4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
Классы МПК: | C07C59/84 содержащие шестичленные ароматические кольца C07D307/77 орто- или пери-конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами C07D317/60 радикалы, замещенные атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами C07C59/86 содержащие шестичленные ароматические кольца и прочие циклы C07C59/88 содержащие галоген C07C59/90 содержащие кислородсодержащие группы с простыми связями A61K31/19 карбоновые кислоты, например валилпролиновая кислота A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства |
Автор(ы): | МУАНЕ Жерар (FR), ДОАР Лилиан (FR), КЕРГОА Мишелин (FR), МЕЗЕРАЙ Филипп (FR), МЕЗАНЖО Дидье (FR) |
Патентообладатель(и): | МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1997-08-05 публикация патента:
20.11.2001 |
Изобретение относится к новым производным 4-оксибутановой кислоты формулы 1, где группы А и В независимо друг от друга выбирают из моно- или бициклической арильной группы, выбранной из фенила и нафтила, циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода, насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной группы; при этом группы А и В могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-С6 алкильной группы, C1-С6 алкоксигруппы, галогена; или два заместителя вместе представляют метилендиоксигруппу. Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической активностью, содержащая соединение формулы I в качестве активного начала. Технический результат - создание новых производных 4-оксибутановой кислоты, используемых для лечения сахарного диабета. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175966/2175966-1t.gif)
Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической активностью, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного начала соединение формулы I![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175966/2175966-9t.gif)
где группы А и В, независимо друг от друга, выбирают из: моно- или бициклической арильной группы, выбранной из фенила и нафтила; циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода; насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной группы; при этом группы А и В могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-С6 алкильной группы, C1-С6 алкоксигруппы, галогена;
или два заместителя вместе представляют метилендиоксигруппу. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в качестве активного начала соединение формулы I, в котором А и В выбирают из арильных групп. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в качестве активного начала соединение, выбранное из:
2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановая кислота,
2-циклогексилметил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота;
2-бензил-4-фенил-4-оксобутановая кислота,
2-(
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175011/946.gif)
2-бензил-4-
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175011/946.gif)
2-[(4-хлорфенил)метил]-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота;
2-бензил-4-(4-метилфенил)-4-оксобутановая кислота,
4-(4-фторфенил)-2-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксобутановая кислота;
2-бензил-4-(3,4-метилендиоксифенил)-4-оксобутановая кислота;
2-бензил-4-циклогексил-4-оксобутановая кислота;
4-фенил-2-[(2-тетрагидрофурил)метил]-4-оксобутановая кислота. 4. Соединения формулы I
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175966/2175966-10t.gif)
где группы А и В, независимо друг от друга, выбирают из моно- или бициклической арильной группы, выбранной из фенила и нафтила; циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода; насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной группы; при этом группы А и В могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-С6алкильной группы, C1-С6алкоксигруппы, галогена;
или два заместителя вместе представляют метилендиоксигруппу, за исключением соединений формулы I, где В представляет незамещенную фенильную группу и А представляет фенильную, 4-метоксифенильную, 4-хлорфенильную или циклогексильную группу.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим 4-оксобутановые кислоты, которые полезны, в частности, для лечения диабета. Таким образом, предметом данного изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала соединение формулы:![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175966/2175966-3t.gif)
где группы A и B независимо друг от друга выбирают из:
- моно-, би- или трициклической арильной группы, имеющей от 6 до 14 атомов углерода;
- гетероароматической группы, выбранной из пиридильной, пиримидильной, пирролильной, фурильной и тиенильной групп;
- алкильной группы, имеющей от 1 до 14 атомов углерода;
- циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода;
- насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной, тетрагидропиранильной, пиперидильной и пирролидинильной групп;
при этом группы A и B могут нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C6-C14 арильной группы, гетероарильной группы, выбранной из пиридильной, пиримидильной, пирролильной, фурильной и тиенильной, (C6-C14)арил (C1-C6)алкильной группы, (C6-C14)арил (C1-C6)алкил (C6-C14)арильной группы, галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, гидроксила, нитро, амино, карбоксильной, (C1-C6)алкоксикарбонильной, карбамоильной, (C1-C6)алкилсульфонильной, сульфоамино, (C1-C6)алкилсульфониламино, сульфамоильной или (C1-C6)алкилкарбониламиногруппы,
или два из заместителей образуют метилендиоксигруппу, его сольват или соль этой кислоты с фармацевтически приемлемым основанием. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции содержат в качестве активного начала соединение формулы I, в которой A и B выбирают из арильных групп. Примерами арильных групп, которые могут быть упомянуты, являются фенильная,
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175013/945.gif)
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175011/946.gif)
2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановая кислота,
2-циклогексилметил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-фенил-4-оксобутановая кислота,
2-(
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175011/946.gif)
2-бензил-4-(
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175011/946.gif)
2-[(4-хлорфенил)метил]-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-(4-метилфенил)-4-оксобутановая кислота,
4-(4-фторфенил)-2-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-(3,4-метилендиоксифенил)-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-циклогексил-4-оксобутановая кислота,
4-фенил-2-[(2-тетрагидрофурил)метил]-4-оксобутановая кислота, сольваты и соли этих кислот с фармацевтически приемлемыми основаниями. Некоторые соединения формулы I известны (Bioorg. Chem. 14, 148, 1986; Biochemistry 23, 2083, 1984; J.A.C.S. 100, 7750, 1978; EP-A-310918 и DE-A-3839401). Предметом данного изобретения также являются новые соединения формулы I, т.е. соединения формулы:
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175966/2175966-4t.gif)
где группы A и B независимо друг от друга выбирают из: - моно-, би- или трициклической арильной группы, имеющей от 6 до 14 атомов углерода;
- гетероароматической группы, выбранной из пиридильной, пиримидильной, пирролильной, фурильной и тиенильной групп;
- алкильной группы, имеющей от 1 до 14 атомов углерода;
- циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода;
- насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной, тетрагидропиранильной, пиперидильной и пирролидинильной групп;
при этом группы A и B могут нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C6-C14арильной группы, гетероарильной группы, выбранной из пиридильной, пиримидильной, пирролильной, фурильной и тиенильной, (C6-C14)арил (C1-C6)алкильной группы, (C6-C14)арил (C1-C6)алкил (C6-C14)арильной группы, галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, гидроксильной, нитро, амино, карбоксильной, (C1-C6) алкоксикарбонильной, карбамоильной, (C1-C6) алкилсульфонильной, сульфоамино, (C1-C6) алкилсульфониламино, сульфамоильной или (C1- C6) алкилкарбониламиногруппы,
или два из заместителей образуют метилендиоксигруппу, за исключением соединений формулы I, где B представляет незамещенную фенильную группу и A представляет фенильную, 4-метоксифенильную, 4-хлорфенильную или циклогексильную группу, их сольватов и солей этих кислот с основаниями. Новые соединения включают соли кислот с фармацевтически приемлемыми основаниями или другими основаниями, образующими соли, которые могут служить для идентификации, очистки или растворения соединений формулы I. Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с малоновым синтезом, который заключается во взаимодействии соединения формулы:
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175966/2175966-5t.gif)
где X представляет галоген, имеющий вышеуказанные значения, и A принимает вышеприведенные значения,
с малоновым производным формулы:
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175966/2175966-6t.gif)
где R и R" представляют собой C1-C6 алкильные группы и B имеет вышеуказанные значения,
в присутствии гидрида или алкоголята щелочного металла для получения соединения формулы
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175966/2175966-7t.gif)
где A, B, R и R" имеют вышеуказанные значения, и затем омылении соединения формулы IV, например, смесью гидроокиси щелочи, воды, тетрагидрофурана и/или этанола для получения соединения формулы:
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175966/2175966-8t.gif)
и затем декарбоксилировании соединения формулы V, в частности, нагреванием досуха для получения соединения формулы I. Энантиомеры соединений формулы (I) могут быть разделены последовательной перекристаллизацией соли кислоты (I) с оптически активным основанием в растворителях, таких как ацетон, этилацетат, изопропанол и т.д., с последующим вытеснением оптически активной кислоты из соли неорганической или органической кислотой с использованием стандартного метода. Композиции в соответствии с данным изобретением могут быть использованы при лечении диабета, в частности инсулин-независимого диабета, благодаря их гипогликемическому действию и отсутствию токсичности при активных дозах. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть обеспечены в формах, предназначенных для парентерального, перорального, ректального введения, введения через слизистую оболочку или через кожу. Таким образом, они будут находиться в форме флаконов для многократных доз или инъецируемых растворов или суспензий, в форме простых таблеток или таблеток с покрытием, таблеток с сахарным покрытием, облаток, желатиновых капсул, пилюль, крахмальных облаток, порошков, суппозиторий, ректальных капсул, растворов или суспензий для использования через кожу в полярном растворителе или для использования через слизистую оболочку. Эксципиентами, подходящими для таких введений, являются производные целлюлозы или микрокристаллическая целлюлоза, карбонаты щелочноземельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы и лактоза для твердых форм. Для ректального использования предпочтительными эксципиентами являются масло какао или стеараты полиэтиленгликоля. Наиболее подходяще используемыми наполнителями для парентерального использования являются вода, водные растворы, физиологический солевой раствор и изотонические растворы. Дозировка может изменяться в широких пределах в зависимости от терапевтического назначения и способа введения, а также от возраста и веса пациента. Нижеследующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы I. Пример 1
Получение 2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 2)
A - Получение диэтил 2-бензил-2- [2- (4-метоксифенил) -2- оксоэтил)] пропандиоата
Смесь 24 мл диэтил 2-бензилмалоната, 3 г 80% гидрида натрия в масле (предварительно промытого петролейным эфиром) и 150 мл тетрагидрофурана нагревают при 70oC в течение часа. При +5oC в течение 1 ч добавляют 24 г 2-бром-4"-метоксиацетофенона, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 400 мл воды. После экстракции этилацетатом органический раствор промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 40 г желтого кристаллизующегося масла. Т пл. = 67oC (гексан)
ИК (KBr):
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175059/957.gif)
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175059/957.gif)
1H ЯМР (DMSO/TMS)
1,2 (6H, т, 2CH3); 3,35 (4H, д, 2CH2); 3,8 (3H, с, OCH3); 4,1 (4H, кв. 2OCH2); 7,1 (7H, м, ароматический H); 7,85 (2H, д, ароматический H). B - Получение 2-бензил-2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил] пропандионовой кислоты
30 г диэтил 2-бензил-2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]пропандиоата, 80 мл водной 2N гидроокиси натрия и 250 мл тетрагидрофурана смешивают вместе при энергичном перемешивании. Через 5 дней при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 1 л ледяной воды. Смесь дважды промывают 200 мл этилацетата, а затем подкисляют в холодном состоянии 60 мл водной 3N соляной кислоты. Смесь экстрагируют 3х200 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 100 мл нейтральной воды, 100 мл рассола и затем высушивают над сульфатом магния и, наконец, концентрируют досуха при пониженном давлении. Твердое жирное желтое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 18 г твердого белого вещества. Т пл. = 175oC, разлож. ИК (KBr):
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175059/957.gif)
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175059/957.gif)
1H ЯМР (DMSO/TMS)
3,1 (4H, с, 2CH2); 3,8 (3H, с, OCH3); 7 (7H, м, ароматический Н); 7,8 (2H, д, ароматический H); 13,7 (м, OH). C - Получение 2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановой кислоты
17 г 2-бензил-2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил] пропандионовой кислоты нагревают при перемешивании до тех пор, пока не расплавится. После прекращения выделения газа нагревание останавливают и материал охлаждают до комнатной температуры. Твердое желтое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая 12 г твердого белого вещества. Т пл. = 131oC
ИК (KBr):
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175059/957.gif)
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175059/957.gif)
1H ЯМР (DMSO/TMS)
3,1 (5H, м, CH и 2CH2); 3,8 (3Н, с, OCH3); 7,1 (7H, м, ароматический H); 7,9 (2H, д, ароматический H); 13,5 (м, OH). Пример 2
Получение (-)-2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 3)
20 г кислоты, полученной в примере 1, растворяют в 200 мл теплого ацетона. Добавляют 8,12 г S-(-)-
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175013/945.gif)
Чистота ВЭЖХ > 95%;
[
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175013/945.gif)
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175043/176.gif)
Получение (+)-2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 4)
Используют ту же процедуру, что и при разделении (-) кислоты, за исключением того, что используют R-(+)-
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175013/945.gif)
ВЭЖХ = 98%;
[
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175013/945.gif)
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175043/176.gif)
Получение 2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 5)
A - Получение этил 2-бензил-2-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил] пропандиоата
Процесс осуществляют таким же образом, как и в примере 1, стадия A. Получают медно-желтое масло. ИК (пленка):
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175059/957.gif)
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175059/957.gif)
1H ЯМР (DMSO/TMS) = 1,25 (6H, т, 2CH3); 3,5 (4H, д, 2CH2); 4,2 (4H, кв. 2OCH2); 6,8-8 (9H, м, ароматический Н). B - Получение 2-бензил-2-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил] пропандионовой кислоты
Процесс осуществляют таким же образом, как и в примере 1, стадия B. Получают твердое белое вещество. Т пл. = 185-90oC (ацетонитрил)
ИК (KBr):
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175059/957.gif)
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175059/957.gif)
Процесс осуществляют таким же образом, как и в примере 1, стадия C. Получают твердое желтое вещество, которое перекристаллизовывается из ацетонитрила. Полученное таким образом твердое белое вещество соответствует кислоте. Т пл. = 140oC
ИК (KBr):
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175059/957.gif)
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175059/957.gif)
Получение (+)-2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 6)
Используют тот же способ, что и в примере 4. Получают твердое белое вещество. Т пл. = 88oC
ВЭЖХ = 99,8%;
[
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175013/945.gif)
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175043/176.gif)
Пример 6
Получение (-)-2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 7)
Используют тот же способ, что и в примере 3. Получают твердое белое вещество. Т пл. = 89oC
ВЭЖХ = 98,5%;
[
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175013/945.gif)
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175043/176.gif)
Характеристики соединений формулы I приведены ниже в таблице 1. Результаты фармакологических испытаний приведены ниже. 1 - Исследование противодиабетической активности у крыс nOSTZ. Противодиабетическую активность соединений формулы I определяют перорально на экспериментальной модели инсулиннезависимого диабета, вызванного у крыс стрептозоцином. Модель инсулиннезависимого диабета получают у крыс путем неонатальной инъекции (в день рождения) стрептозоцина. Используют крыс-диабетиков в возрасте 8 недель. Со дня рождения до дня эксперимента животных содержат в специальном помещении с контролируемой температурой, составляющей 21-22oC и установленным дневным (от 7.00 до 19.00 ч) и ночным (от 19.00 до 7.00 ч) циклом. Их питание состояло из поддерживающего питания: вода и пища поставлялись "сколько угодно", за исключением двухчасового периода голодания, предшествующего тестам, во время которого пищу убирают (постабсорбирующее состояние). В течение дня крысам перорально вводят исследуемый продукт. Через два часа после последнего введения продукта и через 30 мин после наркотизирования животных натрий пентобарбиталом (Nembutal
![4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2175966](/images/patents/296/2175015/174.gif)
В день эксперимента крысам, не болеющим диабетом, вводят перорально исследуемый продукт. В первые 30 мин после введения продукта из кончиков хвостов крыс берут по 30 мкл образцов крови. В качестве примера в таблице 5 приведены результаты, полученные в результате исследования продукта N 5 (200 мг/кг р.о.). Наблюдается снижение гликемии без какого-либо наблюдаемого существенного увеличения уровня инсулина, скорее происходит снижение этого уровня. 3 - Тест на токсичность
Продукты NN 5 и 6, введенные перорально в дозе 200 мг/кг, не показывают признаков токсичности. 4 - Действие на секрецию глюкагона
Эксперименты, проводимые in vitro на инфузированной поджелудочной железе крыс, не болеющих диабетом, отделенной по методу Sussman et al., (Diabetes 15: 466, 1966), модифицированному Assan et al., (Nature 239: 125, 1972), показывают, что при отсутствии глюкозы в инфузионной среде, а также в присутствии аргинина соединения формулы I стимулируют секрецию глюкагона. При этих же условиях сульфонилмочевины имеют ярко выраженное ингибирующее действие. Тем не менее при высокой концентрации глюкозы соединения формулы I не модифицируют ингибирование секреции глюкагона глюкозой. Таким образом, риск гипогликемии, связанный с лечением сульфонилмочевинами, будет устранен при лечении соединениями формулы I.
Класс C07C59/84 содержащие шестичленные ароматические кольца
Класс C07D307/77 орто- или пери-конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами
Класс C07D317/60 радикалы, замещенные атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
Класс C07C59/86 содержащие шестичленные ароматические кольца и прочие циклы
Класс C07C59/88 содержащие галоген
Класс C07C59/90 содержащие кислородсодержащие группы с простыми связями
Класс A61K31/19 карбоновые кислоты, например валилпролиновая кислота
Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства