производные витамина d₃, способы его получения, фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Производные витамина D₃ общей формулы (I)



где Q - метилен, этилен, три - или тетраметилен, -CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-;

Y - одинарная связь, -CH(OH), -O-(C₆H₄)-(мета) или -S-(C₆H₄)-(мета);

R¹ и R², одинаковые или различные, - метил, этил или R¹ и R² вместе с атомом углерода (помеченным звездочкой в формуле I), несущим группу Z, могут образовывать C₃-C₆карбоциклическое кольцо;

Z - водород или гидрокси, при условии, что когда одновременно, Q - этилен, Y - -CH(OH)-, R¹ и R² - метил и Z - гидрокси, то конфигурация при C-20 не может быть R.

2. Диастереоизомер соединения по п.1 в чистом виде или смесь диастереоизомеров соединения по п.1.

3. Соединение по п.1, представляющее собой

а) 1(S), 3(R) - дигидрокси - 20(S) - (3-(1-гидрокси-1-метилэтил)феноксиметил)-9,10-секопрегна - 5(Z), 7(E), 10(19), 16-тетраен или соответствующий изомер 20(R);

b) 1(S), 3(R) - дигидрокси-20(S)-(3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенилтиометил)-9,10-секопрегна - 5(Z), 7(E), 10(19), 16-тетраен или соответствующий изомер 20 (R);

c) 1(S), 3(R) - дигидрокси - 20(S) - (4-гидрокси-4-метилпент-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z), 7(E), 10(19), 16-тетраен;

d) 1(S), 3(R) - дигидрокси - 20(R)-(5-этил-5-гидроксигепт-1-ил)-9,10-секопрегна - 5(Z), 7(E), 10(19), 16-тетраен или соответствующий изомер 20 (S);

e) 1(S), 3(R) - дигидрокси - 20(R)-(5-этил-5-гидроксигепта- 1(E), 3((E)-диен-1-ил)-9,10-секопрегна - 5(Z), 7(E), 10(19), 16-тетраен или соответствующий изомер 20 (S);

f) 1(S), 3(R) - дигидрокси - 20(R)-(3-циклопропил-3-гидроксипроп-1(E)-ен-1-ил)-9,10-секопрегна - 5(Z), 7(E), 10(19), 16-тетраен (24 (S) изомер) или соответствующий 24 (R) изомер.

4. Способ получения соединения формулы I по п.1, по которому a) боковую цепь, присоединенную к C-20 в соединении I, образуют из изомеров 20(R) и 20(S) и 1(S), 3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20-п-толуолсульфонил-9,10-секопрегна - 5(E), 7(E), 10(19), 16-тетраена, взаимодействием со структурным фрагментом боковой цепи H-X-R³ (X - O или S, R³ - C₆H₄-CR¹R²Z¹ (мета) и Z¹ - гидрокси или защищенный гидроксил) в присутствии основания (например, NaH) в растворителе (например, ДМФ); b) соединение со стадии (a) необязательно (i) отделяют от диастереоизомеров (например, хроматографией) (ii) подвергают триплетсенсибилизированной фотоизомеризации до 5(Z) изомера, (iii) десилилируют (например, тетрабутиламмоний фторидом) и (iv) удаляют защитные группы иным образом, порядок этих действий произволен.

5. Способ получения соединения формулы I по п.1, по которому a) боковую цепь, присоединенную к С-20 в соединении I, образуют из изомеров 20(R) и 20(S) и 1(S), 3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20-п-толуолсульфонилоксиметил-9,10-секопрегна - 5(E), 7(Е), 10(19), 16-тетраена взаимодействием с реактивом Гриньяра R^4- Mg-Hal (R⁴ - CH₂-(CH₂)_n)-CR¹R²Z¹, n = 2, 3 или 4, Z¹ имеет указанные значения и Hal - Cl или Br) в присутствии LiCuCl⁴ в растворителе (например, ТГФ) и b) соединение со стадии (a) выше необязательно (i) отделяют от диастереиоизомеров (например, хроматографией), (ii) подвергают триплетсенсибилизированной фотоизомеризации до 5(Z) изомера, (iii) десилилируют (например, тетрабутиламмоний фторидом) и (iv) удаляют защитные группы иным образом, порядок этих действий произволен.

6. Способ получения соединения формулы I по п.1, при котором a) боковую цепь, присоединенную к C-20 в соединении 1, образуют из 20(S) и 20(R) изомеров 1(S), 3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20-формил-9,10-секопрегна- 5(E), 7(E), 10(19), 16-тетраена взаимодействием реагента типа реактива Виттига (например, (EtO)₂P(O)-CH(Li)-CH=CH-COOCH₃) с последующим взаимодействием полученного эфира с органометаллическим реагентом (например, R¹Li); b) соединение со стадии (a) выше необязательно (i) отделяют от диастереоизомеров (например, хроматографией), (ii) подвергают триплетсенсибилизированной фотоизомерации до 5 (Z) изомера, (iii) десилилируют (например, тетрабутиламмоний фторидом) и (iv) удаляют защитные группы каким-либо иным способом; порядок этих действий произволен.

7. Способ получения соединения формулы I по п.1, при котором a) боковую цепь, присоединенную к C-20 в соединении 1, образуют из 20(S) и 20(R) изомеров 1(S), 3(R-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-20-формил-9,10-секопрегна -5(E), 7(E), 10(19), 16-тетраена взаимодействием с реагентом типа реактива Виттига (например,

с последующим взаимодействием полученного кетона с восстанавливающим агентом (например, NaBH₄) в присутствии Ce Cl₃ и b) соединение со стадии (a) выше необязательно (i) отделяют от диастереоизомеров (например, хроматографией), (ii) подвергают триплетсенсибилизированной фотоизомерации до 5 (Z) изомера, (iii) десилилируют (например, тетрабутиламмоний фторидом) и (iv) удаляют защитные группы каким-либо иным способом; порядок этих действий произволен.

8. Промежуточное соединение для синтеза соединений формулы I и их аналогов, представляющее собой

a) 1(S), 3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси) -20(S)-(-гидроксиметил-9,10-секопрегна -5(E), 7(E), 10(19), 16-тетраен или соответствующий изомер 20(R);

b) 1(S), 3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси) -20(S)-п-толуолсульфонилоксиметил-9,10-секопрегна - 5(E), 7(E), 10(19), 16-тетраен или соответствующий изомер 20(R);

c) 1(S), 3(R)-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси) -20(S)-формил-9,10-секопрегна - 5(E), 7(E), 10(19), 16-тетраен или соответствующий изомер 20(R).

9. Фармацевтическая композиция, обладающая иммуноподавляющей и ингибирующей пролиферацию клеток активностью, содержащая эффективное количество одного или нескольких соединений по пп.1 - 3, вместе с фармацевтически приемлемыми нетоксичными носителями и/или вспомогательными агентами.

10. Фармацевтическая композиция по п.9 в виде стандартной лекарственной формы, содержащая от 0,1 частей на млн. до 0,1 мас.% единичной дозы соединения формулы I.

11. Соединение по любому из пп.1 - 3, обладающее иммуноподавляющим и ингибирующим пролиферацию клеток действием.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к неизвестному до настоящего времени классу соединений, которые проявляют сильную активность при индуцировании дифференциации и ингибировании нежелательной пролиферации некоторых клеток, включая раковые клетки и клетки кожи, а также противовоспалительным и иммуномодулирующим действием; к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, к лекарственным формам таких препаратов и к их применению при лечении и профилактике гиперпаратиреоза, в частности, вторичного гиперпаратиреоза, связанного с почечной недостаточностью, заболеваний, характеризуемых аномальной дифференциацией и/или пролиферацией клеток, таких как рак, лейкемия, миелофиброз и псориаз, ряда заболеваний, включая сахарный диабет, гипертензию, угревую сыпь, алопецию, старение кожи, СПИД, нейродегенеративных нарушений, таких как болезнь Альцгеймера, реакция "хозяин против трансплантата", отторжение трансплантатов, воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и астма, для предупреждения и/или лечения атрофии кожи, вызываемой стероидами, а также для усиления остеогенеза и лечения остеопороза.

Соединения по настоящему изобретению представлены общей формулой I:



где Q обозначает C₁-C₆ бирадикал гидрокарбилена; Y обозначает либо одинарную связь, карбонильную группу или бирадикал метилен, этилен, -CH(OH)-, -O-(C₆H₄)-(орто, мета, пара) или -S-(C₆H₄)-(орто, мета, пара); R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или разными, означают водород или радикал C₁-C₆ гидрокарбила; или R¹ и R² вместе с атомом углерода (помеченным звездочкой в формуле I), несущим группу Z, могут образовывать C₁-C₆ карбоциклическое кольцо; и Z обозначает водород или гидрокси; при условии, что когда одновременно Q обозначает этилен, Y обозначает метилен, R¹ и R² означают метил или трифторметил, и Z обозначает гидрокси или, когда одновременно Q обозначает этилен, Y обозначает карбонил или -CH(OH)-, R¹ и R² обозначают метил, и Z обозначает гидрокси, то конфигурация при C-20 не может быть R.

В контексте данного изобретения выражение "радикал гидрокарбила" (бирадикал гидрокарбилена) означает остаток после удаления 1 (2) атома (атомов) водорода из прямого, разветвленного или циклического, насыщенного или ненасыщенного углеводорода.

Примеры Q включают, но не ограничиваются ими, метилен, этилен, три-, тетра- и пентаметилен, -CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-(C₆H₄)-(орто, мета, пара), -CH(R)-(CH₂)₂, -CH(R)-CH= CH- и где R обозначает гидрокси, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ алкил. Особый интерес представляют соединения формулы I, в которых Q обозначает -(CH₂)_n-, где n равно целому числу от 1 до 4 или означает прямую углеродную цепь с одной или двумя, в последнем случае сопряженными, двойными или тройными связями, или -CH(R)-C=C-, где R имеет вышеуказанные значения.

Примеры R¹ и R² по отдельности включают, но не ограничиваются ими, водород, метил, этил, винил, нормальный, изо- и циклопропил, а также трифторметил.

Примеры R¹ и R², взятых вместе, включают ди-, три-, тетра и пентаметилен.

Соединения по изобретению включают более чем одну стереоизомерную форму (например, R- или S- конфигурация, по C-20, E- или Z-конфигурация, когда в группе Q имеется двойная связь). В данное изобретение входят все эти стереоизомеры в чистой форме, а также их смеси.

Кроме того, в объем данного изобретения также входят пролекарства соединения I, в котором одна или несколько оксигрупп замаскированы в виде групп, которые могут быть вновь преобразованы в оксигруппы in vivo.

Соединения формулы I, где Z обозначает водород, также могут действовать как пролекарства, поскольку эти соединения относительно неактивны in vitro, но преобразуются в активные соединения формулы I путем ферментного гидроксилирования после введения пациенту.

Было установлено, что 1 , 25-дигидрокси-витамин D₃ (1,25(OH)₂D₃) влияет на действие и/или продуцирование интерлейкинов (Muller, K. et al., Immunol. Lett., 17, 361-366 (1988)), что указывает на возможное применение этого соединения при лечении заболеваний, характеризуемых дисфункцией иммунной системы, например, аутоиммунных заболеваний, СПИДа, реакций "хозяин против трансплантата", а также отторжением траснплантатов, или иных состояний, характеризуемых аномальной выработкой интерлейкина-1, например, воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и астма.

Было также установлено, что 1,25(OH)₂D₃ способен стимулировать дифференциацию клеток и ингибировать избыточную пролиферацию клеток (Abe, E. et al. , Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 78, 4990-4994 (1981)); было высказано предположение, что это соединение может оказаться полезным при лечении заболеваний, характеризуемых аномальной пролиферацией и/или дифференциацией клеток, таких как лейкемия, миелофиброз и псориаз.

Было также предложено применение 1,25(OH)₂D₃ или его пролекарства 1 -OH-D₃ для лечения гипертензии (Lind. L. et al., Acta Med Scand., 222, 423-427 (1987)) и сахарного диабета (Inomata, S. et al., Bone Mineral., 1, 187-192 (1986)). Еще одно предполагаемое применение 1,25(OH)₂D₃ вытекает из недавнего исследования связи между наследственной резистентностью к витамину D и алопецией: лечение с использованием 1,25(OH)₂D₃ может стимулировать рост волос (Editorial, Lancet, March 4, p. 478 (1989)). Также тот факт, что местное применение 1,25(OH)₂D₃ уменьшает размер сальных желез в ушах самцов сирийских хомячков, дает возможность предположить, что это соединение может быть использовано для лечения угревой сыпи (Malloy V.L. et al., The Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington (1989)).

Однако, терапевтические возможности при таких видах применения сильно ограничиваются хорошо известным мощным действием 1,25(OH)₂D₃ на метаболизм кальция; его повышенная концентрация в крови быстро приводит к гиперкальциемии. Таким образом, это соединение и некоторые из его сильных синтетических аналогов не вполне подходят для использования в виде лекарственных средств при лечении, например, псориаза, лейкемии или иммунных заболеваний, которые могут потребовать непрерывного введения сравнительно высоких доз лекарственного средства.

В последнее время было описано множество аналогов витамина D, проявляющих некоторую степень селективности в пользу индуцирующей дифференциации клеток и ингибирующей пролиферации клеток активности in vitro по сравнению с действием на метаболизм кальция in vivo (как показывают анализы повышенной концентрации кальция в сыворотке и/или повышенного выделения кальция в моче), что отрицательно ограничивает безопасно вводимую дозировку. Одним из первых появился кальципотриол (INN) или кальципотриен (USAN), который был разработан на основании такой селективности и в настоящее время признан в мире как эффективное и безопасное лекарственное средство для местного лечения псориаза.

Исследование другого аналога (EB 1089), выбранного на таком же основании, подтверждает идею о том, что систематически вводимые аналоги витамина D могут ингибировать пролиферацию клеток рака молочной железы in vivo при субтоксических дозах (Golston, K.W. et. al., Biochem. Pharmacol. 44, 2273-2280 (1992) and Mathiasen, I. S. et al., J, Steroid Biochem. Molec. Biol., 16, 365-371 (1993)).

Был проведен обзор многообещающего иммуноподавляющего действия аналогов витамина D (Binderup, L., Biochem. Pharmacol. 43, 1885-1892 (1992)). Таким образом, была идентифицирована серия аналогов 20-эпи-витамина D как сильных ингибиторов активации T-лимфоцита in vitro (Binderup, L. et al., Biochem. Pharmacol. , 42, 1569-1575 (1991)). Два из этих аналогов, MC 1288 и KH 1060, при системном введении оказывают иммуноподавляющее действие in vivo на экспериментальных моделях животных. Дополнительное или синергическое действие наблюдается в сочетании с низкой дозой циклоспорина A. KH 1060, применяемый отдельно или в сочетании с циклоспорином А, также предотвращает аутоиммунное разрушение пересаженных островков у мышей NOD с диабетом (Bouillon, R. et al. In: Vitamin D, a Pluripotent Steroid Hormone: Structural Studies, Molecular Endocrinology and Clinical Applications; Norman, A.W., Bouillon, R., Thomasset, M. , Eds.; de Gruyter, 1994, pp. 551-552). MC 1288 оказался способным продлить действие сердечных трансплантатов и трансплантатов тонкого кишечника у крыс (Johnsson., C. et al. In: Vitamin D, a Pluripotent Steroid Hormone: Structural Studies, Molecular Endocrinology and Clinical Applications; Norman, A.W., Bouillon, R., Thomasset, M., Eds.; de Gruyter, Berlin, 1994, pp. 549-550). Однако во всех этих исследованиях дозы аналогов, вызывающие существенную иммунную супрессию, также вызывают повышение уровня кальция в сыворотке. Поэтому существует насущная потребность в новых аналогах с приемлемым сочетанием пролонгированного терапевтического действия и минимального токсического действия.

Соединения по настоящему изобретению относятся к неизвестной до настоящего времени серии аналогов 16-дегидро-1 ,25-диокси-витамина D₃ с сильным иммуноподавляющим действием и ингибирующим действием на пролиферацию клеток. Соединения формулы I характеризуются наличием 16,17-двойной связи в пятичленном кольце D, и их абсолютная конфигурация при C-20 может быть R или S.

Аналоги витамина D, имеющего 16,17-двойную связь в кольце D, не являются новыми. Например, Hoffmann-La Roche Inc. в патентах США N 5087619/1992 и N 5145846/1992 описывают синтез и применение 25-окси- и 1 , 25-диокси-16-ен-холекальциферолов, из 23-ен и 23-ин аналогов, а также соответствующих 26,26,26,27,27,27-гексафторпроизводных. Uskokovic, M. R. et al. описывают синтез и биологическую активность 16-ен аналогов 1,25-диоксихолекальциферола (В: Vitamin D: Gene Regulation, Structure-Function Analysis and Clinical Application; Norman. , A.W., Bouillon, R., Thomasset, M., Eds.; de Gruyter, Berlin, 1991, pp. 139-145). Hoffmann-La Roche A.G. в Европейской патентной заявке N 0580968/1993 описали синтез и применение аналогов 26,26,26,27,27,27-гексафтор 25-окси-, 1 , 25-диокси- и 1 -фтор-25-окси-16-ен-23-ин-холекальциферолов и их соответствующих производных 19-nor. McLane, J. A. et al. описывают устойчивые и активные метаболиты 1,25-диокси-16-ен-холекальциферола (патент США N 5401733/1995). Однако следует отметить, что эти и другие известные соединения 16- дегидро-витамина D₃ характеризуются наличием естественной конфигурации витамина D метильной группы C-20. Более того, все они имеют в виде остатка боковой цепи (другой заместитель на C-20) алифатический шестиуглеродный скелет боковой цепи натурального витамина D₃. Наконец, эти соединения необязательно содержат 23,24-двойную или тройную связь.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением отличаются от известных аналогов 16-дегидро-витамина D₃ по скелету боковой цепи C-20, которая не является алифатической или шестиуглеродной, а также по расположению необязательной двойной или тройной связи (связей), не ограниченной расположением между атомами углерода 23 и 24. Кроме того, конфигурация при C-20 может быть либо R-конфигурацией (естественная конфигурация витамина D), либо S-конфигурацией.

Для того, чтобы показать эффективность соединений формулы I, колонки в Таблице A озаглавлены "НаСаТ, отн.", "СКЛ, отн." и "Кальц. отн.", значения которых приведены ниже.

Подходящим анализом для оценки исследуемых соединений на антипролиферативную активность в клетках кожи, например, противопсориазное действие, является анализ in vitro с применением НаСаТ, спонтанно иммобилизованной, неонкогенной кератиноцитной клеточной линии кожи человека (Mark Hansen, C. et al. , J. Invest. Dermatol., 1, 44-48 (1996)), и измерением поглощения ³H-тимидина.

Анализом in vitro для оценки исследуемых соединений на иммуноподавляющее действие является анализ на реакцию смешанной культуры лимфоцитов (СКЛ), с измерением аллогенного стимулирования лимфоцитов мышиной селезенки: лимфоциты, полученные из селезенок мышей BALB/c и CB6F1, стимулируют путем совместного культивирования 510⁶/мл клеток от мышей BALB/c (респондеры) с 7,510⁶/мл клеток от мышей CB6F1 (индукторы). Смешанные культуры лимфоцитов инкубируют с исследуемыми соединениями в течение 72 часов. Клеточный синтез ДНК определяют путем инкорпорации ³H-тимидина в ДНК.

Обычно классическое действие 1,25(OH)₂D₃ на кальциевый баланс в организме, включая кальцемическое и кальциево-мочевое действие, является нежелательным в аналогах витамина D в соответствии с настоящим изобретением, в котором обычно желательной является селективность, например, к ингибированию пролиферации определенных клеток и/или иммуноподавляющей активности.

Кальцемическая активность соединений определяется у крыс in vivo, как описано ранее. (Binderup, L., Bramm, E., Biochem. Pharmacol., 37, 889-895 (1988)). В таблице A в колонке "Кальц., отн." представлена кальцемическая активность выбранных соединений (относительно 1,25(OH)₂D₃), как уже указывалось, обычно предпочтительными являются низкие величины соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Из Таблицы A следует, что выбранные соединения 107 и 111 значительно сильнее, чем 1,25(OH)₂D₃ в анализе НаСаТ (модель псориаза), в то время как кальцемическая активность равна активности 1,25(OH)₂D₃.

Что касается другого важного свойства соединений в соответствии с данным изобретением, их иммуноподавляющей активности, из Таблицы A, колонка "СКЛ, отн.", видно, что выбранные соединения 107 и 111 обладают сильным действием.

Соединения формулы I могут быть получены из эпимерных спиртов C-20 3 и 4, синтез которых из альдегида 1, полученного из витамина D (Galverley, M.J. , Tetrahedron, 43, 4609-4619 (1987)), через соединение 2 20-кето описан (Hansen. , K. et al. In: Vitamin D: Gene Regulation, Structure-Function Analysis and Clinical Application; Herman, A.W., Bouillon, R., Thomasset, M. , Eds.; de Gruyter, Berlin, 1991, pp. 161-162), например, общими способами, показанными на схемах 1 и 2.

Более конкретно получение 13/14 16-дегидротозилатов и аналогичных альдегидов 15/16, важных промежуточных соединений в синтезе соединений формулы I из указанных исходных материалов, показано на Схеме 1, в то время как дальнейшая конверсия вышеуказанных ключевых промежуточных соединений в соединения формулы I показана на Схеме 2.

Синтез структурных фрагментов боковых цепей V-VIII или их аналогов может быть осуществлен стандартными процедурами, описанными в литературе и международных заявках на патенты N N WO 87/00834, WO 89/10351, WO 91/00271, WO 91/00855, WO 91/15475, WO 93/19044 и WO 95/02577.

В данном описании использованы следующие стандартные сокращения: ДМФ = N, N-диметилформамид, ДМСО = диметилсульфоксид, Et = этил, Hal = галоген, "HF" = 5% фтористый водород в ацетонитриле:воде (7:1, об./об.). Me - метил, Ph = фенил, ППТС = пиридиний п-толуолсульфонат, ТБАФ = тетра-н-бутиламмоний фторид тригидрат, ТБДМС = трет-бутилдиметилсилил, ТГФ = тетрагидрофуран, ТГП = тетрагидро-4H-пиран-2-ил, ТМС = триметилсилил, Ts = п-толуолсульфонил (тозил).

Настоящие соединения предназначены для использования в фармацевтических композициях, которые могут применяться для местного или системного лечения заболеваний людей и животных, указанных выше.

Настоящие соединения могут применяться в сочетании с другими фармацевтическими средствами или способами лечения. При лечении псориаза настоящие соединения могут применяться в сочетании, например, со стероидами или другими видами лечения, например, светолечением, лечением УФ светом или комбинированным PUVA-лечением. При лечении рака настоящие соединения могут применяться в сочетании с другими противораковыми лекарственными средствами или видами онкологического лечения, такими как радиационное лечение. Для предупреждения отторжения трансплантата и реакции "трансплантат против хозяина" либо при лечении аутоиммунных заболеваний настоящие соединения могут преимущественно применяться в сочетании с другими иммуноподавляющими / иммунорегулирующими лекарственными средствами или видами лечения, например, циклоспорином A.

Количество соединения формулы I (в дальнейшем называемого "активным ингредиентом"), необходимого для достижения терапевтического эффекта, конечно, зависит от конкретного соединения, способа введения и млекопитающего, проходящего лечение. Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть введены парентеральным, интраартикулярным, энтеральным или местным способами. Они хорошо абсорбируются при энтеральном введении, поэтому этот способ введения является предпочтительным при лечении системных заболеваний. При лечении дерматологических заболеваний, таких как псориаз или глазные заболевания, предпочтительными являются местные или энтеральные формы.

Хотя активный ингредиент может быть введен отдельно в виде сырого химического препарата, предпочтительным является его введение в виде фармацевтического состава. Активный ингредиент предпочтительно включает от 0,1 частей на млн. до 0,1 мас.% состава.

Таким образом, составы в соответствии с настоящим изобретением для лечения как животных, так и людей, включают активный ингредиент вместе с подходящим, фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты. Носитель (носители) должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и быть безвредным для его реципиента.

Указанные составы включают, например, составы в виде, подходящем для перорального, офтальмологического, ректального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), трансдермального, интраартикулярного и местного, назального или букального введения.

Термин "лекарственная единица" означает единую, т.е. разовую дозу, которая может быть введена пациенту, готова к употреблению и упакована, оставаясь физически и химически устойчивой единичной дозой, включающей либо активный материал как таковой, либо его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.

Составы могут быть представлены в виде лекарственной единицы и могут быть получены любым способом, хорошо известным в фармации. Все способы включают стадию соединения активного ингредиента с носителем, представляющим собой один или несколько дополнительных ингредиентов. В целом, составы получают путем равномерного и однородного соединения активного ингредиента с жидким или тонкоизмельченным твердым носителем, либо с тем и другим, а затем, при необходимости, формирования продукта в желаемый состав.

Составы в соответствии с настоящим изобретением, подходящие для перорального введения, могут быть в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки или пастилки, при этом каждая из них содержит определенное количество активного ингредиента; в виде порошков или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или безводной жидкости; либо в виде эмульсии "масло-в-воде" или "вода-в-масле". Активный ингредиент может быть также введен в виде блюса, электуария или пасты.

Составы для ректального введения могут быть в виде суппозитория, включающего активный ингредиент и носитель, либо в виде клизмы.

Составы, подходящие для парентерального введения, обычно включают стерильный масляный или водный препарат активного ингредиента, предпочтительно, изотонический с кровью реципиента. Трансдермальные составы могут быть в виде пластыря.

Составы, подходящие для интраартикулярного или офтальмологического введения, могут быть в виде стерильного водного препарата активного ингредиента, возможно, имеющего микрокристаллическую форму, например, форму водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные составы или биоразлагаемые полимерные системы также могут быть использованы для интраартикулярного и офтальмологического введения активного ингредиента.

Составы, подходящие для локального или офтальмологического введения, включают жидкие или полужидкие препараты, такие как мази, лосьоны, гели, аппликанты, эмульсии "масло-в-воде" или "вода-в-масле", такие как кремы, мази или пасты; либо растворы или суспензии, такие как капли.

Составы, подходящие для введения через нос или щечный карман, включают порошок, самодвижущиеся и разбрызгиваемые составы, такие как аэрозоли и распылители.

Помимо вышеупомянутых ингредиентов, составы в соответствии с данным изобретением могут включать один или несколько дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, связующие, консерванты и т.д.

Композиции могут дополнительно содержать другие терапевтически активные соединения, обычно применяемые при лечении вышеупомянутых патологических состояний, таких как иммунодепрессанты при лечении иммунологических заболеваний или стероиды при лечении дерматологических заболеваний.

Настоящее изобретение далее относится к способу лечения пациентов, страдающих от одного из вышеуказанных патологических состояний, при этом указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества одного или нескольких соединений формулы I, отдельно или в сочетании с одним или несколькими другими терапевтически активными соединениями, обычно применяемыми при лечении указанных патологических состояний. Лечение соединениями по данному изобретению и/или другими терапевтически активными соединениями может быть одновременным или проводиться через некоторое время.

При системном лечении суточные дозы составляют 0,001-2 мкг/кг массы тела млекопитающего, предпочтительно, 0,002-0,3 мкг/кг массы тела, например, 0,003-0,3 мкг/кг соединения формулы I, что обычно соответствует суточной дозе взрослого пациента, составляющей 0,2-25 мкг. При местном лечении дерматологических нарушений применяют мази, кремы или лосьоны, содержащие 0,1-500 мкг/г, предпочтительно, 0,1-100 мкг/г соединения формулы I. Офтальмологические мази, капли или гели, предназначенные для местного применения, содержат 0,1-500 мкг/г, предпочтительно, 0,1-100 мкг/г соединения формулы I. Пероральные композиции предпочтительно имеют вид таблеток, капсул или капель, содержащих 0,05-50 мкг, предпочтительно, 0,1-25 мкг соединения формулы I на лекарственную единицу.

Общие способы, препараты и примеры

Общая информация

Проиллюстрированные соединения I представлены в Таблице 5, в то время как промежуточные соединения 5-16 общих формул II, III и IV представлены в Таблицах 1-4.

В спектрах ядерно-магнитного резонанса (300 МГц) величины химических сдвигов определяют в растворах дейтерохлороформа относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана ( = 0) или хлороформа ( = 7,25). Указывают значения для мультиплета, либо определенного (дублет (д)), триплет (т), квартет (кв)), либо не определенного (м), приблизительно в средней точке, в том случае, если не указан порядок (с = синглет, ушир = уширенный). Константы связывания (J) приводятся в герцах (Гц) и иногда округлены до ближайшей единицы.

Эфир представляет собой диэтиловый эфир, который сушат над натрием. Тетрагидрофуран сушат над натрием-бензофеноном. Петролейный эфир относится к пентановой фракции. Реакции обычно проводят в атмосфере аргона при комнатной температуре, если не указано иначе. Метод обработки включает разбавление указанным растворителем (либо растворителем органической реакции), экстракцию водой, а затем насыщенным солевым раствором, сушку над безводным MgSO₄ и концентрацию в вакууме до получения остатка. Хроматографию осуществляют на силикагеле.

Общие способы

Общий способ 1:

Дегидратация соединений 4 и 3 с получением соответствующих ангидро соединений 5 и 6 (Препараты 1-2)

Раствор соединения 4 (или 3) (2,81 г, 5 ммоль) в пиридине (40 мл) охлаждают до 0^oC и к нему по каплям в течение около 5 минут при перемешивании добавляют оксихлорид фосфора (4,6 мл, 50 ммоль). После перемешивания в течение одного часа при пониженной температуре и 16 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливают в охлажденный льдом этилацетат (120 мл) и при перемешивании осторожно добавляют воду (40 мл). pH смеси, составляющую 2,8, получают путем добавления 4 н. соляной кислоты (80 мл), и фазы разделяют. После дополнительного экстрагирования водного слоя этилацетатом (60 мл), объединенные органические экстракты обрабатывают. Сырой продукт либо используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (соединение 5), либо очищают кристаллизацией из эфира-MeOH (соединение 6).

Общий способ 2:

Взаимодействие соединений 5 и 6 с диоксидом серы для получения соответствующих аддуктов 7a/7b и 8a/8b SO₂ (Препараты 3-6)

К раствору сырого соединения 5 (или очищенного соединения 6) (5 ммоль) в дихлорметане (25 мл) и воде (10 мл) при энергичном перемешивании добавляют приблизительно 1,5 М-ный раствор охлажденного льдом диоксида серы в дихлорметане (100 мл). Смесь перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре, а затем выливают в ледяную воду (100 мл). Кажущуюся pH смеси доводят до 5,6 2 н. гидроксидом натрия (62 мл). Органическую фазу отделяют и обрабатывают после дополнительного экстрагирования водного слоя (дихлорметан, 25 мл). Остаток подвергают хроматографии (растворитель для элюирования: 5-10% эфира в петролейном эфире) для разделения SO₂-аддуктов 6(S) и 6(R) 7a и 7b (или 9a и 9b).

Общий способ 3:

Ен-взаимодействие SO₂-аддуктов 7a, 7b, 8a и 8b с параформальдегидом для получения соответствующих SO₂-защищенных 16-дегидроспиртов 9a, 9b, 10a и 10b (Препараты 7-10)

К раствору соединения 7a (или 7b, 8a, 8b) (2,42 г, 4 ммоль) в дихлорметане (80 мл) при 0^oC и перемешивании добавляют параформальдегид (0,60 г, 20 ммоль), а затем эфират трифторида бора (0,10 мл, 0,4 экв.). После перемешивания при 0^oC в течение 15 минут реакцию гасят 1/15 М фосфатным буфером (pH 6,5) (60 мл) и смесь обрабатывают. Остаток подвергают хроматографии (растворитель для элюирования: 10-15% этилацетата в петролейном эфире) для отделения небольших количеств менее полярного исходного материала от более полярного целевого соединения (9a или 9b, 10a, 10b).

Общий способ 4:

Удаление защиты SO₂-аддуктов 9a/9b и 10a/10b для получения соответствующих 16-дегидроспиртов 11 и 12 (Препараты 11-12)

К раствору соединения 9a (или 9b) (1,27 г, 2 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляют воду (10 мл) и гидрокарбонат натрия (0,67 г, 8 ммоль) и смесь перемешивают при 85-90^oC в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывают (толуол) для получения соединения 11 в виде пены.

Такая же обработка соединения 10a (или 10b) позволяет получить соединения 12 в виде аморфного порошка.

Общий способ 5:

Тозилирование 16-дегидроспиртов 11 и 12 для получения соответствующих тозилатов 13 и 14 (препараты 13-14)

К перемешиваемому раствору соединения 11 (или 12) (2 ммоль) в пиридине (10 мл) при 0^oC добавляют п-толуолсульфонилхлорид (0,76 г, 4 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 часов при 0-5^oC, а затем оставляют в холодильнике на ночь (16 часов). Реакционную смесь выливают в охлажденную льдом смесь этилацетата (40 мл) и воды и кажущуюся pH водного слоя доводят до 2,6 4 н. соляной кислотой. После отделения водной фазы и дополнительного экстрагирования этилацетатом объединенные органические экстракты обрабатывают. Остаток очищают хроматографией (растворитель для элюирования: 5% эфир в петролейном эфире), получая чистое соединения 13 (или 14).

Общий способ 6:

Окисление 16-дегидроспиртовв 11 и 12 до соответствующих альдегидов 15 и 16 (окисление Swern) (препараты 15-16)

Перемешанный раствор оксалилхлорида (0,45 мл, 5 ммоль) в сухом дихлорметане охлаждают до -78^oC и к нему шприцом добавляют 2 н. диметилсульфоксид в сухом дихлорметане (5,6 мл, 11,2 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут при низкой температуре шприцом добавляют раствор соединения 11 (или 12) (4 ммоль) в сухом дихлорметане (12 мл). Перемешивание продолжают в течение еще 20 минут, затем реакцию гасят добавлением триэтиламина (2,1 мл, 15 ммоль). Охлаждающую баню удаляют, реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры (приблизительно 45 минут при перемешивании) и обрабатывают дихлорметаном, получая неочищенное соединение 15 (или 16), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Общий способ 7:

Алкилирование соединений 13 и 14 для получения соединений IIa (Препараты 17-20)

К раствору подходящего алкилирующего агента HXR³ (1,5 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) добавляют гидрид натрия (2,25 ммоль) и смесь перемешивают в течение 20 минут. Шприцом добавляют раствор соединения 13 (или 14) в сухом диметилформамиде (5 мл) и перемешивание продолжают либо 30-40 минут (S-алкилирование), либо 16-22 часа (O-алкилирование). После охлаждения до 0-5^oC избыток реагента разлагают путем добавления воды (0,5-1,0 мл) по каплям и реакционную смесь окончательно обрабатывают этилацетатом. Остаток очищают хроматографией (растворитель для элюирования: 5-10% эфира в петролейном эфире), получая соответствующее соединение IIa.

Общий способ 8:

Взаимодействие соединений 13 и 14 с реагентами Гриньяра R⁴MgHal, полученными из структурных фрагментов боковой цепи 11b (R⁴Hal) для получения соединений II (Препараты 21-24)

К опилкам магния (220 мг, 1,1 атомных эквивалентов) в сухой колбе по каплям при перемешивании в атмосфере аргона добавляют раствор соответствующего соединения VI (8,25 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (7,5 мл). Перемешивание продолжают при нагревании с обратным холодильником в течение 45 минут. Перемешиваемый реактив Гриньяра обрабатывают при 0^oC раствором хлорида лития (32 мг) и безводным хлоридом меди (50 мг) в сухом тетрагидрофуране (5 мл), а затем через 15 минут - раствором соединения 13 (или 14) в сухом тетрагидрофуране (5 мл). После перемешивания в течение 18 часов при 5-10^oC реакционную смесь обрабатывают эфиром. Сырой продукт очищают хроматографией, получая желаемое соединение IIb.

Общий способ 9:

Взаимодействие альдегидов 15 и 16 с илидами A¹R⁵, полученными из структурных фрагментов боковой цепи VII (AR⁵), для получения соединений IIc (Препараты 25-26)

К перемешиваемому раствору альдегида 15 (или 16) (1,0 ммоль) и соответствующего соединения VII (1,8 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) по каплям шприцем при -50^oC добавляют 1 М литий бис(триметилсилил)амид в сухом тетрагидрофуране (1,5 мл). Перемешивание при низкой температуре продолжают еще один час перед тем, как позволить реакционной смеси нагреться до -10^oC (15-20 минут). Смесь гасят несколькими каплями воды и обрабатывают эфиром. Остаток очищают хроматографией, получая желаемое соединение IIc.

Общий способ 10:

Взаимодействие альдегидов 15 и 16 с илидами A¹R⁶, полученными из структурных фрагментов боковой цепи VIII (A¹R⁶), для получения соединений IId (Препараты 27-28)

К раствору альдегида 15 (или 16) (1,8 ммоль) в сухом толуоле (20 мл) добавляют соответствующее соединение VIII (3,6 ммоль) и смесь перемешивают при 90-110^oC в течение 2-4 часов. После охлаждения до 0^oC смесь фильтруют, а фильтрат концентрируют и очищают хроматографией, получая желаемое соединение IId.

Общий способ 11:

Удаление защитных групп у соединений IIb для получения соответствующих соединений III пиридиний п-толуолсульфонатом (Препараты 29-32)

К раствору соответствующего соединения IIb (0,5 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и этаноле (6 мл) добавляют пиридиний п-толуолсульфонат (15 мг) и смесь перемешивают в течение часа. После обработки этилацетатом получают сырой продукт, который очищают хроматографией, получая желаемое соединение III.

Общий способ 12:

Взаимодействие соединения IIc с алкиллитием для получения соответствующих соединений III (Препараты 33-36)

Предварительно охлажденный (-15^oC) алкиллитий в эфире (3-4 молярных эквивалентов) добавляют по каплям при -78^oC шприцем к перемешиваемому раствору соответствующего соединения IIc (0,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (6 мл). Еще через 45 минут при -78^oC реакцию гасят несколькими каплями воды, нагревают до 20^oC и обрабатывают эфиром. Остаток подвергают хроматографии для получения желаемого соединения III.

Общий способ 13:

Восстановление соединений IId до соответствующих соединений III (Препараты 37-40)

К перемешиваемому раствору соответствующего соединения IId (0,8 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) при 0^oC добавляют 0,4 М CeCl₃7H₂O в этаноле (2 мл), а затем боргидрид натрия (76 мг, 2 ммоль). Метанол (4 мл) добавляют в течение 10 минут при перемешивании, а еще через 20 минут смесь обрабатывают этилацетатом. Остаток очищают хроматографией, получая желаемое соединение III.

Общий способ 14:

Изомеризация соединений IIa и III для получения соответствующих соединений IV (Препараты 41-56)

Раствор соответствующего соединения IIa или III (0,28 ммоль), антрацена (0,10 г, 0,56 ммоль) и триэтиламина (0,20 мл, 1,4 ммоль) в дихлорметане (16 мл) в 25-мл в круглодонной колбе из стекла Пирекс облучают УФ-светом под ультрафиолетовой лампой высокого давления тип TQ760Z2 (Hanau) приблизительно при 10^oC в течение 30 минут при перемешивании. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, а остаток обрабатывают петролейным эфиром (2х2 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией, получая целевое соединение.

Общий способ 15:

Удаление защитных групп у соединений IV для получения соответствующих соединений I путем обработки "HF" (Примеры 1-8 и 13-16)

К перемешиваемому раствору соответствующего соединения IV (0,25 ммоль) в этилацетате (1,5 мл) добавляют ацетонитрил (6 мл), а затем 5% раствор соляной кислоты в ацетонитриле-H₂O 7:1 (2,0 мл). После перемешивания еще в течение 45-60 минут, добавляют 1 М гидрокарбонат калия (10 мл) и реакционную смесь окончательно обрабатывают этилацетатом. Остаток очищают хроматографией (растворитель для элюирования: 30% пентан в этилацетате), получая желаемое соединение I.

Общий способ 16:

Удаление защитных групп у соединений IV для получения соответствующих соединений I путем обработки тетра- н-бутиламмоний фторидом (Примеры 9-12)

К раствору соответствующего соединения IV (0,18 ммоль) в тетрагидрофуране (4,5 мл) добавляют тригидрат ТБАФ (0,29 г, 0,9 ммоль) и смесь нагревают до дефлегмации в течение часа при перемешивании. После добавления 0,2 М гидрокарбоната натрия (5 мл) смесь обрабатывают этилацетатом. Остаток очищают хроматографией (растворитель для элюирования: 50% этилацетат в пентане), получая целевое соединение.

Препараты

Препарат 1: Соединение 5

Способ: Общий способ 1

Исходный материал: Соединение 4

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,76 (с,3H), 0,85 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 1,66 (м, 3H), 1,45-2,50 (м, 13H), 2,56 (дд, 1H), 2,86 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,98 (м, 1H), 5,19 (м, 1H), 5,85 (д, 1H), 6,44 (д, 1H).

Препарат 2: Соединение 6

Способ: Общий способ 1

Исходный материал: Соединение 3

Т.пл.: 87-88^oC.

Анал.: Вычислено для C₃₃H₅₈O₂Si₂: C 73,0, H 10,77.

Найдено: C 72,90, H 10,82.

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,62 (с, 3H), 0,86 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 1,56 (д, 3H), 1,20-2,10 (м, 10H), 2,32 (м, 3H), 2,57 (дд, 1H), 2,89 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 5,08 (м, 1H), 5,86 (д, 1H), 6,45 (д, 1H).

Препарат 3: Соединение 7a

Способ: Общий способ 2

Исходный материал: Соединение 5

Т.пл.: 117-119^oC.

Анал.: Вычислено для C₃₃H₅₈SSi₂: C 65,29, H 9,63, S 5,28.

Найдено: C 65,12, H 9,54, S 5,22.

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,86 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,87 (с, 3H), 1,66 (м, 3H), 1,40-2,50 (м, 14H), 2,60 (м, 1H), 3,60 (ушир.д, 1H), 3,93 (м, 1H), 4,19 (м, 1H), 4,36 (м, 1Н), 4,64 (л, 1 Н), 4,74 (д, 1H), 5,17 (м, 1H).

Препарат 4: Соединение 7b

Способ: Общий способ 2

Исходный материал: Соединение 5

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,78 (с, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 1,66 (м, 3H), 1,45-2,45 (м, 14H), 2,56 (м, 1H), 3,63 (ушир.д, 1H), 3,92 (ушир.д, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,62 (д, 1H), 4,84 (д, 1Н), 5,19 (м, 1H).

Препарат 5: Соединение 8a

Способ: Общий способ 2

Исходный материал: Соединение 6

Т.пл.: 117-118^oC.

Анал.: Вычислено для C₃₃H₅₈O₄SSi₂: C 65,29, H 9,63, S 5,28.

Найдено: C 65,14, H 9,54, S 5,08.

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,72 (с, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 1,36 (м, 1H), 1,55 (д, 3H), 1,45-2,05 (м, 10H), 2,10-2,45 (м, 3H), 2,63 (м, 1H), 3,60 (ушир. д, 1H), 3,93 (м, 1H), 4,18 (м, Н), 4,36 (м, 1H), 4,65 (д, 1H), 4,75 (д, 1H), 5,10 (м, 1H).

Препарат 6: Соединение 8b

Способ: Общий способ 2

Исходный материал: Соединение 6

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,64 (с, 3H), 0,86 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 1,55 (д, 3H), 1,20-1,95 (м, 10H), 2,08 (дд, 1H), 2,30 (м, 3H), 2,60 (м, 1H), 3,63 (ушир. д, 1H), 3,92 (ушир.д, 1H), 4,16 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,62 (д, 1H), 4,85 (д, 1H), 5,10 (м, 1H).

Препарат 7: Соединение 9a

Способ: Общий способ 3

Исходный материал: Соединение 7a

Т.пл.: 115-116^oC.

Анал.: Вычислено для C₃₄H₆₀O₅SSi₂: C 64,10, H 9,49, S 5,03.

Найдено: C 63,78, H 9,55, S 5,00.

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,82 (с, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 1,06 (д, 3H), 1,35-2,50 (м, 14H), 2,61 (м, 1H), 3,57 (м, 3H), 3,93 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,63 (д, 1H), 4,82 (д, 1H), 5,43 (м, 1H).

Препарат 8: Соединение 9b

Способ: Общий способ 3

Исходный материал: Соединение 7b

Т.пл.: 131-132^oC.

Анал.: Вычислено для C₃₂H₆₀O₅SSi₂: C 64,10, H 9,49.

Найдено: C 64,18, H 9,46.

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,72 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 1,06 (д, 3H), 1,35-2,02 (м, 9H), 2,10-2,65 (м, 6H), 3,58 (м, 3H), 3,92 (ушир.д, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,62 (д, 1H), 4,92 (д, 1H), 5,45 (м, 1H).

Препарат 9: Соединение 10a

Способ: Общий способ 3

Исходный материал: Соединение 8a

Т.пл.: 125-126^oC.

Анал.: Вычислено для C₃₄H₆₀O₅SSi₂: C 64,10, H 9,49, S 5,03.

Найдено: C 63,98, H 9,46, S 4,82.

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,81 (с, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 1,11 (д, 3H), 1,40-2,50 (м, 14H), 2,60 (м, 1H), 3,47 (дд, 1H), 3,58 (дд, 1H), 3,60 (ушир. д, 1H), 3,93 (м, 1H), 4,19 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,64 (м, 1H), 4,82 (м, 1H), 5,45 (м, 1H).

Препарат 10: Соединение 10b

Способ: Общий способ 3

Исходный материал: Соединение 8b

Т.пл.: 129-130^oC.

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,72 (с, 3H), 0,86 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 1,11 (д, 3H), 1,35-2,00 (м, 9H), 2,10-2,50 (м, 5H), 2,57 (дд, 1H), 3,46 (дд, 1H), 3,59 (дд, 1H), 3,64 (ушир.д, 1H), 3,92 (ушир.д, 1H), 4,16 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,62 (д, 1H), 4,93 (д, 1H), 5,48 (м, 1H).

Препарат 11: Соединение 11

Способ: Общий способ 4

Исходный материал: Соединение 9a или 9b

Анал.: Вычислено для C₃₄H₆₀O₃SSi₂: C 71,27, H 10,55.

Найдено: C 71,00, H 10,59.

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,71 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 1,06 (д, 3H), 1,35-2,00 (м, 8H), 2,09 (м, 1H), 2,28 (м, 2H), 2,41 (м, 2H), 2,58 (дд, 1H), 2,87 (м, 1H), 3,55 (м, 2H), 4,22 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 5,46 (м, 1H), 5,92 (д, 1H), 6,45 (д, 1H).

Препарат 12: Соединение 12

Способ: Общий способ 4

Исходный материал: Соединение 10a или 10b

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,70 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 1,11 (д, 3H), 1,40-1,90 (м, 7H), 1,93 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), 2,20-2,50 (м, 4H), 2,58 (дд, 1H), 2,86 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,57 (м, 4H), 4,22 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 5,48 (м, 1H), 5,92 (д, 1H), 6,45 (д, 1H).

Препарат 13: Соединение 13

Способ: Общий способ 5

Исходный материал: Соединение 11

Т.пл.: 77-78^oC.

Анал.: Вычислено для C₄₁H₆₆O₅SSi₂: C 67,72, H 9,15, S 4,41.

Найдено: C 67,50, H 9,07, S 4,67.

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,60 (с, 3H), 0,86 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 1,04 (д, 3H), 1,30-1,85 (м, 6H), 1,91 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 2,10-2,38 (м, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,40-2,62 (м, 2H), 2,84 (м, 1H), 3,84 (т, 1H), 4,04 (дд, 1H), 4,22 (м, 1Н), 4,53 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,98 (м, 1H), 5,31 (м, 1H), 5,88 (д, 1H), 6,43 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,78 (д, 2H).

Препарат 14: Соединение 14

Способ: Общий способ 5

Исходный материал: Соединение 12

Т.пл.: 89-90^oC.

Анал.: Вычислено для C₄₁H₆₆O₅SSi₂: C 67,72, H 9,15.

Найдено: C 67,73, H 9,36.

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,63 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 1,09 (д, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,56 (дд, 1H), 0,75-2,50 (м, 12H), 2,83 (м, 1H), 3,73 (т, 1H), 4,03 (дд, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,98 (м, 1H), 5,37 (м, 1H), 5,88 (д, 1H), 6,42 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,78 (д, 2H).

Препарат 15: Соединение 15

Способ: Общий способ 6.

Исходный материал: Соединение 11

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,9 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 1,21 (д, 3H), 1,40-2,00 (м, 7H), 2,14 (м, 1H), 2,31 (м, 2H), 2,44 (дд, 1H), 2,58 (м, 1H), 2,87 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 5,52 (м, 1H), 5,92 (д, 1H), 6,44 (д, 1H), 9,45 (д, 1H).

Препарат 16: Соединение 16

Способ: Общий способ 6

Исходный материал: Соединение 12

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,70 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 1,24 (д, 3H), 1,00-2,00 (м, 7H), 2,14 (м, 1H), 2,29 (м, 2H), 2,46 (м, 1H), 2,57 (дд, 1H), 2,86 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 5,56 (м, 1H), 5,92 (д, 1H), 6,44 (д, 1H), 9,45 (д, 1H).

Препарат 17: Соединение 201

Способ: Общий способ 7

Исходный материал: Соединение 13

Алкилирующий агент: 3-(1-окси-1-метил)этилфенол

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,72 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 1,20 (д, 3H), 1,57 (с, 6H), 1,15-2,00 (м, 8H), 2,09 (м, 1H), 2,28 (м, 2H), 2,43 (м, 1H), 2,60 (м, 2H), 2,87 (м, 1H), 3,81 (т, 1H), 4,00 (дд, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 5,48 (м, 1H), 5,93 (д, 1H), 6,46 (д, 1H), 6,76 (м, 1H), 7,03 (м, 2H), 7,24 (т, 1H).

Препарат 18: Соединение 202

Способ: Общий способ 7

Исходный материал: Соединение 14

Алкилирующий агент: 3-(1-окси-1-метил)этилфенол

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,72 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 1,23 (д, 3H), 1,57 (с, 6H), 1,40-2,00 (м, 8H), 2,09 (м, 1H), 2,29 (м, 2H), 2,42 (м, 1H), 2,60 (м, 2H), 2,87 (м, 1H), 3,67 (т, 1H), 4,01 (дд, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 5,51 (м, 1H), 5,93 (д, 1H), 6,46 (д, 1H), 6,78 (м, 1H), 7,04 (м, 2H), 7,24 (т, 1H).

Препарат 19: Соединение 203

Способ: Общий способ 17

Исходный материал: Соединение 13

Алкилирующий агент: 3-(1-окси-1-метил)этилтиопропенол

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,70 (с, 3H), 0,86 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 1,19 (д, 3H), 1,56 (с, 6H), 1,15-1,87 (м, 7H), 1,92 (м, 1H), 2,07 (м, 1H), 2,20-2,50 (м, 4H), 2,57 (дд, 1H), 2,85 (д, 1H), 2,86 (дд, 1H), 3,20 (дд, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 5,44 (м, 1H), 5,91 (д, 1H), 6,45 (д, 1H), 7,15-7,30 (м, 3H), 7,46 (м, 1H).

Препарат 20: Соединение 204

Способ: Общий способ 7

Исходный материал: Соединение 14

Алкилирующий агент: 3-(1-окси-1-метил)этилтиофенол

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,67 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 1,22 (д, 3H), 1,56 (с, 6H), 1,40-1,87 (м, 7H), 1,93 (м, 1H), 2,08 (м, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,40 (м, 2H), 2,58 (дд, 1H), 2,79 (дд, 1H), 2,84 (м, 1H), 3,18 (дд, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 5,47 (м, 1H), 5,90 (д, 1H), 6,44 (д, 1H), 7,15-7,30 (м, 3H), 7,48 (м, 1H).

Препарат 21: Соединение 205

Способ: Общий способ 8

Исходный материал: Соединение 13

Алкилирующий агент: 4-бромо-2-метил-2-триметилсилилоксибутан

Растворитель для элюирования при хроматографии: 1% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,07 (м, 21H), 0,68 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 1,02 (д, 3H), 1,18 (с, 6H), 1,10-2,45 (м, 18H), 2,60 (дд, 1H), 2,85 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 5,30 (м, 1H), 5,92 (д, 1H), 6,46 (д, 1H).

Препарат 22: Соединение 206

Способ: Общий способ 8

Исходный материал: Соединение 14

Алкилирующий агент: 4-бромо-2-метил-2-триметилсилилоксибутан

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,10 (с, 9H), 0,69 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 1,05 (д, 3H), 1,19 (с, 6H), 1,10-2,45 (м, 18H), 2,59 (дд, 1H), 2,85 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 5,33 (м, 1H), 5,92 (д, 1H), 6,46 (д, 1H).

Препарат 23: Соединение 207

Способ: Общий способ 8

Исходный материал: Соединение 13

Алкилирующий агент: 6-бромо-2-этил-3-триметилсилилоксигексан

Растворитель для элюирования при хроматографии: 1% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,08 (с, 9H), 0,68 (с, 3H), 0,80 (т, 6H), 0,85 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 1,01 (д, 3H), 1,44 (кв, 4H), 0,75-2,45 (м, 20H), 2,58 (дд, 1H), 2,85 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 5,30 (м, 1H), 5,92 (д, 1H), 6,46 (д, 1H).

Препарат 24: Соединение 208

Способ: Общий способ 8

Исходный материал: Соединение 14

Алкилирующий агент: 6-бромо-3-этил-3-триметилсилилоксигексан

Растворитель для элюирования при хроматографии: 1% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,08 (с, 9H), 0,69 (с, 3H), 0,80 (т, 6H), 0,85 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 1,04 (д, 3H), 1,15-2,45 (м, 20H), 1,44 (кв, 4H), 2,59 (дд, 1H), 2,86 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 5,32 (м, 1H), 5,92 (д, 1H), 6,46 (д, 1H).

Препарат 25: Соединение 209

Способ: Общий способ 9

Исходный материал: Соединение 15

Растворитель для элюирования при хроматографии: 2,5% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,65 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 1,19 (д, 3H), 1,15-1,87 (м, 6H), 1,93 (м, 1H), 2,06 (м, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,38 (дд, 1H), 2,58 (дд, 1H), 2,84 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 4,22 (м, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,98 (м, 1H), 5,41 (м, 1H), 5,81 (д, 1H, J = 15,4 Гц), 5,90 (д, 1H), 6,03 (дд, 1H, J = 15,2 Гц и 7,8 Гц), 6,16 (дд, 1H, J = 15,2 Гц и 10,5 Гц), 6,44 (д, 1H), 7,27 (дд, 1H, J = 15,4 Гц и 10,5 Гц).

Препарат 26: Соединение 210

Способ: Общий способ 9

Исходный материал: Соединение 16

Растворитель для элюирования при хроматографии: 2,5% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,69 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 1,20 (д, 3H), 1,35-1,87 (м, 6H), 1,93 (м, 1H), 2,07 (м, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,41 (дд, 1H), 2,58 (дд, 1H), 2,84 (ушир.д, 1H), 2,98 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 4,22 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,98 (м, 1H), 5,41 (м, 1H), 5,80 (д, 1H, J = 15,4 Гц), 5,91 (д, 1H), 6,11 (м, 2H), 6,44 (д, 1H), 7,27 (дд, 1H, J = 15,4 Гц и 9,9 Гц).

Препарат 27: Соединение 213

Способ: Общий способ 10

Исходный материал: Соединение 15

Растворитель для элюирования при хроматографии: 2,5% эфир в петролейном эфире

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,67 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 0,80-0,95 (м, 2H), 1,07 (м, 2H), 1,22 (д, 3H), 1,45-2,35 (м, 11H), 2,41 (дд, 1H), 2,58 (дд, 1H), 2,85 (м, 1H), 3,06 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,98 (м, 1H), 5,44 (м, 1H), 5,90 (д, 1H), 6,20 (дд, 1H, J = 1,0 и 15,8 Гц), 6,44 (д, 1H), 6,82 (дд, 1H, J = 7,9 и 15,8 Гц).

Препарат 28: Соединение 214

Способ: Общий способ 10

Исходный материал: Соединение 16

Растворитель для элюирования при хроматографии: 2,5% эфир в петролейном эфире

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,70 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 0,82-0,95 (м, 2H), 1,07 (м, 2H), 1,24 (д, 3H), 1,35-2,50 (м, 12H), 2,58 (дд, 1H), 2,84 (ушир.д, 1H), 3,04 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,98 (м, 1H), 5,46 (м, 1H), 5,91 (д, 1H), 6,18 (дд, 1H, J = 1,0 и 15,8 Гц), 6,44 (д, 1H), 6,85 (дд, 1H, J = 7,7 и 15,8 Гц).

Препарат 29: Соединение 305

Способ: Общий способ 11

Исходный материал: Соединение 205

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,68 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 1,02 (д, 3H), 1,19 (с, 6H), 1,10-2,45 (м, 19H), 2,58 (дд, 1H), 2,85 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,98 (м, 1H), 5,31 (м, 1H), 5,92 (д, 1H), 6,45 (д, 1H).

Препарат 30: Соединение 306

Способ: Общий способ 11

Исходный материал: Соединение 206

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,69 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 1,05 (д, 3H), 1,20 (с, 6H), 1,10-2,45 (м, 19H), 2,58 (дд, 1H), 2,85 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 5,33 (м, 1H), 5,91 (д, 1H), 6,45 (д, 1H).

Препарат 31: Соединение 307

Способ: Общий способ 11

Исходный материал: Соединение 207

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,67 (с, 3H), 0,84 (т, 6H), 0,85 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 1,01 (д, 3H), 1,44 (кв., 4H), 0,80-2,45 (м, 21H), 2,58 (дд, 1H), 2,85 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,98 (м, 1H), 5,29 (м, 1H), 5,91 (д, 1H), 6,45 (д, 1H).

Препарат 38: Соединение 308

Способ: Общий способ 11

Исходный материал: Соединение 208

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,68 (с, 3H), 0,85 (с, 6H), 0,85 (т, 9H), 0,90 (с, 9H), 1,04 (д, 3H), 1,45 (кв, 4H), 1,15-2,45 (м, 21H), 2,59 (дд, 1H), 2,86 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 5,32 (м, 1H), 5,91 (д, 1H), 6,46 (д, 1H).

Препарат 33: Соединение 309

Способ: Общий способ 12

Исходный материал: Соединение 209

Органометаллический реактив: Метиллитий

Растворитель для элюирования при хроматографии: 5% эфир в петролейном эфире

Препарат 34: Соединение 310

Способ: Общий способ 12

Исходный материал: Соединение 210

Органометаллический реактив: Метиллитий

Растворитель для элюирования при хроматографии: 2,5% эфир в петролейном эфире

Препарат 35: Соединение 311

Способ: Общий способ 12

Исходный материал: Соединение 209

Органометаллический реактив: Этиллитий

Растворитель для элюирования при хроматографии: 5% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,67 (с, 3H), 0,85 (т, 6H), 0,85 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 1,16 (д, 3H), 1,10-1,87 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,38 (дд, 1H), 2,59 (дд, 1H), 2,89 (м, 2H), 4,22 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,98 (м, 1H), 5,38 (м, 1H), 5,54 (д, 1H, J = 15,3 Гц), 5,59 (дд, 1H, J = 14,9 Гц и 8,0 Гц), 5,90 (д, 1H), 6,02 (дд, 1H, J = 14,9 Гц и 10,3 Гц), 6,17 (дд, 1H, J = 15,3 Гц и 10,3 Гц), 6,45 (д, 1H).

Препарат 36: Соединение 312

Способ: Общий способ 12

Исходный материал: Соединение 210

Органометаллический реактив: Этиллитий

Растворитель для элюирования при хроматографии: 5% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,69 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,86 (т, 6H), 0,90 (с, 9H), 1,17 (д, 3H), 1,25-1,87 (м, 11H), 1,93 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,42 (дд, 1H), 2,59 (дд, 1H), 2,86 (м, 2H), 4,22 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 5,38 (м, 1H), 5,54 (д, 1H, J = 15,3 Гц), 5,64 (дд, 1H, J = 15,0 Гц и 7,7 Гц), 5,91 (д, 1H), 6,01 (дд, 1H, J = 15,0 Гц и 10,3 Гц), 6,18 (дд, 1H, J = 15,3 Гц и 10,3 Гц), 6,45 (д, 1H).

Препарат 37: Соединение 313

Способ: Общий способ 13

Исходный материал: Соединение 213

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в петролейном эфире

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,22 (м, 1H), 0,32 (м, 1H), 0,49 (м, 2H), 0,68 (с, 3H), 0,85 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,97 (с, 1H), 1,15 (д, 3H), 1,40-2,10 (м, 9H), 2,15-2,45 (м, 3H), 2,58 (дд, 1H), 2,87 (м, 2H), 3,42 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 5,00 (м, 1H), 5,37 (м, 1H), 5,54 (м, 2H), 5,90 (д, 1H), 6,44 (д, 1H).

Препарат 38: Соединение 314

Способ: Общий способ 13

Исходный материал: Соединение 214

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в петролейном эфире

Препарат 39: Соединение 315

Способ: Общий способ 13

Исходный материал: Соединение 213

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в петролейном эфире

¹H ЯМР 0,05 (м, 12,Н), 0,23 (м, 1H), 0,32 (м, 1H), 0,51 (м, 2H), 0,68 (с, 3H), 0,85 (с, 6H), 0,90 (с, 9H), 0,98 (м, 9H), 1,15 (д, 3H), 1,45-2,10 (м, 9H), 2,17-2,45 (м, 3H), 2,58 (дд, 1H), 2,87 (м, 2H), 3,46 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,98 (м, 1H), 5,37 (м, 1H), 5,58 (м, 2H), 5,90 (д, 1H), 6,45 (d, 1H).

Препарат 40: Соединение 316

Способ: Общий способ 13

Исходный материал: Соединение 214

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в петролейном эфире

Препарат 41: Соединение 401

Способ: Общая процедура 14

Исходный материал: Соединение 201

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,71 (с, 3H), 0,86 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 1,19 (д, 3H), 1,56 (с, 6Н), 1,15-2,70 (м, 14H), 2,82 (м, 1H), 3,80 (т, 1H), 4,00 (дд, 1H), 4,19 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,87 (м, 1H), 5,18 (м, 1H), 5,45 (м, 1H), 6,10 (д, 1H), 6,23 (д, 1H), 6,77 (м, 1H), 7,03 (м, 2H), 7,23 (т, 1H).

Препарат 42: Соединение 402

Способ: Общий способ 14

Исходный материал: Соединение 202

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,71 (с, 3H), 0,87 (с, 18H), 1,22 (д, 3H), 1,57 (с, 6H), 1,40-2,15 (м, 9H), 2,23 (м, 2H), 2,37 (м, 1H), 2,45 (дд, 1H), 2,61 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,66 (т, 1H), 4,01 (дд, 1H), 4,19 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,88 (м, 1H), 5,18 (м, 1H), 5,48 (м, 1H), 6,11 (д, 1H), 6,23 (д, 1H), 6,77 (м, 1H), 6,95-7,10 (м, 2H), 7,24 (т, 1H).

Препарат 43: Соединение 403

Способ: Общий способ 14

Исходный материал: Соединение 203

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,69 (с, 3H), 0,87 (с, 18H), 1,18 (д, 3H), 1,55 (с, 6H), 1,15-2,50 (м, 14H), 2,80 (м, 1H), 2,86 (дд, 1H), 3,20 (дд, 1H), 4,18 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,87 (м, 1H), 5,19 (м, 1H), 5,41 (м, 1H), 6,09 (д, 1H), 6,22 (д, 1H), 7,15-7,30 (м, 3H), 7,46 (м, 1H).

Препарат 44: Соединение 404

Способ: Общий способ 14

Исходный материал: Соединение 204

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,66 (с, 3H), 0,86 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 1,21 (д, 3H), 1,56 (с, 6H), 1,30-2,50 (м, 14H), 2,78 (дд, 1H), 2,80 (м, 1H), 3,18 (дд, 1H), 4,18 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,86 (м, 1H), 5,18 (м, 1H), 5,44 (м, 1H), 6,08 (д, 1H), 6,22 (д, 1H), 7,15-7,30 (м, 3H), 7,47 (м, 1H).

Препарат 45: Соединение 405

Способ: Общий способ 14

Исходный материал: Соединение 305

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,67 (с, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 1,01 (д, 3H), 1,18 (с, 6H), 0,80-2,27 (м, 18H), 2,35 (м, 1H), 2,45 (дд, 1H), 2,80 (м, 1H), 4,19 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,87 (м, 1H), 5,18 (м, 1H), 5,28 (м, 1H), 6,09 (д, 1H), 6,23 (д, 1H).

Препарат 46: Соединение 406

Способ: Общий способ 14

Исходный материал: Соединение 306

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,68 (с, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 1,04 (д, 3H), 1,20 (с, 6H), 1,10-2,40 (м, 19H), 2,45 (д, 1H), 2,80 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,87 (м, 1H), 5,18 (м, 1H), 5,30 (м, 1H), 6,10 (д, 1H), 6,23 (д, 1H).

Препарат 47: Соединение 407

Способ: Общий способ 14

Исходный материал: Соединение 307

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,66 (с, 3H), 0,84 (т, 6H), 0,87 (с, 18H), 1,00 (д, 3H), 1,44 (кв, 4H), 0,75-2,27 (м, 20H), 2,34 (м, 1H), 2,44 (дд, 1H), 2,80 (м, 1H), 4,19 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,87 (м, 1H), 5,18 (м, 1H), 5,27 (м, 1H), 6,09 (д, 1H), 6,22 (д, 1H).

Препарат 48: Соединение 408

Способ: Общая процедура 14

Исходный материал: Соединение 308

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,06 (м, 12H), 0,68 (с, 3H), 0,87 (т, 6H), 0,87 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 1,02 (д, 3H), 1,44 (кв, 4H), 1,15-2,50 (м, 22H), 2,80 (м, 1H), 4,19 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,87 (м, 1H), 5,18 (м, 1H), 5,29 (м, 1H), 6,09 (д, 1H), 6,23 (д, 1H).

Препарат 49: Соединение 409

Способ: Общий способ 14

Исходный материал: Соединение 309

Растворитель для элюирования при хроматографии: 5% эфир в петролейном эфире

Препарат 50: Соединение 410

Способ: Общий способ 14

Исходный материал: Соединение 310

Растворитель для элюирования при хроматографии: 5% эфир в петролейном эфире

Препарат 51: Соединение 411

Способ: Общая процедура 14

Исходный материал: Соединение 311

Растворитель для элюирования при хроматографии: 5% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,66 (с, 3H), 0,85 (т, 6H), 0,85 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 1,15 (д, 3H), 1,10-1,92 (м, 12H), 1,99 (м, 1H), 2,18 (м, 2H), 2,33 (дд, 1H), 2,45 (дд, 1H), 2,77 (дд, 1H), 2,90 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,87 (м, 1H), 5,17 (м, 1H), 5,35 (м, 1H), 5,53 (д, 1H, J = 15,3 Гц), 5,58 (дд, 1H, J = 14,9 Гц и 8,0 Гц), 5,95-6,27 (м, 4H).

Препарат 52: Соединение 412

Способ: Общий способ 14

Исходный материал: Соединение 312

Растворитель для элюирования при хроматографии: 5% эфир в пентане

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,68 (с, 3H), 0,86 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,83-0,95 (т, 6H), 1,16 (д, 3H), 1,10-2,30 (м, 15H), 2,36 (дд, 1H), 2,44 (дд, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,87 (м, 1H), 5,17 (м, 1H), 5,35 (м, 1H), 5,53 (д, 1H, J = 15,4 Гц), 5,64 (дд, 1H, J = 7,7 и 15,0 Гц), 5,92-6,25 (м, 4H).

Препарат 53: Соединение 413

Способ: Общий способ 14

Исходный материал: Соединение 313

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в петролейном эфире

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,23 (м, 1H), 0,31 (м, 1H), 0,50 (м, 2H), 0,67 (с, 3H), 0,86 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,97 (с, 1H), 1,14 (д, 3H), 1,30-2,07 (м, 9H), 2,20 (м, 2H), 2,32 (м, 1H), 2,44 (дд, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 3,42 (м, 1H), 4,19 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,87 (м, 1H), 5,17 (м, 1H), 5,35 (м, 1H), 5,54 (м, 2H), 6,08 (д, 1H), 6,22 (д, 1H).

Препарат 54: Соединение 414

Способ: Общий способ 14

Исходный материал: Соединение 314

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в петролейном эфире

Препарат 55: Соединение 415

Способ: Общий способ 14

Исходный материал: Соединение 315

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в петролейном эфире

¹H ЯМР 0,05 (м, 12H), 0,23 (м, 1H), 0,31 (м, 1H), 0,50 (м, 2H), 0,67 (с, 3H), 0,86 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 1,14 (д, 3H), 0,90-2,05 (м, 10H), 2,19 (м, 2H), 2,33 (м, 1H), 2,44 (дд, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,87 (м, 1H), 5,17 (м, 1H), 5,34 (м, 1H), 5,57 (м, 2H), 6,08 (д, 1H), 6,22 (д, 1H).

Препарат 56: Соединение 416

Способ: Общий способ 14

Исходный материал: Соединение 316

Растворитель для элюирования при хроматографии: 10% эфир в петролейном эфире

Примеры

Пример 1

1(S), 3(R)-Дигидрокси-20(S)-(3-(1-гидрокси-1-метилэтил)феноксиметил)- 9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19),16-тетраен (Соединение 101)

Способ: Общий способ 15

Исходный материал: Соединение 401

Растворитель для элюирования при хроматографии: 30% пентан в этилацетате

¹H ЯМР 0,73 (с, 3H), 1,20 (д, 3H), 1,57 (с, 6H), 1,15-1,97 (м, 9H), 2,04 (м, 2H), 2,17-2,45 (м, 3H), 2,60 (м, 2H), 2,83 (дд, 1H), 3,81 (т, 1H), 4,00 (дд, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 5,01 (м, 1H), 5,33 (м, 1H), 5,45 (м, 1H), 6,12 (д, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,77 (м, 1H), 7,04 (м, 2H), 7,24 (т, 1H).

Пример 2

1(S), 3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-(1-гидрокси-1-метилэтил)феноксиметил)- 9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19),16-тетраен (Соединение 102)

Способ: Общий способ 15

Исходный материал: Соединение 402

Растворитель для элюирования при хроматографии: 30% пентан в этилацетате

¹H ЯМР 0,73 (с, 3H), 1,23 (д, 3H), 1,57 (с, 6H), 1,45-1,97 (м, 9H), 2,05 (м, 2H), 2,15-2,45 (м, 3H), 2,60 (м, 2H), 2,83 (м, 1H), 3,67 (т, 1H), 4,00 (дд, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 5,02 (м, 1H), 5,34 (м, 1H), 5,49 (м, 1H), 6,12 (д, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,77 (м, 1H), 7,04 (м, 2H), 7,24 (т, 1H).

Пример 3

1(S), 3(R)-Дигидрокси-20(S)-(3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенилтиометил)- 9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19),16-тетраен (Соединение 103)

Способ: Общий способ 15

Исходный материал: Соединение 403

Растворитель для элюирования при хроматографии: 30% пентан в этилацетате

¹H ЯМР 0,71 (с, 3H), 1,19 (д, 3H), 1,56 (с, 6H), 1,15-2,50 (м, 15H), 2,58 (дд, 1H), 2,81 (дд, 1H), 2,87 (дд, 1H), 3,19 (дд, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 5,00 (м, 1H), 5,33 (м, 1H), 5,42 (м, 1H), 6,11 (д, 1H), 6,36 (д, 1H), 7,15-7,30 (м, 3H), 7,46 (м, 1H).

Пример 4

1(S), 3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенилтиометил)- 9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19),16-тетраен (Соединение 104)

Способ: Общий способ 15

Исходный материал: Соединение 404

Растворитель для элюирования при хроматографии: 30% пентан в этилацетате

¹H ЯМР 0,68 (с, 3H), 1,22 (д, 3H), 1,57 (с, 6H), 1,30-2,50 (м, 15H), 2,60 (дд, 1H), 2,80 (дд, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,18 (дд, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 5,00 (м, 1H), 5,33 (м, 1H), 5,46 (м, 1H), 6,10 (д, 1H), 6,36 (д, 1H), 7,15-7,30 (м, 3H), 7,48 (м, 1H).

Пример 5

1(S), 3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4-гидрокси-4-метилпент-1-ил)-9,10- секопрегна-5(Z),7(E),10(19),16-тетраен (Соединение 105)

Способ: Общий способ 15

Исходный материал: Соединение 405

Растворитель для элюирования при хроматографии: 40% пентан в этилацетате

¹H ЯМР 0,69 (с, 3H), 1,02 (д, 3H), 1,19 (с, 6H), 0,80-2,40 (м, 21H), 2,60 (дд, 1H), 2,82 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 5,02 (м, 1H), 5,29 (м, 1H), 5,34 (м, 1H), 6,11 (д, 1H), 6,38 (д, 1H).

Пример 6

1(S), 5(R)-Дигидрокси- 20(S)- (4-гидрокси-4-метилпент-1-ил) -9,10- секопрегна- 5(Z),7(E),10(19),16- тетраен (Соединение 106)

Способ: Общий способ 15

Исходный материал: Соединение 406

Растворитель для элюирования при хроматографии: 30% пентан в этилацетате

¹H ЯМР 0,70 (с, 3H), 1,05 (д, 3H), 1,21 (с, 6H), 1,15-2,40 (м, 21H), 2,60 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 4,24 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 5,01 (м, 1H), 5,33 (м, 2H), 6,10 (д, 1H), 6,37 (д, 1H).

Пример 7

1(S), 3(R)-Дигидрокси-20(R)- (5-этил-5-гидроксигепт-1-ил)- 9,10- секопрегна- 5(Z),7(E),10(19),16 -тетраен (Соединение 107)

Способ: Общий способ 15

Исходный материал: Соединение 407

Растворитель для элюирования при хроматографии: 40% пентан в этилацетате

¹H ЯМР 0,68 (с, 3H), 0,85 (т, 6H), 1,01 (д, 3H), 1,45 (кв, 4H), 0,80-2,45 (м, 23H), 2,60 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 5,02 (м, 1H), 5,28 (м, 1H), 5,34 (м, 1H), 6,11 (д, 1H), 6,38 (д, 1H).

Пример 8

1(S), 3(R)-Дигидрокси-20(S)- (5-этил-5-гидроксигепт-1-ил) -9,10- секопрегна -5(Z),7(E),10(19),16 -тетраен (Соединение 108)

Способ: Общий способ 15

Исходный материал: Соединение: 408

Растворитель для элюирования при хроматографии: 40% пентан в этилацетате

¹H ЯМР 0,70 (с, 3H), 0,85 (т, 6H), 1,03 (д, 3H), 1,45 (кв, 4H), 1,00-2,40 (м, 23H), 2,60 (дд, 1H), 2,81 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 5,01 (м, 1H), 5,31 (м, 1H), 5,33 (м, 1H), 6,11 (д, 1H), 6,37 (д, 1H).

Пример 9

1(S), 3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5-гидрокси-5-метилгекса-1(E),3(E)- диен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19),16-тетраен (Соединение 109)

Способ: Общий способ 16

Исходный материал: Соединение 409

Пример 10

1(S), 3(R)-Дигидрокси-20(S)- (5-гидрокси-5-метилгекса- 1(E),3(E)- диен-1-ил)-9,10- секопрегна-5(Z),7(E),10(19),16- тетраен (Соединение 110)

Способ: Общий способ 15

Исходный материал: Соединение 410

Пример 11

1(S), 3(R)-Дигидрокси-20(R)- (5-этил-5-гидроксигепта- 1(E),3(E)- диен-1-ил) -9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19),16 -тетраен (Соединение 111)

Способ: Общий способ 16

Исходный материал: Соединение 411

¹H ЯМР 0,68 (с, 3H), 0,86 (т, 6H), 1,16 (д, 3H), 1,56 (кв, 4H), 1,35-2,43 (м, 14H), 2,59 (дд, 1H), 2,80 (дд, 1H), 2,91 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 5,00 (м, 1H), 5,33 (м, 1H), 5,37 (м, 1H), 5,55 (д, 1H, J = 15,4 Гц), 5,58 (дд, 1H, J = 14,9 Гц и 8,0 Гц), 5,95-6,25 (м, 3H), 6,36 (д, 1H).

Пример 12

1(S), 3(R)-Дигидрокси-20(S)- (5-этил-5-гидроксигепта- 1(E),3(E)- диен-1-ил) -9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19),16 -тетраен (Соединение 112)

Способ: Общий способ 16

Исходный материал: Соединение 412

¹H ЯМР 0,71 (с, 3H), 0,86 (т, 6H), 1,17 (д, 3H), 0,83-2,45 (м, 18H), 2,60 (дд, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 5,01 (м, 1H), 5,33 (м, 1H), 5,37 (м, 1H), 5,55 (д, 1H, J = 15,3 Гц), 5,64 (дд, 1H, J = 7,7 и 15,0 Гц), 6,01 (дд, 1H, J = 10,3 и 15,0 Гц), 6,11 (д, 1H), 6,18 (дд, 1H, J = 10,3 и 15,3 Гц), 6,37 (д, 1H).

Пример 13

1(S), 3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-циклопропил-3-гидроксипроп-1(E)- ен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z), 7(E), 10(19),16-тетраен (24(S)-изомер) (Соединение 113)

Исходный материал: Соединение 413

¹H ЯМР 0,23 (м, 1H), 0,32 (м, 1H), 0,51 (м, 2H), 0,70 (с, 3H), 0,99 (м, 1H), 1,15 (д, 3H), 1,10-2,40 (м, 14H), 2,59 (дд, 1H), 2,80 (дд, 1H), 2,90 (м, 1H), 3,42 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 5,00 (м, 1H), 5,33 (м, 1H), 5,37 (м, 1H), 5,55 (м, 2H), 6,10 (д, 1H), 6,36 (д, 1H).

Пример 14

1(S), 3(R)-Дигидрокси-20(S)-(3-циклопропил-3-гидроксипроп-1(E)- ен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z), 7(E), 10(19),16-тетраен (24(S)-изомер) (Соединение 114)

Способ: Общий способ 16

Исходный материал: Соединение 414

Пример 15

1(S), 3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-циклопропил-3-гидроксипроп-1(E)- ен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z), 7(E), 10(19),16-тетраен (24(R)-изомер) (Соединение 115)

Способ: Общий способ 16

Исходный материал: Соединение 415

¹H ЯМР 0,23 (м, 1H), 0,32 (м, 1H), 0,51 (м, 2H), 0,70 (с, 3H), 0,99 (м, 1H), 1,15 (д, 3H), 1,12-2,45 (м, 14H), 2,60 (ушир.д, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,90 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 5,00 (м, 1H), 5,33 (м, 1H), 5,36 (м, 1H), 5,58 (м, 2H), 6,10 (д, 1H), 6,36 (д, 1H).

Пример 16

1(S), 3(R)-Дигидрокси-20(S)-(3-циклопропил-3-гидроксипроп-1(E)- ен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z), 7(E), 10(19),16-тетраен (24(R)-изомер) (Соединение 116)

Способ: Общий способ 16

Исходный материал: Соединение 416

Пример 17

Капсулы, содержащие Соединение 111

Соединение 111 растворяют в арахисовом масле до конечной концентрации, составляющей 1 мкг Соединения 111 на 1 мл масла. 10 мас.ч. желатина, 5 мас. ч. глицерина, 0,08 мас.ч. сорбата калия и 14 мас.ч. дистиллированной воды смешивают вместе при нагревании и формуют в мягкие желатиновые капсулы. Затем каждую капсулу наполняют 100 мкл Соединения 111 в масляном растворе таким образом, чтобы каждая капсула содержала 0,1 мкг Соединения 111.

Пример 18

Дерматологический крем, содержащий Соединение 111

В 1 г миндального масла растворяют 0,05 мг Соединения 111. К этому раствору добавляют 40 г минерального масла и 20 г самоэмульгирующегося пчелиного воска. Смесь нагревают для разжижения. После добавления 40 мл горячей воды смесь хорошо перемешивают. Полученный крем содержит приблизительно 0,5 мкг Соединения 111 на 1 г крема.