способ приготовления раствора фармацевтической композиции на основе субстанции генно-инженерного (рекомбинантного) инсулина человека

Формула изобретения

1. Способ приготовления раствора фармацевтической композиции на основе инсулина для картриджей и/или флаконов, включающий подготовку препарата инсулина в виде водного раствора с концентрацией 100 ЕД/мл и внесение вспомогательных веществ, отличающийся тем, что при подготовке препарата используют субстанцию отечественного генно-инженерного (рекомбинантного) инсулина человека, в полученный раствор дополнительно вносят хлорид цинка, в качестве консерванта вносят м-крезол в растворе ацетата натрия, при этом вначале готовят раствор, содержащий 1,3-1,4 мг ацетата натрия и 2,5-3,5 мг м-крезола из расчета на 100 ЕД инсулина, далее смешивают полученный раствор с раствором, содержащим инсулин и 5-40 мкг хлорида цинка и 14-18 мг глицерина на 100 ЕД инсулина, устанавливают рН 6,9-7,8 путем добавления водного раствора гидроксида натрия и инъекционной воды до конечной концентрации инсулина в препарате 100 ЕД/мл.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что розлив осуществляют в картриджи, имеющие объем 1,5 или 3,0 мл.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что розлив осуществляют во флаконы объемом 5,0 или 10,0 мл.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области здравоохранения, а именно к получению применяемых в терапии сахарного диабета препаратов инсулина быстрого действия. Изобретение может быть использовано в фармацевтической промышленности для изготовления раствора отечественного генно-инженерного (рекомбинантного) инсулина человека 100 ЕД/мл для инъекций во флаконах или в картриджах (вкладышах), применяемых, как правило, для использования в шприц-ручках.

Известны различные растворы инсулина, содержащие 40 ЕД/мл, предназначенные для розлива препаратов во флаконы (1-3).

Известны быстродействующие препараты биосинтетического инсулина человека с содержанием гормона 40 и 100 ЕД/мл, предназначенные для розлива во флаконы, и препараты с содержанием инсулина человека 100 ЕД/мл, которые разливают в картриджи (4).

Известен способ приготовления препарата раствора свиного монокомпонентного инсулина, предназначенного для розлива в картриджи (5). По этому способу при подготовке препарата используют субстанцию свиного инсулина, простерилизованную с помощью предфильтра с диаметром пор 0,45 мкм и фильтра с диаметром пор 0,22 мкм, а в качестве консерванта применяют нипагин. Недостатками известного способа являются: а) использование в качестве консерванта нипагина, для растворение которого требуется нагревание его смеси с водой до температуры 85-90^oС с последующим охлаждением при тщательном контроле температуры из-за возможного обратного осаждения консерванта; в) необходимость проведения предварительной фильтрации перед стерилизующей фильтрацией.

Задачей изобретения является разработка способа приготовления фармацевтической композиции раствора отечественного генно-инженерного (рекомбинантного) инсулина человека 100 ЕД/мл для розлива его в картриджи и/или флаконы, который дает возможность проводить технологический процесс более эффективно, чем известный способ (5).

Задача решается созданием способа приготовления раствора генно-инженерного человеческого инсулина с дополнительным внесением хлорида цинка, применением в качестве консерванта м-крезола вместо нипагина и исключением предварительной фильтрации перед осуществлением стерилизующей фильтрации.

Заявленный способ осуществляют следующим образом.

Готовят предварительно растворы следующих компонентов (в расчете на 1 мл инъекционной воды): 3,86-4,71 мг м-крезола и 1,94 мг натрия уксуснокислого трехводного (раствора "А); 38,5 мг субстанции отечественного генно-инженерного инсулина человека, 5,8-35,8 мг хлорида цинка и 160 мг глицерина (раствор субстанции инсулина). Далее в раствор "А" при перемешивании добавляют раствор субстанции инсулина и 0,15 М раствор натрия гидроокиси до рН 6,9-7,8 (раствор "Б"). Далее через стерилизующий фильтр, последовательно, в стерильную емкость фильтруют раствор "Б", а затем при перемешивании раствора в него фильтруют инъекционную воду до 1 л. Далее раствор разливают в картриджи по 1,5 или по 3 мл, или во флаконы по 5 или 10 мл, которые укупоривают и обкатывают на них колпачки.

Разработанный способ позволяет приготовить раствор отечественного генно-инженерного инсулина человека для картриджей и/или флаконов, сохраняющий свои физико-химическое и биологические свойства при хранении в течение длительного времени (см. таблицы 1 и 2).

Для препарата разработан проект Фармакопейной статьи предприятия (ФСП).

Разработка заявленного препарата дает возможность обеспечить здравоохранение новым эффективным и недорогим отечественным средством для лечения сахарного диабета и существенно сократить импорт дорогостоящих зарубежных препаратов.

Заявленный способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Приготовление раствора "А". В 400 мл инъекционной воды растворяют 2,7 г м-крезола и 1,36 г натрия уксуснокислого трехводного. После полного растворения внесенных компонентов объем раствора доводят инъекционной водой до 700 мл.

Приготовление раствора субстанции инсулина. 3,85 г генно-инженерного инсулина человека с активностью 26 ЕД/мг и содержанием цинка 0,12% заливают 25 мл охлажденной до температуры 4^oС инъекционной воды и перемешивают, затем при перемешивании в суспензию добавляют 0,2 М раствор соляной кислоты до рН 3,0-3,4. Суспензию перемешивают до полного растворения инсулина, а затем в раствор, не прекращая перемешивание, вносят 1,21 мл 1% раствора цинка хлористого, содержащего 4,8 мг цинка в 1 мл. Перемешивание продолжают в течение 5 минут, а затем, не прекращая перемешивание, в раствор добавляют 16,0 г глицерина. После полного растворения глицерина объем раствора инъекционной водой доводят до 100 мл.

Приготовление раствора "Б". В раствор "А", при постоянном перемешивании, вносят 100 мл раствора субстанции инсулина, после чего 0,15 М раствором натрия гидроокиси доводят рН до 6,9.

Приготовление раствора инсулина. Через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, в стерильную емкость фильтруют раствор "Б" и недостающее количество (до 1 л) инъекционной воды.

Розлив раствора инсулина 100 ЕД/мл. Раствор разливают в картриджи по 1,5 или по 3 мл, или во флаконы по 5 или 10 мл. Картриджи или флаконы укупоривают и обкатывают на них колпачки.

Пример 2.

Приготовление раствора "А". В 400 мл инъекционной воды растворяют 3,3 г м-крезола и 1,36 г натрия уксуснокислого трехводного. После полного растворения внесенных компонентов объем раствора доводят инъекционной водой до 700 мл.

Приготовление раствора субстанции инсулина. 3,85 г генно-инженерного инсулина человека с активностью 26 ЕД/мг и содержанием цинка 0,12% заливают 25 мл охлажденной до температуры 10^oС инъекционной воды и перемешивают, затем при перемешивании в суспензию добавляют 0,2 М раствор соляной кислоты до рН 3,0-3,4. Суспензию перемешивают до полного растворения инсулина, а затем в раствор, не прекращая перемешивания, вносят 7,46 мл 1% раствора цинка хлористого, содержащего 4,8 мг цинка в 1 мл. Перемешивание продолжают в течение 15 минут, а затем, не прекращая перемешивания, в раствор добавляют 16,0 г глицерина. После полного растворения глицерина объем раствора инъекционной водой доводят до 100 мл.

Приготовление раствора "Б". В раствор "А", при постоянном перемешивании, вносят 100 мл раствора субстанции инсулина, после чего 0,15 М раствором натрия гидроокиси доводят рН до 7,8.

Приготовление раствора инсулина. Через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, в стерильную емкость фильтруют раствор "Б" и недостающее количество (до 1 л) инъекционной воды.

Розлив раствора инсулина 100 ЕД/мл. Раствор разливают в картриджи по 1,5 или по 3 мл, или во флаконы по 5 или 10 мл. Картриджи или флаконы укупоривают и обкатывают на них колпачки. Результаты контроля стабильности препарата при различных сроках хранения в картриджах и флаконах приведены в таблицах 1 и 2.

ЛИТЕРАТУРА

1. Jakcson R.L., Storvick W.O. et al. Neutral normal insulin.//Diabets. - 1972. - v.21. - p. 235-245.

2. Subcutantous insulin therapy. Berlin Heidelberg, New York, Tokyo: Springer - Verlag. - 1982.

3. Патент 2020954, кл A 61 K 37/26, 15.10.1994 (Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов).

4. Регистр лекарственных средств России (Энциклопедия лекарств). - М.: "Рлс-2000", 199, с.946.

5. Патент РФ 2157238, кл А 61 К 38/28, 10.10.2000 (Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов).