композиции длительного высвобождения венлафаксин гидрохлорида, композиция пленочного покрытия, способ обеспечения терапевтически активной концентрации венлафаксина и способ исключения нулевых и пиковых концентраций лекарственного средства
Классы МПК: | A61K31/135 имеющие ароматические кольца, например метадон A61K9/56 органические покрытия |
Автор(ы): | ШЕРМАН Дебора М. (US) |
Патентообладатель(и): | АМЕРИКАН ХОУМ ПРОДАКТС КОРПОРЕЙШН (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1997-03-13 публикация патента:
20.12.2001 |
Изобретение относится к дозированному составу длительного высвобождения в течение 24 ч и разовой дозированной форме этого состава в виде капсулы, включающей сфероиды, содержащие венлафаксин гидрохлорид, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Изобретение касается также пленочного покрытия частиц, содержащего этилцеллюлозу с 44,0-51,0% этоксигрупп, и гидроксипропилметилцеллюлозу с 28,0-30,0% метоксигрупп и 7,0-12% гидроксипропоксигрупп. Композиция обеспечивает лучший контроль уровней плазмы крови, чем обычные таблетированные составы, которые нужно вводить два или более раз в день, и которая, кроме того, снижает количество случаев тошноты и рвоты по сравнению с обычными таблетками. 5 с. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3
Формула изобретения
1. Инкапсулированная композиция длительного высвобождения венлафаксина гидрохлорида, включающая твердую желатиновую капсулу, содержащую терапевтически эффективное количество сфероидальных частиц, включающих венлафаксин гидрохлорид, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, покрытых этилцеллюлозой и гидроксипропилметилцеллюлозой. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что сфероидальные частицы состоят из около 37,3 вес.% венлафаксина гидрохлорида, около 0,5 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы 2208, и около 62,2 вес.% микрокристаллической целлюлозы. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что пленочное покрытие состоит из 4,81% этилцеллюлозы (от общего веса) и 0,85% гидроксипропилметилцеллюлозы (от общего веса). 4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что пленочное покрытие состоит из 4,04% этилцеллюлозы (от общего веса) и 0,714% гидроксипропилметилцеллюлозы (от общего веса). 5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что пленочное покрытие состоит из 2,48% этилцеллюлозы (от общего веса) и 0,437% гидроксипропилметилцеллюлозы (от общего веса). 6. Композиция пленочного покрытия, состоящая из этилцеллюлозы 85% (от общего веса), имеющей содержание этоксигрупп 44,0-51,0%, и 15% гидроксипропилметилцеллюлозы (от общего веса), имеющей содержание метоксигрупп 28,0-30,0% и содержание гидроксипропоксигрупп 7,0-12,0%. 7. Состав длительного высвобождения венлафаксина гидрохлорида для однократного ежедневного введения, который включает сфероидальные частицы, содержащие 37,3% венлафаксина, 62,2% микрокристаллической целлюлозы и 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозы типа 2208, покрытые количеством смеси, включающей 85% этилцеллюлозы типа HG 2834 и 15% гидроксипропилметилцеллюлозы типа 2910, достаточным для придания сфероидальным частицам следующего профиля растворимости: за 2 ч высвобождается менее чем 30% венлафаксина, за 4 ч высвобождается 30-55% венлафаксина, за 8 ч высвобождается 55-80% венлафаксина, за 12 ч высвобождается 65-90% венлафаксина и за 24 ч высвобождается более чем 80% венлафаксина. 8. Состав по п.7, отличающийся тем, что обеспечивает более низкие пиковые уровни сыворотки до 150 нг/мл и длительные терапевтически эффективные уровни плазмы в течение 24 ч. 9. Способ обеспечения терапевтически эффективной концентрации венлафаксина в плазме крови в течение 24-часового периода времени при снижении таких эффектов, как тошнота и рвота, который включает оральное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, инкапсулированного состава длительного высвобождения, обеспечивающего пиковый уровень венлафаксина в плазме крови через период времени от около четырех до около 8 ч, при этом указанный состав содержит от приблизительно 30 до приблизительно 40% венлафаксина гидрохлорида, от приблизительно 50 до приблизительно 70% микрокристаллической целлюлозы NF, от приблизительно 0,25 до приблизительно 1% гидроксипропилметилцеллюлозы USP и от приблизительно 5 до приблизительно 10% пленочного покрытия. 10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что обеспечивает пиковые уровни венлафаксина в плазме крови в период от приблизительно 5 до приблизительно 8 ч. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что обеспечивает пиковые уровни венлафаксина в плазме крови приблизительно через 6 ч. 12. Способ исключения нулевых и пиковых концентраций лекарственного средства в плазме крови пациента, характерных для терапевтического метаболизма многократного ежедневного дозированного введения венлафаксина гидрохлорида, который включает оральное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, инапсулированного состава длительного высвобождения, который обеспечивает пиковый уровень венлафаксина в плазме крови через период времени от около четырех до около восьми часов, при этом указанный состав содержит от приблизительно 30 до приблизительно 40% венлафаксина гидрохлорида, от приблизительно 50 до приблизительно 70% микрокристаллической целлюлозы NF, от приблизительно 0,25 до приблизительно 1% гидроксипропилметилцеллюлозы USP и от приблизительно 5 до приблизительно 10% пленочного покрытия. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что обеспечивает пиковые уровни венлафаксина в плазме крови в период от приблизительно 5 до приблизительно 8 ч. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что обеспечивает пиковые уровни венлафаксина в плазме крови приблизительно через 6 ч.Описание изобретения к патенту
Лекарственные составы длительного высвобождения обычно изготавливают в виде спрессованных таблеток по гидрогелевой технологии таблетирования. Для получения таких лекарственных дозированных форм в виде таблеток с пролонгированным высвобождением активных ингредиент обычно смешивают с эфирами целлюлозы, такими как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза, с другими наполнителями или без них, и полученную смесь прессуют в таблетки. При оральном применении таблеток эфиры целлюлозы в таблетках набухают в результате гидратации от влаги в пищеварительной системе, тем самым ограничивая действие влаги на активный ингредиент. По мере постепенного выщелачивания влагой эфиров целлюлозы вода глубже проникает в гелевую матрицу, и активный ингредиент медленно растворяется и диффундирует через гель, что делает возможным его абсорбцию организмом. Пример такой лекарственной формы длительного высвобождения аналгезирующего/противовоспалительного препарата etodolac (Lodine![композиции длительного высвобождения венлафаксин гидрохлорида, композиция пленочного покрытия, способ обеспечения терапевтически активной концентрации венлафаксина и способ исключения нулевых и пиковых концентраций лекарственного средства, патент № 2176912](/images/patents/295/2176393/174.gif)
![композиции длительного высвобождения венлафаксин гидрохлорида, композиция пленочного покрытия, способ обеспечения терапевтически активной концентрации венлафаксина и способ исключения нулевых и пиковых концентраций лекарственного средства, патент № 2176912](/images/patents/295/2176393/174.gif)
Смесь, состоящую из 44,8 части (88,4% свободного основания) венлафаксин гидрохлорида, 74,6 части микрокристаллической целлюлозы, NF, и 0,60 части гидроксипропилметилцеллюлозы 2208, USP, смешивают с добавлением 41,0 части воды. Пластическую массу материала шприцуют, придают сфероидальную форму и высушивают для получения непокрытых сфероидальных частиц, содержащих лекарственное средство. Перемешивают 38,25 част. этилцеллюлозы, NF, HG 2834 и 6,75 част. гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, USP в 1:1 об/об смеси метиленхлорида и безводного метанола до полного растворения материала пленочного покрытия. К флюидизированному слою непокрытых сфероидальных частиц подают 0,667 част. раствора материала покрытия на часть непокрытых частиц для получения покрытых пленкой сфероидальных частиц с длительным высвобождением, имеющих уровень покрытия 3%. Сфероидальные частицы просеивают через сито для задержания покрытых частиц с диаметром от 0,85 мм до 1,76 мм. Такими отобранными покрытыми пленкой сфероидальными частицами заполняют твердые желатиновые капсулы с помощью обычных технологических способов. Пример 2
То же, что и для Примера 1, за исключением того, что вводят 1,11 част. раствора пленочного покрытия на часть непокрытых сфероидальных частиц для получения 5%-ного уровня покрытия. Пример 3
То же, что и для Примера 1, за исключением того, что вводят 1,33 част. раствора пленочного покрытия на 1 часть непокрытых сфероидальных частиц для получения 6%-ного уровня покрытия. Пример 4. То же, что для Примера 1, за исключением того, что вводят 1,55 част. раствора пленочного покрытия на 1 часть непокрытых сфероидальных частиц для получения 7%-ного уровня покрытия. Испытание на приемлемость уровня покрытия осуществляют с помощью анализа скорости растворения готовых сфероидальных частиц с покрытием перед их инкапсулированием. Процедуру растворения осуществляют с использованием USP Apparatus I (корзина) при 100 об/мин в очищенной воде при 37oC. Соответствие скорости растворения, приведенной в таблице 1, обеспечивает 24-часовые терапевтические уровни крови для лекарственного компонента капсул с длительным высвобождением по изобретению для препарата в форме капсул. Когда данная партия сфероидальных частиц с покрытием высвобождает лекарственное средство слишком медленно, чтобы соответствовать желаемой скорости растворения, к этой партии можно добавить порцию непокрытых сфероидальных частиц или частиц с более низким уровнем покрытия для обеспечения после тщательного смешивания загрузочной дозы для быстрого повышения уровней лекарственного средства в крови. Партия сфероидальных частиц с покрытием, которые высвобождают лекарственное средство слишком быстро, может получить дополнительное пленочное покрытие, что даст желаемый профиль растворения. Порциями содержащих венлафаксин гидрохлорид сфероидальных частиц с покрытием, имеющих скорость растворения, соответствующую скорости, приведенной в таблице 1, заполняют твердые желатиновые капсулы в количестве, необходимом для обеспечения желаемого уровня разовой дозы. Стандартная таблетка, содержащая разовую дозу с немедленным высвобождением (IR), используемая в настоящее время, обеспечивает количество венлафаксин гидрохлорида, эквивалентные 25 мг, 37,5 мг, 50 мг, 75 мг и 100 мг венлафаксина. Капсулы по настоящему изобретению наполняются так, чтобы обеспечить количество венлафаксин гидрохлорида, эквивалентное тому, которое в настоящее время используется в форме таблетки, а также до 150 мг венлафаксин гидрохлорида. Растворимость капсул венлафаксин гидрохлорида с длительным высвобождением определяют, как указано в Фармакопее США (USP) с использованием аппарата 1 при 100 об/мин и 0,9 л воды. Отфильтрованный образец среды растворения берут в определенные промежутки времени. Спектральную поглощательную способность чистого раствора определяют от 240 до 450 нанометров (нм) по отношению к среде растворения. Основную линию проводят от 450 нм через 400 нм и продлевают до 240 нм. Спектральную поглощательную способность на длине волны максимального поглощения (около 274 нм) определяют по отношению к этой основной линии. Шесть твердых желатиновых капсул заполняют теоретическим количеством сфероидальных частиц венлафаксин гидрохлорида и измеряют для растворения. Стандартные образцы состоят из стандартных растворов венлафаксин гидрохлорида плюс корректирующий раствор желатиновой капсулы. Количество высвобожденного венлафаксин гидрохлорида, выраженное в процентах, определяют из следующего уравнения:
![композиции длительного высвобождения венлафаксин гидрохлорида, композиция пленочного покрытия, способ обеспечения терапевтически активной концентрации венлафаксина и способ исключения нулевых и пиковых концентраций лекарственного средства, патент № 2176912](/images/patents/295/2176912/2176912-1t.gif)
где As - спектральная поглощательная способность образца;
Wг - вес эталона, мг;
S - концентрация эталона, в виде десятичной дроби;
V1 - объем среды растворения, используемой для растворения дозированной формы, мл;
0.884 - процент свободного основания;
Aг - спектральная поглощательная способность стандартного препарата;
V2 - объем эталонного раствора, мл; и
C - заполняемость капсул в мг. Таблица 2 показывает уровень венлафаксина в плазме по отношению ко времени для одной обычной таблетки немедленного высвобождения весом 75 мг, вводимой каждые 12 часов, двух капсул длительного высвобождения весом 75 мг, вводимых одновременно каждые 24 часа, и одной капсулы длительного высвобождения весом 150 мг, вводимой раз в 24 часа человеческим мужским субъектам. Эти субъекты уже получали венлафаксин гидрохлорид в соответствии с протоколом дозирования, таким образом его уровень в плазме крови в нулевое время, когда вводили дозы, не был нулевым. Таблица 2 показывает, что две капсулы весом по 75 мг венлафаксин гидрохлорида с длительным высвобождением и одна капсула весом 150 мг венлафаксин гидрохлорида длительного высвобождения обеспечивают очень близкие уровни крови. Данные также показывают, что уровень плазмы после 24 часов для каждого из двух режимов длительного высвобождения очень близок к уровню, который обеспечивают две таблетки венлафаксин гидрохлорида немедленного высвобождения весом по 75 мг, вводимые с 12-часовыми интервалами. Кроме того, уровни венлафаксина в плазме, полученные с помощью состава длительного высвобождения, не поднимаются до пиковых уровней, полученных с обычными таблетками немедленного высвобождения, вводимыми каждые 12 часов. Пиковый уровень венлафаксина от препаратов длительного высвобождения несколько ниже 150 нг/мл достигается примерно через 6 часов, плюс или минус два часа, в расчете на эту конкретную дозу, вводимую пациентам, проходящим в настоящее время лечение препаратами венлафаксин гидрохлорида немедленного высвобождения. Пиковый уровень венлафаксина в плазме, несколько выше 200 нг/мл, после введения препарата немедленного высвобождения достигается через два часа и затем быстро падает. Таблица 3 показывает уровни венлафаксина в плазме крови мужских человеческих субъектов, имеющих нулевой начальный уровень венлафаксина в плазме крови. Снова пиковое значение концентрации венлафаксина в плазме крови наблюдается через примерно 6 часов после введения дозы венлафаксин гидрохлорида длительного высвобождения в форме капсул в указанных количествах. Субъекты, получающие одну таблетку с немедленным высвобождением весом 50 мг, показывали пиковый уровень плазмы через примерно 4 часа. Для сравнения уровни венлафаксина в плазме для субъектов, принимающих обычные таблетки, можно умножить на коэффициент 3, чтобы приблизительно получить уровни, ожидаемые для единичной дозы в 150 мг обычного состава. Уровни венлафаксина в плазме крови измеряли по следующему методу. Образцы крови субъектов собирали в гепаринизированные эвакуированные пробирки для сбора крови, и пробирки осторожно перевертывали несколько раз. Быстро как только возможно, пробирки центрифугировали при 2500 об/мин в течение 15 минут. С помощью пипетки плазму помещали в пластиковые пробирки и хранили при -20oC до завершения анализа. К 1 мл каждого образца плазмы в пластиковой пробирке добавляли 150 мкл основного внутреннего стандартного раствора (150 мкг/мл). Насыщенный раствор бората натрия (0,2 мл) добавляли в каждую пробирку и перемешивали с завихрением. 5 мл этилового эфира добавляли в каждую пробирку, которую потом закрывали колпачком и взбалтывали в течение 10 минут с высокой скоростью. Пробирки затем центрифугировали в течение 5 минут со скоростью 3000 об/мин. Водный слой замораживали в сухом льду, а органический слой переносили в чистую пробирку с завинчивающейся крышкой. 0,3 мл порцию 0,01 N раствора HCl добавляли в каждую пробирку и взбалтывали в течение 10 минут с высокой скоростью. Водный слой замораживали, а органический слой удаляли и отбрасывали. 50 мкл порцию подвижной фазы (23:77 ацетонитрил:0,1М моноосновный аммоний фосфатный буфер, pH 4,4) добавляли в каждую пробирку, перемешивали с завихрением, и пробы объемом 50 мкл впрыскивали на Supelco Supelcoil LC-8-DB, 5 см х 4,6 мм, 5
![композиции длительного высвобождения венлафаксин гидрохлорида, композиция пленочного покрытия, способ обеспечения терапевтически активной концентрации венлафаксина и способ исключения нулевых и пиковых концентраций лекарственного средства, патент № 2176912](/images/patents/295/2176007/956.gif)
Класс A61K31/135 имеющие ароматические кольца, например метадон
Класс A61K9/56 органические покрытия