62 ммоля). Смесь перемешивали в течение 10 минут, распределяли с использованием насыщенного водного бикарбоната натрия (2х50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. С помощью хроматографии на силикагеле и элюирования 25%-ным этилацетатом/гексаном получали N-трет-бутокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонилметил)-N-ВОС- пиперидин-4-ил] карбоксамид в виде белой пены (4,70 г, 90%).¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,31 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,59 (m_c, 2H), 2,18 (m_c, 2H), 3,42 (m_c, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,62 (m_c, 2H), 7,01 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,04 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,38 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,84 (d, J=8,8 Гц, 2H), 8,44 (шир. s, 1H).

13В. Получение соединений формулы Iс с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, в которых n равно 2 и Y обозначает трет-BuONH-

Работая аналогично примеру 13Б, но заменяя N-трет-бутокси-2-[4- (4-феноксифенилтиометил)-N-ВОС-пиперидин-4-ил]карбоксамид на другие соединения формулы Ib, получали следующие соединения формулы Iс, в которых n равно 2 и Y обозначает трет-BuONH-

N-трет-бутокси-4-[4-(4-пиридилокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиранкарбоксамид: ИК (KBr) 3434, 1684 см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,33 (s, 9H), 2,01 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,79 (m_c, 4H), 6,93 (d, J=6,3 Гц, 2H), 7,22 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,96 (d, J=8,8 Гц, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,57 (d, J= 6,3 Гц, 2H); MC(FABHR): рассчитано для C₂₂H₂₈N₂SO₆: (М⁺ +Н): 449,1746; обнаружено: 449,1757;

N-трет-бутокси-4-[4-(5-хлор-2-пиридилокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиранкарбоксамид: t_пл (расш.) 100,8-135,8^oC; ИК (KBr) 3436 (шир.), 1684 см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,20 (s, 9H), 1,72 (m_c 2H), 2,03 (m_c, 2H), 3,48 (m_c 2H), 3,67 (m_c 2H), 3,76 (s, 2H), 7,23 (dd, J=8,8, 0,5 Гц, 1H), 7,41 (d, J= 8,8 Гц, 2H), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 2H), 8,03 (dd, J=8.8, 2,7 Гц, 1H), 8,25 (dd, J= 2,7, 0,5 Гц, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆) 26,66 (q), 33,09 (t), 42,37 (s), 61,03 (t), 63,36 (t), 80,64 (s), 113,89 (d), 121,38 (d), 126,33 (s), 129,53 (d), 137,00 (s), 140,34 (d), 145,74 (d), 157,87 (s), 160,66 (s), 171,25 (s); MC(FABHR): рассчитано для C₂₂H₂₈N₂SO₆Cl: (M⁺ +H): 483,1357; обнаружено: 483,1354. Анализ: рассчитано для C₂₂H₂₇N₂SO₆Cl: С 54,71; H 5,63; N 5,80; обнаружено: С 54,46; H 5,60; N 5,98;

N-трет-бутокси-3-[4-(5-хлор-2-пиридилокси)фенилсульфонил] -2,2- диметилпропионамид: t_пл (расш. ) 64,5-70,5^oC; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,19 (s, 9H), 1,29 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 7,24 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,91 (d, J= 8,8 Гц, 2H), 8,04 (dd, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 8,26 (d, J=2,7 Гц, 1H), 10,17 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆) 25,01 (q), 26,47 (q), 40,74 (s), 63,03 (t), 80,79 (s), 113,91 (d), 121,38 (d), 126,32 (s), 129,35 (d), 130,66 (s), 140,36 (d), 145,75 (d), 157,72 (s), 160,68 (s), 173,14 (s); MC(FABHR): рассчитано для С₂₀H₂₆N₂SO₅Cl: (М⁺ +H): 441,1251; обнаружено: 441,1248. Анализ: рассчитано для C₂₀H₂₅N₂SO₅Cl: С 54,48; H 5,71; N 6,35; обнаружено: С 54,37; H 5,69; N 6,57.

13Г. Получение соединений формулы Ic с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, в которых n равно 2 и Y обозначает трет-BuONH-

Работая аналогично примеру 13A, но заменяя N-трет-бутокси-2-[4- (4-феноксифенилтио)тетрагидропиран-4-ил]ацетамид на другие соединения формулы Ib, получали следующие соединения формулы Ic, в которых n равно 2 и Y обозначает трет-BuONH-:

N-трет-бутокси-2-[4-(4-фeнoкcифeнилcульфoнил)-N-CBZ-пипepидин-4-ил] ацетамид;

N-трет-бутокси-2-[4-(4-мeтoкcифeнилcульфoнил)-N-CBZ-пипepидин-4-ил] ацетамид;

N-трет-бутокси-2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил] пиперидин-4-ил} ацетамид;

N-трет-бутокси-2-[4-(4- метоксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил]ацетамид;

N-трет-бутокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил) пиперидин-4-ил] ацетамид;

2-бензил-N-трет-бутокси-3-(4-метоксифенилсульфонил)пропионамид;

3-бензил-N-трет-бутокси-3-(3-метоксифенилсульфонил)пропионамид;

3-бензил-N-трет-бутокси-3-(4-метоксифенилсульфонил)пропионамид;

3-бeнзил-N-тpeт-бутoкcи-3-[(4-фeнилтиoфeнил)cульфoнил]пpoпиoнaмид;

3-бензил-М-трет-бутокси-3-(фенилсульфонил)пропионамид;

3-бeнзил-N-тpeт-бутoкcи-3-(4-фeнoкcифeнилcульфoнил)пpoпиoнaмид;

3-бензил-N-трет-бутокси-3-[(4-бифенил)сульфонил] пропионамид;

3-бензил-N-трет-бутокси-3-(2-нафтилсульфонил)пропионамид;

3-бензил-N-трет-бутокси-3-(4-метоксистирилфенилсульфонил) пропионамид;

N-трет-бутокси-3-(циклопентилметил)-3-(4-метоксифенилсульфонил) пропионамид;

N-трет-бутокси-(3-циклопентилметил)-2-изопропил-3-(4- метоксифенил-сульфонил)пропионамид;

N-трет-бутокси-3-этил-2- метил-3-(4-метоксифенилсульфонил)пропионамид;

N-трет-бутокси-3,3-диметил(4-метоксифенилсульфонил) пропионамид;

N-трет-бутокси-2-[1-(4-метоксифенилсульфонил)циклопент-1-ил]ацетамид;

N-трет-бутокси-2-[1-(4-метоксифенилсульфонил)-(4-метилциклогекс-1-ил)] ацетамид;

N-трет-бутокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)циклогексанон-4-ил] ацетамида этиленкеталь;

N-трет-бутокси-2-[1-(4-феноксифенилсульфонил)циклогекс-1-ил] ацетамид;

N-трет-бутокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)тетрагидропиран-4-ил] ацетамид;

N-трет-бутокси-2-{ 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил] тетрагидропиран- 4-ил}ацетамид;

N-трет-бутокси-2-{ 4-[4-(4- фторфенокси)фенилсульфонил]тетрагидропиран-4-ил}ацетамид;

N-трет-бутокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил) тетрагидротиопиран-1,1-диоксид-4-ил] ацетамид;

N-трет-бутокси-2-(4- метоксифенилсульфонил)циклогексанкарбоксамид; и

N-трет-бутокси- транс-2-(4-метоксифенилсульфонил)циклопентанкарбоксамид.

13Д. Получение соединений формулы Ic с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, в которых n равно 2

Работая аналогично примеру 13А, но заменяя N-трет-бутокси-2-[4-(4-феноксифенилтио)-N-CBZ-пиперидин-4-ил] ацетамид на другие соединения формулы Ib, получали другие соединения формулы Ic, в которых n равно 2 и Y обозначает трет-BuONH-.

Пример 14

Получение соединений формулы Ic, где Y обозначает трет-BuONH-

14А. Получение соединения формулы Ic, в котором n равно 2, ¹ и R² обозначают водород, R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают пиперидин и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

К раствору N-тpeт-бутокcи-2-[4-(4- фeнoкcифeнилcульфoнил)-N-CBZ-пиперидин-4-ил] ацетамида (1,2 г, 2,1 ммоля) в этаноле (21 мл) добавляли 10%-ный палладий-на-угле (1 г) и формиат аммония (6,7 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь фильтровали через целит, остаток на фильтре промывали этанолом (150 мл), а затем 10%-ным метанолом в метиленхлориде (150 мл). Растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении и остаток растворяли в горячем этилацетате. Путем фильтрации, концентрации фильтрата, последующей хроматографии на силикагеле и элюирования 10%-ным метанолом/метиленхлоридом получали N-трет-бутокси- 2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил]ацетамид в виде бесцветного масла.

14Б. Получение соединений формулы Ic с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, в которых n равно 2

Работая аналогично примеру 14А, но заменяя N-трет-бутокси-2-[4-(4- фeнoкcифeнилcульфoнил)-N-CBZ-пипepидин-4-ил] aцeтaмид на другие N- CBZ-защищенные соединения формулы 1, получали другие соединения формулы I, в которых n равно 2 и Y обозначает трет-BuONH-.

Пример 15

Получение соединений формулы Id, где Y обозначает HONH-

15А. Получение соединения формулы Id, в котором n равно 2, ¹ и R² обозначают водород, R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают пиперидин и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

Раствор N-трет-бутокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил] ацетамида (27 мг, 0,05 ммоля) в дихлорэтане (2 мл) охлаждали до-20^oC и насыщали газообразным хлористым водородом в течение 30 минут. Затем реакционный сосуд герметично закрывали и раствор перемешивали в течение 2 дней при 25^oC. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении и остаток растворяли в 50%-ном метаноле в метиленхлориде. При добавлении гексана в осадок выпадал N-гидрокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонил)пиперид-4-ил] ацетамид, m/e=391 (MH⁺, FAB).

15Б. Получение соединений формулы Id с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, в которых n равно 2

Работая аналогично примеру 15А, но заменяя N-трет-бутокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил] ацетамид на другие соединения формулы Ic, в которых Y обозначает трет-BuONH-, получали следующие соединения формулы Id, в которых n равно 2 и Y обозначает HONH-:

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)-N-СВZ-пиперидин-4-ил] ацетамид, m/e = 525 (MH⁺);

N-гидрокси-2-[4-(4- мeтoкcифeнилcульфoнил)-N-CBZ-пипepидин-4-ил] ацетамид; m/e = 463 (MH⁺, FAB);

2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил] пиперидин-4-ил)-N- гидроксиацетамид, t_пл 196-197^oC;

2-{ 4-[4-(4- хлорфенокси)фенилсульфонил] пиперидин-4-ил}-N-гидроксиацетамид, t_пл 200-201^oC;

2-{ 4-[4-(4- хлорфенокси)фенилсульфонил]тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид: t_пл 135,7-136,1^oC; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,60 (m_c, 2H), 1,83 (m_c, 2H), 3,00 (s, 2H), 3,66 (m_c, 2H), 3,88 (m_c, 2H), 7,06 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,09 (d, J= 8,8, Гц, 2H), 7,42 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,79 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,25 (s, 1H), 9,49 (s, 1H); MC(FABHR): рассчитано для C₁₉H₂₀NSO₆Cl (M⁺ +H): 426,0778; обнаружено: 426,0775. Анализ: рассчитано для C₁₉H₂₀NSO₆Cl: С 53,59; H 4,73; N 3,29; обнаружено: С 53,30; H 4,67; N 3,35;

2-[4-(4-циклогексилоксифенилсульфонил] тетрагидропиран-4-ил} -N- гидроксиацетамид, t_пл 77-78^oC;

N-гидрокси-2-[4-(4- метоксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил]ацетамид, m/e = 329 (MH⁺);

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил] ацетамид, m/e = 391 (MH⁺);

2-бензил-N-гидрокси-3-(4- метоксифенилсульфонил)пропионамид, m/e = 350,2 (MH⁺);

3-бензил-N-гидрокси-3-(3-метоксифенилсульфонил)пропионамид, m/e = 350,2 (MH⁺);

3-бензил-N-гидрокси-3-(4- метоксифенилсульфонил)пропионамид, m/e = 350,2 (MH⁺);

3-бензил-N-гидрокси-3-[(4-фенилтиофенил)сульфонил]пропионамид, m/e = 427 (MH⁺);

3-бензил-N-гидрокси-3-(фенилсульфонил) пропионамид, m/e = 320 (MH⁺);

3-бензил-N-гидрокси-3-(4-феноксифенилсульфонил)пропионамид, m/e= 412,2 (MH⁺);

3-бензил-N-гидрокси-3-[(4-бифенил)сульфонил] пропионамид, m/e = 395 (MH⁺);

3-бензил-N-гидрокси-3-(2-нафтилсульфонил) пропионамид, m/e =370,1 (MH⁺);

3-бензил-N-гидрокси-3-(4- метоксистирилфенилсульфонил)пропионамид, m/e= 452,2 (MH⁺);

3-(циклопентилметил)-N-гидрокси-3-(4-метоксифенилсульфонил) пропионамид, m/e = 342 (MH⁺);

(3-циклопентилметил)-N- гидрокси-2-изопропил-3-(4-метоксифенилсульфонил) пропионамид;

3-этил-N-гидрокси-2-метил-3-(4- метоксифенилсульфонил)пропионамид, m/e = 301 (MH⁺);

3,3-диметил-3-(4-метоксифенилсульфонил)-N-гидроксипропионамид, элементарный анализ C₁H₁N;

N-гидрокси-2-[4-(4- метоксифенилсульфонил)циклопент-1-ил]ацетамид, m/e = 313 (MH⁺);

N-гидрокси-2-[4-(4-метоксифенилсульфонил)-(4-метилциклогекс-1- ил)]ацетамид, m/e = 341 (MH⁺);

N-гидрокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонил)циклогекс-1-ил] ацетамид, m/e = 389 (MH⁺);

N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)тетрагидропиран-4-ил] ацетамид, t_пл 88,5-90^oC, m/e = 391 (MH⁺);

2-{ 4-[4-(4- хлорфенокси)фенилсульфонил]тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид;

2-{ 4-[4-(4- фторфенокси)фенилсульфонил] тетрагидропиран-4-ил} -N- гидроксиацетамид, t_пл 91-95^oC;

N-гидркси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонил)тетрагидротиопиран-1,1-диоксид-4-ил] ацетамид, m/e = 440,1 (MH⁺);

N-гидрокси-транс-2-(4- метоксифенилсульфонил)циклопентанкарбоксамид, m/e = 313(MH⁺);

N-гидрокси-транс-2-(4- метоксифенилсульфонил)циклогексанкарбоксамид, m/e=327(MH⁺);и

2-бeнзил-N-гидpoкcи-тpaнc-2-(4-мeтoкcифeнилcульфoнил) циклoпeнтaнкарбоксамид, m/e = 390 (MH⁺, MC(FAB)).

15В. Получение соединений формулы Id с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, в которых n равно 2

Работая аналогично примеру 15А, но заменяя N-трет-бутокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил]ацетамид на другие соединения формулы Ic, в которых Y обозначает трет-BuONH-, получали следующие соединения формулы Id, в которых n равно 2 и Y обозначает HONH-, например:

2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил] -N-CBZ- пипepидин-4-ил} -N-гидроксиацетамид;

2-{ 1-метил-4-[4-(4- хлорфенокси)фенилсульфонил] пиперидин-4-ил}-N-гидроксиацетамид;

N-гидрокси-2-{ 1-метил-4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил] пиперидин-4-ил}ацетамид; и

2-{ 4-[4-(4-бромфенокси)фенилсульфонил] тетрагидропиран-4-ил}-N- гидроксиацетамид.

15Г. Получение соединения формулы Id, в котором n равно 2, ¹ и R² обозначают водород, R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают циклогексанон и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

Работая аналогично примеру 15А, из соответствующего N-трет-бутоксильного предшественника получали этиленкеталь N- гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)циклогексанон-4- ил]ацетамида (400 мг). Вышеуказанный продукт растворяли в смеси 1:1 ацетона и 1 М соляной кислоты (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом. С помощью хроматографии на силикагеле с использованием 10%-ного метанола/метиленхлорида получали 2-[4-(4- феноксифенилсульфонил)циклогексанон-4-ил]-N-гидроксиацетамид в виде белого твердого продукта: t_пл 106^oC (разл.), m/e = 404 (MH⁺, MC(FAB).

15Д. Получение соединения формулы Id, в котором n равно 2, ³ и R⁴ обозначают водород, R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают пиперидин и R⁵ обозначает 4-(4- хлорфенокси)фенил

Закрытую пробирку, содержащую N-трет-бутокси- 2-{ 4-[4-(4-фенокси)фенилсульфонилметил] пиперидин-4- ил}карбоксамид в виде свободного основания (780 мг, 1,62 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (35 мл) при -30^oC барботировали газообразным хлористым водородом до тех пор, пока не достигали точки насыщения. Затем реакционный сосуд герметично закрывали и раствор перемешивали в течение двух дней. После повторного охлаждения до -30^oC реакционный сосуд открывали, через раствор пропускали струю газообразного азота, а затем нагревали до комнатной температуры. Смесь концентрировали, получая 2-{4-[4-(4- хлорфенокси)фенилсульфонилметил] пиперидин-4-ил}-N- гидроксикарбоксамид (747 мг, 100%). t_пл 166,7-176,2^oC; ¹H-ЯМР (CD₃OD) 2,39 (m_c, 2H), 3,12 (m_c, 2H), 3,36 (m_c 2H), 3,63 (s, 2H), 7,12 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,15 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,44 (d, J= 9,0 Гц, 2H), 7,89 (d, J=8,9 Гц, 2H); MC(FAB) (М⁺ +Н): 425,0. Анализ: рассчитано для C₁₉H₂₁N₂SO₅Cl 1,5H₂O: С 46,73; H 4,33; N 5,74; обнаружено: С 46,83; H 4,66; N 5,71.

15Е. Получение соединений формулы Id с различными значениями R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, в которых n равно 2

Работая аналогично примеру 15Д, но заменяя N- трет-бутокси-2-{4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил] пиперидин- 4-ил}карбоксамид на другие соединения формулы Ic, в которых Y обозначает трет-BuONH-, получали другие соединения формулы Id, в которых n равно 2 и Y обозначает HONH-, например:

гидрохлорид 2-{4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил]-1- (циклопропилметил)пиперидин-4-ил)-N-гидроксикарбоксамида (1,30 г, 84%): t_пл 120,5-124,0^oC; ИК (KBr) 3429 (шир.), 1582 см^-1; ¹H-ЯМР (CD₃OD) 0,40-0,50 (m, 2H), 0,73-0,81 (m, 2H), 1,12 (m_c, 1H), 2,18 (m_c, 2H), 2,41 (d, J=14,8 Гц, 2H), 2,63 (d, J=14,3 Гц, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,10 (m_c, 2H), 3,60 (m_c, 3H), 7,13 (m_c, 4H), 7,43 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,93 (d, J=8,8 Гц, 2H); МС (FAB) (М⁺ +Н): 479,1. Анализ: рассчитано для C₂₃H₂₇N₂SO₂Cl HCl H₂O: С 51,77; H 5,09; N 5,25; обнаружено: С 51,90; H 5,53; N 5,26;

гидрохлорид 2-{4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил] -N-гидрокси-1-никотиноилметилпиперидин-4-ил} карбоксамида (590 мг, 89%): t_пл 160,5^oC (бурное выделение газа); ИК (KBr) 3426 (шир.), 1638 см^-1; ¹H-ЯМР (CD₃OD) 1,97 (m_c, 2H), 2,25 (m_c, 2H), 3,55 (m_c, 4H), 3,64 (s, 2H), 7,10 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,13 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,43 (d, J=8,6 Гц, 2H), 8,12 (m_c, 1H), 8,61 (d, J= 7,9 Гц, 2H), 8,92 (d, J=5,5 Гц, 2H), 8,98 (шир. s, 1H); MC(FAB) (M⁺, +H): 530,0. Анализ: рассчитано для C₂₅H₂₉SO₆Cl HCl 0,5H₂O: С 51,38; H 4,14; N 7,19; обнаружено: С 51,80; H 4,46; N 7,25;

гидрохлорид 2-{ 4-[4-(4- хлорфенокси)фенилсульфонилметил]-N-гидрокси-1- метансульфонилпиперидин-4-ил}карбоксамида (682 мг, 69%): t_пл 107,3- 112,3^oC; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,95 (m_c, 2H), 2,40 (m_c, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,12 (m_c, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,51 (m_c 2H), 7,01 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,07 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,39 (d, J= 8,9 Гц, 2H), 7,83 (d, J=8,9 Гц, 2H); MC(FAB) (М⁺ +Н): 503,2. Анализ: рассчитано для C₂₀H₂₃N₂S₂O₇Cl: С 47,76; H 4,61; N 5,57; обнаружено: С 47,32; H 4,56; N 5,52;

гидрохлорид 4-[4-(4- пиридилокси)фенилсульфонилметил]тетрагидро-пиран-4-(N- гидроксикарбоксамида) t_пл 188-197^oC; ИК (KBr) 3431, 1638 см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,73 (m_c, 2H), 2,01 (dm, J=14,7 Гц, 2H), 3,43 (m_c, 2H), 3,65 (m_c, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,56 (m_c, 4H), 8,02 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,82 (d, J= 6,6 Гц, 2H), 10,64 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆) 33,01 (t), 39,78 (t), 61,13 (s), 63,26 (t), 114,48 (d), 121,81 (d), 130,87 (d), 138,41 (s), 144,92 (d), 156,14 (s), 168,4 (s), 168,8 (s). Анализ: рассчитано для C₁₈H₂₁N₂SO₆Cl HCl O,6H₂O: С 49,17; H 5,09; N 6,37; обнаружено: С 49,16; H 5,03; N 6,27;

4-[4-(5-хлор-2-пиридилокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4-(N-гидроксикарбоксамид) t_пл 141,9-142,7^oC; ИК (KBr) 3432, 1636 см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,73 (m_c, 2H), 2,01 (dm, J=14,7 Гц, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,46 (m_c, 2H), 3,64 (m_c, 2H), 7,23 (dd, J=8,7, 0,4 Гц, 2H), 7,40 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,92 (d, J= 8,8 Гц, 2H), 8,03 (d, J=8,7, 2,7 Гц, 2H), 8,26 (dd, J=2,7, 0,4 Гц, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,62 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (ДМСО- d₆) 32,89 (t), 41,81 (s), 60,96 (t), 63,26 (t), 113,88 (d), 121,32 (d), 126,31 (s), 129,58 (d), 136,93 (s), 140,33 (s), 145,74 (d), 157,82 (s), 160,69 (s), 169,02 (s); MC(FABHR): рассчитано для C₁₈H₁₉N₂SO₆Cl (M⁺ +H): 427,0731; обнаружено: 427,0726. Анализ: рассчитано для C₁₈H₁₉N₂SO₆Cl 0,5H₂O: С 49,49; H 4,61; N 6,41; обнаружено: С, 49,54; H, 4,35; N, 6,47;

3-[4-(5-хлор-2-пиридилокси)фенилсульфонилметил]-2,2-диметил-N- гидроксипропионамид) t_пл 115,8-116,6^oC; ИК (KBr) 3412 (шир.), 1644 см^-1; ¹H-ЯМР (CD₃OD) 1,38 (s, 6H), 3,58 (s, 2H), 7,13 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,89 (dd, J=8,7, 2,7 Гц, 2H), 7,95 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,15 (d, J= 2,5 Гц, 1H); ¹³C-ЯМР (CD₃OD) 25,55 (q), 41,76 (s), 65,06 (t), 114,91 (d), 122,35 (d), 128,40 (s), 130,98 (d), 138,21 (s), 141,44 (d), 146,88 (d), 159,89 (s), 162,32 (s), 174,51 (s); MC(FABHR): рассчитано для С₁₆H₁₈N₂SO₅Cl (М⁺ +Н): 385,0625; обнаружено: 383,0625. Анализ: рассчитано для C₁₆H₁₇N₂SO₅Cl: С 49,94; H 4,48; N 7,28; обнаружено: С 49,58; H 4,42; N 7,30.

15Ж. Получение соединения формулы Id, в котором n равно 2, ³ и R⁴ обозначают водород, R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают 1-пиколилпиперидин и R⁵ обозначает 4-(4-хлорфенокси)фенил

Раствор, содержащий N-трет-бутокси-2-{4-[4-(4-хлорфенокси) фенилсульфонилметил]-1-пиколилпиперидин-4-ил}карбоксамид (324 мг, 0,566 ммоля) в трифторуксусной кислоте (5 мл) нагревали до 30^oC в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (2х30 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. С помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 6%-ным метанолом/метиленхлоридом, получали гидрохлорид 2-{ 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил] -1- пиколилпиперидин-4-ил} -N-гидроксикарбоксамида: t_пл 222,5-223,9^oC; ИК (KBr) 3436 (шир.), 1645 см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 2,15 (m_c, 3H), 2,40 (m_c, 2H), 3,32 (m_c, 2H), 3,57 (m_c, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,44 (m_c, 2H), 4,51 (m_c, 2H), 7,19 (m, 4H), 7,50 (d, J= 8,8 Гц, 2H), 7,87 (m_c, 3H), 8,49 (m_c, 1H), 8,85 (m_c, 1H), 8,99 (шир. s, 1H);

MC(FAB) (M⁺+Н): 516,1. Анализ: рассчитано для C₂₉H₃₄N₃SO₅Cl 2HCl 0,5H₂O: С 50,22; H 4,89; N 7,03; обнаружено: С 50,17; H 4,65: N 7,00.

Пример 16

Получение соединений формулы Ih

16A. Получение соединения формулы Ie, в котором R¹, R² и R³ обозначают водород и R⁴ обозначает бензил

К охлажденному раствору 3-бензил-3-(4-бромфенилтио)пропионовой кислоты в метаноле (50 мл) добавляли раствор OXONE (8 г) в воде (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и затем распределяли между метиленхлоридом и водой. Растворитель отделяли от органического слоя при пониженном давлении, получая 3-бензил-3- (4-бромфенилсульфонил)пропионовую кислоту в виде твердого кристаллического вещества.

16Б. Получение соединения формулы If, в котором R¹, R² и R³ обозначают водород и R⁴ обозначает бензил

1. Раствор, содержащий 3-(4- бромфенил)сульфонил-4-бензилпропионовую кислоту (200 мг, 0,52 ммоля), фенилбороновую кислоту (127 мг, 1,04 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (24 мг, 0,021 ммоля) в смеси 1:1 этанола и бензола (5 мл), нагревали при перемешивании до температуры дефлегмации. К реакционной смеси добавляли раствор 2 М карбоната натрия (1 мл) и продолжали перемешивание при температуре кипения с обратным холодильником в течение приблизительно 2 часов. Смесь охлаждали и затем распределяли между этилацетатом и водой. Слой растворителя промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток хроматографировали, элюируя 7%-ным метанолом/метиленхлоридом, получая 3-(4-бифенил)сульфонил-4- бензилпропионовую кислоту. ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,75 част. /млн (m, 14H); 3,42 част./млн (dd, 1H); 2,82 част./млн (dd, 1H); 2,77 част./млн (dd, 1H); 2,51 част./млн (dd, 1H).

16В. Получение соединения формулы Ih, в котором R¹, R² и R³ обозначают водород и R⁴ обозначает бензил

Далее 3-(4-бифенил)сульфонил-4-бензилпропионовую кислоту, полученную выше, превращали аналогично описанному в примере 10А в 3-(4-бифенил)сульфонил-4-бензил-N-гидроксипропионамид, t_пл 65^oC (уменьшение в результате разложения).

16Г. Получение соединения формулы Ifb, в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран-4-ил, R³ и R⁴ обозначают водород и R⁵ обозначает 4-(тиофен-2-ил) феноксифенил

1. К перемешанной механической мешалкой суспензии 4-[4-(4-бромфенокси)фенилтиометил] тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (5,50 г, 13,0 ммолей) в 20%-ном тетрагидрофуране/метаноле (135 мл), охлажденной до 15^oC, по каплям добавляли раствор OXONE (13,0 г, 21,2 ммоля) в воде (86 мл), поддерживая температуру в смеси на уровне 15-20^oC. Смесь перемешивали в течение 12 часов и растворяли в 40%-ном водном этилацетате (1200 мл). Слои распределяли и водный слой повторно экстрагировали с использованием этилацетата (2х300 мл). Объединенные этилацетатные слои сушили (MgSO₄), концентрировали и остаток кристаллизовали из минимального количества метиленхлорида/гексана, получая 4-[4-(4-бромфенокси)фенил- сульфонилметил] тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту в виде белого порошка, которую применяли без дальнейшей очистки (5,00 г, 84%).

2. К раствору 4-[4-(4-бромфенокси) фенилсульфонилметил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (1,10 г, 2,42 ммоля) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (108 мг), 2-тиофенбороновую кислоту (875 мг, 6,70 ммоля), а затем 2 М водный карбонат натрия (2,7 мл, 5,4 ммоля). Реакционную смесь выдерживали при температуре дефлегмации в течение 10 часов, охлаждали до комнатной температуры и смесь распределяли между метиленхлоридом (100 мл) и 1 н. водной соляной кислотой (20 мл). Водный слой повторно экстрагировали метиленхлоридом (100 мл) и объединенные органические слои сушили (MgSO₄), остаток хроматографировали с использованием 100 г силикагеля (последовательно элюируя метиленхлоридом и 10%-ным метанолом/метиленхлоридом) и полученную пену кристаллизовали из минимального количества метиленхлорида/гексана, получая 4-[4-(4-тиофен-2- ил)феноксифенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту (1,04 г, 94%). t_пл 181,2-193,3^oC; ИК (KBr) 3432 (шир.), 1718,9 см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,67 (ddd, J=13,8, 9,4, 4,0 Гц, 2H), 1,95 (dm, J=13,8 Гц, 2H), 3,47 (m_c 2H), 3,67 (m_c, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,14 (dd, J=4,9, 3,6 Гц, 1H), 7,20 (d, J= 8,8 Гц, 2H), 7,22 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,50 (dd, J=3,6, 1,2 Гц, 1H), 7,54 (dd, J= 4,9, 1,2 Гц, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 2H), 12,80 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆) 32,92 (t), 42,25 (s), 61.73 (t), 63,26 (t), 117,82 (d), 123,75 (d), 125,66 (d), 127,39 (d), 128,50 (d), 130,08 (d), 130,74 (s), 134,90 (s), 142,42 (s), 154,13 (s), 161,33 (s), 174,39 (s); MC(FABHR): рассчитано для C₂₃H₂₄S₂O₆ (M⁺ +H): 459,0936; обнаружено: 459,0936. Анализ: рассчитано для C₂₃H₂₃S₂O₆: С 60,24; H 4,83; обнаружено: С 60,57; H 4,90.

16Д. Получение соединения формулы Ifb, в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран-4-ил, R³ и R⁴ обозначают водород и R⁵ обозначает 4-(тиофен-3-ил) феноксифенил

Работая аналогично указанному выше способу, но заменяя, например, 2-тиофенбороновую кислоту на 3-тиофенбороновую кислоту, получали другие соединения формулы Ifb, в частности 4-[4-(4-тиофен-3-ил)феноксифенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- карбоновую кислоту: t_пл 206,6-212,4^oC; ИК (KBr) 3430 (шир. ), 1719 см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,67 (m_c, 2H), 1,95 (m_c, 2H), 3,47 (m_c, 2H), 3,66 (m_c, 2H), 3,67 (s, 2H), 7,20 (m_c, 4H), 7,56 (dd, J=5,0, 1,4 Гц, 1H), 7,64 (d, J=5,0, 2,9 Гц, 2H), 7,81 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,87 (m_c, 2H), 7,96 (s, 1H), 12,77 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆) 32,92 (t), 40,38 (s), 61,19 (t), 63,26 (t), 117,66 (d), 120,54 (d), 120,87 (d), 126,04 (d), 127,07 (d), 127,96 (d), 130,02 (d), 132,00 (s), 134,66 (s), 140,45 (s), 160,80 (s), 174,32 (s); MC(FABHR): рассчитано для C₂₃H₂₃S₂O₆ (М⁺ +H): 459,0936; обнаружено: 459,0934. Анализ: рассчитано для C₂₃H₂₂S₂O₆0,5H₂O: С 59,08; H 4,96; обнаружено: С 58,82; H 4,69.

16E. Каталитическое восстановление 4-[4-(4- бромфенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты

Раствор, содержащий 660 мг (1,45 ммоля) 4-[4-(4-бромфенокси) фенилсульфонилметил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты в 80%- ном этаноле/тетрагидропиране (40 мл), гидрировали при атмосферном давлении в течение 14 часов, используя в качестве катализатора палладий-на-угле, фильтровали через подушку из целита, промывая метиленхлоридом, и концентрировали под вакуумом, получая 4-(4- феноксифенилсульфонилметил)тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту в виде светло-оранжевого твердого продукта (546 мг, 100%), которую непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки: t_пл 162,5-165,3^oC; ИК (KBr) 3431 (шир.), 1727 см^-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,67 (ddd, J=14,l, 10,0, 4,0 Гц, 2H), 1,95 (dm, J=14,1 Гц, 2H), 3,47 (m_c, 2H), 3,65 (m_c, 2H), 3,66 (s, 2H), 7,15 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,27 (t. J= 7,4 Гц, 1H), 7,45 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,86 (d, J=7,9 Гц, 2H), 12,74 (s, 1H); ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆) 32,88 (t), 42,26 (s), 61,75 (t), 63,26 (t), 117,64 (d), 120,11 (d), 125,03 (d), 130,04 (d), 130,39 (s), 134,69 (s), 154,69 (s), 161,53 (s), 174,39 (s); MC(FABHR): рассчитано для C₁₉,H₂₁SO₆ (M⁺ +Н): 377,1059; обнаружено: 378,1064. Анализ: рассчитано для C₁₉H₂₀SO₆ 0,75H₂O: С 58,52; H 5,56; обнаружено: С 58,54; H 5,19.

Пример 17

Получение соединений формулы Ij

17А. Получение соединения формулы Ii, в котором R¹, R² и R³ обозначают водород и R⁴ обозначает бензил

Тиофенол (80 мг) перемешивали в течение 45 минут с гидридом калия (40 мг) в N, N-диметилформамиде (1 мл), получая гомогенный раствор тиофенолята калия. К этой смеси при комнатной температуре добавляли 3-бензил-3-(4-бромфенилсульфонил)пропионовую кислоту (100 мг), растворенную в N,N-диметилформамиде (1 мл). После перемешивания в течение 16 часов при 75^oC смесь распределяли между водной лимонной кислотой и водой, получая продукт, который очищали с помощью препаративной ТСХ, получая 3-бензил-3-(4-фенилтиофенилсульфонил)пропионовую кислоту (30 мг).

17Б. Получение соединения формулы Ij, в котором R¹, R² и R³ обозначают водород и R⁴ обозначает бензил

Полученную аналогично описанному выше 3-бензил-3-(4-фенилтиофенилсульфонил)пропионовую кислоту далее превращали в 3-бензил-3-(4-фенилтиофенилсульфонил)- N-гидроксипропионамид, как описано в примере 10А.

Пример 18

Получение соединений формулы Ik

18А. Получение соединения формулы Ik, в котором R¹, R² и R³ обозначают водород и R⁴ обозначает бензил

Смесь, содержащую 3-бензил-3- (4-бромфенилсульфонил)пропионовую кислоту (250 мг), пара- метоксистирен (0,1 мл), диизопропилэтилемин (0,25 мл), ацетат палладия (5 мг) и три(о-метилфенил)фосфин (16 мг), перемешивали в течение ночи при 80^oC. Реакционную смесь растворяли в метиленхлориде и промывали водной лимонной кислотой. Растворитель удаляли из метиленхлоридного раствора и остаток хроматографировали на силикагеле (препаративная ТСХ, элюирование 10%-ным метанолом/метиленхлоридом), получая 3-бензил-3-(4- стирилфенилсульфонил)пропионовую кислоту (21 мг).

18Б. Получение соединения формулы Ik, в котором R¹, R² и R³ обозначают водород и R⁴ обозначает бензил

Полученную аналогично описанному выше 3- бензил-3-(4-стирилфенил-сульфонил)пропионовую кислоту далее превращали в 3-бензил-3-(4-стирилфенилсульфонил)-N- гидроксипропионамид, как описано в примере 10А, MC(LSI) m/e= 452,2 (М+Н)⁺

Пример 19

Получение соединений формулы Il

Получение соединения формулы Il, в котором n равно 2, R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой пиперидин, R³ и R⁴ обозначают водород и R⁵ обозначает 4-(4-хлорфенокси)фенил

Трифторуксусную кислоту (4 мл) добавляли к раствору N-трет-бутокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонилметил)-N- ВОС-пиперидин-4-ил] карбоксамида (2 г, 3,64 ммоля), растворенного в метиленхлориде (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,3 часа и концентрировали под вакуумом. Остаток в виде соли с примесями растворяли в этилацетате (150 мл), промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2х50 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом, получая в виде свободного основания N-трет-бутокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонилметил)пиперидин-4-ил]карбоксамид (1,57 г, 90%). ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,28 (s, 9H), 2,23 (m_c, 2H), 2,56 (m_c, 2H), 3,30 (m_c, 2H), 3,44 (m_c, 2H), 3,53 (m_c, 2H), 7,00 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,38 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,82 (d, J=8,8 Гц, 2H), 8,25 (шир. s, 1H), 8,48 (шир. s, 1H).

Пример 20

Получение соединений формулы Im

20А. Получение соединения формулы Im, в котором n равно 2, R обозначает этоксикарбонилметил, R¹ и R² обозначают водород и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

Раствор N-трет-бутокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил]ацетамида (750 мг) в N,N- диметилформамиде (10 мл) обрабатывали этилбромацетатом (0,2 мл) и карбонатом калия (600 мг). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем распределяли между этилацетатом и водой. После сушки растворитель удаляли из органического слоя при пониженном давлении, получая N-трет-бутокси-2-[4-(4- феноксифенил-сульфонил)-1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил] ацетамид, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

20Б. Получение соединения формулы Im, в котором n равно 2, R обозначает изопропил, R¹ и R² обозначают водород и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

К раствору N-трет-бутокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил] ацетамида (500 мг) в ацетоне (20 мл) добавляли 10%-ный палладий-на-угле (100 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 дней. Катализатор отфильтровывали и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 10%- ным метанолом/метиленхлоридом, получая N-трет-бутокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонил)-1-(изопропил)пиперидин-4-ил]ацетамид (300 мг).

20В. Получение соединений формулы Im с различными значениями R, в которых n равно 2

Работая аналогично примеру 20А, но заменяя этилбромацетат на 3-пиколилхлорид, получали N-трет-бутокси-2- [4-(4-феноксифенилсульфонил)-1-(3-пиколил)пиперидин-4-ил]ацетамид.

Работая аналогично примеру 20А, но заменяя N-трет-бутокси-2-[4- (4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил] ацетамид на N-трет- бутокси-2-{4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил]пиперидин-4-ил} ацетамид и заменяя этилбромацетат на циклопропилметилбромид, получали N-трет-бутокси-2-{ 4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил]- 1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил}ацетамид.

Аналогично получали N-трет-бутокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)-1- (ацетамидкарбонилметил)пиперидин-4-ил]ацетамид.

20Г. Получение соединений формулы Im с различными значениями R, в которых n равно 2

Работая аналогично примеру 20А, но необязательно заменяя N-трет-бутокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил] ацетамид на другие соединения формулы Iy и необязательно заменяя этилбромацетат на другие соединения формулы RX, где R обозначает (низший)алкил, циклоалкил, ацил, алкоксикарбонилалкил, пиколин, -SO₂R^a, где R^a обозначает (низший)алкил или -NR^bR^c, где R^b и R^c независимо обозначают водород или (низший)алкил; и т.п. и Х обозначает хлор, бром или йод, получали другие соединения формулы Im:

N-трет-бутокси-2-[1-этил-4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин- 4-ил] ацетамид;

N-трет-бутокси-2-[1-метил-4-(4- феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил] ацетамид, t_пл 152-155^oC;

N-трет-бутокси-2-[1-(2-метилпропил)-4-(4-феноксифенилсульфонил) пиперидин-4-ил]ацетамид;

N-трет-бутокси-2-[1- циклопропилметил-4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил] ацетамид;

N-трет-бутокси-2-{1-циклопропилметил-4-[4-(4- хлорфенокси)фенилсульфонил]пиперидин-4-ил}ацетамид; и

N-трет-бутокси-2-{ 1-ацетил-4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил] пиперидин-4-ил}ацетамид.

20Д. Получение соединения формулы Ic, в котором n равно 2, ³ и R⁴ обозначают водород, R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают 1-циклопропилметилпиперидин и R⁵ обозначает 4-(4-хлорфенокси)фенил

К раствору N-трет- бутокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонилметил)пиперидин-4- ил] карбоксамида в виде свободного основания (1,28 г, 2,66 ммоля), растворенному в N,N-диметилформамиде (17 мл), добавляли циклопропилметилбромид (0,26 мл, 2,66 ммоля), а затем карбонат калия (1,84 г, 13,3 ммоля). После перемешивания в течение 20 часов к реакционной смеси добавляли воду (100 мл) и водный раствор экстрагировали этилацетатом (3х100 мл). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором (2х50 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом. С помощью хроматографии на силикагеле и элюирования 25%-ным этилацетатом/гексаном получали N-трет-бутокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонилметил)-1-(циклопропил)пиперидин-4- ил] карбоксамид (1,30 г, 92%). ¹H-ЯМР (CDCl₃) 0,10 (ddd, J=5,6, 4,7, 4,6 Гц, 2H), 0,53 (ddd, J=8,7, 4,7, 4,5 Гц, 2H), 0,85 (m_c, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,64 (m_c, 2H), 2,06 (m_c, 2H), 2,24 (m_c, 2H), 2,28 (d, J= 6,5 Гц, 2H), 2,67 (m_c, 4H), 3,50 (m_c, 2H), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,04 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,37 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 2H), 8,33 (шир. s, 2H); MC(FAB) (М⁺ +Н): 535,2.

20E. Получение соединения формулы Ic, в котором n равно 2, ³ и R⁴ обозначают водород, R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают 1-(3-пиколил)пиперидин и R⁵ обозначает 4-(4-хлорфенокси)фенил

Работая аналогично примеру 20E, но заменяя циклопропилметилбромид на 1,25 эквивалента гидрохлорида 3-пиколилхлорида, получали N-трет-бутокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонилметил)-1-(3-пиколил)пиперидин-4-ил]карбоксамид: t_пл 83,3-93,8^oC; ИК (KBr) 3436, 1661 см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) , 1,31 (s, 9H), 2,00 (m_c, 2H), 2,24 (m_c, 2H), 2,55 (m_c, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 7,01 (d, J= 8,9 Гц, 2H), 7,04 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,25 (dd, J=7,6, 4,6 Гц, 2H), 7,38 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,64 (шир. d, J=7,8 Гц, 2H), 7,85 (d, J=8,9 Гц, 2H), 8,36 (шир. s, 1H), 8,52 (m, 2H); MC(FAB) (M⁺ +H): 572,0. Анализ: рассчитано для C₂₉H₃₄N₃SO₅Cl 0,5H₂O: С 59,03; H 5,81; N 7,12: обнаружено: С 59,37; H 6,15; N 7,98.

20Ж. Получение соединения формулы Ic, в котором n равно 2, ³ и R⁴ обозначают водород, R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают 1-(3-никотиноил)пиперидин и R⁵ обозначает 4-(4-хлорфенокси) фенил

К раствору, содержащему N- трет-бутокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонилметил)пиперидин-4- ил]карбоксамид в виде свободного основания (491 мг, 1,02 ммоля) и N, N-диизопропилэтиламин (444 мг, 2,55 ммоля) в метиленхлориде (2 мл), охлажденному до 0^oC, добавляли в виде одной порции гидрохлорид никотинилхлорида (219 мг, 1,27 ммоля). После перемешивания реакционной смеси в течение 3 часов добавляли воду (30 мл) и водный раствор экстрагировали этилацетатом (2х60 мл). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором (2х50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. С помощью хроматографии на силикагеле и элюирования 6%- ным метанолом/метиленхлоридом получали N-трет-бутокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонилметил)-1-(никотиноил)пиперидин-4- ил] карбоксамид (233 мг, 39%). ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,33 (s, 9H), 1,95 (m_c, 2H), 2,35 (m_c, 2H), 3,45 (m_c, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,55 (m_c, 4H), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,06 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,39 (d, J= 8,8 Гц, 2H), 7,41 (m_c, 2H), 7,79 (m_c, 2H), 7,83 (d, J=8,8 Гц, 2H), 8,69 (шир. s, 1H), 8,52 (m_c, 2H).

20З. Получение соединения формулы Ic, в котором n равно 2, ³ и R⁴ обозначают водород, R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают 1-(метансульфонил)пиперидин и R⁵ обозначает 4-(4-хлорфенокси)фенил

К раствору, содержащему N-трет-бутокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонилметил)пиперидин-4-ил] карбоксамид в виде свободного основания (1,57 г, 3,26 ммоля) в 67%-ном метиленхлориде/пиридине (16,5 мл), охлажденному до -78^oC, добавляли раствор метансульфонилхлорида (0,51 мл, 6,53 ммоля) в метиленхлориде (2 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 4 часов добавляли 3 н. водную соляную кислоту (25 мл) и водный раствор экстрагировали этилацетатом (2х60 мл). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором (2х50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. С помощью хроматографии на силикагеле и элюирования 45%-ным этилацетатом/гексаном получали N-трет-бутокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонилметил)-1-(метансульфонил)пиперидин-4- ил] карбоксамид (1,16 г, 64%). ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,33 (s, 9H), 2,05 (m_c, 2H), 2,37 (m_c, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,23 (m_c, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,47 (m_c, 2H), 7,01 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,06 (d, J= 8,9 Гц, 2H), 7,39 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,85 (d, J=8,9 Гц, 2H); MC(FAB) (M⁺ +H): 559,1.

Пример 21

Получение соединений формулы In

21А. Получение соединения формулы In, в котором n равно 2, R обозначает этоксикарбонилметил, R¹ и R² обозначают водород и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

Полученный в примере 20А N-трет- бутокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)-1- (этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил] ацетамид растворяли в дихлорэтане (10 мл), охлажденном до 0^oC, и насыщали газообразным хлористым водородом. Затем реакционный сосуд закрывали и раствор перемешивали в течение 2 дней при 25^oC. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, элюируя 10%-ным метанолом/метиленхлоридом, получая N-гидрокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонил)-1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4- ил] ацетамид (420 мг), m/e=477,1 (MH⁺, MC(FAB)).

21Б. Получение соединения формулы In, в котором n равно 2, R обозначает изопропил, R¹ и R² обозначают водород и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

Полученный в примере 20Б N-трет-бутокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонил)-1-(изопропил)пиперидин-4-ил]ацетамид подвергали взаимодействию с газообразным хлористым водородом, как описано выше, получая N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)- 1-(изопропил)пиперидин-4-ил] ацетамид (155 мг), t_пл 128^oC, m/e=432 (MH⁺, MC(EI)).

21В. Получение соединений формулы In с различными значениями R, в которых n равно 2

Работая аналогично примеру 21А, но заменяя этилбромацетат на 3-пиколилхлорид, получали N-гидрокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонил)-1-(3-пиколил)пиперидин-4-ил]ацетамид, t_пл 185-192^oC (разл.).

Работая аналогично примеру 19А, но заменяя N-трет-бутокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонилметил)пиперидин-4- ил] ацетамид на N-трет-бутокси-2-{4-[4-(4- фторфенокси)фенилсульфонил] пиперидин-4-ил} ацетамид и заменяя этилбромацетат на циклоприпилметилбромид, получали N-гидрокси-2- {4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил]-1- циклопропилметилпиперидин-4-ил} ацетамид, t_пл 104-105^oC.

Аналогичным образом получали N-гидрокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонил)-1-ацетамидокарбонилметилпиперидин-4-ил] ацетамид.

21Г. Получение соединений формулы In с различными значениями R, в которых n равно 2

Работая аналогично примеру 21А, но необязательно заменяя N-трет-бутокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонил)пиперид-4-ил]ацетамид на другие соединения формулы Iy и необязательно заменяя этилбромацетат на другие соединения формулы RX, где R обозначает (низший) алкил, циклоалкил, ацил, алкоксикарбонилалкил, пиколин, -SO₂R^a, где R^a обозначает (низший)алкил или -NR^bR^c, где R^b и R^c независимо обозначают водород или (низший)алкил; и т.п. и X обозначает хлор, бром или йод, получали другие соединения формулы In:

2-[1-этил-4- (4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил] -N-гидроксиацетамид, t_пл 182-183^oC;

N-гидрокси-2-[1-метил-4-(4- феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил]-N-гидроксиацетамид, t_пл 152-155^oC;

N-гидрокси-2-[1-(2-метилпропил)-4-(4- феноксифенилсульфонил)пиперид-4-ил]ацетамид, t_пл 226-227^oC;

2-[1-циклопропилметил-4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперид-4-ил] ацетамид, t_пл 210-211^oC;

2-{ [1-циклопропилметил-4-[4-(4- хлорфенокси)фенилсульфонил]пиперидин-4-ил}]-N-гидроксиацетамид, t_пл 110-112^oC; и

2-{[1-ацетил-4-[4-(4-фторфенокси)фенилсульфонил]пиперидин- 4-ил}]-N-гидроксиацетамид, m/e=450 (MH⁺).

Пример 22

Получение соединений формулы Iab

Получение соединения формулы Iab, в котором R⁵ обозначает 4-феноксифенил

4-фенокситиофенол (4,8 г) перемешивали в течение 45 минут с гидридом калия (0,98 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) до получения гомогенного раствора 4-фенокситиофенолята калия. Затем при комнатной температуре добавляли лактон, т.е. (S)-3-карбобензилоксиамино-2- оксетанон (5,3 г) (Arnold, L.D. и др. , J. Am. Chem. Soc., 107, 7105 (1985)), растворенный в N,N-диметилформамиде (50 мл). После перемешивания в течение 30 минут смесь сливали на воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая (R)-2- (бензилоксикарбониламино)-3-(4-феноксифенил-тио)пропионовую кислоту (9,2 г). Ее можно использовать непосредственно на следующей стадии.

Пример 23

Получение соединений формулы Io

Получение соединения формулы Io, в котором R⁵ обозначает 4-феноксифенил

Полученную выше (R)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(4- феноксифенилтио)пропионовую кислоту растворяли в метиленхлориде (175 мл), охлажденном до 0^oC, и обрабатывали гидрохлоридом O-(трет-бутил)гидроксиламина (7,7 г), 4-метилморфолином (9,4 мл), 1-гидроксибензтриазолом (2,8 г) и N-этил-N"-(3- диметиламинопропил)карбодиимидом (7,9 г). Смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 1,5 ч, после чего распределяли между метиленхлоридом и водой. Растворитель удаляли из органической фазы при пониженном давлении и остаток очищали с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, элюируя 0-50%-ным этилацетатом/гексаном, получая (R)-2- (бензилоксикарбониламино)-N-трет-бутокси-3-(4- феноксифенилтио)пропионамид (7,4 г) в виде белой пены.

Пример 24

Получение соединений формулы Ip

Получение соединения формулы Ip, в котором n равно 2 и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

(R)-N-трет-бутокси-2-(бензилоксикарбониламино)-3- (4-феноксифенилтио)пропионамид (1,5 ммоля) растворяли в метаноле (140 мл) и при интенсивном перемешивании добавляли раствор OXONE (15 г) в воде (50 мл). Окисление обычно завершается в течение 2 часов. Затем смесь распределяли между метиленхлоридом и водой. Растворитель удаляли из безводной органической фазы при пониженном давлении, получая (R)-2-(бензилоксикарбониламино)-N-трет-бутокси- 3-(4-феноксифенилсульфонил)пропионамид (8,3 г), полуколичественный выход.

Пример 25

Получение соединений формулы Iq

Получение соединения формулы Iq, в котором n равно 2, R¹ обозначает водород, R² обозначает -NR⁶R⁷, где R⁶ обозначает водород и R⁷ обозначает бензилоксикарбониламино, и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

Раствор (R)-2-(бензилоксикарбониламино)-N-трет- бутокси-3-(4-феноксифенилсульфонил)пропионамида (1,2 г), полученного аналогично примеру 24, в метиленхлориде (5 мл) разбавляли трифторуксусной кислотой (30 мл). Раствору давали стоять в течение ночи и растворитель удаляли при пониженном давлении. Этот остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 10%-ным метанолом/метиленхлоридом, получая (R)-2- (бензилоксикарбониламино)-N-гидрокси-3-(4- феноксифенилсульфонил)пропионамид (400 мг), t_пл 195-202^oC.

Пример 26

Получение соединений формулы Ir

Получение соединения формулы Ir, в котором n равно 2 и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

(R)-2-(бензилоксикарбониламино)-N-трет-бутокси-3-(4-феноксифенилсульфонил) пропионамид (6,0 г), полученный аналогично примеру 17, растворяли в этаноле (100 мл) и гидрировали при давлении 1 атм в присутствии 10%-ного палладия-на-угле (6 г) в течение 18 часов. Катализатор отфильтровывали и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении, получая (R)-2-амино-N-трет-бутокси-3-(4- феноксифенилсульфонил) пропионамид в виде стекловидного продукта.

Пример 27

Получение соединений формулы Is

Получение соединения формулы Is, в котором n равно 2, R¹ обозначает водород, R² обозначает -NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ оба обозначают водород, и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

Работая аналогично примеру 25, (R)-2- амино-N-трет-бутокси-3-(4-феноксифенилсульфонил)пропионамид (6,0 г) растворяли в 1,2-дихлорэтане (5 мл) и охлаждали до -20^oC и в течение 20 минут барботировали газообразным хлористым водородом в трубке высокого давления. Затем сосуд закрывали и смесь перемешивали в течение ночи. Трубку охлаждали, удаляли газы и давали нагреться. Раствор промывали метанолом, растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении, растирали со смесью 1:1 гексан/этилацетат (4 мл). Остаток фильтровали и сушили, получая гидрохлорид (R)-2-амино-N-гидрокси-3-(4- феноксифенилсульфонил)пропионамида, t_пл 178-180^oC (разл.).

Пример 28

Получение соединений формулы It

Получение соединения формулы It, в котором n равно 2, R¹ обозначает водород, R² обозначает -NR⁶R⁷, где R⁶ обозначает водород и R⁷ обозначает CBZ-(S)- валинамидо, и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

К раствору (R)-2-амино-N-трет-бутокси-3-(4-феноксифенилсульфонил) пропионамида (1,9 г) в метиленхлориде (30 мл) добавляли CBZ-(S)-валин (1,6 г), 1-гидроксибензтриазол (0,9 г), триэтиламин (1 мл) и N-этил-N"-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (1,3 г). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре раствор распределяли между метиленхлоридом и водой и после того как органический слой высушивали над сульфатом магния, растворитель удаляли при пониженном давлении, получая (R)-N-трет-бутокси- 2-(CBZ-валинамидо)-3-(4- (феноксифенилсульфонил)пропионамид, который применяли без дальнейшей очистки.

Пример 29

Получение соединений формулы Iu

Получение соединения формулы Iu, в котором n равно 2, R¹ обозначает водород, R² обозначает -NR⁶R⁷, где R⁶ обозначает водород и R⁷ обозначает (S)-валинамидо, и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

Раствор (R)-N-трет-бутокси-2-(CBZ-валинамидо)-3-(4-феноксифенил- сульфонил)пропионамида (полученный выше) в смеси метанола (300 мл) с этанолом (100 мл) перемешивали в течение 3 часов в атмосфере водорода при давлении 1 атм с использованием в качестве катализатора палладия на угле (10%-ный Pd, 4 г). Смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 0-3%-ным метанолом в метиленхлориде, и получали (R)-N-трет-бутокси-2-валинамидо-3-(4- феноксифенилсульфонил)пропионамид (1,6 г).

Пример 30

Получение соединений формулы Iv

Получение соединения формулы Iv, в котором n равно 2, R¹ обозначает водород, R² обозначает -NR⁶R⁷, где R⁶ обозначает водород и R⁷ обозначает (S)-валинамидо, и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

Раствор (R)-N-трет-бутокси-2-валинамидо-3-(4- феноксифенилсульфонил)пропионамида (1,6 г) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) охлаждали до -20^oC и в течение 15-20 минут барботировали газообразным хлористым водородом в трубке высокого давления. Затем сосуд закрывали и смесь перемешивали в течение 24 часов. После охлаждения из трубки осторожно удаляли газы и ее содержимое упаривали, получая смолу, из которой после растирания с этилацетатом получали продукт в виде белого порошка с примесями. Этот продукт перемешивали в течение ночи с 10%-ным метанолом/метиленхлоридом (20 мл) и фильтровали для удаления примесей. Эту процедуру повторяли трижды, получая гидрохлорид (R) -N-гидрокси-2-валинамидо-3-(4-феноксифенилсульфонил)пропионамида (760 мг), t_пл 214-217^oC.

Пример 31

Получение соединений формулы Iw

Получение соединения формулы Iw, в котором n равно 2, Y обозначает гидрокси или (низший)алкокси, R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают тетрагидропиран-4-ил, R³ обозначает водород, R⁴ обозначает бензил и R⁵ обозначает 4-(4-хлорфенокси)фенил

1. К раствору метилового эфира 4-[4-(4- хлорфенокси)фенилтиометил)] тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты в 20%-ном тетрагидрофуране/метаноле (9,5 мл) добавляли по каплям раствор OXONE (1,53 г, 2,49 ммоля) в воде (8 мл), поддерживая температуру внутри реакционной смеси на уровне 15-20^oC. Смесь перемешивали в течение 2 часов и растворяли ее в 40%-ном этилацетате/воде (200 мл). Слои распределяли и водный слой повторно экстрагировали с использованием этилацетата (2х50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной хроматографии (пластинки 20х40-1000 мкм), элюируя 50%-ным этилацетатом/гексаном, и получали метиловый эфир 4-[4-(4- хлорфенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (460 мг, 71%). ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,71-1,82 (m, 2H), 2,23 (dm, J=13,6 Гц, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,58-3,67 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,73-3,81 (m, 2H), 6,97-7,10 (m, 4H), 7,39 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,84 (d, J=8,7 Гц, 2H).

2. Диизопропиламид лития получали путем добавления 2,5 М N-бутиллития (610 мкл, 1,53 ммоля) в гексане к раствору диизопропиламина (200 мкл, 1,53 ммоля) в тетрагидрофуране (3 мл) при 0^oC и при перемешивании в течение 20 минут. Затем к раствору диизопропиламида лития при -78^oC добавляли метиловый эфир 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4- карбоновой кислоты (540 мг, 1,27 ммоля) в тетрагидрофуране (1 мл) и дополнительно перемешивали в течение 60 минут. К смеси добавляли бензилбромид (181 мкл, 1,53 ммоля), перемешивали в течение 50 минут, нагревали до комнатной температуры в течение 30 минут и перемешивали дополнительно в течение 3 часов. Затем смесь разбавляли 0,1 М водной соляной кислотой (25 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (2х50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом, хроматографировали на силикагеле, элюируя 20%-ным этилацетатом/гексаном, и получали метиловый эфир 3-бензил-4-[4- (4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил)] тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (440 мг, 67%). ИК (KBr), 1736 см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,78 (dm, J=13,5 Гц, 1H), 2,02-2,17 (m, 2H), 2,39 (dm, J=13,5 Гц, 1H), 3,19-3,23 (m, 2H), 3,37-3,45 (td, J= 11,9, 2,4, Гц, 2H), 3,77-3,85 (m, IH), 3,84 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 2H), 4,07-4,17 (m, 2H), 6,83- 6,90 (m, 4H), 6,94 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,08-7,15 (m, 3H), 7,37 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,62 (d, J=8,7 Гц, 2H); MC(FAB) (M⁺ +H): 515.

Пример 32 Получение соединений формулы Ix

Получение соединения формулы Ix, в котором n равно 2, Y обозначает гидрокси, R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают тетрагидропиран-4-ил, R³ обозначает водород, R⁴ обозначает бензил, и R⁵ обозначает 4-(4- хлорфенокси)фенил

К раствору метилового эфира 3-бензил-4-[4-(4- хлорфенокси)фенилсульфонилметил)] тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (410 мг, 0,80 ммоля) в N, N-диметилформамиде (4 мл) добавляли йодид лития (1,06 г, 7,96 ммоля), а затем цианид натрия (78 мг, 1,59 ммоля). Смесь выдерживали при 120^oC в течение 8 часов, охлаждали до комнатной температуры, растворитель N, N-диметилформамид удаляли путем нагревания при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом (150 мл) и насыщенным водным бисульфитом натрия (50 мл). Этилацетатный слой сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом, очищали с помощью препаративной хроматографии (пластинки 20х40-1000 мкм), элюируя 8%-ным метанолом/метиленхлоридом, и получали 317 мг (80%) 3- бензил-4-[4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонилметил)]тетрагидропиран-4- карбоновую кислоту: ¹H-ЯМР (примесь N,N-диметилформамида, CDCl₃) 1,74 (dm, J= 13,5 Гц, 1H), 2,05-2,18 (m, 2H), 2,42 (dm, J=13,5 Гц, 1H), 3,22-3,26 (m, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,78-4,18 (m, 5H), 6,83-6,88 (m, 4H), 6,93 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,08-7,13 (m, 3H), 7,36 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,62 (d, J=8,7 Гц, 2H); MC(Cl) (NH₃ M⁺ +NH₄+):518.

Пример 33

Получение соединений формулы I

Получение соединения формулы I, в котором n равно 2, R² обозначает -NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ оба обозначают метил, и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

К раствору (R)-2-амино-N-трет-бутокси-3-(4-феноксифенилсульфонил) пропионамида (1,6 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (0,5 г) и метилйодид (550 мкл). После перемешивания в течение 2,5 ч смесь распределяли между этилацетатом и водой и после высушивания органического слоя над сульфатом магния растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 50%-ным этилацетатом/гексаном, и получали (R)-N-трет-бутокси-2-диметиламино-3-(4-феноксифенилсульфонил)пропионамид (0,6 г).

Это соединение, (R)-N-трет-бутокси-2-диметиламино-3-(4- феноксифенилсульфонил)пропионамид, растворяли в 1,2-дихлорэтане (50 мл), охлажденном до -30^oC, и в течение 15-20 минут барботировали газообразным хлористым водородом в трубке высокого давления. Затем сосуд закрывали и смесь перемешивали в течение ночи. После охлаждения из трубки осторожно удаляли газы и ее содержимое упаривали, получая смолу, из которой после растирания со смесью 2:1 гексан/этилацетат получали гидрохлорид (R)-2- диметиламино-N-гидрокси-3-(4-феноксифенилсульфонил)пропионамида (0,43 г) в виде белого порошка, t_пл 65-70^oC.

Пример 34

Получение соединений формулы I

Получение соединения формулы I, в котором n равно 2, R² обозначает -NR⁶R⁷, где R⁶ обозначает водород и R⁷ обозначает диметиламиносульфонил, и R⁵ обозначает 4-феноксифенил

К раствору (R)-2-амино-N-трет-бутокси-3-(4-феноксифенилсульфонил) пропионамида (1,5 г) в метиленхлориде (20 мл) и пиридине (1,2 мл) добавляли диметилсульфамоилхлорид (1 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь распределяли между метиленхлоридом и водой и после высушивания органического слоя над сульфатом магния растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 0-45%-ным этилацетатом/гексаном, получая (R)-N-трет-бутокси-2-диметиламиносульфонамидо-3-(4- феноксифенилсульфонил)пропионамид (1,6 г).

Это соединение, (R)- N-трет-бутокси-2-диметиламиносульфонамидо-3-(4- феноксифенилсульфонил)пропионамид, растворяли в трифторуксусной кислоте (30 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту удаляли при пониженном давлении и остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 10%- ным метанолом/метиленхлоридом, с получением гидрохлорида (R)- 2-диметиламиносульфонамидо-3-(4-феноксифенилсульфонил)-N- гидроксипропионамида (550 мг). ¹H-ЯМР (d₆-ДМСО) 7,90 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,13 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,6 (s, 6H).

Пример 35

Пример крупномасштабного получения соединений формулы I, в которых n равно 2, R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран, R³ и R⁴ обозначают водород и R⁵ обозначает 4-(4-хлорфенокси)фенил

1. Получение соединения формулы (7а)

К смеси N,N-диметилформамида (56 кг) и диэтилмалоната (22 кг) добавляли 21%-ный раствор этоксида натрия в этаноле (45 кг) с последующим добавлением 2-хлорэтилового эфира (19 кг). Смесь нагревали до 85^oC, что приводит к удалению этанола из смеси. Температуру повышали до 120^oC до тех пор, пока не удаляли весь образовавшийся этанол (3 часа), и затем смеси давали охладиться до 25^oC. После этого смесь повторно нагревали до 120^oC и вновь добавляли 45 кг 21%-ного раствора этоксида натрия в этаноле с такой скоростью, чтобы отгонять образующийся этанол. Когда перегонка была завершена, смесь охлаждали до 100^oC и после этого определяли, что реакция завершена, затем охлаждали до 25^oC. Смесь распределяли между толуолом (80 кг) и водой (216 кг) и растворитель удаляли из органического слоя перегонкой. Продукт применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.

2. Получение соединения формулы (8а), в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран

Раствор диэтилтетрагидро-4-пиран-4,4-дикарбоксилата (12 кг), соединение формулы (7а), в толуоле (104 кг) охлаждали до температуры между -30^oC и -35^oC и добавляли гидрид диизобутилалюминия (69 кг) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси на уровне -25^oC. После завершения добавления температуру повышали до 15^oC в течение 3 часов и реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока не прореагируют все исходные материалы. Затем смесь повторно охлаждали до -15^oC и выдерживали в течение ночи. Продукт распределяли между этилацетатом (54 кг), этанолом (48 кг) и насыщенным раствором сульфата натрия (60 литров) и смесь перемешивали в течение ночи при 25^oC. Осажденные соли отфильтровывали, промывали тетрагидрофураном и фильтрат промывали соляным раствором и отделяли. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая этил-4-гидроксиметилтетрагидропиран-4-карбоксилат (3,8 кг), соединение формулы (8а).

3. Получение соединения формулы (9а), в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран

К раствору моногидрата гидроксида лития (4,46 кг) в метаноле (44 л) и воде (11 кг) добавляли этил-4- гидроксиметилтетрагидропиран-4-карбоксилат (8,0 кг). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь охлаждали до 20^oC, добавляли метил-трет-бутиловый эфир (14,8 кг), перемешивали в течение 10 минут и затем давали отстояться. Отделяли верхний органический слой. Эту процедуру повторяли еще дважды, затем оставшуюся смесь охлаждали до -10^oC и добавляли раствор 31%-ной соляной кислоты (13 кг) в воде (3 кг), поддерживая температуру ниже 5^oC. Смесь экстрагировали несколько раз тетрагидрофураном и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния. Удаляли приблизительно 90% тетрагидрофурана и оставшийся раствор добавляли при перемешивании к смеси гексана (64,5 кг) и метил-трет-бутилового эфира (23,7 кг). Осажденный твердый продукт отфильтровывали и сушили при пониженном давлении при температуре 60^oC, получая 4-гидроксиметилтетрагидропиран-4-карбоновую кислоту (3,7 кг), соединение формулы (9а).

4. Получение соединения формулы Ia, в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран

К смеси, содержащей 4- гидроксиметилтетрагидропиран-4-карбоновую кислоту (3,84 кг) и 4- диметиламинопиридин (0,6 кг) в дихлорметане (32 л), добавляли триэтиламин (4,88 кг). Смесь охлаждали до -20^oC и в течение 35 минут добавляли раствор бензолсульфонилхлорида (4,66 кг) в дихлорметане (5 л), поддерживая температуру ниже -10^oC. Смесь перемешивали при -10^oC в течение 30 минут, далее добавляли при перемешивании 3 н. соляную кислоту (10 л) и воду (10 л), затем слоям давали разделиться. Органический слой отделяли, водный слой промывали дихлорметаном (16 л), объединенные органические слои промывали водным 5%-ным раствором бикарбоната натрия (12 л), затем водой (12 л) и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 2,7-диоксаспиро[3,5]нонан-1-он, соединение формулы (10а).

К смеси 60%-ного гидрида натрия (0,92 кг) в тетрагидрофуране (26 л) при 0^oC добавляли раствор 4-(4-хлорфенокси)тиофенола (4,37 кг) в тетрагидрофуране (15 л), поддерживая температуру ниже 10^oC. Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 минут, затем вновь охлаждали до 0^oC. Далее к этой смеси медленно добавляли полученный ранее концентрированный раствор 2,7- диоксаспиро[3,5] нонан-1-она, поддерживая температуру ниже 10^oC. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Затем смесь обрабатывали 3 н. соляной кислотой (16 л) и дихлорметаном (30 л). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном (20 л). Объединенные органические слои промывали водой (20 л), фильтровали и удаляли 100 л растворителя при атмосферном давлении. К оставшемуся продукту реакции добавляли ацетонитрил (60 л) и после удаления путем перегонки еще 60 л растворителя добавляли ацетонитрил (40 л) и путем перегонки уменьшали оставшийся общий объем до 30 л. Эту смесь нагревали до температуры умеренного кипения с обратным холодильником (80^oC) и затем медленно охлаждали до 0^oC. Продукт отфильтровывали, промывали гексаном и сушили при приблизительно 60^oC при пониженном давлении, получая 4-[4-(4- хлорфенокси)фенилтиометил]тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту (5,61 кг).

5. Получение соединения формулы Iba, в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран

Раствор 4-[4-(4- хлорфенокси)фенилтиометил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (5,5 кг) и N,N-диметилформамида (27 л) в дихлорметане (27,5 л) охлаждали до 5^oC и медленно при перемешивании добавляли оксалилхлорид (1,4 л). После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов, получая таким образом соединение формулы (12). Затем раствор повторно охлаждали до 10^oC и медленно добавляли смесь, содержащую 50%-ный водный гидроксиламин (5,4 л), трет-бутанол (12,1 л) и тетрагидрофуран (30,5 л), поддерживая температуру ниже 21^oC. Затем смеси давали нагреться до комнатной температуры и выдерживали до завершения реакции. После этого путем упаривания при пониженном давлении удаляли 90% растворителя, в этот момент добавляли ацетонитрил (42,5 л) и оставшийся дихлорметан удаляли перегонкой при пониженном давлении. Оставшийся раствор выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником и добавляли воду (126 кг) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру дефлегмации. Затем раствор охлаждали до 5^oC, выдерживали в течение 12 часов и отфильтровывали полученный таким образом твердый продукт. Этот продукт промывали водой и сушили под вакуумом при 50^oC, получая 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтиометил] тетрагидропиран-4-(N-гидроксикарбоксамид) (5,06 кг), соединение формулы Iba.

6. Получение соединения формулы Id, в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой тетрагидропиран

К раствору 4-[4-(4-хлорфенокси)фенилтиометил]тетрагидропиран-4-(N- гидроксикарбоксамида) (5,06 кг) в тетрагидрофуране (28 л) и метаноле (112 л) при 15^oC добавляли при перемешивании раствор OXONE (14,23 кг) в воде (72 л), не позволяя температуре превышать 16^oC. После завершения добавления температуру повышали до 20^oC и смесь перемешивали в течение 3 часов, после чего при перемешивании сливали на холодную смесь (5^oC) толуола (60 л) и этилацетата (98 л). Полученную смесь фильтровали, разделяли полученные при этом органический и водный слои и водный слой промывали смесью этилацетата (25 л) и толуола (10 л). Эту процедуру промывки повторяли еще два раза. Объединенные экстракты и органический слой промывали дважды водой (25 л) и растворитель удаляли при пониженном давлении до объема 30 л. Раствор охлаждали до 5^oC и отфильтровывали твердый продукт, промывали водным этилацетатом и сушили под вакуумом при 50^oC, получая 4-[4-(4-хлорфенокси) фенилсульфонилметил] тетрагидропиран-4-(N-гидроксикарбоксамид) (4,3 кг).

7. Аналогичным образом могут быть получены другие соединения формулы I.

Пример 36

Этот пример иллюстрирует получение характерных фармацевтических композиций для орального введения, содержащих соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, например N-гидрокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил]ацетамид:

A. Ингредиенты, мас.%:

Соединение формулы I - 20,0

Лактоза - 79,5

Стеарат магния - 0,5

Вышеуказанные ингредиенты смешивают и заполняют ими желатиновые капсулы с твердой оболочкой, каждая из которых содержит по 100 мг композиции, одна капсула должна включать приблизительно полную суточную дозу.

Ингредиенты, мас.%:

Соединение формулы I - 20,0

Стеарат магния - 0,9

Крахмал - 8,6

Лактоза - 79,6

ПВП (поливинилпирролидин) - 0,9%

Вышеуказанные ингредиенты, за исключением стеарата магния, объединяют и гранулируют, используя воду в качестве жидкости для гранулирования. Затем состав сушат, смешивают со стеаратом магния и с помощью соответствующей таблетирующей машины формуют таблетки.

Ингредиенты:

Соединение формулы I - 0,1 г

Пропиленгликоль - 20,0 г

Полиэтиленгликоль 400 - 20,0 г

Полисорбат 80 - 1,0 г

Вода - q.s. 100 мл

Соединение формулы I растворяют в пропиленгликоле, полиэтиленгликоле 400 и полисорбате 80. Затем при перемешивании добавляют воду в количестве, достаточном для получения 100 мл раствора, который фильтруют и разливают во флаконы.

Г. Ингредиенты, мас.%:

Соединение формулы I - 20,0

Арахисовое масло - 78,0

Спан 60 - 2,0

Вышеуказанные ингредиенты расплавляют, перемешивают и заполняют ими желатиновые капсулы с мягкой оболочкой.

Пример 37

Этот пример иллюстрирует получение характерных фармацевтических композиций для парентерального введения, содержащих соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, например, N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил]ацетамид:

Ингредиенты:

Соединение формулы I - 0,02 г

Пропиленгликоль - 20,0 г

Полиэтиленгликоль 400 - 20,0 г

Полисорбат 80 - 1,0 г

0,9%-ный физиологический раствор - q.s.100 мл

Соединение формулы I растворяют в пропиленгликоле, полиэтиленгликоле 400 и полисорбате 80. Затем при перемешивании добавляют 0,9%-ный физиологический раствор в количестве, достаточном для получения 100 мл внутривенного раствора, который фильтруют через мембранный фильтр с размерами пор 0,2 мкм и фасуют в стерильных условиях.

Пример 38

Этот пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции в форме суппозитория, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, например N-гидрокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил]ацетамид:

Ингредиенты, мас.%:

Соединение формулы I - 1,0

Полиэтилегликоль 1000 - 74,5

Полиэтилегликоль 4000 - 24,5

Ингредиенты расплавляют вместе, смешивают в паровой бане и разливают в формы, содержащие 2,5 г общего веса.

Пример 39

Этот пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции для инсуффляции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, например N- гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил] ацетамид:

Ингредиенты, мас.%:

Тонкоизмельченное соединение формулы I - 1,0

Тонкоизмельченная лактоза - 99,0

Ингредиенты размалывают, смешивают и упаковывают в инсуффлятор, снабженный дозирующим насосом.

Пример 40

Этот пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции в распыляемой форме, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, например N-гидрокси-2-[4-(4- феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил]ацетамид:

Ингредиенты, мас.%:

Соединение формулы I - 0,005

Вода - 89,995

Этанол - 10,000

Соединение формулы I растворяют в этаноле и смешивают с водой. Затем композицию упаковывают в распылитель, снабженный дозирующим насосом.

Пример 41

Этот пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции в аэрозольной форме, содержащей соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, например N-гидрокси-2-[4-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин-4-ил] ацетамид:

Ингредиенты, мас.%:

Соединение формулы I - 0,10

Пропеллент 11/12 - 98,90

Олеиновая кислота - 1,00

Соединение формулы I диспергируют в олеиновой кислоте и пропеллентах. Затем образовавшуюся смесь заливают в аэрозольный контейнер, снабженный мерным клапаном.

Пример 42

Опыты in vitro

42А. Выделение ММП для опытов

Каталитический домен человеческой коллагеназы-1 экспрессировали в E.coli в виде слитого протеина с убиквитином (Gehring, Е. R. и др., J. Biol. Chem., 270, 22507, (1995)). После очистки слитого протеина высвобождали каталитический домен коллагеназы-1 фибробласта путем обработки 1 мМ аминофенилацетатом ртути (АРМА) в течение 1 часа при 37^oC и очистки с помощью цинк-хелатирующей хроматографии.

Человеческую коллагеназу-2 и желатиназу В выделяли в активной форме из лейкоцитарных пленок (Mookhitiar, К. А. и др. Biochemistry, 29, 10620, (1990)).

Пропептид и часть каталитического домена человеческой коллагеназы-3 экспрессировали в E.coli в виде N- концевого слитого протеина с убиквитином.

После очистки каталитический домен получали путем обработки 1 мМ АРМА в течение 1 часа при 37^oC и очистки с помощью цинк- хелатирующей хроматографии.

Крысиную коллагеназу-3 очищали в активной форме из среды для разведения клеточной культуры гладкой мышцы матки (Roswit, W. Т. и др., Arch. Biochem. Biophys., 225, 285-295 (1983)).

Каталитическую и фибронектин-подобную часть человеческой прожелатиназы А экспрессировали в E.coli в виде слитого протеина с убиквитином. Опыты осуществляли на аутолитически активированном материале. Крысиную прожелатиназу А очищали из культуральной среды кератиноцитов, стимулированной интерлейкином-1 и активированной путем обработки 1 мМ АРМА в течение 1 часа при 37^oC, с последующим диализом для удаления избытка АРМА.

Человеческий простромелизин-1 очищали из культуральной среды синовиальных фибробластов с помощью аффинной хроматографии с использованием иммобилизированного моноклонального антитела. Зимоген активировали путем обработки трипсином (1,5 мкг/мл) в течение 1 часа при 23^oC, получая смесь образцов с молекулярной массой 45 и 28 кДа. Каталитический домен человеческого стромелизина получали путем экспрессии и очистки простромелизина-1 из E.coli и активации 1 мМ АРМА в течение 1 часа при 37^oC с последующим диализом. Крысиный простромелизин-1 экспрессировали в клетках яичника золотистого хомячка и очищали от питательной среды. Его активировали 1 мМ АРМА в течение 1 часа при 37^oC с последующим диализом.

Человеческий проматрилизин экспрессировали и очищали из клеток яичника золотистого хомячка (Barnett, J. и др., Prot. Expres. Pur., 5, 27, (1994)). Зимоген активировали путем обработки 1 мМ АРМА в течение 1 часа при 37^oC и очищали с помощью цинк-хелатирующей хроматографии.

При исследовании в этом тесте соединения формулы I проявили способность ингибировать коллагеназы.

43Б. Методика исследования in vitro

Опыты проводили в буфере для анализа (50 мМ трицин, pH 7,5, 200 мМ хлорид натрия, 10 мМ хлорид кальция, 0,005%-ный Brij-35), содержащем 2,5%-ный метилсульфоксид (ДМСО), в котором разводили субстрат и ингибитор. Маточные растворы ингибиторов готовили в 100%-ном ДМСО. Маточные растворы субстрата готовили в 100%-ном ДМСО в концентрации 2 мМ.

Метод определения был основан на гидролизе MCA-Pro-Leu-Gly-Leu- DPA-Ala-Arg-NH₂ (фирма Bachem, Inc. ) при 37^oC (Knight C.G. и др., FEBS, 296, 263-266 (1992)). Изменения флуоресценции регистрировали с помощью флуориметра фирмы Perkin-Elmer LS-50B при длине волны возбуждения 328 нм и длине волны эмиссии 393 нм. Концентрация субстрата, используемая в опытах, составляла 10 мкмолей. Для использования в опытах ингибитор из раствора в 100%- ном ДМСО разбавляли, а в контроле замещали эквивалентный объем ДМСО так, чтобы конечная концентрация ДМСО в разбавленных растворах во всех опытах составляла 2,5%. Результаты по определению ингибирующей активности выражали в виде концентрации ингибитора, вызывающей 50%-ное ингибирование (IC₅₀) активности по сравнению с контрольной реакцией (без ингибирования).

Пример 43

Опыты in vitro

Этот опыт позволяет определить способность соединений формулы 1 ингибировать разложение коллагенового матрикса (на основе данных о высвобождении гидроксипролина) и протеогликана (на основе данных о высвобождении меченных по ³⁵S гликозаминогликанов) в хрящевых эксплантатах.

Небольшие хрящевые эксплантаты (3 мм в диаметре) получали из коленных суставов свежеумерщвленных быков и метили с помощью ³⁵SO₄. Меченные по ³⁵S гликозаминогликаны (GAG) и фрагменты коллагена выходят в питательную среду в ответ на добавление rhIL-I-альфа, индуцирующего экспрессию хондроцитных матричных металлопротеаз (ММП), включая стромелизин и коллагеназу. Процент ингибирования высвобождения гидроксипролина и GAG корректировали с учетом спонтанного выхода при отсутствии rhIL-I-альфа.

Соединения формулы I при тестировании этим методом проявили способность ингибировать высвобождение из хрящевых эксплантатов как фрагментов коллагена, так и меченных по ³⁵S GAG.

Пример 44

Опыты in vivo

В опытах с имплантацией хрящевого штифта измеряют разрушение коллагенового матрикса хрящевого штифта, имплантированного крысе (Bishop J. и др., J. Pharm. Тох. Methods, 30, 19 (1993)).

Предварительно замороженные хрящевые штифты из носовой перегородки быка весом приблизительно 20 мг вставляли в поливиниловые губки, импрегнированные Mycibacterium tuberculosis, и имплантировали подкожно самкам крыс линии Lewis. Введение лекарства начинали через 9 дней после имплантации и штифты вынимали приблизительно спустя неделю. Штифты взвешивали, подвергали гидролизу и определяли количество гидроксипролина. Эффективность оценивали путем сравнения групп, обработанных соединением, и контрольных групп, обработанных носителем.

Соединения формулы I при тестировании этим методом проявили способность ингибировать разложение хрящевых штифтов.

Пример 45

Методика исследования in vivo

45А. Определение образования ФНО после LPC-стимуляции

Использовали 6-8-недельных самок мышей линии Balb/c (поставляемых Jackson Labs или Harlan). Для каждой обработки использовали группу, состоящую из 6-8 особей. Мышам после обработки соединением формулы I внутрибрюшинно (i.p. ) вводили LPS (фирма Sigma, 13129, 10-20 мкг/мышь). Соединение формулы I или носитель вводили однократно подкожно (s.c.) за 30-60 минут до обработки LPS. Контрольных животных обрабатывали либо только карбоксиметилцеллюлозой (CMC), являющейся носителем, либо СМС+2%-ный ДМСО. Через 1,5 ч после инъекции LPS у животных, анестезированных метофаном, брали кровь из ретро-орбитального сплетения с использованием пипетки Пастера. Кровь собирали в микропробирку для отделения сыворотки (Becton Dickinson # 5960). Сыворотку отделяли и либо анализировали на следующий день, либо хранили при -20^oC для подготовки к анализу ФНО-

45Б. Использование твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) для определения мышиного ФНО-

Набор (набор EM-TNFA) эндогенного мышиного фактора некроза опухоли альфа (мФНО- в опытах in vitro представляет собой связываемый ферментом иммуносорбент, применяемый для количественной оценки мышиного ФНО- (код заказа: EM-TNFA; Endogen, 30 Commerce Way, Woburn, MA 01801-1059, США). В каждую лунку планшета, заранее обработанного анти-мФНО-, в двух повторностях добавляли стандарты (лиофилизированный рекомбинантный ФНО-, имеющий происхождение из E. coli) или образцы сыворотки (50 мкл каждый). Добавляли биотинилированное антитело (50 мкл), планшеты инкубировали в течение 2-3 часов при комнатной температуре. Лунки пятикратно промывали буфером для промывки и в каждую лунку добавляли по 100 мкл разбавленного стрепавидина из пероксидазы хрена (HRP), а затем инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут. После промывки (5 раз) в каждую лунку добавляли по 100 мкл предварительно смешанного ТМВ-субстратного раствора и планшеты выдерживали при комнатной температуре в темноте в течение 30 минут. Реакцию прекращали путем добавления 100 мкл стоп-раствора. Абсорбцию измеряли при длине волн 450-575 нм с помощью планшет-ридера (фирма ThermoMax, Molecular Devices). Результаты вычисляли в пг/мл ФНО- по сравнению со стандартной кривой с использованием математического обеспечения Immunofit фирмы Beckman. Результаты выражали в виде среднего значения концентрации ФНО- в пг/мл и в виде процента ингибирования по сравнению с контролем (животными, которых инъецировали только LPS), для которого образование ФНО- принимали за 100%.

Соединения формулы I при тестировании этим методом проявили способность ингибировать образование ФНО-.

Пример 46

Иммунологический анализ ФНО-конъюгатов

Клетки Human Monomac 6 культивировали до достижения плотности 10⁵ клеток/мл при 37^oC в среде RPMI 1640, в которую добавляли 10%- ную телячью фетальную сыворотку. Все последующие инкубации осуществляли при 37^oC. В каждую лунку 96-луночного планшета для культуры ткани помещали по 230 мкл этих клеток и клетки инкубировали в течение 15 минут. В соответствующие лунки добавляли по 10 мкл вышеуказанной питательной среды с требуемой концентрацией соединения формулы I и дополнительно инкубировали в течение 15 минут. В каждую лунку добавляли по 10 мкл смеси LPS/PMA, что доводило окончательную концентрацию LPS до 10 нг/мл и окончательную концентрацию РМА до 30 нг/мл. Затем клетки инкубировали в течение 2 часов, после чего планшеты центрифугировали и удаляли среду и анализировали на содержание ФНО. Анализ осуществляли с использованием R&D Systems Quantikine для иммунного анализа ФНО в соответствии с протоколом разработчика (фирма R&D Systems, 614 McKinley Place N.E. , Minneapolis, MN 55413, USA; номер по каталогу No. DTA50). На основе процента ингибирования выхода ФНО в среду определяли значения IC₅₀.

Соединения формулы I при тестировании этим методом проявили способность ингибировать образование ФНО.

Пример 47

Иммунологический анализ выделения ФНО-рецептора

Клетки Human Monomac 6 культивировали до достижения плотности 10⁶ клеток/мл при 37^oC в среде RPMI 1640, в которую добавляли 10%-ную телячью фетальную сыворотку. Все последующие инкубации осуществляли при 37^oC. В каждую лунку 96-луночного планшета для культуры ткани помещали по 230 мкл этих клеток, и клетки инкубировали в течение 15 минут. В соответствующие лунки добавляли по 10 мкл вышеуказанной питательной среды с требуемой концентрацией соединения формулы I и дополнительно инкубировали в течение 15 минут. В каждую лунку добавляли по 10 мкл РМА до достижения окончательной концентрации 30 нг/мл. Затем клетки инкубировали в течение 16 часов, после чего планшеты центрифугировали и удаляли среду и анализировали на содержание ФНО-рецептора. Анализ осуществляли с использованием R&D Systems Quantikine для иммунного анализа ФНО-рецептора в соответствии с протоколом разработчика. Таким путем осуществляли количественную оценку каждого типа ФНО-рецептора. На основе процента ингибирования выхода ФНО в среду определяли значения IC₅₀.

Соединения формулы I при тестировании этим методом проявили способность избирательно ингибировать образование ФНО.

Пример 48

Ингибирование матриксных металлопротеаз in vitro.

Активность соединений согласно изобретению в отношении ингибирования металлопротеаз in vitro определяли, основываясь на гидролизе MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH₂ (Bachem. Inc.) при 39^oC, как описано у Knight, C.G., et al., FEBS Lett., 296, 263-266 (1992).

Фермент матриксную металлопротеиназу (рекомбинантная НМЕ) разбавляли буфером для исследования (50 мМ трицина pH 7,5, 200 мМ NaCl, 10 мМ CaCl₂ и 0,005% Brij-35), содержащим 10 мкмолей вышеуказанного субстрата, растворенного в DMCO. Заявленные соединения, растворенные в DMCO, или сам DMCO (контрольный образец) добавляли таким образом, чтобы конечная концентрация DMSO во время всего анализа составляла 2,5%. Изменение флуоресценции определяли с помощью флуориметра Perkin-Elmer LS-50B с использованием возбужденной длины волны 328 нм и излучаемой длины волны 393 нм. Дополнительные данные о биологических испытаниях содержатся в таблицах 1 и 2.

Хотя настоящее изобретение описано выше на конкретных примерах его осуществления, для специалистов в данной области техники очевидно, что могут быть сделаны различные изменения и могут быть осуществлены эквивалентные замены без отклонения от объема изобретения. Подразумевается, что все такие модификации подпадают под объем приведенной ниже формулы изобретения.