бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она
Классы МПК: | C07D265/18 с гетероатомами, непосредственно присоединенными в положении 2 C07D413/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D413/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца A61K31/536 орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой A61P31/18 против вируса иммунодефицита |
Автор(ы): | ЯНГ Стивен Д. (US), БРИТЧЕР Сюзн Ф. (US), ПЕЙН Линда С. (US), ТРАН Ликхан О. (US), ЛАММА Вилльям К. Мл. (US) |
Патентообладатель(и): | МЕРК ЭНД КО., ИНК. (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1993-08-06 публикация патента:
10.08.2002 |
Описываются новые бензоксазиноновые соединения общей формулы I, в которой Х представляет галоген, X1 представляет тригалогенметил; Z представляет О; R представляет a) C1-8 алкил, незамещенный или замещенный галогеном, 5-членным насыщенным моноциклическим кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода; b) С2-4 алкенил, незамещенный или замещенный C1-4 алкокси, или с) С2-5 алкинил, незамещенный или замещенный С3-6 циклоалкилом, гидрокси, ди(С1-2 алкил)амино, C1-4 алкокси, фенилом, незамещенным или замещенным С1-4 алкокси, нитро, CN, 5-членным насыщенным моноциклическим кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода, или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения I могут быть использованы в целях ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ (включая ее резистентные разновидности), а также в целях предупреждения или лечения ВИЧ-инфекций и СПИДа. Указанные соединения могут быть использованы как таковые либо в виде их фармацевтически приемлемых солей, либо в качестве ингредиентов фармацевтических композиций, используемых как отдельно, так и в комбинации с другими противовирусными средствами, иммуномодуляторами, антибиотиками или вакцинами. Раскрываются также способы лечения СПИДа и способы предупреждения или лечения ВИЧ-инфекций, способ получения (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она. 10 с. и 3 з.п.ф-лы, 6 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186775/2186775-1t.gif)
Формула изобретения
1. Бензоксазиноны формулы![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186775/2186775-11t.gif)
в которой Х представляет галоген;
X1 представляет тригалогенметил;
Z представляет О;
R представляет a) С1-8алкил, незамещенный или замещенный галогеном, 5-членным насыщенным моноциклическим кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода; b) С2-4алкенил, незамещенный или замещенный С1-4 алкокси или c) С2-5алкинил, незамещенный или замещенный C3-6 циклоалкилом, гидрокси, ди(С1-2алкил)амино, С1-4алкокси, фенилом, незамещенным или замещенным С1-4алкокси, нитро, CN, 5-членным насыщенным моноциклическим кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода,
или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, которое представляет
(-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он;
(-)-6-хлор-4-фенилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он;
(+/-)-6-хлор-4-(2-цианофенил)этинил-4-(1,1,1-трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он;
(+/-)-4-(1-хлор-1,1-дифторметил)-4-(2-фенилэтинил)-6-хлор-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он;
(+/-)-4-(2-[диметиламинометил] этинил)-4-трифторметил-6-хлор-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он,
или его фармацевтически приемлемую соль. 3. Соединение по п.2, которое представляет (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль. 4. Фармацевтическая композиция, приемлемая для ингибирования обратной транскрипции ВИЧ, включающая эффективное количество соединения формулы I
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186775/2186775-12t.gif)
и фармацевтически приемлемый носитель,
в которой Х представляет галоген;
X1 представляет тригалогенметил;
Z представляет О;
R представляет a) С1-8алкил, незамещенный или замещенный галогеном, 5-членным насыщенным моноциклическим кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода b) С2-4алкенил, незамещенный или замещенный, С1-4алкокси, или c) С2-5алкинил, незамещенный или замещенный С3-6циклоалкилом, гидрокси, ди(С1-2алкил)амино, С1-4алкокси, фенилом, незамещенным или замещенным С1-4алкокси, нитро, CN, 5-членным насыщенным моноциклическим кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода или его фармацевтически приемлемая соль. 5. Способ ингибирования ВИЧ обратной транскриптазы, включающий введение млекопитающему эффективного количества (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она. 6. Способ предотвращения инфекции ВИЧ, или лечения заражения ВИЧ, или лечения AIDS или ARC, включающий введение млекопитающему эффективного количества (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она. 7. Фармацевтическая композиция, полезная для ингибирования ВИЧ обратной транскриптазы, включающая эффективное количество (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она и фармацевтически приемлемый носитель. 8. Фармацевтическая композиция, полезная для предотвращения или лечения инфекции ВИЧ, или лечения AIDS, или ARC, включающая эффективное количество (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она и фармацевтически приемлемый носитель. 9. Комбинация (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она с нуклеозидным аналогом, обладающим биологической активностью против ВИЧ обратной транскриптазы. 10. Комбинация AIDS антивирусного соединения, которым является (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2(S)-N"-(третбутилкарбамоил)-пиперазинил))-пентанамида и одного или нескольких ВИЧ ингибиторов, выбранных из группы, состоящей из 3-([4, 7-дихлор-1,3-бензоксазол-2-ил)метил] амино)-5-этил-6-метилпиридин-2(1Н)-она, азидотимидина, дидезоксиинозита или дидезоксицитозина. 11. Комбинация AIDS антивирусного соединения, которым является (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, и одного или нескольких ВИЧ ингибиторов, выбранных из группы, состоящей из 3- ([4,7-дихлор-1,3-бензоксазол-2-ил)метил]амино)-5-этил-6-метилпиридин-2-(1Н)-она, азидотимидина, дидезоксиинозита или дидезоксицитозина. 12. Способ получения (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она, включающий следующие стадии: (a) конденсация (+/-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она с разделяющим агентом; (b) разделение полученных диастереомеров и (с) удаление модификации разделяющего агента с получением целевого соединения. 13. Способ по п.12, в котором разделяющий агент является (-) камфанилхлоридом). Приоритет по пунктам:
07.08.92 - по пп.1 и 4-8;
27.04.93 - по пп.2, 3 и 9-13.
Описание изобретения к патенту
Настоящая заявка является родственной заявкам фирмы "Мерк", имеющим ссылочные 18429, I84291A и 18727. Эта заявка является частичным продолжением заявки фирмы "Мерк" 18793, поданной 7 августа 1992г., U.S.S.N 07/926607. Предшествующий уровень техникиРетровирус, называемый вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), является этиологическим фактором, ответственным за комплексное заболевание, выражающееся прогрессирующей деструкцией иммунной системы (синдром приобретенного иммунодефицита, СПИД) и дегенерацией центральной и периферической нервной системы. Этот вирус был ранее известен как LAУ, HTLУ-III, или АRУ. Общей характерной особенностью репликации ретровирусов является обратная транскрипция РНК-генома. осуществляемая с помощью обратной транскриптазы, кодируемой вирусным геномом, в результате чего происходит синтез ДНК-копий ВИЧ-последовательностей, который является необходимой стадией для репликации вируса. Известно, что некоторые соединения являются ингибиторами обратной транскриптазы, и в качестве эффективных средств используются для лечения СПИДа и аналогичных заболеваний, например азидотимидин или AZT. Путем секвенирования нуклеотидной последовательности ВИЧ было обнаружено, что в одной открытой рамке считывания присутствует pol-ген (Rather L. и др., Nature, 313, 277 (1985)). Нa основании гомологии аминокислотных последовательностей было обнаружено, что pol-последоватедьность кодирует обратную транскриптазу, эндонуклеазу и ВИЧ-протеазу (Тоh H. и др., ЕМВО J. 4, 1267 (1985). Power М. и др., Science 231, 1567 (1966). Pearl L. H. и др., Nаtuге 329, 351 (1987)). Авторами настоящей заявки было продемонстрировано, что соединения настоящего изобретения являются ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Преимущество соединений настоящего изобретения заключается в том, что они ингибируют резистентную обратную транскриптазу ВИЧ. Краткое описание изобретения
В настоящей заявке раскрываются соединения формулы I, определенной ниже. Эти соединения могут быть использованы в целях ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ (и ее резистентных разновидностей); в целях предупреждения инфицирования вирусом ВИЧ; а также в целях лечения ВИЧ-инфекций, СПИДа и/или АRС (СПИД-ассоциированный синдром); причем указанные соединения могут быть использованы как таковые или в виде фармацевтически приемлемых солей (если это целесообразно), либо в качестве ингредиентов фармацевтических композиций, используемых отдельно или в комбинации с другими противовирусными средствами, противоинфекционными средствами, иммуномодуляторами, антибиотиками или вакцинами. В настоящей заявке раскрываются также способы лечения СПИДа, способы предупреждения инфицирования вирусом ВИЧ, а также способы лечения ВИЧ-инфекций. Подробное описание изобретения и предпочтительных вариантов его осуществления
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, к их комбинациям или к их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы в целях ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ и ее резистентных разновидностей, а также в целях лечения ВИЧ-инфекций и вызываемого этими инфекциями синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Соединения формулы I имеют следующую структуру:
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186775/2186775-3t.gif)
где X представляет собой галоид;
X1 представляет собой тригалоидметил или пентагалоидэтил;
Z представляет собой О;
R представляет собой:
(а) С1-8-алкил, незамещенный или замещенный А, где А является галоидом, С3-6-циклоалкилом, CN, гидрокси, С1-4-алкокси, С2-4-алкинил-С1-4-алокси, арилокси, С1-4-алкилкарбонил, нитро, ди(С1-2-алкил)амино, С1-4-алкиламино-С1-2-алкил, гетероциклом или арилтио,
(в) С2-4-алкенил, незамещенный или замещенный,
(I) А, или
(II) арилом, незамещенным или замещенным А,
(с) С2-5-алкинил, незамещенный или замещенный
(I) А, или
(II) арилом, незамещенным иди замещенным А, или
(d) C3-4-циклоалкил, незамещенный или замещенный
(I) А, или
(II) арилом, незамещенным или замещенным А,
или их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее соединение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для ингибирования обратной транскрипции ВИЧ-генома и содержащей эффективное количество соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186775/2186775-4t.gif)
и фармацевтически приемлемый носитель,
где X представляет собой галоид,
X1 представляет собой тригалоидметил, пентагалоидэтил, С2-5-алкил, С2-5-алкинил, С3-5-циклоалкил или арил,
Z представляет собой O или
R представляет собой:
(А) С1-8-алкил, незамещенный или замещенный А, а А представляет собой галоид, С3-6-циклоалкил, СП, гидрокси, С1-4-алкокси, С2-4-алкинил-С1-4-алкокси, арилокси, С1-4-алкилкарбонил, нитро, ди(C1-2-алкил)aминo, С1-4-алкиламино-С1-2-алкил, гетероцикл или арилтио,
(в) С2-4-алкенил, незамещенный или замещенный:
(I) А, или
(II) арилом, незамещенным или замещенным А,
(с) С2-5-алкинил, незамещенный или замещенный
(I) А, или
(II)арилом, незамещенным или замещенным, А, или
(d) С3-4-циклоалкил, незамещенный или замещенный
(I) А, или
(II) арилом, незамещенным или замещенным А. Предпочтительными являются соединения 37.2, 4, 2, 5 и 24 таблицы 2 (по нисходящей степени предпочтительности). Указанные соединения имеют следующую структуру:
Соединение 37.2
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186775/2186775-5t.gif)
(-) 6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-2-он (наиболее предпочтительное соединение),
Соединение 4
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186775/2186775-6t.gif)
(-) 6-хлор-4-фенилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он,
Соединение 2
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186775/2186775-7t.gif)
(+/-) 6-хлор-4-(2-цианофенил)этинил-4-(1,1,1-трифторметил)-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-2-он,
Соединение 5
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186775/2186775-8t.gif)
(+/-) 4-(1-хлор-1,1-дифторметил)-4-(2-фенилэтинил)-6-хлор-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-2-он,
Соединение 24
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186775/2186775-9t.gif)
(+/-) 4-(2-диметиламинометилэтинил)-4-трифторметил-6-хлор-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он,
или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения настоящего изобретения проиллюстрированы в нижеприведенных таблицах I и II. Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметрические центры и могут существовать (за исключением тех случаев, о которых упоминается особо) в виде рацематов, рацемических смесей или отдельных диастереомеров, или энантиомеров, при этом, следует отметить, что все изомерные формы входят в объем настоящего изобретения. Символ (+/-) означает (+)оптические изомеры, (-) оптические изомеры или их смеси. Если какая-либо переменная (например, R) встречается более чем один раз в формуле I или в любой составной части этой формулы, то определение указанной переменной в данном конкретном случае не зависит от ее определения в любых других случаях. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, если только такие комбинации позволяют получить стабильные соединения. Используемый в настоящем описании термин "алкил" (если это не оговорено особо) означает прямые иди резветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие определенное количество атомов углерода. Термин "алкенил" относится к прямым или разветвленным алкильным группам, имеющим, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Термин "алкинил" относится к прямым или разветвленным алкильным группам, имеющим, по крайней мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Термин "галоид" или "галоин" означает фтор, хлор, бром и йод. Используемый в настоящем описании термин "арил" (если это не оговорено особо) означает фенил, нафтил, тетрагидронафтил, бифенил, фенатрил, антрил или аценафтил. Используемый в настоящем описании термин (если это не оговорено особо) "гетероцикл" или "гетероциклический" означает стабильное 5-7-членное моноциклическое кольцо или стабильное 8-11-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является ненасыщенным или частично насыщенным и которое состоит из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, причем гетероатомы азота и серы могут быть, но необязательно, окислены, а в любой бициклической группе любое из вышеуказанных гетероциклических колец является конденсированным с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено посредством любого гетероатома или атома углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Примерами таких гетероциклических элементов являются пиперидинил, пиперазинил, 2-оксипиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазецинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклинидил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, бензофуранил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиамофолинилсульфон и оксадиазолил. Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы методами, описанными ниже. Синтез безоксазинов настоящего изобретения может быть осуществлен общим методом, согласно которому конечная стадия представляет собой реакцию циклизации бензольного кольца, (см. схему I в конце описания). Сначала аминогруппу пара-хлоранилина защищают, например, пивалоилхлоридом, в результате чего получают соединение 2. Другими менее предпочтительными аминозащитными группами являются т-бутоксикарбонильная, ацетатная или изовалероильная группы. Затем соединение 2 подвергают реакции с алкиллитием, а предпочтительно с н-бутиллитием. В этой стадии металлирования могут быть также использованы и другие металлорганические соединения. Затем после реакции с CF3СООЕ и последующего гашения реакции получают соединение 3. Синтез третичного карбинола 4 осуществляют с помощью реакции присоединения Гриньяра, которой подвергают полученный кетон 3. В качестве реагента Гриньяра должна быть использована соль двухвалентного катиона, например Mg++ или Zn++. Многовалентные катионы, например, такие как Li++ или Na++, для данной реакции не подходят. Подходящими растворителями являются, но не ограничиваются ими, ТГФ или простой эфир. Температурные условия предусматривают широкий диаппазон реакционных температур, который составляет от около 0oС и примерно до комнатной температуры. Реакцию замыкания кольца осуществляют с использованием конденсирующих агентов, таких как 1,1-карбонилдиимидазол, фосген, диметилкарбонат или ди-(пара-нитрофенил)карбонат, и в результате этой реакции получают соединения настоящего изобретения 5. Циклизация может быть осуществлена с любым из указанных агентов, а также с другими агентами широкого ряда. Нижеприведенная схема IA (см. в конце описания) представляет собой конкретный вариант схемы I. Эта схема иллюстрирует синтез соединения L-741.211, которое представляет cобой рацемат соединения 37.2, описанный ниже в примере 6. Схема II (см. в конце описания) иллюстрирует один из методов дериватизации ацетиленовых заместителей в 4-положении бензоксазинового ядра. В соответствии с этой схемой соединение 6 сначала подвергают металлизации, а затем добавляют цинковую соль. Для получения соединения 7 осуществляют реакцию Хека, в которой используют катализатор, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) в сочетании с CuI. Схема III (см. в конце описания) иллюстрирует замещение 4-ацетиленовой группы N-содержащим гетероциклом. Реакция Манниха представляет собой реакцию конденсации формальдегида с гетероциклом, например пирролидином. Замещение на конечном атоме углерода осуществляют в присутствии СuI в качестве катализатора. Схема IV (см. в конце описания) иллюстрирует разделение оптических изомеров соединений формулы I или формулы II. На этой схеме раздедяющим агентом является (-)камфановая кислота. При этом могут быть использованы другие разделяющие агенты широкого диаппазона, например хлорид О-метилминдальной кислоты или реагент Mosher. Впрочем, процедуры разделения таких изомеров хорошо известны любому специалисту. Схема IVA (см. в конце описания) была специально разработана для разделения соединения L-741.211, образующегося при получении соединения L-743.726. Схема IVA и пример 6. Циклопропилацетилен получают по схеме V в соответствии с известными процедурами, описанными, например, С. Е.Hudson и др., J.Am.Chem. Sos. 94, 1158 (1972) и W.Schoberth и др., Synthesis 703 (1972). Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для получения препаратов в целях проведения анализов на поиск противовирусных соединений. Например, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для выделения ферментов-мутантов, которые являются прекрасным средством для скрининга наиболее сильных противовирусных соединений. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для установления или идентификации сайта связывания других противовирусных агентов с обратной транскриптазой ВИЧ, например, путем конкурентного ингибирования. Таким образом, соединения настоящего изобретения представляют собой коммерческие продукты, которые могут поставляться для вышеуказанных исследований. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в целях ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ, в целях предупреждения и лечения инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), а также в целях лечения патологических состояний, обусловленных инфицированием вирусом ВИЧ, например, таких как СПИД. Однако настоящее изобретение не ограничивается лишь лечением или предупреждением СПИДа или ВИЧ-инфекций, в объем настоящего изобретения также входит лечение широкого ряда состояний, обусловленных ВИЧ-инфекциями, например, таких как СПИД, ARC (СПИД-ассоциированный комплекс или предСПИД) (как симптомные так и бессимптомные), а также фактическое или возможное заражение вирусом ВИЧ. Например, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения ВИЧ-инфекций по подозрению заражения вирусом ВИЧ, например, после переливания крови, обменного вливания физиологических жидкостей, укусов, случайных уколов иглой или хирургических операций. Основным преимуществом соединений настоящего изобретения является их способность к высокоэффективному ингибированию обратной транскриптазы ВИЧ, которая является резистентной по отношению к другим противовирусным агентам, таким как L-697.661 (3-(/(4,7-дихлор-1,3-бензоксазол-2-ил)метил/амино)-5-этил-6-метилпиридин-2(IH)-он) или L-696.229 (3-/2-(1,3-бензоксазол-2-ил)этил/-5-этил-6-метилпиридин-2(IH)-он), или AZT. Для этих целей соединения настоящего изобретения могут быть введены перорально, парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, внутригрудинно или путем вливаний), путем ингаляций или ректально, в виде унифицированных лекарственных препаратов, содержащих соответствующие нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Поэтому, в другом своем варианте, настоящее изобретение относится к способу лечения и к фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения ВИЧ-инфекций и СПИДа. Этот способ лечения предусматривает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей фармацевтический носитель и терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения. Указанные фармацевтические композиции могут быть изготовлены в виде суспензий или таблеток для перорального введения, препаратов для ингаляций через нос, стерильных растворов для инъекций, например в виде стерильных водных или масляных суспензий для инъекций, или в виде суппозиториев. Композиция в виде пероральных суспензий могут быть получены в соответствии с хорошо известной техникой, обычно применяемой в фармацевтической практике для изготовления подобных препаратов, причем эти суспензии могут содержать микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителя, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу для повышения вязкости и подслащивающие/ароматизирующие агенты, хорошо известные специалистам. Композиции, изготовленные в виде таблеток немедленного действия, могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния, лактозу и/или другие наполнители, связующие, носители, дезинтеграторы, разбавители и замасливающие агенты, хорошо известные специалистам. Композиции, предназначенные для введения через нос с помощью аэрозолей или ингаляций, могут быть получены в соответствии с традиционной фармацевтической практикой в виде растворов в физиологических растворителях с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции (для повышения биологической доступности), фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, хорошо известных специалистам. Инъецируемые растворы или суспензии могут быть получены традиционными методами с использованием подходящих нетоксичных парентерально приемлемых разбавителей или растворителей, таких как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, либо подходящих диспергирующих или смачивающих и суспендирующих агентов, таких как стерильное мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Композиции в виде суппозиториев для ректального введения могут быть получены путем смешивания активного ингредиента с подходящим нераздражающим носителем, таким как какао, масло, синтетические сложные эфиры глицерина или полиэтиленликоли, которые являются твердыми при обычной температуре, но при введении в прямую кишку расплавляются и/или растворяются с высвобождением лекарственного средства. Доза соединений настоящего изобретения, предназначенных для перорального введения человеку, составляет в диапазоне от 1 до 100 мг/кг веса тела в виде дробных доз. Предпочтительно, если диапазон доз для перорального введения составляет от 0,1 до 10 мг/кг либо от 0,1 до 20 мг/кг веса тела в дробных дозах. При комбинированной терапии с нуклеозидными аналогами предпочтительная доза соединений настоящего изобретения для перорального введения в дробных дозах составляет от 0,1 до 20 мг/кг, а предпочтительная доза нуклеозидных аналогов для перорального введения в дробных дозах составляет от 50 мг до 5 г/кг веса тела. При этом следует отметить, что конкретная доза и частота ее введения каждому конкретному пациенту могут варьироваться в зависимости от различных факторов, например, таких как активность конкретно используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента, способ и время введения, скорость высвобождения лекарственного средства, комбинация лекарственных средств, тяжесть состояния пациента и организм-хозяин, подвергающийся терапии. Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединений-ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ с одним или несколькими агентами, используемыми для лечения СПИДа. Например, соединения настоящего изобретения могут быть с успехом введены в комбинации с эффективными количествами агентов против вируса, вызывающего СПИД, имунномодуляторов, антиинфекционных средств или вакцин, например, указанных в нижеследующей таблице III, причем соединения настоящего изобретения могут быть введены до введения и/или после введения вышеуказанных других активных агентов. Следует отметить, что объем настоящего изобретения не ограничивается лишь комбинациями соединений настоящего изобретения со средствами против СПИДа, иммуномодуляторами, противоинфекционными средствами или вакцинами, перечисленными в вышепривиденной Таблице III. В объем настоящего изобретения могут быть включены, в принципе, любые комбинации с любой фармацевтической композицией, используемой для лечения СПИДа. Например, соединение формулы I или формулы II могут быть с успехом введены в комбинации с нуклеозидным аналогом, обладающим биологической активностью против обратной транскриптазы ВИЧ. Подходящими нуклеозидными аналогами обычно являются терминаторы цепи, например AZT, ddC, dd1, D4T, НЕРТ и 3"-фтор-2",3"-дидезокситимидин. AZT может быть синтезирован по методам J.P.Horwitz и др., J.Org. Chem. 29, 2076 (1964); R.P.Glinski и др., J.Org. Chem. 38, 4299 (1973); C.K.Chu и др. , Tetrahedron Letters 29, 5349 (1988). Применение АZT в качестве терапевтического средства для лечения СПИДа раскрывается в патенте США 4724232. Соединение ddC может быть синтезировано по методам J.Р.Horwitz и др., J. Org. Сhеm. 32, 817 (1967); Р.Marumoto, Chem.Pharm. Bull. 22, 128 (1974) и T. -S. Lin и др., J.Med. Chem. 30, 440 (1987). D4T может быть синтезирован методами Herdewijn P. и др., J.Med.Chem. 30, 1270 (1987). НЕРТ может быть синтезирован методами Miyasaka Т. и др., J.Med.Chem. 32, 2507 (1989) и A.Rosowsky, J.Med.Chem. 24, 1177 (1981). Синтез ddC, dd1 и AZT также описан в EPO 484071. Соединение 3"-фтор-2", 3"-дидезокситимидин может быть синтезирован в соответствии с процедурами, описанными Herdewijn P. и др., J.Med.Chem. 30, 1270 (1987). Соединение L-735524 представляет собой N-(2(R)-гидрокси-1(s)-инданил)-2(R)-фенилметил-4-(s)-гидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2(s)-N-(т-бутилкарбоксамидо)пиперазинил))пентанамид или его фармацевтически приемлемую соль. Соединение L-697661 или "661" представляет собой 3-([4,7-дихлор-1,3-бензоксазол-2-ил)метил] амино)-5-этил-этил-6-метилпиридин-2(1Н)-он; соединение L-696229 представляет собой 3-[2-(1,3-бензоксазол-2-ил)этил] -5-этил-6-метилпиридин-2(1Н)-он. Синтез соединений L-697661 и L-696229 описан в ЕРО 484071 и ЕРО 462800 (эти два патента вводятся в настоящее описание в виде ссылки). Предпочтительными комбинациями являются одновременное, периодическое или поочередное введение L-743726 в сочетании с ингибитором ВИЧ-протеазы или без него. Необязательным третьим компонентом в данной комбинации является нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, такой как АZТ, ddC или dd1. Предпочтительным ингибитором ВИЧ являются соединение L-735524. Другим предпочтительным ингибитором обратной транскрилтазы ВИЧ является L-697661. Указанные комбинации могут обладать синергическим действием, ограничивающим размножение ВИЧ. При этом предпочтительными являются следующие комбинации: (1) L-743.726 с L-735.524 и необязательно с любым из L-697.661, АZT, dd1 или ddC; (2) L-743.726 с любым из L-697.661, AZT, ddl или ddC. В объем настоящего изобретения входят также фармацевтически приемлемые соли указанных комбинаций. ПРИМЕР I. (+/-) 4-[1,1,1-Трифторметил)-4-(1-бутен-4-ил)-6-хлор-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-2-oн (соединение 15). Стадия А: N-(4-хлорфенил)-2,2-диметилпропанамид. В 5-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную головной мешалкой, добавляли 4-хлоранилин (127,57 г, I M),1200 мл CHCl3 и 1200 мл насыщенного водного раствора Na2CO3. Капельную воронку подсоединяли к колбе и загружали 2,2-диметилпропаноилхлорид (129 мл, 1,05 М). После этого к энергично перемешанной смеси в течение часа по капле добавляли хлорангидрид. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 23 часа. Некоторая часть продукта выделялась в виде белых кристаллов. Эти кристаллы собирали путем фильтрации. Фильтрат переносили в делительную воронку, а слои отделяли. После этого слой хлороформа промывали водой и солевым раствором. После осушки сульфатом магния, фильтрации и удаления растворителя в вакууме получали дополнительный продукт. Две части этого продукта объединяли и перерристаллизовывали из кипящей смеси EtOAc/гексана, в результате чего получали 185,6 г N-(4-хлорфенил)-2,2-диметилпропанамида в виде белого кристаллического вещества. Стадия В: 1-(2-амино-5-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанон. В 3-литровую трехгорлую круглодонную колбу, осушенную в сушильном шкафу и снабженную головной мешалкой и отверстием для впуска аргона, и в 500-миллилитровую капельную воронку, осушенную в сушильном шкафу, добавляли N-(4-хлорфенил)-2,2-диметилпропанамид (100 г, 472 мМ) и 1 л безводного тетрагидрофурана. Этот раствор охлаждали в ледяной бане до 0oС, а в капельную воронку загружали н-бутиллитий (387 мл 2,5 М раствора в гексане, 968 мМ). После этого, медленно, в течение часа н-бутиллитиевый раствор по капле добавляли к амидному раствору, поддерживая при этом температуре ниже +5oС. После этого полученный раствор хранили при 0oС в течение часа, и в этот период времени образовывался оранжевый осадок. К полученной смеси по капле в течение 1 часа добавляли этил-1,1,1-трифторацетат (115 мл, 968 мМ). Образовавшийся прозрачный раствор выдерживали еще 30 минут. Реакционную смесь гасили 5%-ной водной соляной кислотой. После этого смесь разводили этилацетатом (1 л), а слои отделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 160 г желтого маслообразного вещества. Это вещество суспендировали в 1 л 3 н. водного раствора соляной кислоты и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем охлажденный раствоор разводили этилацетатом (1 л) и полученную смесь подщелачивали путем добавления концентрированной NH4OH. Слои отделяли, а органическую фазу промывали солевым раствором и сушили сульфатом магния, после чего фильтровали, концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле (1,5 кг), элюируя 15%-ным EtOAc в гексане. Отхроматографированный материал перекристаллизовывали из кипящего гексана и получали 57 г (54%) чистого 1-(2-амино-5-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанола в виде ярко-желтых кристаллов, т.пл. 9I-92oC. IH-ЯМР (CDCH3):
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186021/8804.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
хранили в течение часа при 0oС. В течение этого времени образовывался оранжевый осадок. После этого к смеси, по капле в течение 15 минут добавляли этил-1-хлор-1,1-дифторацетат (10,2 мл, 96,8 мМ). Полученный прозрачный раствор выдерживали еще в течение 30 минут. Реакцию завершали путем добавления 5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь разводили этилацетатом (1 л), а слои отделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 160 г желтого маслообразного вещества. Это вещество суспендировали в 200 мл 3 н. водного раствора соляной кислоты и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Охлажденный раствор разводили 500 миллилитрами этилацетата и смесь подщелачивали путем добавления концентрированного NH4OH. После этого слои разделяли, а органическую фазу промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле (350 г, элюент: 15% ЕtОАс в гексане). Отхроматографированный материал перекристаллизовывали из кипящего гексана, в результате чего получали 5,5 г чистого 1-(2-амино-5-хлорфенил)-2-хлор-2,2-дифторэтанола в виде ярко-желтых кристаллов, т.пл. 55-56oС. IН-ЯМР (CDCl3):
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186028/945.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186028/945.gif)
IH-ЯМР (CDCl3):
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186028/945.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186028/945.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186064/948.gif)
В этом анализе измеряли включение с помощью рекомбинантной обратной транскритазы ВИЧ (ВИЧ-RTR) (или другой RТ) меченного тритием дезоксигуанозин-монофосфата в осажденную кислотой кДНК при определенных значениях Кm dGТР и ро1уr(С) олигоd(G)12-18. Это включение ингибируется ингибитором настоящего изобретения. Этот анализ проводили в 55 мМ Триса (рН 8,2), 30 мМ КС1, 30 мМ MgCL2, I мМ дитиотреитола, 20 мкг/г С: dG12-18(Pharmacia)/мл, 8 мМ /3H/dGTP (New England Nuclear) 0,01% Тритона Х-100, 50 мМ этиленгликоль-бис (
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186027/946.gif)
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186021/8804.gif)
AIDS: - Синдром приобретенного иммунодефицита
HIV: - Вирус Иммунодефицита Человека
ARC: - Комплекс, связанный с AIDS
AZT: - зидовудин
ЗТС: - ламивудин
ddI: - дидеоксиинозин
ddC: - дидеоксицитидин
L-735524: индинавир, имеющий следующую структуру:
![бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции вич, лечения и предотвращения aids и arc, способ ингибирования вич обратной транскриптазы, способ предотвращения инфекции вич, лечения вич и arc, комбинации, способ получения (-)-6-хлор- 4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2н-3,1- бензоксаз ин-2-она, патент № 2186775](/images/patents/284/2186775/2186775-10t.gif)
L-697661: 3-([(4,7-дихлор-1,3-бензоксазол-2-ил)метил]амино)-5-этил-6-метилпиридин-2(1Н)-он,
L-743726: эфавиренц (a.k.a. cоединение 37.2). Следует отметить, что пункты формулы изобретения, направленные на комбинационные методы лечения, являются весьма важным аспектом данного изобретения, потому что наиболее обычный способ лечения СПИДа заключается в применении сочетания лекарственных средств против СПИДа. В приложении даются несколько статей/аннотаций, демонстрирующих эффективность эфавиренцa (a.k.a. cоединения 37.2) одного и в сочетании с индинавиром (cоединением L-735524) и другими лекарственными средствами против СПИД, включая зидовудин (AZT) и ламивудин (ЗТС). Эти ссылочные источники предоставляют данные по дозам, используемым в этих сочетаниях, и должны быть признаны подтверждающими утверждение заявителей о том, что данное изобретение заявляет полезное лечение лекарствами. Фармацевтическая композиция на основе эфавиренца (L-743726) дается в табл. 6 и служит для подтверждения притязаний на фармацевтические композиции.
Класс C07D265/18 с гетероатомами, непосредственно присоединенными в положении 2
синтез бензоксазинона - патент 2385868 (10.04.2010) | |
ингибиторы mif - патент 2383541 (10.03.2010) | |
способ синтеза гетероциклических соединений - патент 2346936 (20.02.2009) | ![]() |
Класс C07D413/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
Класс C07D413/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
Класс A61K31/536 орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой
Класс A61P31/18 против вируса иммунодефицита