4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической активностью, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного начала соединение формулы I



где группы А и В, независимо друг от друга, выбирают из: моно- или бициклической арильной группы, выбранной из фенила и нафтила; циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода; насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной группы; при этом группы А и В могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-С₆ алкильной группы, C₁-С₆ алкоксигруппы, галогена;

или два заместителя вместе представляют метилендиоксигруппу.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в качестве активного начала соединение формулы I, в котором А и В выбирают из арильных групп.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в качестве активного начала соединение, выбранное из:

2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота,

2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановая кислота,

2-циклогексилметил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота;

2-бензил-4-фенил-4-оксобутановая кислота,

2-(-нафтилметил)-4-фенил-4-оксобутановая кислота;

2-бензил-4--нафтил)-4-оксобутановая кислота,

2-[(4-хлорфенил)метил]-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота;

2-бензил-4-(4-метилфенил)-4-оксобутановая кислота,

4-(4-фторфенил)-2-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксобутановая кислота;

2-бензил-4-(3,4-метилендиоксифенил)-4-оксобутановая кислота;

2-бензил-4-циклогексил-4-оксобутановая кислота;

4-фенил-2-[(2-тетрагидрофурил)метил]-4-оксобутановая кислота.

4. Соединения формулы I



где группы А и В, независимо друг от друга, выбирают из моно- или бициклической арильной группы, выбранной из фенила и нафтила; циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода; насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной группы; при этом группы А и В могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-С₆алкильной группы, C₁-С₆алкоксигруппы, галогена;

или два заместителя вместе представляют метилендиоксигруппу, за исключением соединений формулы I, где В представляет незамещенную фенильную группу и А представляет фенильную, 4-метоксифенильную, 4-хлорфенильную или циклогексильную группу.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим 4-оксобутановые кислоты, которые полезны, в частности, для лечения диабета.

Таким образом, предметом данного изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала соединение формулы:



где группы A и B независимо друг от друга выбирают из:

- моно-, би- или трициклической арильной группы, имеющей от 6 до 14 атомов углерода;

- гетероароматической группы, выбранной из пиридильной, пиримидильной, пирролильной, фурильной и тиенильной групп;

- алкильной группы, имеющей от 1 до 14 атомов углерода;

- циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода;

- насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной, тетрагидропиранильной, пиперидильной и пирролидинильной групп;

при этом группы A и B могут нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₆ алкильной группы, C₁-C₆ алкоксигруппы, C₆-C₁₄ арильной группы, гетероарильной группы, выбранной из пиридильной, пиримидильной, пирролильной, фурильной и тиенильной, (C₆-C₁₄)арил (C₁-C₆)алкильной группы, (C₆-C₁₄)арил (C₁-C₆)алкил (C₆-C₁₄)арильной группы, галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, гидроксила, нитро, амино, карбоксильной, (C₁-C₆)алкоксикарбонильной, карбамоильной, (C₁-C₆)алкилсульфонильной, сульфоамино, (C₁-C₆)алкилсульфониламино, сульфамоильной или (C₁-C₆)алкилкарбониламиногруппы,

или два из заместителей образуют метилендиоксигруппу, его сольват или соль этой кислоты с фармацевтически приемлемым основанием.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции содержат в качестве активного начала соединение формулы I, в которой A и B выбирают из арильных групп.

Примерами арильных групп, которые могут быть упомянуты, являются фенильная, -нафтильная, -нафтильная и флуоренильная группы.

C₁-C₆ алкильные группы могут быть линейными или разветвленными. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, трет-бутильная и пентильная группы.

C₁-C₆ алкоксигруппы аналогично могут быть линейными или разветвленными.

Примерами, которые могут быть упомянуты, являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и изобутоксигруппы.

Галогены могут быть выбраны из фтора, хлора, брома и иода.

Настоящее изобретение охватывает композиции, содержащие таутомерные формы, энантиомеры, диастереоизомеры и эпимеры соединений формулы I.

Примерами фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть упомянуты, являются соли натрия, калия, магния, кальция, амина и другие соли такого же типа (алюминий, железо, висмут и т.д.).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции в соответствии с данным изобретением содержат соединение, выбранное из:

2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота,

2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановая кислота,

2-циклогексилметил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота,

2-бензил-4-фенил-4-оксобутановая кислота,

2-( -нафтилметил)-4-фенил-4-оксобутановая кислота,

2-бензил-4-( -нафтил)-4-оксобутановая кислота,

2-[(4-хлорфенил)метил]-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота,

2-бензил-4-(4-метилфенил)-4-оксобутановая кислота,

4-(4-фторфенил)-2-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксобутановая кислота,

2-бензил-4-(3,4-метилендиоксифенил)-4-оксобутановая кислота,

2-бензил-4-циклогексил-4-оксобутановая кислота,

4-фенил-2-[(2-тетрагидрофурил)метил]-4-оксобутановая кислота, сольваты и соли этих кислот с фармацевтически приемлемыми основаниями.

Некоторые соединения формулы I известны (Bioorg. Chem. 14, 148, 1986; Biochemistry 23, 2083, 1984; J.A.C.S. 100, 7750, 1978; EP-A-310918 и DE-A-3839401).

Предметом данного изобретения также являются новые соединения формулы I, т.е. соединения формулы:



где группы A и B независимо друг от друга выбирают из: - моно-, би- или трициклической арильной группы, имеющей от 6 до 14 атомов углерода;

- гетероароматической группы, выбранной из пиридильной, пиримидильной, пирролильной, фурильной и тиенильной групп;

- алкильной группы, имеющей от 1 до 14 атомов углерода;

- циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода;

- насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной, тетрагидропиранильной, пиперидильной и пирролидинильной групп;

при этом группы A и B могут нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C₁-C₆ алкильной группы, C₁-C₆ алкоксигруппы, C₆-C₁₄арильной группы, гетероарильной группы, выбранной из пиридильной, пиримидильной, пирролильной, фурильной и тиенильной, (C₆-C₁₄)арил (C₁-C₆)алкильной группы, (C₆-C₁₄)арил (C₁-C₆)алкил (C₆-C₁₄)арильной группы, галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, гидроксильной, нитро, амино, карбоксильной, (C₁-C₆) алкоксикарбонильной, карбамоильной, (C₁-C₆) алкилсульфонильной, сульфоамино, (C₁-C₆) алкилсульфониламино, сульфамоильной или (C₁- C₆) алкилкарбониламиногруппы,

или два из заместителей образуют метилендиоксигруппу, за исключением соединений формулы I, где B представляет незамещенную фенильную группу и A представляет фенильную, 4-метоксифенильную, 4-хлорфенильную или циклогексильную группу, их сольватов и солей этих кислот с основаниями.

Новые соединения включают соли кислот с фармацевтически приемлемыми основаниями или другими основаниями, образующими соли, которые могут служить для идентификации, очистки или растворения соединений формулы I.

Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с малоновым синтезом, который заключается во взаимодействии соединения формулы:



где X представляет галоген, имеющий вышеуказанные значения, и A принимает вышеприведенные значения,

с малоновым производным формулы:



где R и R" представляют собой C₁-C₆ алкильные группы и B имеет вышеуказанные значения,

в присутствии гидрида или алкоголята щелочного металла для получения соединения формулы



где A, B, R и R" имеют вышеуказанные значения, и затем омылении соединения формулы IV, например, смесью гидроокиси щелочи, воды, тетрагидрофурана и/или этанола для получения соединения формулы:



и затем декарбоксилировании соединения формулы V, в частности, нагреванием досуха для получения соединения формулы I.

Энантиомеры соединений формулы (I) могут быть разделены последовательной перекристаллизацией соли кислоты (I) с оптически активным основанием в растворителях, таких как ацетон, этилацетат, изопропанол и т.д., с последующим вытеснением оптически активной кислоты из соли неорганической или органической кислотой с использованием стандартного метода.

Композиции в соответствии с данным изобретением могут быть использованы при лечении диабета, в частности инсулин-независимого диабета, благодаря их гипогликемическому действию и отсутствию токсичности при активных дозах.

Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть обеспечены в формах, предназначенных для парентерального, перорального, ректального введения, введения через слизистую оболочку или через кожу.

Таким образом, они будут находиться в форме флаконов для многократных доз или инъецируемых растворов или суспензий, в форме простых таблеток или таблеток с покрытием, таблеток с сахарным покрытием, облаток, желатиновых капсул, пилюль, крахмальных облаток, порошков, суппозиторий, ректальных капсул, растворов или суспензий для использования через кожу в полярном растворителе или для использования через слизистую оболочку.

Эксципиентами, подходящими для таких введений, являются производные целлюлозы или микрокристаллическая целлюлоза, карбонаты щелочноземельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы и лактоза для твердых форм.

Для ректального использования предпочтительными эксципиентами являются масло какао или стеараты полиэтиленгликоля.

Наиболее подходяще используемыми наполнителями для парентерального использования являются вода, водные растворы, физиологический солевой раствор и изотонические растворы.

Дозировка может изменяться в широких пределах в зависимости от терапевтического назначения и способа введения, а также от возраста и веса пациента.

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы I.

Пример 1

Получение 2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 2)

A - Получение диэтил 2-бензил-2- [2- (4-метоксифенил) -2- оксоэтил)] пропандиоата

Смесь 24 мл диэтил 2-бензилмалоната, 3 г 80% гидрида натрия в масле (предварительно промытого петролейным эфиром) и 150 мл тетрагидрофурана нагревают при 70^oC в течение часа. При +5^oC в течение 1 ч добавляют 24 г 2-бром-4"-метоксиацетофенона, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 400 мл воды. После экстракции этилацетатом органический раствор промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 40 г желтого кристаллизующегося масла.

Т пл. = 67^oC (гексан)

ИК (KBr): CO (кетон) = 1671 см^-1; CO (сложный эфир) = 1735 см<sup>-1

1</sup>H ЯМР (DMSO/TMS)

1,2 (6H, т, 2CH₃); 3,35 (4H, д, 2CH₂); 3,8 (3H, с, OCH₃); 4,1 (4H, кв. 2OCH₂); 7,1 (7H, м, ароматический H); 7,85 (2H, д, ароматический H).

B - Получение 2-бензил-2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил] пропандионовой кислоты

30 г диэтил 2-бензил-2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]пропандиоата, 80 мл водной 2N гидроокиси натрия и 250 мл тетрагидрофурана смешивают вместе при энергичном перемешивании.

Через 5 дней при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 1 л ледяной воды. Смесь дважды промывают 200 мл этилацетата, а затем подкисляют в холодном состоянии 60 мл водной 3N соляной кислоты.

Смесь экстрагируют 3х200 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 100 мл нейтральной воды, 100 мл рассола и затем высушивают над сульфатом магния и, наконец, концентрируют досуха при пониженном давлении. Твердое жирное желтое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 18 г твердого белого вещества.

Т пл. = 175^oC, разлож.

ИК (KBr): CO (кетон) = 1660 см^-1; CO (кислота) = 1749 см<sup>-1

1</sup>H ЯМР (DMSO/TMS)

3,1 (4H, с, 2CH₂); 3,8 (3H, с, OCH₃); 7 (7H, м, ароматический Н); 7,8 (2H, д, ароматический H); 13,7 (м, OH).

C - Получение 2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановой кислоты

17 г 2-бензил-2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил] пропандионовой кислоты нагревают при перемешивании до тех пор, пока не расплавится. После прекращения выделения газа нагревание останавливают и материал охлаждают до комнатной температуры. Твердое желтое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая 12 г твердого белого вещества.

Т пл. = 131^oC

ИК (KBr): CO (кетон) = 1664 см^-1; CO (кислота) = 1729 см<sup>-1

1</sup>H ЯМР (DMSO/TMS)

3,1 (5H, м, CH и 2CH₂); 3,8 (3Н, с, OCH₃); 7,1 (7H, м, ароматический H); 7,9 (2H, д, ароматический H); 13,5 (м, OH).

Пример 2

Получение (-)-2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 3)

20 г кислоты, полученной в примере 1, растворяют в 200 мл теплого ацетона. Добавляют 8,12 г S-(-)- -метилбензиламина, растворенного в 40 мл ацетона. Смесь охлаждают и твердое белое вещество отфильтровывают и осушают. После последовательной перекристаллизации из изопропанола до тех пор, пока оптическое отклонение соли не станет стабильным, получают 7,3 г соли. Этот продукт обрабатывают 100 мл 2N соляной кислоты и 50 мл этилового эфира при энергичном перемешивании. После осаждения смесь разделяют и кислотную водную фазу вновь экстрагируют 50 мл этилового эфира. Объединенные эфирные растворы промывают один раз нейтральной водой, а затем один раз рассолом. Затем органический раствор высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаточное масло кристаллизуется из пентана. Получают 5,1 г твердого белого вещества.

Т пл. = 94^oC

Чистота ВЭЖХ > 95%;

[]²²_D = -181 (с = 5, EtOAc).

Пример 3

Получение (+)-2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 4)

Используют ту же процедуру, что и при разделении (-) кислоты, за исключением того, что используют R-(+)- -метилбензиламин. Получают твердое белое вещество.

Т пл. = 93^oC

ВЭЖХ = 98%;

[]¹⁹_D = +176 (с = 5, EtOAc).

Пример 4

Получение 2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 5)

A - Получение этил 2-бензил-2-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил] пропандиоата

Процесс осуществляют таким же образом, как и в примере 1, стадия A. Получают медно-желтое масло.

ИК (пленка): CO (кетон) = 1687 см^-1; CO (сложный эфир) = 1735 см<sup>-1

1</sup>H ЯМР (DMSO/TMS) = 1,25 (6H, т, 2CH₃); 3,5 (4H, д, 2CH₂); 4,2 (4H, кв. 2OCH₂); 6,8-8 (9H, м, ароматический Н).

B - Получение 2-бензил-2-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил] пропандионовой кислоты

Процесс осуществляют таким же образом, как и в примере 1, стадия B. Получают твердое белое вещество.

Т пл. = 185-90^oC (ацетонитрил)

ИК (KBr): CO (кетон) = 1675 см^-1; CO (кислота: 1747 см^-1.

¹H ЯМР (DMSO/TMS): 3,3 (4H, д, 2CH₂); 6,7-8 (9H, м, ароматический Н); 13 (м, OH).

C - Получение 2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановой кислоты

Процесс осуществляют таким же образом, как и в примере 1, стадия C. Получают твердое желтое вещество, которое перекристаллизовывается из ацетонитрила. Полученное таким образом твердое белое вещество соответствует кислоте.

Т пл. = 140^oC

ИК (KBr): CO (кетон) = 1683 см^-1; CO (кислота) = 1708 см^-1.

¹H ЯМР (DMSO/TMS): 3 (5Н, м, CH и 2CH₂); 7-8,1 (9H, м, ароматический H); 12,2 (с, OH).

Пример 5

Получение (+)-2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 6)

Используют тот же способ, что и в примере 4. Получают твердое белое вещество.

Т пл. = 88^oC

ВЭЖХ = 99,8%;

[]²²_D = +99 (с = 5, EtOAc)

Пример 6

Получение (-)-2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 7)

Используют тот же способ, что и в примере 3. Получают твердое белое вещество.

Т пл. = 89^oC

ВЭЖХ = 98,5%;

[]²²_D = +89 (с = 10, EtOAc)

Характеристики соединений формулы I приведены ниже в таблице 1.

Результаты фармакологических испытаний приведены ниже.

1 - Исследование противодиабетической активности у крыс nOSTZ.

Противодиабетическую активность соединений формулы I определяют перорально на экспериментальной модели инсулиннезависимого диабета, вызванного у крыс стрептозоцином.

Модель инсулиннезависимого диабета получают у крыс путем неонатальной инъекции (в день рождения) стрептозоцина.

Используют крыс-диабетиков в возрасте 8 недель.

Со дня рождения до дня эксперимента животных содержат в специальном помещении с контролируемой температурой, составляющей 21-22^oC и установленным дневным (от 7.00 до 19.00 ч) и ночным (от 19.00 до 7.00 ч) циклом. Их питание состояло из поддерживающего питания: вода и пища поставлялись "сколько угодно", за исключением двухчасового периода голодания, предшествующего тестам, во время которого пищу убирают (постабсорбирующее состояние).

В течение дня крысам перорально вводят исследуемый продукт. Через два часа после последнего введения продукта и через 30 мин после наркотизирования животных натрий пентобарбиталом (Nembutal) из конца хвоста берут 300 мкл образца крови.

Основные полученные результаты приведены в таблице 2.

Эти результаты показывают эффективность соединений формулы I для снижения гликемии у животных-диабетиков.

Некоторые соединения формулы I также имеют преждевременное инсулинсекреторное действие короткого периода.

2 - Исследование на крысах, не болеющих диабетом

В день эксперимента крысам, не болеющим диабетом, вводят перорально исследуемый продукт. В первые 30 мин после введения продукта из кончиков хвостов крыс берут по 30 мкл образцов крови.

В качестве примера в таблице 5 приведены результаты, полученные в результате исследования продукта N 5 (200 мг/кг р.о.).

Наблюдается снижение гликемии без какого-либо наблюдаемого существенного увеличения уровня инсулина, скорее происходит снижение этого уровня.

3 - Тест на токсичность

Продукты NN 5 и 6, введенные перорально в дозе 200 мг/кг, не показывают признаков токсичности.

4 - Действие на секрецию глюкагона

Эксперименты, проводимые in vitro на инфузированной поджелудочной железе крыс, не болеющих диабетом, отделенной по методу Sussman et al., (Diabetes 15: 466, 1966), модифицированному Assan et al., (Nature 239: 125, 1972), показывают, что при отсутствии глюкозы в инфузионной среде, а также в присутствии аргинина соединения формулы I стимулируют секрецию глюкагона. При этих же условиях сульфонилмочевины имеют ярко выраженное ингибирующее действие. Тем не менее при высокой концентрации глюкозы соединения формулы I не модифицируют ингибирование секреции глюкагона глюкозой. Таким образом, риск гипогликемии, связанный с лечением сульфонилмочевинами, будет устранен при лечении соединениями формулы I.