производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью
Классы МПК: | C07D239/36 связанным двойной связью или входящим в незамещенную оксигруппу A61K31/505 пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза A61P37/04 иммуностимуляторы A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы |
Автор(ы): | Оганесян Э.Т., Кодониди И.П., Рябухин Ю.И., Ивашев М.Н., Гутенева Г.С., Арльт А.В., Огурцов Ю.А., Магонов М.М. |
Патентообладатель(и): | Пятигорская государственная фармацевтическая академия |
Приоритеты: |
подача заявки:
2000-03-02 публикация патента:
27.02.2002 |
Изобретение относится к новому соединению - производному 4-оксо-1,4-дигидропиримидина формулы I, обладающему антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью, и может найти применение в медицине. Соединение формулы I получают кипячением N-ацетил-2-фенилацетоацетамида с
-аминомасляной кислотой в ледяной уксусной кислоте в смеси с диметилфомамидом. 4 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5
![производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью, патент № 2179974](/images/patents/291/2179017/947.gif)
![производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью, патент № 2179974](/images/patents/291/2179974/2179974-1t.gif)
Формула изобретения
Производное 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бутановой кислоты![производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью, патент № 2179974](/images/patents/291/2179974/2179974-5t.gif)
проявляющее атигипоксическую, церебропротекторную и иммунотропную активность.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новым синтетическим производным 4-оксо-1,4-дигидропиримидина. Известны также производные пиримидинов, обладающие психотропным действием [Igrashi, Jim-Etsu, Nishimura.// РСТ Jnt Appl. WO 963/488 A1, 10 Oct. 1996, 116 p.] и соли 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие психостимулирующей, антидепрессантной [Cashyap M. M.// J. labelled Compd. Radiophann, 1989, v. 22, 12, p. l239,1250; C.A. 1987, v. 106 -18475 а], антиаллергической и иммуностимулирующей активностью [Патент 2015975]. Наиболее близким по структуре к заявляемому соединению является: 2,6-диметил-5-фенил-1-(1 -фенил-1-2,3-диметил-5-оксопиразолил-4)-4-оксо-1,4-дигидропиримидина гидрохлорид, обладающее антигипоксической активностью [Прогноз биологической активности и синтез новых N-гетеропроизводных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина. - Пятигорск, 1995, 22 с. - Деп.в ВИНИТИ 2796-В-95, 23.10.95] , но уступающее по уровню данного вида активности заявляемому соединению. Целью данного изобретения является получение нового производного 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающего более выраженной антигипоксической, церебропротекторной и иммуннотропной активностью по сравнению с известными веществами. Важным преимуществом заявляемого объекта является одновременное проявление, данных видов биологической активности. Заявляемый объект - производное пиримидина 4-оксо-1,4-дигидропиримидина и его биологические свойства в доступной нам литературе не описаны. Это новое вещество относится к производным пиримидина, содержащим остаток аминокислоты, обладает антигипоксическим, церебропротекторным и иммуностимулирующим действием. Поставленная цель достигается в результате синтеза соединения следующей структуры;![производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью, патент № 2179974](/images/patents/291/2179974/2179974-3t.gif)
обладающей антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью. Описанное соединение получается кипячением N-ацетил-2-фенилацетоацетамида с
![производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью, патент № 2179974](/images/patents/291/2179017/947.gif)
![производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью, патент № 2179974](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
Исследование иммунотропного действия производного 4-оксо-1,4-дигидропиримидина проводили на модели реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), которая является одним из наиболее часто применяемых методов для оценки клеточного иммунитета [Иммунологические методы /Под ред. Фримелд Г. - М. : Медицина, 1987, с. 346.] 45 мышей обоего пола линии СВА весом 18-20 г иммунизировали внутрибрюшинно эритроцитами барана (ЭБ) в количестве 2
![производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью, патент № 2179974](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
![производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью, патент № 2179974](/images/patents/291/2179974/2179974-4t.gif)
где - Ро - масса, опытной лапки;
Рк - масса контрольное лапки. Введение исследуемого вещества вызывает сдвиг индекса. Исследуемое вещество вводили однократно в дозе 25 мг/кг массы мышей в 1%-ной крахмальной взвеси в желудок с помощью специального зонда за 2 суток до антигенной нагрузки. В качестве объекта сравнения использовали официнальный препарат метилурацил, который является аналогом по строению и обладает иммунотропной активностью [М. Д. Машковский. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, с. 138]. Метилурацил вводили в той же дозе и по той же схеме, что и исследуемое вещество. Контрольные животные получали 1%-ную крахмальную взвесь в соответствующем количестве и иммунизировались по той же схеме, что и опытные животные. Результаты опытов статистически обработаны и представлены в таблице 3. Влияние вещества (1) на гуморальный иммунный ответ оценивали по количеству антителообразующих клеток (АОК) в селезенке мышей методом безагарового локального гемолиза в монослое эритроцитов [М.Д. Машковский Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1971, с.157]. Эксперименты проведены на 75 мышах линии СВА обоего пола массой 20-22 г. Все животные были разделены на 3 группы по 25 мышей: 1 гр. - контроль; 2 гр. - препарат сравнения - метилурацил; 3 гр. - опыт, т.е. исследуемое новое вещество (1). В каждой группе было проведено 5 серий исследований, в которых использовалось по 5 мышей на серию. Животных иммунизировали ЭБ внутрибрюшинно (2
![производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью, патент № 2179974](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
Класс C07D239/36 связанным двойной связью или входящим в незамещенную оксигруппу
Класс A61K31/505 пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм
Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
Класс A61P37/04 иммуностимуляторы
Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы