5-оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-2- циклогексил-1,3-диоксан, обладающий противоопухолевой активностью
Классы МПК: | C07D319/08 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами A61K31/357 имеющие два или более атома кислорода в одном кольце, например, кронэфиры, гуанадрел A61P35/00 Противоопухолевые средства |
Автор(ы): | Коньков С.А., Стуков А.Н., Ивин Б.А., Филов В.А. |
Патентообладатель(и): | НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова |
Приоритеты: |
подача заявки:
2000-06-14 публикация патента:
20.02.2002 |
Изобретение относится к медицине, а именно к биологически активным соединениям, обладающим противоопухолевой активностью в отношении опухолей мышей и крыс. Описывается новое соединение 5-оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо] -2-циклогексил-1,3-диоксана формулы I, обладающее противоопухолевой активностью. Соединение I является высокоактивным цитотоксическим средством, обладающим выраженным терапевтическим эффектом на всех 3 штаммах исследованных перевивных опухолей. Сравнение противоопухолевой активности заявляемого соединения и ССNU на мышах с лейкемией Р-388 показало преимущество заявляемого соединения. 3 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3
![5-оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-2- циклогексил-1,3-диоксан, обладающий противоопухолевой активностью, патент № 2179555](/images/patents/291/2179555/2179555-1t.gif)
Формула изобретения
5-Оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил-3-нитрозоуреидо] -2-циклогексил-1,3-диоксан формулы I![5-оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-2- циклогексил-1,3-диоксан, обладающий противоопухолевой активностью, патент № 2179555](/images/patents/291/2179555/2179555-4t.gif)
обладающий противоопухолевой активностью.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области медицины, а именно к области биологически активных соединений, обладающих противоопухолевой активностью в отношении опухолей мышей и крыс. Задачей изобретения является создание нового, более эффективного противоопухолевого средства. Поставленная задача достигнута синтезом соединения формулы![5-оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-2- циклогексил-1,3-диоксан, обладающий противоопухолевой активностью, патент № 2179555](/images/patents/291/2179555/2179555-2t.gif)
Это соединение может быть использовано в качестве противоопухолевого лекарственного средства. Предлагаемое соединение синтезировано в НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова. Прототипом предлагаемого соединения является препарат CCNU - 1-циклогексил-3-(2-хлорэтил)-3-нитрозомочевина, применяемый в медицинской практике и синтезированный в США. Недостатком прототипа является его низкая растворимость в воде, что делает невозможным создание инъекционной лекарственной формы. (Переводчикова Н. И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М. , 2000, 384 с. ). Синтез этого соединения осуществляется по следующей схеме. Взаимодействием 2-циклогексил-5-амино-1,3-диоксана с пентахлорфениловым эфиром N-нитрозо-N-(2-хлорэтил)карбаминовой кислоты в безводном диметилформамиде получен к 5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо] -2-циклогексил-1,3-диоксан.
![5-оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-2- циклогексил-1,3-диоксан, обладающий противоопухолевой активностью, патент № 2179555](/images/patents/291/2179555/2179555-3t.gif)
Предлагаемое соединение - низкоплавкое вещество светло-желтого цвета. Состав данного соединения доказан элементным анализом, индивидуальность ТСХ, строение ИК и ЯМР спектрами. Получение предлагаемого соединения и его биологические свойства иллюстрируются следующими примерами. Исходный 2-циклогексил-5-амино5-оксиметил-1,3-диоксан получен методом, описанным в работе: Крайз Б. О. , Шенберг Н. Н. , Ивин Б. А. VI. Соединения с электрофильной реакционной способностью. Синтез и свойства новых 2,2-диметил-5-[2,4-бис(1-азиридинил)-1,3,5-триазин-6-ил] амино-1,3-диоксанов и 2-[2,4-бис(1-азиридинил)-1,3,5-триазин-6-ил] амино-1,3-пропандиолов. - Жорх. 1985, т. 21, вып. 2, с. 419-427. Пентахлорфениловый эфир N-нитрозо-N-(2-хлор-этил)карбаминовой кислоты синтезирован методом, описанным в работе: J. Martinez, J. Oiry, J. Imbach, F. Winternitz. Activated N-Nitrosocarbamates for Regioselective Synthesis of N-Nitrosoureas. - J. Med. Chem. 1982, v. 25, p. 178-182. Пример 1. Синтез 5-оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо] -2-циклогексил-1,3-диоксана. Раствор 0,01 моля 2-циклогексил-5-амино-5-оксиметил-1,3-диоксана и 0,01 моля пентахлорфенилового эфира N-нитрозо-N-(2-хлорэтил)карбаминовой кислоты в 10 мл безводного ДМФА перемешивали 4 ч при 0-5oС. Затем реакционную массу выливали в 50 мл ледяной воды, выпавший желтый осадок отфильтровывали, промывали водой (3
![5-оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-2- циклогексил-1,3-диоксан, обладающий противоопухолевой активностью, патент № 2179555](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
![5-оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-2- циклогексил-1,3-диоксан, обладающий противоопухолевой активностью, патент № 2179555](/images/patents/291/2179065/948.gif)
![5-оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-2- циклогексил-1,3-диоксан, обладающий противоопухолевой активностью, патент № 2179555](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Класс C07D319/08 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами
Класс A61K31/357 имеющие два или более атома кислорода в одном кольце, например, кронэфиры, гуанадрел
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства