4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе
Классы МПК: | C07C233/66 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода углеводородного радикала, замещенного атомами галогена или нитро- или нитрозогруппами A61K31/167 имеющие атом азота карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например лидокаин, парацетамол |
Автор(ы): | Аляутдин Р.Н., Воронцов Е.А., Иванов А.А., Крюков Л.Н., Кузнецов С.Л., Москалева Е.Ю., Пальцев М.А., Посыпанова Г.А., Северин Е.С., Северин С.Е., Хомяков Ю.Н. |
Патентообладатель(и): | Аляутдин Ренад Николаевич, Воронцов Евгений Алексеевич, Иванов Алексей Алексеевич, Крюков Леонид Николаевич, Кузнецов Сергей Леонидович, Москалева Елизавета Юрьевна, Пальцев Михаил Александрович, Посыпанова Галина Ароновна, Северин Евгений Сергеевич, Северин Сергей Евгеньевич, Хомяков Юрий Николаевич |
Приоритеты: |
подача заявки:
2001-03-22 публикация патента:
27.07.2002 |
Описывается новое химическое соединение: 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид; способ его получения, заключающийся в ацилировании 4-нитро-3-трифторметиланилина хлорангидридом перфторпеларгоновой кислоты; фармацевтическая композиция, обладающая противоандрогенной активностью, содержащая в качестве активного ингредиента 4-нитро-3-трифторметилнонаноиланилид в эффективном количестве. 3 с. и 1 з.п.ф-лы, 3 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3
Формула изобретения
1. 4-Нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид формулы![4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, патент № 2186057](/images/patents/284/2186057/2186057-6t.gif)
2. Способ получения 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилида, отличающийся тем, что 4-нитро-3-трифторметиланилин подвергают ацилированию хлорангидридом перфторпеларгоновой кислоты. 3. Фармацевтическая композиция, обладающая противоандрогенной активностью, содержащая действующее начало и подходящий фармацевтический носитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего начала она содержит 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид в эффективном количестве. 4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что она используется при лечении андрогензависимых форм рака груди и простаты.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, конкретно к новому аналогу известного лекарственного средства "флутамид", способу его получения и фармацевтической композиции на его основе, которые могут быть использованы, также как и последний, в качестве антиандрогенного лекарственного средства: для лечения рака простаты, гормонально-зависимых форм рака груди, доброкачественных опухолей простаты, а также таких заболеваний, как волосатость, воспаление сальных желез, себорея и др. Среди нестероидных антиандрогенных препаратов, как уже отмечено, наиболее хорошо изучен и распространен в медицинской практике флутамид (I)![4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, патент № 2186057](/images/patents/284/2186057/2186057-1t.gif)
/Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 2, Харьков, 1997, с. 550/
Ограничением в использовании флутамида является его выраженная гепато- и миелотоксичность. Полагают, что в проявлении биологической активности флутамида важное значение имеют как ароматическая часть молекулы, содержащая две мощные электроноакцепторные группы (трифторметильную в мета-положении и нитрогруппу в пара-положении), так и его конформационные особенности, которые позволяют молекуле приобрести конфигурацию, наиболее близкую к структуре 5
![4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, патент № 2186057](/images/patents/284/2186028/945.gif)
2-бром-4"-нитро-3"-трифторметилизобутиранилид,
2-метокси-2-фтор-2-хлор-3"-трифторметилизобутиранилид,
2-иод-4"-нитро-3"-трифторметилизобутиранилид,
N-метил-2-бром-4"-нитро-3"-трифторметилизобутиранилид,
N-этил-2-бром-4"-нитро-3"-трифторметилизобутиранилид,
N-пропил-2-бром-4-нитро-3"-трифторметилизобутиранилид,
N-бутил-2-бром-4"-нитро-3"-трифторметилизобутиранилид,
2-гидрокси-4"-нитро-3"-трифторметилизобутиранилид,
3",4"-динитро-2-гидроксиизовалеранилид,
4"-хлор-2-гидрокси-3"-трифторметилциклобутилкарбанилид,
3"-хлор-2-гидрокси-4"-иодоциклопропилкарбанилид,
3"-бром-2-гидрокси-3-метил-4"-нитровалеранилид,
2"-гидрокси-3"-иод-4"-трифторметилизобутиранилид,
2,3-диметил-2-гидрокси-3"-метил-4"-нитровалеранилид и т.д. /только в пат. США 5994362 от 11.99 г. описано более 140 производных карбоксианилидов, обладающих антиандрогенными свойствами. См. также пат. США 3995060, 4139638, 4191775, 4329364, 4535092, 4666885, 4775661, 4895715; Е.Р. 0002892, 0253503, 0100172/. Описаны также способы их получения, заключающиеся в ацилировании замещенного анилина соответствующей кислотой или ее производными: ангидридами, галогенангидридами, сложными эфирами этих кислот, а также фармацевтические композиции, содержащие эти производные карбоксианилидов в эффективном количестве и подходящие фармацевтические разбавители или носители, в виде водных и масляных растворов, суспензий или эмульсий, твердых композиций для таблеток или пилюль /см., например, пат. США 4191775, 4535092, Е.Р. 0002892, 0253503, 0100172/. Поиски эффективных лекарственных средств ведутся также в другом направлении и заключаются в создании на основе уже известных аналогов флутамида и на его основе комплексных лекарственных препаратов, содержащих дополнительные лекарственные средства, а также в создании их специальных лекарственных композиций, в том числе полимерных пролонгированных форм /Пат. РСТ 99/52523, Пат. Великобритании 222947/. Введение атомов фтора и фторсодержащих группировок часто изменяет пути и скорости метаболизма биологически активных соединений /Saunders B.S. "Some of the Chemistry and Toxic Action of Organic Compounds contaning phosphorus and fluorine", Cambrige, 1957, p. 61-80; Faller R.W. "Biochemistry involving Corbon-fluorine Bonds", n. 4, 1976, р. 77/. Используя свои знания и опыт в вопросе создания новых биологически активных средств с целевой активностью, заявитель провел работу по созданию полифторсодержащих аналогов флутамида и исследованию их антиандрогенных свойств. Часть этих работ опубликована /см. Крюкова Л. Ю. и др. Синтез полифторсодержащих аналогов флутамида и их цитотоксическая активность. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 3, 1998; Северин С.Е. и др. Сравнение цитотоксической активности синтетических нестероидных антиандрогенов ин витро на культурах опухолевых клеток человека. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 4, 2000/. Таким образом, заявителем было получено новое вещество, у которого был обнаружен отличительный от всех известных ранее аналогов флутамида набор полезных свойств. Предметом настоящего изобретения является новое вещество: 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид формулы (Флустат)
![4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, патент № 2186057](/images/patents/284/2186057/2186057-2t.gif)
Предлагается также способ получения 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилида путем ацилирования 4-нитро-3-трифторметиланилина хлорангидридом перфторпеларгоновой кислоты. Заявляется также фармацевтическая композиция для лечения андрогензависимых раковых и других заболеваний, содержащая в качестве аналога флутамида 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид в эффективном количестве и подходящий фармацевтический носитель. В качестве наиболее близких структурных аналогов можно указать карбоксанилиды, описанные в пат. США 3426049, общей формулы
![4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, патент № 2186057](/images/patents/284/2186057/2186057-3t.gif)
где R - моно и дигалогеналкил C4-C8, причем галоген является хлором или бромом;
вещества обладают противомикробной активностью; и описанные в ЕР 0720980 общей структурной формулы
![4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, патент № 2186057](/images/patents/284/2186057/2186057-4t.gif)
где R может быть перфторалкилом C1-C8, однако Y1, Y2, Y3, Y4 - водород, галоген, циангруппа,
вещества могут быть использованы как средства борьбы с болезнями роста растений, в особенности, вызванные фитопатогенными грибами. Предлагаемое соединение не только обладает выраженным антиандрогенным эффектом, умеренной общей токсичностью, выраженной специфической токсичностью (так что это соотношение у него лучше, чем у флутамида), но и самостоятельно проявляет пролонгированность своих свойств. Реакцию ацилирования осуществляют в безводной органической среде, например, в пиридине, в инертной атмосфере при температуре 80-120oС. В качестве антиандрогенного лекарственного средства предлагаемое соединение используется в виде фармацевтической композиции, содержащей действующее начало в эффективном количестве (10-70% вес.) и подходящий фармацевтический носитель. Выбор последнего зависит от конкретной лекарственной формы. Это может быть подходящий фармацевтически пригодный растворитель, такой как диметилсульфоксид (ДМСО), или его смесь с физиологическим раствором, если композиция предназначена для инъекций. Это могут быть растительные масла, жидкие полиэтиленгликоли, водорастворимые полимеры, такие как желатин и крахмал, производные целлюлозы и др., твердые наполнители, обычно используемые как наполнители для таблеток, если средство предназначено для перорального введения, различные мазевые основы для создания лекарственных топ-форм. Противоандрогенные свойства композиции проиллюстрированы по общепринятым методикам на примерах подавления роста андрогензависимых форм раковых опухолей, как в условиях in vitro, так и in vivo, что является важным, но не единственным назначением патентуемых композиций. Оно распространяется, как и в случае Флутамида и его известных аналогов на весь спектр андрогензависимых заболеваний. Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. Получение 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилида (II). 4-Нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (II) получали ацилированием 4-нитро-3-трифторметиланилина хлорангидридом перфторпеларгоновой кислоты в пиридине (схема):
![4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, патент № 2186057](/images/patents/284/2186057/2186057-5t.gif)
Для этого к смеси 0,50 г (2,43
![4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, патент № 2186057](/images/patents/284/2186020/8226.gif)
![4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, патент № 2186057](/images/patents/284/2186020/8226.gif)
Класс C07C233/66 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода углеводородного радикала, замещенного атомами галогена или нитро- или нитрозогруппами
Класс A61K31/167 имеющие атом азота карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например лидокаин, парацетамол