псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты
Классы МПК: | C07D295/084 с атомами азота кольца и атомами кислорода или серы, связанными с одной и той же углеродной цепью, которая не прерывается карбоциклическими кольцами A61K31/495 содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин |
Автор(ы): | БЕРВАЕР Моник (BE), БОДСОН Ги (BE), ДЕЛИРС Мишель (BE), ДОЖИМОН Шарль (BE), ФАНАРА Доменико (BE), ТИММЕРМАН Жак (BE) |
Патентообладатель(и): | ЮСиБи, С.А. (BE) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1998-11-26 публикация патента:
20.05.2002 |
Изобретение относится к новым псевдополиморфным формам дигидрохлорида 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метил] -1-пиперазинил] этокси] уксусной кислоты, а именно безводному дигидрохлориду 2-[2-[4-[бис-(4-фторфенил)метил]-1-пиперазинил] этокси] уксусной кислоты и моногидрату дигидрохлорида 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метил] -1-пиперазинил] этокси] уксусной кислоты. Оно также относится к способам получения этих псевдополиморфных форм и к фармкомпозициям, их содержащим. Соединения обладают превосходными антигистаминными свойствами и пригодны в качестве антиаллергенного и антиспазматического агента. 8 с. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2
Формула изобретения
1. Безводный дигидрохлорид 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метил] -1-пиперазинил] этокси] уксусной кислоты, характеризующийся тем, что на его рентгенограмме наблюдаются пики при величинах угла рассеяния 2q: 13,7o![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новым псевдополиморфным кристаллическим формам дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4-фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, способам их получения и к фармацевтическим композициям, их содержащим. 2-[2-[4-(бис-(4-фторфенил)метил)1-пиперазинил] этокси] уксусная кислота, известная как и называемая далее эфлетиризин (INN: Международное несобственное название), представляет собой соединение следующей формулы![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182575/2182575-1t.gif)
Эфлетиризин подпадает под общую формулу I в европейском патенте 58146 и относится к замещенным производным бензгидрилпиперазина. Подобно 2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоте, известной как и называемый ниже цетиризин (INN), эфлетиризин, как было установлено, обладает превосходными антигистаминными свойствами. Он относится к фармакологическому классу антагонистов рецептора гистамина 1 второго поколения и обнаруживает in vitro высокое сродство и селективность для H1-рецепторов. Как цетиризин, он пригоден в качестве антиаллергенного, антигистаминного, бронходилаторного и антиспазматического агента. Последние клинические исследования показали полезность эфлетиризина при его введении в виде назального аэрозоля для лечения аллергического ринита и рино-конъюктивита (J.-F. Dessanges et.al, Allergy and Clin.Immunol. News (1994), Suppl. 2, abstract 1864; С. De Vos et.al., Allergy and Clin.Immunol. News (1994), Suppl. 2, abstract 428). Другие недавние клинические фармакологические исследования показали, что эфлетиризин дает неожиданно хорошие результаты при лечении крапивницы, атонического дерматита и чесотки. Эфлетиризин является аморфным твердым веществом. Однако очень желательно получать продукт с воспроизводимыми характеристиками, который во время приготовления препаративных форм ведет себя всегда одинаково, особенно в отношении предъявляемых требований. По этим причинам заявитель пытался получить кристаллические формы эфлетиризина. Хотя изучалось терапевтическое применение эфлетиризина, таким кристаллическим формам внимание пока не уделялось. Данное изобретение вытекает из неожиданного обнаружения двух псевдополиморфных кристаллических форм дигидрохлорида эфлетиризина, а именно безводного дигидрохлорида эфлетиризина и моногидрата дигидрохлорида эфлетиризина. Для удобства идентификации безводный дигидрохлорид эфлетиризина далее обозначается как "Форма А", а моногидрат дигидрохлорида эфлетиризина обозначается как "Форма В". Согласно другому аспекту данное изобретение предусматривает способы получения этих новых псевдополиморфных форм, а также способы конверсии Формы А в Форму В и Формы В в Форму А. Данное изобретение основано также на установлении того факта, что эти две новые псевдополиморфные формы имеют различные свойства. В частности, установлено, что твердые фармацевтические композиции, содержащие дигидрохлорид эфлетиризина в Форме А, более стабильны во времени при хранении, чем твердые фармкомпозиции, содержащие Форму В. Эта большая стабильность при хранении обусловлена лучшей совместимостью с твердыми носителями и разбавителями, обычно применяемыми в твердых фармкомпозициях. Соответственно, данное изобретение относится также к фармкомпозициям, содержащим Форму А или Форму В в сочетании с подходящими фармацевтическими эксципиентами, носителями или разбавителями, предпочтительно, к твердым фармкомпозициям, содержащим Форму А. Что касается способов получения этих псевдополиморфных форм дигидрохлорида эфлетиризина, то Форму В можно получить путем гидролиза в водной среде 2-[4-бис-(4-фторфенил) метил]-1-пиперазинил] этоксиацетамида в присутствии соляной кислоты при температуре, лежащей между 40oС и температурой нагревания реакционной смеси с обратным холодильником. Форма В затем может быть перекристаллизована в водном растворе кислоты или в смеси растворителей, содержащей воду и соляную кислоту. Форму В затем можно перевести в Форму А путем нагревания до температуры кипения в растворителе, таком как ацетон или метилэтилкетон. Форму А можно опять перевести в Форму В путем перекристаллизации в среде водной соляной кислоты. Следующие примеры иллюстрируют способы получения дигидрохлорида эфлетиризина в Форме А и Форме В в соответствии с настоящим изобретением. В этих примерах дифференциальные термограммы были получены на дифференциальном сканирующем калориметре PERKIN ELMER DSC 7 с температурным градиентом 20oС/мин. 1. Получение 2-[4-[бис-(4-фторфенил)метил]-1-пиперазинил]этоксиацетамида и его дигидрохлорида. Суспензию 11,0 г (0,038 мол) 1-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазина, 10,5 г (0,076 мол) 2-(2-хлорэтокси)ацетамида и 8,1 г безводного карбоната натрия в 40 мл ксилола нагревают с обратным холодильником при 140oС в течение 4 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают и затем промывают толуолом. Фильтрат и толуол, использованный для промывки, соединяют. Полученную органическую фазу экстрагируют 80 мл 1N водного раствора соляной кислоты и водную фазу дважды промывают толуолом. К полученной водной фазе добавляют толуол, затем добавляют 80 мл 1N водного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют один раз толуолом. Органическую фазу промывают один раз водой, сушат над безводным сульфатом натрия и испаряют растворители в ротационном испарителе досуха. На этой стадии остаток после выпаривания представляет собой 2-[4-[бис-(4-фторфенил)метил] -1-пиперазинил] этоксиацетамид, который можно превратить в дигидрохлорид следующим образом: остаток после испарения растворяют в 50 мл изопропанола и отфильтровывают; к изопропанольному раствору добавляют 4,38 N спиртовой раствор соляной кислоты (17,5 мл) и оставляют смесь кристаллизоваться. Осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом и диэтиловым эфиром, затем сушат в вакууме. Таким образом получают 15,8 г (90%) дигидрохлорида 2-[4-[бис-(4-фторфенил)метил] -1-пиперазинил]этоксиацетамида. Точка плавления: 229,51oС
Масс-спектр: 389 (свободное основание М+), 345 и 203. 2. Получение эфлетиризина. В круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой, трубкой для ввода азота и конденсатором, 30 г (0,065 мол) 2-[4-[бис-(4-фторфенил)метил] -1-пиперазинил] этоксиацетамида дихлорида добавляют к смеси 325 мл этанола, 130 мл 1N водного раствора гидроокиси натрия и 62 мл 6,3 N водного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и рН доводят до 5 при помощи 78 мл 5 N водного раствора соляной кислоты. Добавляют воду и под вакуумом в ротационном испарителе выпаривают этанол. Полученную водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха с получением 25 г сырого эфлетиризина в виде аморфного твердого вещества, 5 г которого перекристаллизовывают из ацетонитрила. Элементный анализ для C21H24F2N2O3:
Вычислено: С 64,60; Н 6,19; N 7,17; F 9,73. Найдено: С 64,45; Н 6,27; N 2,24; F 9,44. 3. Получение моногидрата дигидрохлорида эфлетиризина (Форма В). 37%-ный (вес./вес.) водный раствор соляной кислоты (6,38 л) добавляют к суспензии 2,76 кг (7,1 мол) 2-[4-[бис-(4-фторфенил)метил]-1-пиперазинил] этоксиацетамида в 6,4 л воды. Реакционную смесь нагреваю при 65oС в течение часа. Затем ее охлаждают до примерно 0oС и оставляют кристаллизоваться. Образующийся осадок отфильтровывают при 0oС, промывают соляной кислотой 6N (1,5 л) и получают сырой моногидрат дигидрохлорида эфлетиризина. Сырой продукт затем растворяют при нагревании при 60oС в 13,5 л воды и раствор дважды промывают 1 л толуола. Водную фазу подкисляют 16 л 37% (вес. /вес. ) водного раствора соляной кислоты и охлаждают до 0oС. Образующийся остаток отфильтровывают при 0oС, промывают 6N соляной кислотой (2,4 л) и сушат полученный продукт при 50oС в течение 4 дней. Получают моногидрат дигидрохлорида эфлетиризина в виде твердого вещества белого цвета (выход 3,14 кг; 92%). На дифференциальной сканирующей термограмме Формы В виден первый эндотермический пик между 155 и 170oС и второй эндотермический пик между 210 и 235oС. 4. Получение безводного дигидрохлорида эфлетиризина (Форма А):
Превращение Формы В в Форму А. Получают суспензию 3,143 кг (6,53 мол) Формы В, синтезированной в Примере 3, в 35 л метилэтилкетона. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Воду удаляют при нагревании с обратным холодильником в течение 2 часов и 50 минут при добавлении 5 л метилэтилкетона. Полученную смесь охлаждают до 25oС, перемешивают в течение ночи, отфильтровывают и промывают метилэтилкетоном (10 л). Получают безводный дигидрохлорид эфлетиризина (Форма А), который сушат при 50oС в вакууме (выход 98,6%, 2983 г). Элементный анализ для C21H24F2N2O3
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182003/8226.gif)
Вычислено: С 54,44; Н 5,66; N 6,05; Cl 15,30; F 8,19. Найдено: С 54,80; Н 5,68; N 5,86; Cl 15,50; F 8,21. Дифференциальная сканирующая термограмма Формы А показывает эндотермический пик между 220 и 235oС. 5. Превращение Формы А в Форму В. Готовят суспензию 699 г Формы А, полученной в Примере 4, в 3 л воды. Смесь нагревают при 60oС до полного растворения и сразу же фильтруют. К полученному раствору в течение 30 минут добавляют при 50oС 37% (вес./вес.) водный раствор соляной кислоты (3 л). Кристаллизацию инициируют несколькими кристаллами Формы В. Смесь охлаждают, перемешивают 1 час при комнатной температуре, затем 2 часа при 0oС. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают 0,6 л 6 N водного раствора соляной кислоты и сушат под вакуумом при 50oС (выход: 676 г, 93%). Элементный анализ для C21H25F2N2O3
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182003/8226.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182003/8226.gif)
Вычислено: С 52,41; Н 5,86; N 5,82; Cl 14,73; F 7,89. Найдено: С 52,08; Н 6,03; N 5,44; Cl 14,55; F 7,83. Псевдополиморфные Формы А и В дигидрохлорида эфлетиризина характеризуются далее рентгеновскими (Х-лучи) дифракционными спектрами и скоростью растворения. I. Рентгенограммы порошков. Рентгеновские исследования проводят на дифрактометре PHILIPS PW 1710 с использованием в качестве источника излучения Сu Кa. Образцы порошка, подвергаемого анализу, помещают в держатель образца без измельчения или перемешивания. Спектры снимали при комнатной температуре при величине угла рассеяния от 2q=4o до 2q=50o со скоростью сканирования 1o/мин. Для Формы А характерные дифракционные пики наблюдаются при величинах 2q:
13,7o
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
23,1o
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182001/177.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182149/174.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182149/174.gif)
![псевдополиморфные формы дигидрохлорида 2-[2-[4-(бис-(4- фторфенил)метил)-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, патент № 2182575](/images/patents/288/2182149/174.gif)
Класс C07D295/084 с атомами азота кольца и атомами кислорода или серы, связанными с одной и той же углеродной цепью, которая не прерывается карбоциклическими кольцами
Класс A61K31/495 содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин