новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента
Классы МПК: | C07D403/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D405/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца A61K31/41 содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол A61P9/12 антигипертензивные средства |
Автор(ы): | ЕСИИ Еиити (JP), МОРИ Масао (JP) |
Патентообладатель(и): | ЛИД КЕМИКАЛ КО., ЛТД. (JP) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1997-09-17 публикация патента:
27.02.2002 |
Изобретение относится к новым 1-(бифенил-4-ил)метил-1Н-1, 2,4-триазольным соединениям и 1-(бифенил-4-ил)метил-4Н-1,2,4-триазольным соединениям, причем каждое из них имеет в качестве заместителя во 2"-положении (2,4-диоксопирролидин-5-илиден)метил или (2,4-диоксотетрагидрофуран-5-илиден)метил и их соли. Благодаря их сильному антагонизму к рецептору ангиотензина 11 и антигипотензивному действию их можно использовать в качестве терапевтического агента при заболеваниях кровеносной системы, например гипертензии, или для лечения сердечной недостаточности. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4
Формула изобретения
1. Производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4-диоксотетрагидрофурана общей формулы (I) или их соли![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-10t.gif)
где Х является группой общей формулы (II) или (III)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-11t.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-12t.gif)
Y представляет собой группу общей формулы (IV) или (V)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-13t.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-14t.gif)
R1 и R2 независимо представляют атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, фенил, галогенфенил, фенилалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую, по крайней мере, один атом в кольце, выбранный из атома кислорода, атома серы и атома азота. 2. Соединение или его соль по п. 1, где в указанной формуле (I) X представляет собой группу формулы (II)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-15t.gif)
и Y представляет собой группу формулы (IV)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-16t.gif)
3. Соединение или его соль по п. 1, где в указанной формуле (I) X представляет собой группу формулы (II)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-17t.gif)
и Y представляет собой группу формулы (V)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-18t.gif)
4. Соединение или его соль по п. 1, где в указанной формуле (I) X представляет собой группу формулы (III)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-19t.gif)
и Y представляет собой группу формулы (IV)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-20t.gif)
5. Соединение или его соль по п. 1, где в указанной формуле (I) X представляет собой группу формулы III
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-21t.gif)
и Y представляет собой группу формулы (V)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-22t.gif)
6. Лекарственная композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора ангиотензина II, содержащая активный агент и приемлемый, с точки зрения медицины, носитель и/или разбавитель, отличающаяся тем, что указанный активный агент выбран из соединения формулы (I) по п. 1 или его приемлемых, с точки зрения медицины, солей. 7. Терапевтический агент, ингибирующий связывание ангиотензина II с рецептором ангиотензина II, содержащий активный ингредиент, отличающийся тем, что содержит в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) по п. 1 или его приемлемую, с точки зрения медицины, соль. 8. Терапевтический агент по п. 7 для лечения гипертензии. 9. Терапевтический агент по п. 7 для лечения сердечной недостаточности.
Описание изобретения к патенту
Область техникиИзобретение относится к новому производному 2,4-диоксопирролидина и к новому производному 2,4-диоксо-тетрагидрофурана, обладающим прекрасными фармакологическими действиями, их солям и лекарственным средствам, содержащим эти соединения в качестве активных ингредиентов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым 1-(бифенил-4-ил)метил-1H-1,2,4-триазолам и 1-(бифенил-4-ил)метил-4Н-1,2,4-триазолам, имеющим (2,4-диоксопирролидин-5-илиден)метильную группу или (2,4-диоксотетрагидрофуран-5-илиден)метильную группу в 2"-положении в качестве заместителя, и их солям, которые могут использоваться в качестве терапевтического агента при заболеваниях кровеносной системы, например гипертензии, и/или заболеваниях, таких как заболевания сердца и почек, вызванные действием ангиотензина II, благодаря их сильному антагонизму к рецептору ангиотензина II и антигипотензивному действию, и к лекарственным средствам, содержащим эти соединения в качестве активного ингредиента. Предпосылки изобретения
Ренин-ангиотензиновая система играет важную роль in vivo в поддержании гомеостаза кровеносной системы, гуморальных величин и электролитического баланса. Результаты исследования антагонистов рецептора ангиотензина II, ингибиторов ангиотензин II превращающего фермента и ингибиторов ренина позволяют с уверенностью предположить, что ренин-ангиотензиновая система включена в механизм проявления гипертензии. Ингибиторы ангиотензин II превращающего фермента (ингибиторы АПФ), такие как каптоприл и эналаприл, эффективны в лечении гипертензии или сердечной недостаточности и уже широко используются. Ингибиторы АПФ, однако, оказывают неблагоприятное действие на метаболический путь брадикинина или вещества Р, таким образом вызывая побочные действия, такие как сухой кашель или отеки, которые связаны с накоплением этих пептидов. С другой стороны, антагонисты рецептора ангиотензина II могут ограничивать только эффекты ангиотензина II, что предполагает сведение к минимуму побочных эффектов. Пептидный антагонист, такой как сарализин, в качестве антагонистов рецептора ангиотензина II устойчиво связывается с рецептором, но из-за его короткого времени полувыведения из организма человека не подходит для перорального введения. [М. A. Ondatti and D.W. Gushman, Annual Reports in Medical Chemistry 13, 82-91 (1978)]. В этих условиях был разработан непептидный антагонист рецептора ангиотензина II, хотя его активность не настолько сильна (патент США 4340598, патент США 4355040). Описан ряд бифенилимидазольных соединений в качестве антагонистов рецептора ангиотензина II, которые имеют непептидную природу, очень эффективны и избирательны, и было описано, что они обладают антигипертензивным действием при пероральном введении [D. J. Carini et al., J. Med. Chem. 34, 2525-2548 (1991)] . Также было предположено, что присутствие кислотной группы во 2"-положении бифенильной группы является важным для связывания с рецептором ангиотензина II. В качестве кислотной группы была выбрана гидрофобная тетразольная группа, которая является подходящей для перорального введения и имеет высокую биодоступность, a DUP-753 известен как бифенилимидазольное соединение, содержащее тетразольную группу во 2"-положении. Имидазолпиридин [N. В. Mantlo et al. , J. Med. Chem. 37, 1632-1645 (1994)] , бензимидазол [К. Kubo et al., J. Med. Chem. 36, 1772-1784 (1993)], хинолин (R. H. Bradbury et al., J. Med. Chem. 35, 4027-4038 (1992)), пиразол [W. Т. Ashton et al., J. Med. Chem. 36, 3595-3650 (1993)], триазол [W. Т. Ashton et al., J. Med. Chem. 36, 591-609 (1993), PCT/US91/02926], пиримидин [К. S. Atwal et al., J. Med. Chem. 35, 4751-4763 (1993)] и пиридин [R. H. Bradbury et al., J. Med. Chem. 36, 1245-1254 (1993)] были описаны как альтернатива имидазольному кольцу, входящему в структуру имидазольного соединения. Из этих соединений 1,2,4-триазол является предпочтительным, потому что он представляет собой гетероциклическое кольцо, геометрически подобное имидазольному кольцу, и в G. D. Searle & Со. описано соединение SC-50560 с 1Н-1,2,4-триазолом как лучшее соединение, обладающее сильным антагонизмом к рецептору ангиотензина II (PCT/US91/02926). 2,4-Диоксопирролидин (называемый также тетрамовой кислотой) и 2,4-диоксотетрагидрофуран (называемый также тетроновой кислотой) известны как компоненты химической структуры определенного физиологически активного вещества природного происхождения [Н. G. Henning and A. Gelbin, Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 157, pp. 139 (1993), Academic Press. Inc., G. Pattenden, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products Vol. 35, pp. 133 (1978)] . Такая гетероциклическая группа, как легко доказано, соответствует гидрофобной полости в связывающем участке организма, которая является необходимой для проявления физиологической активности вещества, имеющего в качестве компонента гетероциклическую группу, и играет важную роль в качестве кислотного компонента и также, предположительно, в антагонизме рецептора ангиотензина II, что является достаточно возможным в качестве био-изостера для тетразольного кольца в DUP-763. Таким образом, создателями настоящего изобретения были синтезированы производное 2,4-диоксопирролидина и производное 2,4-диоксогидрофурана и проведены исследования антагонизма к рецепторам ангиотензина II для обнаружения соединений, имеющих значительные эффекты в качестве непептидных антагонистов рецепторов ангиотензина II, как описано далее. Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению следующей формулы (I) или его соли:
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-1t.gif)
где X представляет собой группу следующей формулы (II) или (III):
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-2t.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-3t.gif)
Y представляет собой группу следующей формулы (IV) или (V):
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-4t.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-5t.gif)
R1 и R2 независимо представляют атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, арильную группу, галогенированную арильную группу, аралкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую по крайней мере один атом в кольце, выбранный из атома кислорода, атома серы и атома азота. Соединение формулы (I) представляет собой:
(1) соединение следующей формулы (I-а) или его соль:
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-6t.gif)
где Х представляет собой группу формулы (II) и Y представляет собой группу формулы (IV);
(2) соединение следующей формулы (I-b) или его соль:
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-7t.gif)
где X представляет собой группу формулы (II) и Y представляет собой группу формулы (V);
(3) соединение следующей формулы (I-с) или его соль:
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-8t.gif)
где Х представляет собой группу формулы (III) и Y представляет собой группу формулы (IV);
(4) соединение следующей формулы (I-d) или его соль:
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179976/2179976-9t.gif)
где Х представляет собой группу формулы (III) и Y представляет собой группу формулы (V). Алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, включенная в определение заместителя, может быть неразветвленной или разветвленной цепью, и например, в качестве предпочтительной может быть указана метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа или гексильная группа. В частности в качестве предпочтительной может быть указана алкильная группа, такая как н-пропильная группа, изопропильная группа или н-бутильная группа. Галогеналкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, представляет собой алкильную группу, моно- или полизамещенную атомами галогена, и является, например, фторметильной группой, дифторметильной группой, трифторметильной группой, хлорметильной группой, дихлорметильной группой, трихлорметильной группой, 2,2,2-трифторэтильной группой, 2-фторэтильной группой, 2-хлорэтильной группой, 2,2,2-трихлорэтильной группой, 1,1-дифторэтильной группой, 1,1-дифторпропильной группой, 1,1-дифторбутильной группой или 1,1-дифторпентильной группой или подобными. Циклоалкильная группа является, например, циклопропильной группой, циклобутильной группой, циклопентильной группой или циклогексильной группой или подобными, циклоалкильная группа является предпочтительной. В качестве арильной и галогенарильной групп предпочтительными являются фенильная группа, 2-фторфенильная группа или 4-фторфенильная группа или подобные, в качестве аралкильной группы предпочтительными являются фенилметильная группа или 2-фенилэтильная группа или подобные. Гетероциклическая группа, содержащая по крайней мере один атом в кольце, выбранный из атома кислорода, атома серы или атома азота, является фурильной группой, тиенильной группой или пиридильной группой или подобными, и предпочтительной гетероциклической группой является группа фуран-2-ил, группа тиофен-2-ил и группа пиридин-4-ил. В качестве конкретных соединений, относящихся к вышеуказанной формуле (I-а), можно указать следующую группу соединений:
1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил] метил-1Н-1,2,4-триазол;
3,5-дипропил-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол;
3,5-диизопропил-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1-Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-циклопропил-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден) метил] бифенил-4-ил]метил-1H-1,2,4-триазол;
3,5-дибутил-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-lH-l,2,4-триазол;
5-бутил-3-(1,1-дифторпропил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-фенил-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1-H-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(2-фенилэтил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-lH-l,2,4-триазол;
5-бутил-3-(4-фторфенил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(2-фторфенил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(4-пиридил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1H-1,2,4-триазол;
3-бутил-3-(2-фурил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден) метил]бифенил-4-ил]метил-1H-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(тиофен-2-ил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1H-1,2,4-триазол. В качестве конкретных соединений, относящихся к вышеуказанной формуле (I-b), можно указать следующую группу соединений:
1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил] метил-4Н-1,2,4-триазол;
3,5-дипропил-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
3,5-диизопропил-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2, 4-триазол;
5-бутил-3-циклопропил-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден) метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
3,5-дибутил-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(1,1-дифторпропил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-фенил-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-фенил-(2-фенилэтил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(4-фторфенил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(2-фторфенил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(4-пиридил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден) метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(2-фурил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден) метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(тиофен-2-ил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол. В качестве конкретных соединений, относящихся к вышеуказанной формуле (I-с), можно указать следующую группу соединений:
1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол;
3,5-дипропил-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден) метил] бифенил-4-ил]метил-3-Н-1,2,4-триазол;
3,5-диизопропил-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден) метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-циклопропил-3-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол;
3,5-дибутил-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(1,1-дифторпропил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-фенил-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден) метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(2-фенилэтил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(4-фторфенил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(2-фторфенил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(4-пиридил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1H-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(2-фурил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(тиофен-2-ил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол. В качестве конкретных соединений, относящихся к вышеуказанной формуле (I-d), можно указать следующую группу соединений:
1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
3,5-дипропил-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден) метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
3,5-диизопропил-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден) метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-циклопропил-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
3,5-дибутил-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(1,1-дифторпропил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-фенил-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден) метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(2-фенилэтил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(4-фторфенил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(2-фторфенил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(4-пиридил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(2-фурил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол;
5-бутил-3-(тиофен-2-ил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол. Вышеуказанные соединения по настоящему изобретению могут быть преобразованы обычным методом в соль с физиологически приемлемой кислотой или основанием, например соль с неорганической кислотой, такая как гидрохлорид, сульфат или нитрат; соль с органической кислотой, такая как ацетат, оксалат, сукцинат или малеат; соль со щелочным металлом, такая как соль натрия или соль калия; или соль со щелочноземельным металлом, такая как соль кальция. Общий способ синтеза
Соединения по данному изобретению могут быть синтезированы, например, в соответствии со следующим способом, показанным на схемах 1 и 2 (см. в конце описания). В следующем далее описании номера 1-19, данные соединениям, относятся соответственно к каждому соединению на схемах I и II, имеющему этот номер. Кроме того, обозначения (a)-(k), данные соединениям, относятся соответственно к соединениям, имеющим эти обозначения, заместители R1 и R2 которых показаны далее. R1 - R2
а: н-С3Н7 - н-С3Н7
b: изо-С3Н7 - изо-С3Н7
с: Циклопропил - н-C4H9
d: н-C4H9 - н-C4H9
е: Фенил - н-C4H9
f: 2-Фенилэтил - н-C4H9
g: 4-Фторфенил - н-C4H9
h: 2-Фторфенил - н-C4H9
i: Пиридин-4-ил - н-C4H9
j: Фуран-2-ил - н-C4H9
k: Тиофен-2-ил - н-C4H9
Как показано на схеме 1, соединения по данному изобретению (соединения 1 и 2) могут быть синтезированы алкилированием 3,5-ди-замещенного-1Н-1,2,4-триазола (соединение 5) и 4-бромметил-2"-цианобифенила (соединение 6). Симметричные и асимметричные триазолы (соединения 5a-5k) могут быть получены с высоким выходом нагреванием ацилгидразона (соединение 3) и этиламинокарбоксилата (соединение 4). Соединения 5a-5k подвергают взаимодействию с соединением 6 в N,N-диметилформамиде (ДМФ) в присутствии NaH при комнатной температуре с получением соединения 7. Асимметричные триазолы (соединения 5с, 5e-5h, 5j и 5k) образуют также позиционные изомеры (соединение 8). Большинство позиционных изомеров могут быть легко разделены с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, и стереоструктуру каждого изомера определяют на основе того факта, что главным продуктом обычно является соединение 7, и на основе спектра двумерного ядерного эффекта Оверхаузера (two-dimensional nuclear Overhauser effect spectra) (NOESY). Изомеры, которые не могут быть разделены, используют для последующего взаимодействия в виде смеси. Соединение 7 подвергают взаимодействию с диизобутилалюминийгидридом с получением соответствующего соединения 9, которое используют в качестве промежуточного соединения, общего для целевых соединений 1 и 2. Раствор соединения 9 и 4-метокси-2-пирролидона (соединение 10) в этаноле обрабатывают щелочью с получением соединения 11. Конфигурацию соединения 11 определяют на основании NOE между ОМе и 5-илиден Н в 1H-ЯМР спектре. Окончательно соединение O-деметилируют с помощью НВr с получением целевого соединения 1, имеющего (Z)-5-илиденовую структуру. Соединение 2, тетронокислое производное соединения 1, получают взаимодействием соединения 9 с 4-метокси-2-фураноном (соединение 12). Однако в противоположность взаимодействию с вышеуказанным пирролидоном (соединение 10) получают продукт альдольного взаимодействия (соединение 13) реакцией соединений 9 и 12. Это соединение O-мезилируют и затем обрабатывают 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-еном (ДБУ) для дегидратации. В большинстве случаев это взаимодействие приводит к образованию смеси соединения 14 и его (Е)-изомера, но его стереоселективность очень высока (>90:10). Соединение 14 и его (Е)-изомер O-деметилируют взаимодействием с литий-2-пропантиолатом в N, N"-диметилпропиленмочевине (ДМПИ) при комнатной температуре с получением той же самой (Z)-5-илидентетроновой кислоты (соединение 2). По данным ИК и 1H-ЯМР спектра определено, что соединение 2 имеет структуру 4-гидроксифуранона, которая показана на схеме 1, вместо структуры 2,4-диокси, которая является таутомером. Поскольку для соединений 1d и 2d наблюдался различный антагонизм по отношению к рецептору ангиотензина II, настоящие 4Н-1,2,4-триазольные соединения 19а и 19b также были синтезированы в соответствии со следующей схемой. Ключевое промежуточное соединение 1-(2"-цианобифенил-4-метил)триазол (соединение 17) получают конденсацией ацилгидразона (соединение 15) и 4-амин ометил-2"-цианобифенила (соединение 16). Целевые соединения 19а и 19b получают из соединения 17 с помощью вышеуказанного способа для получения соединений 1 и 2 из соединения 7. Соединения настоящего изобретения имеют низкую токсичность и высокую безопасность. Основываясь на антагонизме к ангиотензину II, они сильно подавляют сосудосуживающее и гипотензивное действие ангиотензина II, таким образом снижая кровяное давление у животных, в частности у млекопитающих, таких как люди, собаки, обезьяны, кролики и крысы. Таким образом, настоящие соединения эффективны в качестве терапевтических агентов при гипертензии и других заболеваниях, связанных с ангиотензином II, конкретно при гипертензии, такой как простая, почечная или реноваскулярная гипертензия, и заболеваниях кровеносной системы, включая сердечную недостаточность. Таким образом, данное изобретение относится к медицинской композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения антагониста рецептора ангиотензина II и приемлемый с медицинской точки зрения носитель и/или разбавитель, где соединение антагонист рецептора ангиотензина II выбрано из соединения формулы (I) или его приемлемых с медицинской точки зрения солей. Конкретно данное изобретение относится к терапевтическому агенту при заболевании кровеносной системы, таком как гипертензия и сердечная недостаточность, содержащему соединение формулы (I) и его приемлемые с медицинской точки зрения соли. Когда настоящее соединение используется как лекарственное средство, настоящее соединение вводится перорально или парентерально. Доза зависит от заболевания, симптомов, реципиента и способа введения, но если соединение вводится в качестве лекарственного средства при острой простой гипертензии, то введение предпочтительно осуществляют один или три раза в день, так, чтобы общее количество введенного лекарства составляло около 1-1000 мг при пероральном введении, в то время как для инъекций нормальным является количество от 0,1 до 100 мг/кг. Если такое лекарственное средство может быть приготовлено в виде препарата для перорального введения, то к основному компоненту добавляют соответствующий фармакологически приемлемый наполнитель и носитель с получением таблеток, порошка, гранул или капсул в соответствии с обычными способами. Носители, которые могут использоваться в данном изобретении, включают лактозу, сахарозу, кукурузный крахмал, глюкозу, целлюлозу, сложные эфиры целлюлозы, порошки крахмала, декстрин, пектин, желатин, аравийскую камедь, полиэтиленгликоль, диоксид кремния, тальк, силикагель, альгинат натрия, цитрат натрия, стеарат натрия, оксид магния, фосфат натрия, сульфат натрия, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и пропиленгликоль. Кроме того, если требуется, могут использоваться порошок какао, масло перечной мяты, ароматическая кислота или порошок циннамона. В дополнение в качестве компонента, контролирующего скорость выделения активного вещества, может использоваться гидроксипропилметилцеллюлоза. Если инъекцию готовят в виде препарата для парентерального введения, то вышеуказанный носитель и разбавитель или растворитель могут быть добавлены к основному компоненту, как требуется для получения внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции, используя обычные способы. Разбавитель или растворитель, которые могут использоваться в данном изобретении, включают воду, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, бензиловый спирт, солевой раствор и/или различные буферы, Polysolvate 80, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат и макроголь. Более того, сульфит натрия, параоксибензойная кислота и ее эфиры или сорбиновая кислота могут быть добавлены в качестве стабилизатора. Предпочтительный способ выполнения изобретения
Данное изобретение подробно описано в ссылочных примерах, примерах, примерах испытаний и примерах препаративных форм, но, конечно, это не ограничивает данное изобретение. В следующих примерах точку плавления измеряли с помощью микроприбора Yanagimoto для измерения точки плавления, и все значения точек плавления нескорректированы. Точку кипения определяли на дистилляционном аппарате Kugelrohr. 1H-HMP спектр определяли на приборах ядерно-магнитного резонанса Varian Gemini-300, Varian Unity plus-500 и в качестве внутреннего стандарта использовали Me4Si или СНСl3 (
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Синтез промежуточного соединения 5d:
3,5-дибутил-1Н-1,2,4-триазол
В атмосфере азота соединение 3d (4,00 г, 34,5 ммоль) добавляли к раствору (50 мл) соединения 4d (4,45 г; 34,5 ммоль) в абсолютном этаноле и смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником. Затем спустя 5 часов в смесь добавляли 4,45 г (34,5 ммоль) соединения 4d, спустя 25 часов добавляли 1,12 г (8,7 ммоль) соединения 4d и смесь нагревали в течение 28 часов. После этого взаимодействия при нагревании реакционную жидкость упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель 90 г, гексан/этилацетат = 3:2) с получением белого твердого продукта 5d (5,53 г; выход: 85%). Т. кип. 112-115oС /0,45 Торр (59,9949 Па), т. пл. 42-43oС (лит. 50,5-51,5oС) (после перекристаллизации из гексан/изо-Рr2О), Rf=0,35 (гексан/этилацетат= 1: 2), 1Н-ЯМР (300 МГц, СDСl3)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Выход: 91%, т. кип. 103-106oС/0,47 Торр (59,9949 Па), т. пл. 62oС (лит. 69-70oС), 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Элементный анализ: C8H15N3. Вычислено: С 62,71; Н 9,87; N 27,42. Найдено: С 62,67; Н 9,97; N 27,72
Соединение 5b: 3,5-диизопропил-1Н-1,2,4-триазол
Выход: 82%, бесцветные игольчатые кристаллы из изо-Рr2О, т. кип. 140oС, 1Н-ЯМР (300 МГц, СDСl3)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Элементный анализ: C8H15N3. Вычислено: С 62,71; Н 9,87; N 27,42. Найдено: С 62,82; Н 9,90; N 27,55
Соединение 5с: 5-бутил-3-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол
Выход: 80%, бесцветные игольчатые кристаллы из изо-Рr2O, т. пл. 65oС, 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Элементный анализ: C9H15N3. Вычислено: С 65,42; Н 9,15; N 25,43. Найдено: С 65,25; Н 9,07; N 25,35
Соединение 5е: 5-бутил-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол
Выход: 52%, бесцветные игольчатые кристаллы из изо-Рr2О, т. пл. 85-86oС, 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Элементный анализ: C12H15N3. Вычислено: С 71,61; Н 7,51; N 20,88. Найдено: С 71,56; Н 7,46; N 21,18
Соединение 5f: 3-бутил-3-(2-фенилэтил)-1Н-1,2,4-триазол
Выход: 97%, т. кип. 141-144oС/0,47 Торр, т. пл. 58-60oС, 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Элементный анализ: C14H19N3. Вычислено: С 73,33; Н 8,35; N 18,32. Найдено: С 73,27; Н 8,43; N 18,54
Соединение 5g: 5-бутил-3-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол
Выход: 68%, бесцветные игольчатые кристаллы из изо-Рr2О, т. пл. 93-94oС, 1H-ЯМР (300 МГц, СDСl3)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Элементный анализ: C12H14N3F. Вычислено: С 65,74; Н 6,44; N 19,16. Найдено: С 65,84; Н 6,48; N 19,39
Соединение 5h: 5-бутил-3-(2-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол
Выход: 79%, бесцветное масло, т. кип. 208-210oС/0,9 Торр, 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Элементный анализ: C12H16N3F. Вычислено: С 65,74; Н 6,44; N 19,16. Найдено: С 65,64; Н 6,47; N 19,45
Соединение 5i: 5-бутил-3-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол
Выход: 55%, бесцветные игольчатые кристаллы из изо-Рr2O, т. пл. 108-109oС, 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Элементный анализ: C11H14N4. Вычислено: С 65,32; Н 6,98; N 27,70. Найдено: С 65,03; Н 6,84; N 27,91
Соединение 5j: 3-бутил-3-(фуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол
Выход: 95%, пластинчатые кристаллы из AcOEt, т. пл. 73-74oС, 1H-ЯМР (300 МГц, СDСl3)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Элементный анализ: C10H13N3O. Вычислено: С 62,81; Н 6,85; N 21,97. Найдено: С 63,01; Н 6,87; N 22,26
Соединение 5k: 5-бутил-3-(тиофен-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол
Выход: 74%, пластинчатые кристаллы из изо-Рr2О, т. пл. 60-61oС, 1H-ЯМР (300 МГц, СDСl3)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Элементный анализ: C10H13N3S. Вычислено: С 57,94; Н 6,32; N 20,27. Найдено: С 57,83; Н 6,42; N 20,38
(Ссылочный пример 2)
Синтез промежуточного соединения 7d:
3,5-дибутил-1-[2"-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2,4-триазол
К безводному ДМФ (5 мл) добавляли в атмосфере азота NaH (60%) (96 мг, 2,4 ммоль) и в эту смесь, которая охлаждалась на бане с ледяной водой, добавляли по каплям раствор соединения 5d (0,43 г, 2 ммоль) в безводном ДМФ (4 мл). Спустя двадцать минут к смеси добавляли раствор 4-бромметил-2"-цианобифенила (соединение 6) (0,82 г, 3 ммоль) в безводном ДМФ (4 мл) и баню с ледяной водой убирали. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа и добавляли в реакционную жидкость насыщенный водный раствор NH4Cl (10 мл) с последующей экстракцией Et2O (60 мл
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Элементный анализ: C24H28N4. Вычислено: С 77,38; Н 7,58; N 15,04. Найдено: С 77,12; Н 7,55; N 14,92
Другие 1-(2"-цианобифенил-4-ил)метил-1H-1,2,4-триазольные соединения 7а, 7b, 7с, 7е, 7f, 7g, 7h, 7i, 7j и 7k были получены таким же образом, как описано выше. Их выход и физические свойства показаны ниже. Для изомеров 8с и 8e-8k 1H-ЯМР спектр показал, что пик CH2Pr сдвинут в область слабого магнитного поля (<0,44 мд). Соединение 7а: 3,5-дипропил-1-(2"-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход: 94%, масло, элементный анализ: C22H24N4. Вычислено: С 76,71; Н 7,02; N 16,27. Найдено: С 76,76; Н 7,06; N 16,23
Соединение 7b: 3,5-диизопропил-1-[2"-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход: 99%, игольчатые кристаллы, полученные перекристаллизацией из изо-Рr2О, т. пл. 71-72oС, элементный анализ: C22H24N4. Вычислено: С 76,71; Н 7,02; N 16,27. Найдено: С 76,62; Н 7,25; N 16,13. Соединение 7с: 5-бутил-3-циклопропил-1-(2"-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход: 49% (отношение изомеров соединения 7с/соединения 8с=60:40), масло, элементный анализ: C23H24N4. Вычислено: С 77,50; Н 6,79; N 15,72. Найдено: С 77,25; Н 6,82; N 15,74. Соединение 7е: 5-бутил-3-фенил-1-(2"-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход: 58% (отношение изомеров соединения 7е/соединения 8е=78:22), игольчатые кристаллы, полученные перекристаллизацией из изо-Рr2О, т. пл. 74-75oС, элементный анализ: С26Н24N4. Вычислено: С 79,56; Н 6,16; N 14,27. Найдено: С 79,28; Н 6,12; N 14/42. Соединение 7f: 3-бутил-3-(2-фенилэтил)-1-(2"-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход: 52% (отношение изомеров соединения 7f/соединения 8f=53:46), масло, элементный анализ: C28H28N4. Вычислено: С 79,97; Н 6,71; N 13,32. Найдено: С 79,88; Н 6,72; N 13,09. Соединение 7g: 5-бутил-3-(4-фторфенил)-1-(2"-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход: 91% (отношение изомеров соединения 7g/соединения 8g=92:8), игольчатые кристаллы, полученные перекристаллизацией из изо-Рr2О, т. пл. 109-110oС, элементный анализ: C26H23N4F. Вычислено: С 76/08; Н 5,65; N 13,65. Найдено: С 75,87; Н 5,47; N 13,35. Соединение 7h: 5-бутил-3-(2-фторфенил)-1-(2"-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход: 69% (отношение изомеров соединения 7h/соединения 8h=89:11), игольчатые кристаллы, полученные перекристаллизацией из изо-Рr2O, т. пл. 81oС, элементный анализ: С26Н23N4F. Вычислено: С 76,08; Н 5,65; N 13,65. Найдено С 76,00; Н 5,48; N 13,39. Соединение 7i: 5-бутил-3-(пиридин-4-ил)-1-(2"-цианобифенил-4-ил)метил-1Н-1,2, 4-триазол
Выход: 46%, игольчатые кристаллы, полученные перекристаллизацией из изо-Рr2О, т. пл. 138-139oС, элементный анализ: С25Н23N5. Вычислено: С 76,31; Н 5,89; N 17,80. Найдено: С 76,08; Н 5,83; N 17,74. Соединение 7j: 3-бутил-3-(фуран-2-ил)-1-(2"-цианобифенил-4-ил) метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход: 62% (отношение изомеров соединения 7j/соединения 8j=70:30), пластинчатые кристаллы, полученные перекристаллизацией из изо-Рr2О, т. пл. 77,5-78,5oС, элементный анализ: С24Н22N4O. Вычислено: С 75,37; Н 5,80; N 14,65. Найдено: С 75,35; Н 5,59; N 14,72. Соединение 7k: 5-бутил-3-(тиофен-2-ил)-1-(2"-цианобифенил-4-ил)метил-1H-1,2,4-триазол
Выход: 86% (отношение изомеров соединения 7k/соединения 8k=88:12), игольчатые кристаллы, полученные перекристаллизацией из изо-Рr2О, т. пл. 73-74oС, элементный анализ: C24H22N4S. Вычислено: С 72,33; Н 5,56; N 14,06. Найдено: С 72,09; Н 5,32; N 14,06. (Ссылочный пример 3)
Синтез промежуточного соединения 9d:
3,5-дибутил-1-(2"-формилбифенил-4-ил)метил-1H-1,2,4-триазол
Соединение 7d (4,1 г, 11 ммоль) растворяли в безводном CH2Cl2 (80 мл) в атмосфере азота. В смесь, которая перемешивалась и охлаждалась до -80oС, добавляли по каплям 0,98 М раствор гексана (28 мл, 27 ммоль) в изо-Вu2АlH и спустя 1 час реакционную жидкость выливали в смесь уксусной кислоты (20 мл) и льда (20 г), к которой затем добавляли 1н. НСl (20 мл). После одного часа перемешивания органическую фазу отделяли и промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (50 мл
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Синтез соединения 1d:
3,5-дибутил-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол
Соединение 9d (405 мг, 1,08 ммоль) и 4-метокси-2-(5Н)-пирролидон (соединение 10) (305 мг, 2,70 ммоль) растворяли в абсолютном этаноле (0,5 мл) и в смесь добавляли 1н. гидроксид натрия (4 мл). После 1 часа перемешивания при комнатной температуре реакционную жидкость растворяли в этилацетате (20 мл). После промывания водой (10 мл) жидкость сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель 47 г, гексан/этилацетат = 1:3) с получением бесцветного маслянистого вещества (соединение 11d). Физические свойства соединения 11d показаны ниже. Rf= 0,24 (гексан/этилацетат = 1:3), ИК (чистая): 3649, 1684 см-1, 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Соединение 11d (0,95 г, 2,02 ммоль) растворяли в метаноле (7 мл) и в смесь добавляли 47% НВr (10 мл). После 1 часа перемешивания при комнатной температуре реакционную жидкость упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли СНСl3 (40 мл
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Выход 24% (из соединения 9), т. пл. 179-180oС, пластинчатые кристаллы (из этанола), элементный анализ: C26H28N4O2. Вычислено: С 72,87; Н 6,59; N 13,07. Найдено: С 73,14; Н 6,51; N 13,22. Данные 1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 0,96, 0,98 (каждый 3Н, т, J=7,6 Гц), 1,75, 1,77 (каждый 2Н, кв.т, J=7,6 Гц), 2,67, 2,68 (каждый 2Н, т, J=7,6 Гц). Бифенилметильная группа: 5,30 (2Н, с), 7,17 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,29 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,37-7,48 (4Н, м). Диоксопирролидиновая группа: 3,12 (2Н, с), 6,43 (1Н, с), 8,10 (1Н, с). Соединение 1b: 3,5-диизопропил-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1H-1,2,4-триазол
Выход 24% (из соединения 9), т. пл. 141-142oС, подобные песку кристаллы (из этилацетата), элементный анализ: C26H28N4O2. Вычислено: С 72,87; Н 6,59; N 13,07. Найдено: С 72,70; Н 6,30; N 12,88. Данные 1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 1,27, 1,35 (каждый 6Н, д, J=6,9 Гц), 3,01, 3,07 (каждый 1Н, кв.кв, J=6,9 Гц). Бифенилметильная группа: 5,33 (2Н, с), 7,15 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,29 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,37-7,46 (4Н, м). Диоксопирролидиновая группа: 3,11 (2Н, с), 6,42 (1Н, с), 8,08 (1Н, с). Соединение 1с: 5-бутил-3-циклопропил-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход 23% (из соединения 9), т. пл. 166-168oС, пластинчатые кристаллы (из этилацетата), элементный анализ: C27H28N4O2. Вычислено: С 73,61; Н 6,41; N 12,72. Найдено: С 73,47; Н 6,33; N 12,59. Данные 1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 0,90, 0,98 (7Н, м), 1,38 (2Н, кв.т, J=7,5 Гц), 1,62 (тт, J=7,5 Гц), 1,97-2,00 (1Н, м), 2,66 (2Н, т, J=7,5). Бифенилметильная группа: 5,26 (2Н, с), 7,18 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,29 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,37-7,48 (4Н, м). Диоксопирролидиновая группа: 3,12 (2Н, с), 6,43 (1Н, с), 8,10 (1Н, с). Соединение 1е: 5-бутил-3-фенил-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход 15% (из соединения 9), т. пл. 180-181oС, аморфное твердое вещество (из этилацетата), элементный анализ: С30Н28N4O2. Вычислено: С 75,61; Н 5,92; N 11,76. Найдено: С 75,50; Н 5,75; N 11, 65. Данные 1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 0,92 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,41 (2Н, кв.т, J=7,6 Гц), 1,73 (2Н, тт, J=7,6 Гц), 2,77 (2Н, т, J=7,6 Гц), 7,37-7,46 (3Н, м), 8,11 (2Н, д, J=8,2). Бифенилметильная группа: 5,41 (2Н, с), 7,24 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,30 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,37-7,46 (4Н, м). Диоксопирролидиновая группа: 3,12 (2Н, с), 6,43 (1Н, с), 7,99 (1Н, шир. с). Соединение 1f: 3-бутил-3-(2-фенилэтил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход 32% (из соединения 9), т. пл. 188-189oС, подобные песку кристаллы (из этанола), элементный анализ: C32H32N4O2. Вычислено: С 76,17; Н 6,39; N 11,10. Найдено: С 76,27; Н 6,35; N 11,09. Данные 1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 0,91 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,37 (2Н, кв.т, J=7,6 Гц), 1,69 (2Н, тт, J= 7,6 Гц), 2,70 (2Н, т, J=7,6), 2,99-3,12 (4Н, м), 7,14-7,47 (5Н, м). Бифенилметильная группа: 5,28 (2Н, с), 7,14-7,47 (8Н, м). Диоксопирролидиновая группа: 3,12 (2Н, с), 6,43 (1Н, с), 8,16 (1Н, с). Соединение 1g: 5-бутил-3-(4-фторфенил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход 33% (из соединения 9), т. пл. 188-190oС, игольчатые кристаллы (из этилацетат/гексана), элементный анализ: C30H27N4O2F. Вычислено: С 72,86; Н 5,50; N 11,33. Найдено: С 72,77; Н 5,35; N 11,36. Данные 1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 0,92 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,41 (2Н, кв.т, J=7,6 Гц), 1,73 (2Н, тт, J=7,6 Гц), 2,76 (2Н, т, J=7,6 Гц), 7,11 (2Н, т, J=8,7 Гц), 8,09 (2Н, дд, J=8,7, 5,5 Гц). Бифенилметильная группа: 5,39 (2Н, с), 7,24 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,31 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,39-7,44 (4Н, м). Диоксопирролидиновая группа: 3,12 (2Н, с), 6,43 (1Н, с), 8,10 (1Н, с). Соединение 1h: 5-бутил-3-(2-фторфенил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход 22% (из соединения 9), т. пл. 169-170oС, подобные песку кристаллы (из этилацетат/гексана), элементный анализ: C30H27N4O2F. Вычислено: С 72,86; Н 5,50; N 11,33. Найдено: С 72,75; Н 5,47; N 11,34. Данные 1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 0,92 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,41 (2Н, кв.т, J=7,4 Гц), 1,73 (2Н, тт, J=7,4 Гц), 2,78 (2Н, т, J=7,4 Гц), 7,13-7,47 (3Н, м), 8,06 (1Н, тд, J=7,6, 2,0). Бифенилметильная группа: 5,44 (2Н, с), 7,13-7,47 (8Н, м). Диоксопирролидиновая группа: 3,11 (2Н, с), 6,42 (1Н, с), 8,10 (1Н, с). Соединение 1i: 5-бутил-3-(пиридин-4-ил)1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход 13% (из соединения 9), т. пл. 144-145oС, игольчатые кристаллы (из этилацетат/гексана), элементный анализ: C29H27N5O2. Вычислено: С 72,94; Н 5,70; N 14,66. Найдено: С 72,65; Н 5,80; N 14,41. Данные 1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 0,92 (3Н, т, J=7,7 Гц), 1,40 (2Н, кв.т, J=7,7 Гц), 1,72 (2Н, тт, J=7,7 Гц), 2,78 (2Н, т, J=7,7 Гц), 7,99 (2Н, д, J=5,3 Гц), 8,68 (2Н, д, J=5,3 Гц). Бифенилметильная группа: 5,44 (2Н, с), 7,26 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,35-7,42 (5Н, м), 7,53 (1Н, д, J=7,3 Гц). Диоксопирролидиновая группа: 3,80 (2Н, с), 6,14 (1Н, с). Соединение 1j: 3-бутил-3-(фуран-2-ил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход 30% (из соединения 9), т. пл. 169-170oС, подобные песку кристаллы (из этилацетат/гексана), элементный анализ: C28H26N4O3. Вычислено: С 72,08; Н 5,62; N 12,01. Найдено: С 72,07; Н 5,57; N 12,13. Данные 1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 0,91 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,39 (2Н, кв.т, J=7,6 Гц), 1,72 (2Н, тт, J=7,6 Гц), 2,76 (2Н, т, J=7,6 Гц), 6,50 (1Н, дд, J=3,4, 1,8 Гц), 6,97 (1Н, дд, J=3,4, 0,9 Гц), 7,51 (1H, дд, J=1,8, 0,9 Гц). Бифенилметильная группа: 5,40 (2Н, с), 7,24 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,30 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,37-7,48 (4Н, м). Диоксопирролидиновая группа: 3,12 (2Н, с), 6,42 (1Н, с), 8,33 (1Н, с). Соединение 1k: 5-бутил-3-(тиофен-2-ил)-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход 37% (из соединения 9), т. пл. 186-187oС, подобные песку кристаллы (из этилацетата), элементный анализ: C28H26N4O2S. Вычислено: С 69,69; Н 5,43; N 11,61. Найдено: С 69,39; Н 5,40; N 11,68. Данные 1Н-ЯМР (500 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 0,91 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,39 (2Н, кв.т, J=7,4 Гц), 1,71 (2Н, тт, J=7,4 Гц), 2,75 (2Н, т, J=7,4 Гц), 7,09 (1Н, дд, J=5,2, 3,5 Гц), 7,22-7,45 (1Н, м), 7,68 (1H, дд, J=3,5, 1,1 Гц). Бифенилметильная группа: 5,38 (2Н, с), 7,22-7,45 (8Н, м). Диоксопирролидиновая группа: 3,12 (2Н, с), 6,42 (1H, с), 8,12 (1H, с). (Пример 2) Синтез соединения 2d:
3,5-дибутил-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-1H-1,2,4-триазол
Соединение 9d (1,55 г, 4,13 ммоль) и 4-метокси-2(5Н)-фуранон (соединение 12) (0,52 г, 4,56 ммоль) растворяли в абсолютном этиловом, спирте (6,5 мл) и в раствор добавляли 0,1н. LiOH (4 мл). Затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов, из него удаляли этиловый спирт при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат (100 мл
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Выход 40% (из соединения 9), т. пл. 160-161oС, пластинчатые кристаллы (из этилацетата), элементный анализ: C26H27N3O3. Вычислено: С 72,71; Н 6,34; N 9,78. Найдено: С 72,65; Н 6,21; N 9,52. Данные 1H-ЯМР (300 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 0,74, 0,93 (каждый 3Н, т, J=7,5 Гц), 1,51, 1,72 (каждый 2H, кв.т, J=7,5 Гц), 2,64, 2,65 (каждый 2H, т, J=7,5 Гц)
Бифенилметильная группа: 5,34 (2H, с), 7,28-7,47 (7Н, м), 8,33 (1Н, д, J=8,2 Гц)
Группа тетроновой кислоты: 4,96 (1Н, с), 6,21 (1Н, с)
Соединение 2b: 3,5-диизопропил-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1H-1,2,4-триазол
Выход 20% (из соединения 9), т. пл. 191-193oС, пластинчатые кристаллы (из этилового спирта), элементный анализ: C26H27N3O3. Вычислено: С 72,71; Н 6,34; N 9,78. Найдено: С 72,63; Н 6,27; N 9,73. Данные 1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 1,07, 1,28 (каждый 6Н, д, J=6,9 Гц), 2,98, 3,05 (каждый 1Н, кв.кв, J=6,9 Гц)
Бифенилметильная группа: 5,37 (2Н, с), 7,27 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,31-7,45 (5Н, м), 8,32 (1Н, д, J=8,2 Гц)
Группа тетроновой кислоты: 4,89 (1Н, с), 6,15 (1Н, с)
Соединение 2с: 5-бутил-3-циклопропил-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход 31% (из соединения 9), т. пл. 168-170oС, пластинчатые кристаллы (из этилацетата), элементный анализ: C27H27N3O3. Вычислено: С 73,45; Н 6,16; N 9,52. Найдено: С 73,35; Н 6,26; N 9,41. Данные 1H-ЯМР (300 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 0,71 (3Н, J=7,4 Гц), 0,95 (2Н, м), 1,23 (2Н, кв.т, J=7,4 Гц), 1,46 (2Н, тт, J=7,4 Гц), 1,90-1,97 (1Н, м), 2,63 (2Н, т, J= 7,4 Гц). Бифенилметильная группа: 5,29 (2Н, с), 7,25-7,47 (7Н, м), 8,32 (1Н, д, J=7,1 Гц). Группа тетроновой кислоты: 5,03 (1Н, с), 6,23 (1Н, с). Соединение 2е: 5-бутил-3-фенил-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход 22% (из соединения 9), т. пл. 188-189oС, игольчатые кристаллы (из этилацетата), элементный анализ: С30Н27N3О3. Вычислено: С 75,45; Н 5,70; N 8,80. Найдено: С 75,18; Н 5,78; N 8,96. Данные 1Н-ЯМР (300 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 0,68 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,24 (2Н, кв.т, J=7,4 Гц), 1,49 (2Н, тт, J=7,4 Гц), 2,70 (2Н, т, J=7,4 Гц), 7,30-7,47 (3Н, м), 7,91-7,95 (2Н, м). Бифенилметильная группа: 5,44 (2Н, с), 7,30-7,47 (7Н, м), 8,33 (1Н, д, J=8,2 Гц). Группа тетроновой кислоты: 4,91 (1Н, с), 6,27 (1Н, с). Соединение 2f: 3-бутил-3-(2-фенилэтил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход 31% (из соединения 9), т. пл. 184-185oС, подобные песку кристаллы (из этанола), элементный анализ: С32Н31N3О3. Вычислено: С 76,02; Н 6,18; N 8,31. Найдено: С 75,88; Н 6,06; N 8,33,
Данные 1H-ЯМР (300 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 0,89 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,35 (2Н, кв.т, J=7,5 Гц), 1,66 (2Н, тт, J=7,5 Гц), 2,71 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,96-3,11 (4Н, м), 7,12-7,44 (5Н, м)
Бифенилметильная группа: 5,33 (2Н, с), 7,12-7,44 (7Н, м), 8,20 (1Н, дд, J=8,5, 1,4 Гц). Группа тетроновой кислоты: 5,14 (1Н, с), 6,24 (1Н, с). Соединение 2g: 5-бутил-3-(4-фторфенил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход 21% (из соединения 9), т. пл. 175-176oС, пластинчатые кристаллы (из этилацетат/гексана), элементный анализ: C30H26N3O3F. Вычислено: С 72,71; Н 5,29; N 8,48. Найдено: С 72,84; Н 5,29; N 8,53. Данные 1H-ЯМР (300 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 0,70 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,22 (2H, кв.т, J=7,5 Гц), 1,50 (2Н, тт, J=7,5 Гц), 2,71 (2Н, т, J=7,5 Гц), 7,08 (2Н, т, J=8,7 Гц), 7,92 (2Н, дд, J=8,7, 5,6 Гц)
Бифенилметильная группа: 5,43 (2Н, с), 7,47 (7Н, м), 8,31 (1Н, дд, J= 7,1, 1,1 Гц). Группа тетроновой кислоты: 4,92 (1Н, с), 6,26 (1Н, с). Соединение 2h: 5-бутил-3-(2-фторфенил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход 23% (из соединения 9), т. пл. 184-185oС, игольчатые кристаллы (из этилацетата), элементный анализ: C30H26N3O3F. Вычислено: С 72,71; Н 5,29; N 8,48. Найдено: С 72,41; Н 5,15; N 8,56. Данные 1H-ЯМР (300 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 0,70 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,23 (2H, кв.т, J=7,6 Гц), 1,52 (2H, тт, J=7,6 Гц), 2,73 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,13-7,46 (3Н, м), 7,85 (1Н, тд, J=7,4, 1,5 Гц). Бифенилметильная группа: 5,47 (2H, с), 7,13-7,46 (7Н, м), 8,31 (1Н, дд, J=7,1, 1,1 Гц). Группа тетроновой кислоты: 4,88 (1Н, с), 6,24 (1Н, с). Соединение 2j: 3-бутил-3-(фуран-2-ил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход 10% (из соединения 9), т. пл. 172-173oС, подобные песку кристаллы (из этанола), элементный анализ: C28H25N3O4. Вычислено: С 71,93; Н 5,39; N 8,99. Найдено: С 71,79; Н 5,36; N 9,03. Данные 1H-ЯМР (300 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 0,90 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,38 (2Н, кв.т, J=7,6 Гц), 1,71 (2Н, тт, J=7,6 Гц), 2,79 (2Н, т, J=7,6 Гц), 6,53 (1Н, дд, J=3,5, 1,6 Гц), 6,94 (1Н, д, J=3,5 Гц), 7,53 (1Н, д, J=1,6 Гц). Бифенилметильная группа: 5,45 (2Н, с), 7,28-7,43 (7Н, м), 8,20 (1Н, дд, J=7,7, 1,7 Гц). Группа тетроновой кислоты: 5,14 (1Н, с), 6,23 (1H, с), 12,01 (1Н, с). Соединение 2k: 5-бутил-3-(тиофен-2-ил)-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил]бифенил-4-ил]метил-1Н-1,2,4-триазол
Выход 27% (из соединения 9), т. пл. 179-180oС, подобные песку кристаллы (из этанола), элементный анализ: C28H25N3O3S. Вычислено: С 69,54; Н 5,21; N 8,69. Найдено: С 69,27; Н 5,22; N 8,60. Данные 1H-ЯМР (300 МГц, СDСl3)
3,5 заместитель триазола: 0,90 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,39 (2Н, кв.т, J=7,6 Гц), 1,69 (2Н, кв.т, J=7,6 Гц), 2,77 (2Н, т, J=7,6 Гц), 7,10 (1Н, дд, J=5,2, 3,6 Гц), 7,27-7,43 (1Н, м), 7,66 (1Н, дд, J=3,6, 1,1 Гц). Бифенилметильная группа: 5,42 (2Н, с), 7,27-7,43 (7Н, м), 8,22 (1Н, дд, J=7,4, 1,4 Гц). Группа тетроновой кислоты: 5,14 (1Н, с), 6,24 (1H, с), 11,90 (1Н, с). (Ссылочный пример 4)
Синтез промежуточного соединения 17:
3,5-дибутил-1-(2"-цианобифенил-4-ил)метил-4Н-1,2,4-триазол
В атмосфере азота гидрохлорид соединения 4d (2,99 г, 18,1 ммоль) растворяли в абсолютном этиловом спирте (30 мл). В раствор прибавляли по каплям в течение 15 минут при перемешивании и охлаждении при -10oС раствор соединения 3d (2,16 г, 18,6 ммоль) в абсолютном этиловом спирте (70 мл) и затем температуру повышали до 0oС. Раствор помещали в колбу с пробкой и хранили при 5oС в течение 3 дней. Осадок фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель, 80 г; этилацетат) с получением белого твердого продукта соединения 15 (2,90 г, 70%). Rf=0,21 (этилацетат). В атмосфере азота соединение 15 (2,01 г, 8,81 ммоль) растворяли в абсолютном этиловом спирте (20 мл) и добавляли соединение 16 к раствору (1,41 г, 6,78 ммоль), который затем нагревали при 45-50oС в течение 2 часов и затем при 70oС в течение 21 часа. Реакционную жидкость упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель 80 г; этилацетат/метанол = 10:1) с получением соединения 17 (2,20 г, 87%), которое было бесцветным и маслянистым. Rf=0,23 (этилацетат/метанол = 10:1), ИК (чистый): 2224 см-1, 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Синтез соединения 19а:
3,5-дибутил-1-[2"-[(2,4-диоксопирролидин-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол
В атмосфере азота соединение 17 (480 мг, 1,29 ммоль) растворяли в безводном CH2Cl2. Затем в эту смесь, которую перемешивали и охлаждали при -80oС, добавляли по каплям 0,98 М гексановый раствор изо-Bu2AlH (3,46 мл, 3,22 ммоль) и 1 час спустя реакционную жидкость выливали в смесь уксусной кислоты (2,5 мл) и льда (3,4 г), к которой затем прибавляли 1н. НСl (4,2 мл). После перемешивания смеси в течение 4 часов органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором водного NaHCO3 (40 мл
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Для O-деметилирования продукта альдольной реакции, полученного взаимодействием соединения 18 (570 мг, 1,54 ммоль) с соединением 10 (440 мг, 3,85 ммоль) использовали НВr, как и в реакции, посредством которой соединение 1d было получено из соединения 9d. Соединение 19а было получено перекристаллизацией из AcOEt/изо-Рr2О в виде светло-желтых игольчатых кристаллов с выходом 33%. Т. пл. 185-186oС, Rf=0,15 (этилацетат/метанол = 10:1), ИК (КВr): 3206, 1682 см-1; 1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Синтез соединения 19b:
3,5-дибутил-1-[2"-[(4-гидрокси-2(5Н)-фуранон-5(Z)-илиден)метил] бифенил-4-ил]метил-4Н-1,2,4-триазол
Соединение 19b было получено реакцией соединения 18 с соединением 12 с выходом 20%, используя реакцию, с помощью которой было получено соединение 2d из соединения 9d. Белые кристаллы были получены перекристаллизацией из AcOEt/CH2Cl2. Т. пл. 166-168oС, ИК (КВr): 1760 см-1; 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179065/948.gif)
Пример исследования 1: Эффект ингибирования связывания ангиотензина II с рецептором ангиотензина II. Метод Сох et al. (Biochemical Pharmacology 33, 4057-4064 (1984) был модифицирован для осуществления эксперимента по ингибированию связывания рецептора ангиотензина II. Соединение настоящего изобретения (10-5 М-10-9 М) и 3Н меченый ангиотензин II (10-9 М) добавляли к фракции мембраны рецептора ангиотензина II (0,57 мг/мл), приготовленной из надпочечника кролика, и смесь оставляли для взаимодействия в 20 мМ буфере трис НС1 (рН: 7,0), содержащем 120 мМ NaCl, 5 мМ EDTA, 0,1 мМ PMSF и 0,2% БСА, при 30oС в течение 20 минут таким образом, чтобы конечный объем составлял 540 мкл. Затем, реакционную смесь быстро пропускали через фильтр (Ватман GF/B) и фильтр ополаскивали три раза 4 мл охлажденного на льду буфера. Затем с помощью жидкостного сцинцилляционного счетчика измеряли радиоактивность удержанного на фильтре 3Н меченого ангиотензина II, связанного с рецептором. Активность ингибирования связывания рецептора ангиотензина II соединением настоящего изобретения оценивали на основании концентрации (IC 50), необходимой для замещения 50% всего количества специфически связанного 3Н меченого ангиотензина II. Результаты показаны в таблице. Пример исследования 2: Ингибирующее действие соединений при сужении сосудов, вызванном ангиотензином II, с использованием аорты морских свинок. Самцов Hartly морских свинок (от 350 до 400 г) оглушали и умерщвляли, давая крови вытекать из общей сонной артерии. Сразу после смерти удаляли грудную аорту. От аорты отрезали спиральный образец шириной 2-3 мм и длиной 20-25 мм и суспендировали в 4,5 мл раствора Креббса-Хенслейта (К-Н) (120 мM NaCl, 4,7 мM KCl, 4,7 мM MgSO4, 1,2 мМ KH2PO4, 2,5 мМ CaCl2, 25 мМ NaНСО3 и 10 мМ глюкозы) в сосуде Магнуса (Magnus). Раствор К-Н в сосуде Магнуса (Magnus) выдерживали при 37oС и газообразную смесь, содержащую 95% О2 и 5% СО2, непрерывно барботировали через раствор. Сначала к образцу прилагали 1 г начального натяжения, затем его оставляли на 30 минут и к раствору добавляли 45 мкл 4М раствора KCl для индуцирования сокращения. После того как сокращение стабилизировалось, осуществляли процедуру промывания для замены раствора К-Н. Затем, после того как образец оставляли на 30 минут, добавляли 45 мкл растворителя ДМСО для инкубирования образца в течение 15 минут и для индуцирования сокращения добавляли 45 мкл раствора ангиотензина II (3
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
![новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4- диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента, патент № 2179976](/images/patents/291/2179015/8226.gif)
Исследования острой токсичности проводили для соединений 1d и 2d, описанных в таблице. Пятинедельным мышам (масса 24-32 г, 5 в группе) вводили перорально 250 мг/кг, 500 мг/кг и 1000 мг/кг соединений в суспензии, содержащей 0,1% карбоксиметилцеллюлозы, и после введения мышей наблюдали в течение 21 дня. В результате в каждой группе, которую подвергали обработке, в какой бы концентрации не вводили соединение, мыши не погибали. Кроме того, все мыши, у которых наблюдался физиологический переход веса, были в конце периода наблюдения вскрыты для установления отсутствия какой-либо патологии. (Пример препаративной формы)
Капсулы
100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг микрокристаллической целлюлозы и 10 мг стеарата магния смешивали и смесь гранулировали и помещали в стандартные желатиновые капсулы с получением капсул каждого активного ингредиента. Таблетки
100 мг порошкообразного активного ингредиента, 100 мг лактозы, 50 мг порошка крахмала, 140 мг микрокристаллической целлюлозы и 10 мг стеарата магния смешивали и смесь гранулировали. Обычным методом готовили таблетки для каждого активного ингредиента. Инъекции
1,0 мас. % порошкообразного активного ингредиента, 10 об.% пропиленгликоля и соответствующее количество парентеральной композиции растворяли в дистиллированной воде для инъекций и раствор запаивали в ампулу для приготовления инъекций для каждого активного ингредиента. Всю операцию проводили в асептических условиях. Токсичность соединений настоящего изобретения низкая, а их безопасность высокая. Основываясь на антагонизме кангиотензину II, они подавляют эффекты сужения сосудов и гипертензии, вызванных ангиотензином II, таким образом, снижая кровяное давление у животных, в частности у млекопитающих, таких как люди, собаки, обезьяны, кролики и крысы. Таким образом, соединения настоящего изобретения эффективны в качестве терапевтических средств при гипертензии и других заболеваниях, вызванных ангиотензином II, конкретно, при гипертензии, такой как простая, почечная или реноваскулярная гипертензия, и заболеваниях кровеносной системы, включая сердечную недостаточность.
Класс C07D403/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
Класс C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D405/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
Класс A61K31/41 содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол
Класс A61P9/12 антигипертензивные средства