способ приготовления амлодипин бензолсульфоната

Формула изобретения

1. Способ приготовления амлодипин бензолсульфоната формулы



отличающийся тем, что соль амлодипина с неорганической или органической кислотой взаимодействует с бензолсульфонатом щелочного металла в водной среде или в смеси воды-С₁-С₂спирта.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соль амлодипина выбирается из ацетата, формиата, хлорацетата, гидробромида, нитрата, гидрохлорида или метансульфоната, предпочтительно гидрохлорида.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что бензолсульфонат щелочного металла является бензолсульфонатом натрия.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что реакция проводится в водно-этанольной смеси, содержащей 20-50% этанола, особенно смеси 1:1.

5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что реакция проводится в водной среде.

6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что реакция проводится при 5-40^oС.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу приготовления амлодипин бензолсульфоната, т. е. 2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2- хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин монобензолсульфоната формулы I, как представлено на приложенном рисунке.

Амлодипин представляет современное лекарственное средство, принадлежащее к группе ингибиторов кальциевых каналов. Он обладает значительной селективностью по отношению к устойчивым артериолам и коронарным артериям и специфическими фармакокинетическими свойствами: хорошей биопригодностью, длительным периодом полураспада, медленным началом и затуханием начала действия, а также продолжительной фармакологической реакцией, при отсутствии каких-либо существенных взаимодействий с другими лекарственными средствами.

Благодаря этим преимуществам амлодипин успешно используется при лечении артериальной гипертензии в качестве первоочередного терапевтического агента; он также успешно используется при лечении коронарного нарушения, включая стенокардию Принцметала и другие заболевания системы кровообращения.

В то время как амлодипин проявляет биологическую активность в форме свободного основания, он используется в фармацевтических препаратах в виде соли с фармакологически приемлемыми кислотами.

Европейская Патентная Заявка ЕР 089167 раскрывает ряд фармацевтически приемлемых солей амлодипина, таких как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, малеат, тартрат, цитрат и другие. Малеат характеризуется как наиболее предпочтительная соль.

Европейская Патентная Заявка ЕР 0244944 раскрывает способ приготовления амлодипин бензолсульфоната, который включает обработку амлодипина в качестве свободного основания бензолсульфоновой кислотой или альтернативно аммониевой солью бензолсульфоновой кислоты в инертном органическом растворителе. В примерах реализации (Примеры I и V) в качестве растворителя используется технический метиловый спирт.

Амлодипин бензолсульфонат является пригодным для введения амлодипина как в форме таблеток, так и в виде стерильных водных растворов.

Амлодипин бензолсульфонат проявляет определенные физические свойства, делающие его особенно пригодным для фармакологически приемлемой амлодипиновой соли. Он является намного более устойчивым, чем другие соли, как в виде твердого вещества, так и в виде раствора; он является относительно хорошо растворимым в воде (4,6 мг/мл), но не гигроскопичным. pH насыщенного водного раствора составляет около 6,6, являясь относительно близким к pH 7,4 крови. Наконец, благодаря своим превосходным механическим свойствам его можно легко прессовать, формуя таблетки хорошего качества без прилипания к штампу таблетирующей машины, и т.д.

Однако в то время как амлодипин бензолсульфонат превосходно удовлетворяет требованиям хорошего фармацевтического материала, известный способ его приготовления имеет некоторык недостатки.

Способ приготовления амлодипин бензолсульфоната согласно ЕР 0244944 включает взаимодействие свободного основания амлодипина с бензолсульфоновой кислотой. Процесс осуществляется в спирте и, таким образом, может вызывать некоторую огнеопасность благодаря воспламеняемости спирта. Дополнительный недостаток обусловлен тем фактом, что при реакции используется свободная бензолсульфоновая кислота, которая является едким, вызывающим коррозию и ядовитым веществом. Кроме того, благодаря своей высокой гигроскопичности кислота требует специальных предохранительных устройств во время перевозки и погрузочно-разгрузочной операции и на практике используется в форме плотного маслянистого материала, содержащего около 90% кислоты и около 10% воды.

Альтернативный способ также представляет некоторые опасности. Хотя опасная бензолсульфоновая кислота заменена ее аммониевой солью, исключая, таким образом, опасности и последствия, связанные с использованием свободной кислоты, образование амлодипин бензолсульфоната сопровождается, однако, выделением газообразного аммиака, который является токсичным и опасным и должен быть дополнительно адсорбирован и дезактивирован. Конечно, огнеопасность, связанная с воспламеняемостью спирта, все еще присутствует. Рассмотренные выше опасности и трудности исключаются с помощью способа приготовления амлодипин бензолсульфоната настоящего изобретения.

Согласно способу настоящего изобретения соль амлодипина с неорганической или органической кислотой (за исключением соли бензолсульфоновой кислоты) взаимодействует с бензолсульфонатом щелочного металла в водной среде или смеси воды - C₁-C₂ спирта.

Предпочтительно используется соль амлодипина, выбранная из ацетата, формиата, хлорацетата, гидробромида, нитрата, гидрохлорида, метансульфоната. Особенно предпочтительными являются гидрохлорид, ацетат или формиат.

Бензолсульфонат щелочного металла включает бензолсульфонат лития, натрия и калия. Особенно предпочтительным является бензолсульфонат натрия как недорогой, безопасный, устойчивый и коммерчески доступный химический продукт.

Предпочтительной водно-спиртовой смесью является смесь вода-этанол, включающая от 20 до 50% (об./об.) этанола, особенно смесь 1:1.

Способ изобретения можно реализовать приготовлением раствора или суспензии соли амлодипина в воде или водно-спиртовой смеси и добавлением предпочтительно при 5-40^oC при интенсивном перемешивании, раствора бензолсульфоната натрия в воде в стехиометрическом количестве или предпочтительно в молярном отношении бензолсульфонат натрия/соль амлодипина, равном 1:1,15. Смесь перемешивают в течение около 10-60 минут, необязательно нагревают до 40^oC и затем охлаждают до 10^oC. Получающийся осадок амлодипин бензолсульфоната отфильтровывают, дважды промывают водой и сушат. Если соль выделяется как масло, необходимо добавить немного кристаллов амлодипин бензолсульфоната для ускорения процесса кристаллизации. Полученный таким образом продукт не содержит примесей. Альтернативно способ может осуществляться путем добавления твердого бензолсульфоната натрия к соли амлодипина. Обратный порядок добавления реагентов, т.е. добавление соли амлодипина к раствору бензолсульфоната натрия в воде, также приводит к образованию продукта высокой чистоты.

Для иллюстрации изобретения представляются следующие неограничивающие примеры.

Пример 1

К воде (150 мл) добавляли гидрохлорид амлодипина (71,5 г) и смесь перемешивали в течение 15 минут при 20^oC. Раствор бензолсульфоната натрия (33,3 г) в 200 мл воды добавляли отдельными порциями в течение 10 минут. Небольшое количество кристаллов амлодипин бензолсульфоната добавляли в виде затравки для кристаллизации и смесь перемешивали в течение 40 минут. Затем ее охлаждали до 10^oC и полученный осадок отфильтровывали. Осадок промывали дистиллированной водой (3 х 100 мл) и сушили. Получали 80,0 г амлодипин бензолсульфоната, т.пл.=201^oC. Выход: 88%.

Пример 2

К раствору бензолсульфоната натрия (4 г) в воде (20 мл) добавляли амлодипин формиат (9,1 г) отдельными порциями с перемешиванием при 20^oC. После того как добавление завершалось, смесь перемешивали в течение 20 минут, затем охлаждали до 5^oC и осадок продукта отфильтровывали. Осадок промывали водой (2 х 20 мл) и сушили в вакууме. Получали 18,8 г амлодипин бензолсульфоната, т.пл. = 201^oC. Выход: 90%.

Пример 3

К раствору амлодипин гидробромида (9,6 г) в воде (25 мл) добавляли бензолсульфонат натрия (4 г) отдельными порциями при интенсивном перемешивании. После того как добавление завершалось, смесь перемешивали в течение 20 минут, затем охлаждали до 5^oC и, следуя процедуре Примера 2, получали 11,6 г амлодипин бензолсульфоната, т.пл=201^oC.

Пример 4

К раствору бензолсульфоната натрия (4 г) в воде (10 мл) добавляли отдельными порциями при перемешивании при 20^oC амлодипин ацетат (9,3 г) в 20 мл водно-этанольной смеси (1:1). После того как добавление завершалось, смесь перемешивали в течение 30 минут, затем охлаждали до 5^oC и добавляли несколько кристаллов амлодипин бензолсульфоната и дополнительно 10 мл воды. Следуя процедуре Примера 2, получали амлодипин бензолсульфонат с выходом 83%, т.пл.=201^oC.

Пример 5

Исходя из амлодипин хлорацетата (10,6 г) и бензолсульфоната натрия (4 г) и следуя процедуре примера 1, получали амлодипин бензолсульфонат с выходом 89%, т.пл.=201^oC.

Пример 6

Исходя из амлодипин метансульфоната (10,6 г) и бензолсульфоната натрия (4 г) и следуя процедуре примера 1, получали амлодипин бензолсульфонат с выходом 81%, т.пл.=201^oC.

Пример 7

Исходя из амлодипин нитрата (9,4 г) и бензолсульфоната натрия (4 г) и следуя процедуре примера 1, получали амлодипин бензолсульфонат с выходом 83%, т.пл.=201^oC.

л