ингибиторы пренилтрансфераз

Формула изобретения

1. Соединение формулы I или формулы II





где R₁ обозначает NR₂₀R₂₁;

R₂ обозначает (СН₂)_mSR₂₂, где m обозначает 1-6;

каждый из R₃ и R₇, независимо, обозначает СН₂ или С(О);

каждый из R₄ и R₁₅, независимо, обозначает Н;

каждый из R₅ и R₁₆, независимо, обозначает Н или замещенную или незамещенную часть молекулы, выбранную из таких групп, как низший алкил, тио-низший алкил, где указанным заместителем является низший алкил;

каждый из R₆, R₈, R₉, R₁₁, R₁₂, R₁₃ и R₁₇, независимо, обозначает Н или замещенную или незамещенную часть молекулы, выбранную из таких групп, как низший алкил, тио-низший алкил, где указанным заместителем является низший алкил;

R₁₀ обозначает S;

R₁₈ обозначает COOR₂₇ или R₁₈ вместе с R₁₆ образует -СООСН₂СН₂-;

R₁₉ обозначает замещенный или незамещенный арил-низший алкил, где указанным заместителем является галоген и

каждый из R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₇, независимо, обозначает Н или низший алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу I, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу II, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.2, где R₂ обозначает (CH₂)_mSR₂₂, каждый из R₄ и R₁₅, независимо, обозначает Н; R₅ обозначает низший алкил; R₆ обозначает Н; каждый из R₈, R₉, R₁₁ и R₁₂, независимо, обозначает Н или низший алкил; R₁₀ обозначает S; R₁₃ обозначает Н; R₁₆ обозначает низший алкил или замещенный тио-низший алкил, где указанным заместителем является низший алкил; и R₁₇ обозначает Н; или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п. 4, где R₁ обозначает NR₂₀R₂₁ и R₂ обозначает (CH₂)_mSR₂₂, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.5, где R₃ обозначает СН₂, каждый из R₈ и R₉, независимо, обозначает Н, и R₁₈ обозначает COOR₂₇, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п. 6, где R₁ обозначает NH₂, R₂ обозначает CH₂SH, R₅ обозначает СН(СН₃)(СН₂СН₃), СН(СН₃)₂ или С(СН₃)₃, каждый из R₁₁ и R₁₂, независимо, обозначает СН₃, R₁₆ обозначает (СН₂)₂SСН₃, (СН₂)₃СН₃ или СН₂СН (СН₃)₂, R₁₈ обозначает СООН или СООСН₃, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.3, где R₂ обозначает (CH₂)_mSR₂₂, где каждый из R₈, R₉, R₁₁ и R₁₂, независимо, обозначает Н или низший алкил, R₁₀ обозначает S, R₁₃ обозначает Н, и R₁₅ обозначает H, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п. 8, где R₁ обозначает NR₂₀R₂₁ и R₂ обозначает (CН₂)_mSR₂₂, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.9, где R₃ обозначает СН₂, R₈ и R₉ обозначает Н, и R₁₉ обозначает замещенный или незамещенный арил-низший алкил, где указанным заместителем является галоген или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п. 10, где R₁ обозначает NH₂, R₂, обозначает CН₂SH, каждый из R₁₁ и R₁₂, независимо, обозначает СН₃; и R₁₉ обозначает 2,3-дихлорбензил или 1-нафтилметил, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, представленное формулой (см. графическую часть).

13. Соединение состоящее из первого фрагмента и второго фрагмента, где каждый из указанных первого и второго фрагментов, независимо, представлен формулой I или формулой II из п.1, за исключением того, что каждый R₂ первого фрагмента и R₂ второго фрагмента, независимо, обозначает -(CH₂)S- и образует дисульфидную связь, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.13, где указанные первый и второй фрагмент являются идентичными, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Способ лечения опухолей или рестеноза у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который содержит введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его соли по п.1.

16. Способ по п.15, где указанное соединение или соль являются таковыми по п.12.

17. Способ по п.16, где указанное соединение или соль являются таковыми по п.13.

Описание изобретения к патенту

Предпосылки к созданию изобретения

Семейство Ras белков является важным в модулирующем клеточный рост пути сигнальной трансдукции. Белок продуцируется в рибосоме, выделяется в цитозоль и посттрансляционно модифицируется. Первой стадией в ряду пост трансляционных модификаций является алкилирование Cys¹⁶⁸ фарнезил- или геранилгеранилпирофосфатом в реакции, катализируемой ферментами пренилтрансферазами, такими как фарнезилтрансфераза и геранилгеранилтрансфераза (Hancoc, JF, et al., Cell 57:1167-1177 (1989)). Впоследствии три С-концевые аминокислоты отщепляют (Gutierrez, L., et al., EMBO J. 8:1093-1098 (1989)) и концевой Cys превращают в сложный метиловый эфир (Clark, S., et al., Proc. Nat"l Acad. Sci. (USA) 85:4643-4647 (1988)). Некоторые формы Ras также обратимо пальмитоилируют на остатках цистеина, непосредственно N-концевых к Cys¹⁶⁸ (Buss, JE, et al. , Mol. Cell. Biol. 6:116-122 (1986)). Предполагается, что эти модификации повышают гидрофобность С-концевого региона Ras, заставляя их локализоваться на поверхности клеточной мембраны. Локализация Ras на клеточной мембране необходима для сигнальной трансдукции (Willumsen, ВМ, et al. , Science 310:583-586 (1984)).

Онкогенные формы Ras наблюдаются в относительно большом числе раковых заболеваний, включая свыше 50 процентов раковых заболеваний толстой кишки и свыше 90 процентов панкреатических раковых заболеваний (Bos, JL, Cancer Research, 49:4682-4689 (1989)). Эти наблюдения подтверждают, что вмешательство в функцию опосредуемой Ras сигнальной трансдукции может быть полезным в лечении рака.

Ранее было обнаружено, что С-концевой тетрапептид Ras является мотивом "СААХ" (где С обозначает цистеин, А обозначает алифатическую аминокислоту и Х обозначает какую-либо аминокислоту). Было показано, что тетрапептиды, имеющие эту структуру, являются ингибиторами пренилтрансфераз (Reiss, et al., Cell 62: 81-88 (1990)). Слабая потенция этих прежних ингибиторов фарнезилтрансфераз побуждает искать новые ингибиторы с более благоприятным фармакокинетическим характером (James, GL, et al., Science 260:1937-1942 (1993); Kohl, NE, et al., Proc. Nat"l Acad. Sci. USA 91:9141-9145 (1994)); deSolms, SJ, et al. , J. Med. Chem. 38:3967-3971 (1995); Nagasu, Т, et al., Cancer Research 55: 5310-5314 (1995); Lerner, EC, et al., J. Biol. Chem. 270: 26802-26806 (1995); Lerner, EC, et al., J. Biol. Chem. 270:26770 (1995) и James et al., Proc. Nat"l. Acad. Sci. USA 93:4454 (1996)).

Недавно было обнаружено, что ингибитор пренилтрансферазы может блокировать рост Ras-зависимых опухолей у голых мышей (Kohl, NE, et al., Proc. Nat"l Acad. Sci. USA 91:9141-9145 (1994)). Кроме того, было обнаружено, что свыше 70 процентов громадного числа образцов линий опухолевых клеток подавляются ингибиторами пренилтрансферазы с большей селективностью, чем нетрансформированные эпителиальные клетки (Sepp-Lorenzino, I, et al., Cancer Research, 55:5302-5309 (1995)).

Краткое описание изобретения

В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы I или формулы II





где R₁ обозначает Н или NR₂₀R₂₁;

R₂ обозначает (CН₂)_mSR_22, (CH₂)_mSSR₂₂, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный гетероцикл-низший алкил, где m обозначает 1-6 и заместителем является низший алкил, низший алкенил, арил или арил-низший алкил;

каждый из R₃ и R₇, независимо, обозначает СН₂ или С (О) ;

каждый из R₄ и R₁₅, независимо, обозначает Н или низший алкил;

каждый из R₅ и R₁₆, независимо, обозначает Н или замещенную или незамещенную часть молекулы, выбранную из таких групп, как низший алкил, тио-низший алкил, низший аленил, тио-низший алкенил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил, арил и арил-низший алкил, где заместителем является низший алкил, гидрокси, галоген, С(O)HR₂₃R₂₄ или СООН;

каждый из R₆, R₈, R₉, R₁₁, R₁₂, R₁₃ и R₁₇, независимо, обозначает Н или замещенную или незамещенную часть молекулы, выбранную из таких групп, как низший алкил, низший алкенил, тио-низший алкил, циклоалкил, арил и арил-низший алкил, где заместителем является низший алкил, галоген, гидрокси, С(O)HR₂₅R₂₆ или СООН;

R₁₀ обозначает S, SO или SO₂;

R₁₈ обозначает COOR₂₇ или С(O)NR₂₈R₂₉ или вместе с R₁₆ образует -COOCH₂CH₂-;

R₁₉ обозначает замещенную (одним или несколькими заместителями, такими как указано ниже) или незамещенную часть молекулы, выбранную из таких групп, как низший алкил, низший алкенил, арил и арил-низший алкил, где заместителем является низший алкил (например, алкилгруппа может также считаться и заместителем тоже), галоген или алкокси, и

каждый из R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈ и R_29, независимо, обозначает Н или низший алкил; при условии что, если R₂ обозначает (CH₂)_mSH и R₅ обозначает тио-низший алкил, свободные тиогруппы R₂ и R₅ могут образовывать дисульфидную связь,

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном воплощении соединение является соединением формулы I, где R₂ обозначает (CH₂)_mSR₂₂, гетероцикл или гетероцикл-низший алкил; каждый из R₄ и R₁₅, независимо, обозначает Н; R₅ обозначает низший алкил; R₆ обозначает Н; каждый из R₈, R₉, R₁₁ и R₁₂, независимо, обозначает Н или низший алкил; R₁₀ обозначает S; R₁₃ обозначает Н; R₁₆ обозначает низший алкил или замещенный тио-низший алкил, где заместителем является низший алкил, и R₁₇ обозначает Н. В этом воплощении R₁ может быть NR₂₀R₂₁ (например, NH₂); R₂ может быть (CH₂)_mSR₂₂ (например, CH₂SH) ; R₃ может быть СН₂; каждый из R₈ и R₉, независимо, может быть Н; и R₁₈ может быть COOR₂₇; кроме того, R₅ может быть СН(СН₃)(СН₂СН₃), (СН₂)₃СН₃, СН(СН₃)₂ или С(СН₃)₃; каждый из R₁₁ и R₁₂, независимо, может быть СН₃; R₁₆ может быть (СН₂)₃СН₃ или СН₂СН (СН₃)₂; и R₁₈ может быть СООН или СООСН₃. В таком же воплощении R₁ может быть Н; R₂ может быть гетероцикл или гетероцикл-низший алкил; R₃ может быть СН₂; каждый из R₈ и R₉, независимо, может быть Н; и R₁₈ может быть COOR₂₇; где R₂₇ обозначает Н или низший алкил; кроме того, R₂ может быть имидазолил или имидазолил-низший алкил; R₅ может быть СН(СН₃), (СН₂СН₃), СН(СН₃)₂ или С(СН₃)₃; каждый из R₁₁ и R₁₂, независимо, может быть СН₃; R₁₆ может быть (СН₂)₂ SСН₃, (СН₂)₃СН₃ или СН₂СН(СН₃)₂ и R₁₈ может быть СООН или СООСН₃.

В другом воплощении соединение является соединением формулы II, где R₂ обозначает (CH₂)_mSR₂₀, гетероцикл или гетероцикл-низший алкил; каждый из R₈, R₉, R₁₁ и R₁₂, независимо, обозначает Н или низший алкил; R₁₀ обозначает S; R₁₃ обозначает Н; и R₁₅ обозначает Н. В этом воплощении R₁ может быть NR₂₀R₂₁; R₂ может быть (CH₂)_mSR₂₂; R₃ может быть СН₂; каждый из R₈ и R₉, независимо, может быть Н; и R₁₉ может быть замещенный или незамещенный арил-низший алкил, где заместителем является галоген или низший алкил; кроме того, R₁ может быть NH₂; R₂ может быть CH₂SH; каждый из R₁₁ и R₁₂, независимо, может быть СН₃; и R₁₉ может быть 2,3-дихлорбензил или 1-нафтилметил. В таком же воплощении R₁ может быть Н; R₂ может быть гетероцикл или гетероцикл-низший алкил; R₃ может быть СН₂; каждый из R₈ и R₉, независимо, может быть Н; и R₁₉ может быть замещенный или незамещенный арил-низший алкил, где заместителем является галоген или низший алкил; кроме того, R₂ может быть имидазолил или имидазолил-низший алкил; каждый из R₁₁ и R₁₂, независимо, может быть СН₃; и R₁₉ может быть 2,3-дихлорбензил или 1-нафтилметил. Примеры данного изобретения включают соединения 1-21 (см. в конце описания).

В другом аспекте изобретение относится к димерному соединению, состоящему из первого фрагмента и второго фрагмента молекулы, где каждый из первого и второго фрагмента, независимо, представлен формулой I или формулой II, указанными выше, за исключением того, что каждый R₂ первого фрагмента молекулы и R₂ второго фрагмента, независимо, обозначает -(СН₂)_mS- и образует дисульфидную связь; или его фармацевтически приемлемой соли. Первый и второй фрагменты могут быть идентичными или разными. Действительно, R₂ первого фрагмента и R₂ второго фрагмента также могут быть идентичными или разными. Пример такого димерного соединения показан ниже:



Соединение 22

Соединения данного изобретения могут иметь асимметричные центры и существовать в виде рацематов, рацемических смесей и отдельных диастереомеров, и вместе со всеми возможными изомерами, включая оптические изомеры, включены в данное изобретение. Для простоты, там где не обозначена специфическая конфигурация в структурной формуле, следует понимать, что представлены все энантиомерные формы и их смеси.

Как используется здесь, "низший алкил" обозначает насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие 1-6 атомов углерода. Примеры низших алкилгрупп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и тому подобное. "Низшие алкенил" группы включают такие группы, имеющие 2-6 атомов углерода и имеющие одну или несколько двойных связей. Примеры алкенилгрупп включают винил, аллил, изопропенил, бутенил, пентенил, гексенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, изопренил и тому подобное. "Низшие алкокси" группы включают такие группы, имеющие 1-6 атомов углерода. Примеры низших алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и тому подобное. Все алкил-, алкенил- и алкоксигруппы могут быть разветвленными или линейными, но не циклическими. Термин "циклоалкил" обозначает кольцо из 3-7 атомов углерода. Примеры циклоалкилгрупп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин "галоген" обозначает хлор, бром, иод или фтор. Термины "гетероцикл-низший алкил", "тио-низший алкил", "тио-низший алкенил", "арил-низший алкил" и "гидрокси-низший алкил" обозначают указанные радикалы, замещенные соответственно одной-тремя группами: гетероцикл, тио, арил и гидрокси.

Как используется здесь, "арил" обозначает любые устойчивые моноциклические, бициклические или трициклические углеродные кольца из вплоть до 7 членов в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры арилгрупп включают фенил, нафтил, антраценил, бифенил, тетрагидронафтил, инданил, фенантренил и тому подобное.

Термин "гетероцикл", как используется здесь, обозначает устойчивое 5- или 7-членное моноциклическое или устойчивое 8- или 11-членное бициклическое или устойчивое 11- или 15-членное трициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным и которое состоит из атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, и включает какую-либо бициклическую группу, в которой какое-либо из указанных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к какому-либо гетероатому или атому углерода, результатом чего является создание устойчивой структуры. Примеры таких гетероциклических элементов включают, но не ограничиваются только перечисленным, азепинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензофуразанил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, циннолинил, дигидробензофурил, дигидробензотиенил, дигидробензотиопиранил, дигидробензотиопиранилсульфон, фурил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолинил, индолил, изохроманил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, морфолинил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, пиперидил, пиперазинил, пиридил, пиридил-N-оксид, хиноксалинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, тиенофурил, тиенотиенил, тиенил и тому подобное.

Когда группа является замещенной, она может быть замещена от одного до четырех раз. Различные заместители могут быть присоединены к атомам углерода или к гетероатомам (например, S, N или О).

Соединения этого изобретения могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемых солей. Приемлемые соли включают, но не ограничиваются только этим, кислотные аддитивные соли неорганических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, салицилат, оксалат и стеарат. В сферу действия данного изобретения, где это применимо, входят соли, образованные из оснований, таких как гидроксид натрия или калия. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей cм. в "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).

Еще в одном аспекте изобретение относится к способу ингибирования пренилтрансфераз (например, фарнезилтрансферазы или геранилгеранилтрансферазы) в организме субъекта, например млекопитающего, такого как человек, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или формулы II. Конкретно, данное изобретение охватывает также способ лечения рестеноза или пролиферативных болезней тканей (т.е. опухоли) у субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его соли. Примеры пролиферативных болезней тканей включают и те, которые связаны с доброкачественной (т. е. незлокачественной) пролиферацией клеток, такие как фиброз, доброкачественная гиперплазия простаты, атеросклероз и рестеноз, и те, которые связаны со злокачественной пролиферацией клеток, такие как рак (т. е. ras-мутантные опухоли). Примеры поддающихся лечению опухолей включают раковые заболевания молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, простаты, легких, яичника, эпидермальный и гематопоэтический рак (Sepp-Lorenzino, I, et al., Cancer Research 55:5302 (1995)).

Терапевтически эффективное количество соединения этого изобретения и вещество фармацевтически приемлемого носителя (например, карбонат магния, лактоза или фосфолипид, с которым терапевтическое соединение может образовывать мицеллы) вместе образуют фармацевтический препарат (например, пилюлю, таблетку, капсулу или жидкость) для введения (например, перорально, внутривенно, через кожу или подкожно) субъекту, нуждающемуся в таком соединении. Пилюля, таблетка или капсула может быть покрыта веществом, способным защищать препарат от желудочной кислоты или кишечных ферментов в желудке субъекта в течение периода времени, достаточного для того, чтобы препарат прошел непереваренным в тонкий кишечник субъекта.

Доза соединения настоящего изобретения для лечения указанных выше болезней или расстройств изменяется в зависимости от способа введения, возраста и массы тела субъекта и состояния субъекта, подвергаемого лечению, и в конечном счете будет определяться штатным терапевтом или ветеринаром. Такое количество соединения, которое определено штатным терапевтом или ветеринаром, называется здесь "терапевтически эффективным количеством".

Таким образом, рассматриваемыми в сфере действия изобретения являются фармацевтические препараты соединений формулы I и формулы II, способы получения соединений формулы I или формулы II и новые химические промежуточные соединения, используемые в этих синтезах, как описано здесь.

Другие характерные признаки и преимущества данного изобретения будут выявлены из подробного описания изобретения и пунктов формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Предполагается, что специалист в этой области может на основе приведенного здесь описания использовать данное изобретение в наиболее полном его объеме. Поэтому следующие конкретные воплощения воспроизведены просто как иллюстративные и не ограничивающие остального из раскрытого здесь как-либо иначе.

Кроме иначе определенных, все технические и научные термины, использованные здесь, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в этой области, к которой это изобретение принадлежит. Кроме того, все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые здесь, включаются ссылкой.

Следующее является описанием синтеза соединений 1-12. Другие соединения изобретения могут быть получены аналогичным образом специалистом в этой области.

Соединения этого изобретения получают, используя стандартные методологии синтеза пептида в сольвентной фазе, а также другие стандартные манипуляции, такие как гидролиз сложного эфира и восстановительное алкилирование амина альдегидом, например, как описано в Greenstein, et al., Chemistry of the Amino Acids, Vols. 1-3 (J. Wiley, New York (1961)); и М. Bodanszky, et al., The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, 1984)). Для реакций образования амида используют EDC/HOBt или HBTU/DIEA/DMF в качестве связующего вещества. Защитные группы удаляют с помощью TFA/DCM. Восстановителем, используемым в восстановительном алкилировании амина, служит цианборгидрид натрия. Конечные продукты очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и анализируют путем ¹Н ЯМР или массспектроскопии.

ПРИМЕР 1. N-[N"-[2(S)-(2(R)-Амино-3-меркаптопропиламин)-3(S)-метилпентил]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионин (соединение 1).

(a) N--(трет-Бутоксикарбонил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновая кислота.

Раствор L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты (2,5 г, 15,5 ммоль) в воде (10 мл), диоксан (20 мл) и 2N NaOH (7,8 мл) перемешивают и охлаждают в ледяной ванне. Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (3,72 г, 17,1 ммоль) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют в вакууме до около 25 мл и добавляют этилацетат (EtOAc; 30 мл). Доводят рН раствора до 2 при 0^oС добавлением 2N НС1. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют EtOAC (20 мл). Два органических слоя объединяют, промывают водой (2 раза), сушат над безводным MgSO₄, фильтруют и испаряют в вакууме. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества и используют его в следующей реакции без дальнейшей очистки (3,6 г, 89%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 4,68 (m, 2Н), 4,39 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 1,60-1,40 (m, 15H).

(b) Сложный метиловый эфир N-[(трет-бутоксикарбонил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]-L-метионина.

Раствор N-(трет-бутоксикарбонил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты (1,00 г, 3,83 моль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC, 0,734 г, 3,83 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (HOBt, 0,517 г, 3,83 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIEA, 0,495 г, 3,83 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивают при 0^oС в течение 10 минут. К этому раствору добавляют гидрохлорид сложного метилового эфира метионина (0,765 г, 3,83 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc, промывают 5%-ной лимонной кислотой (2 раза), 5%-ным Nа₂СО₃ (2 раза) и рассолом (2 раза), сушат над безводным MgSО₄ и фильтруют. Остаток, полученный после концентрирования, далее очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью гекса-ны/EtOAc (2:1). Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (1,09 г, выход 70%).

¹H ЯМР (300 МГц, СDС1₃) 6,67 (d, 1H), 4,78-4,60 (m, 3H), 4,11 (s, 1H), 3,75 (s, 3Н), 2,55 (m, 2H), 2,24-2,00 (m, 5H), 1,56-1,40 (m, 15H).

(с) N--(трет-Бутоксикарбонил)-N-метокси-N-метил-L-изолейцинамид.

Раствор N--(трет-бутоксикарбонил)изолейцина (8,00 г, 33,3 ммоль), гексафторфосфата O-бензотриазол-N, N, N", N"-тетраметилурония (HBTU, 12,63 г, 33,3 ммоль), DIEA (17,21 г, 133,2 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ, 35 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 минут. К раствору добавляют гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (3,25 г, 33,3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в EtOAc и промывают 5%-ной лимонной кислотой (2 раза), 5%-ным Nа₂СО₃ (2 раза) и рассолом (2 раза), сушат над безводным MgSO₄ и фильтруют. Остаток, полученный после концентрирования очищают далее колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью EtOAc/гексаны (1: 1). Получают 8,5 г указанного в заголовке соединения (выход 90%).

¹H ЯМР (300 МГц, СDС1₃) 5,12 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,79 (s, 3Н),3,23 (s, 3Н), 1,72 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,30-1,05 (m, 1H), 1,00-0,85 (m, 6H).

(d) N--(трет-Бутоксикарбонил)-L-изолейциналь.

LiAlH₄ (0,20 г, 5,25 ммоль) в 20 мл безводного простого эфира перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Суспензию охлаждают до -45^oС и добавляют к суспензии по каплям раствор N--(трет-бутоксикарбонил)-N-метокси-N-метил-L-изолейцинамида (1,10 г, 3,89 ммоль) в 6 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Смесь нагревают до 0^oС и перемешивают в течение 2 часов. Смесь затем охлаждают до -45^oС. К этому раствору медленно добавляют раствор КНSO₄ (1,17 г) в Н₂0 (10 мл). Полученную смесь фильтруют через целит. Фильтрат промывают 5%-ной лимонной кислотой (2 раза) и рассолом (2 раза), сушат над безводным МgSO₄, фильтруют и концентрируют досуха. Получают 0,70 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла и сразу же используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

(e) Сложный метиловый эфир N-[N"-[2(S)-(трет-бутоксикарбониламино)-3(S)-метилпентил]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионина.

Сложный метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]-L-метионина (1,09 г, 2,68 ммоль) растворяют в смеси TFA (15 мл) и DCM (15 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор концентрируют в вакууме. Полученный остаток и N--(трет-бутоксикарбонил)-L-изолейциналь (0,70 г, 3,25 ммоль) растворяют в смеси метанола (МеОН, 30 мл) и уксусной кислоты (0,6 мл). К этому раствору добавляют порциями цианборгидрид натрия (0,204 г, 3,25 ммоль) в течение периода 30 минут. МеОН удаляют в вакууме. К остальному раствору добавляют EtOAc и насыщенный NаНСО₃. Органический слой отделяют и промывают NаНСО₃ (1 раз), водой (1 раз) и рассолом (1 раз), сушат над безводным MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают далее колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью EtOAc/гексаны (1:2). Получают 1,06 г указанного в заголовке соединения (выход 78%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,70 (d, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,60-1,40 (m, 12H), 1,36 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (m, 9H).

Масс-спектроскопия (электронное распыление) ((MS(ES)): 505,4. Рассчитанная молекулярная масса (рассч. ММ) = 505,7.

(f) N--(трет-Бутоксикарбонил)-S-(трифенилметил)-L-цистеиналь.

Указанное в заголовке соединение синтезируют, начиная с N--(трет-бутоксикарбонил)-S-(трифенилметил)-L-цистеина, используя ту же процедуру, как описанная в синтезе N--(трет-бутоксикарбонил)-L-изолейциналя.

(g) Сложный метиловый эфир N-[N"-[2(S)-2(R)-(трет-бутоксикарбониламино)-3-трифенилметилмеркаптопропиламин)-3(S)-метилпентил] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионина.

Сложный метиловый эфир N-[N"-[2(S)-(трет-бутоксикарбониламино)-3(S)-метилпентил] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] метионина (1,06 г, 2,10 ммоль) растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (TFA, 15 мл) и DCM (15 мл) и перемешивают 30 минут при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме. Полученный остаток и N--(трет-бутоксикарбонил)-S-(трифенилметил)-L-цистеиналь (1,10 г, 2,46 ммоль) растворяют в смеси МеОН (15 мл) и НОАс (0,3 мл). К этому добавляют порциями цианборгидрид натрия (0,158 г, 2,52 ммоль) в течение периода 30 минут. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют 5 мл насыщенного NаНСО₃ и МеОН удаляют в вакууме. К остальному раствору добавляют EtOAc и насыщенный NaHCO₃. Органический слой отделяют и промывают насыщенным NаНСО₃ (1 раз) и рассолом (2 раза), сушат над безводным МgSO₄ и фильтруют. Концентрирование в вакууме дает указанное в заголовке соединение, которое используют непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS(ES): 836,5. Рассч. MM = 836,8.

(h) N-[N"-[2(S)-(2(R)-Амино-3-меркаптопропиламин)-3-(S)-метилпентил] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионин.

Сложный метиловый эфир N-[N"-[2(S)-(2(R)-(трет-бутоксикарбониламино)-3-трифенилметилмеркаптопропиламин)-3(S)-метилпентил] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] метионина (0,50 г, 0,42 ммоль) растворяют в смеси МеОН (16 мл) и 5N NaOH (4 мл) при 0^oС и перемешивают в течение 3 часов. Раствор нейтрализуют до рН 7 добавлением 2N НС1. МеОН удаляют в вакууме и добавляют EtOAc. Смесь охлаждают до 0^oС и водный слой подкисляют до рН 2 добавлением 2N НС1. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, промывают рассолом (1 раз), сушат над безводным MgSO₄ и фильтруют. Остаток, полученный после концентрирования в вакууме, растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (TFA, 6 мл), DCM (6 мл), триэтилсилана (0,6 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Остаток после концентрирования в вакууме распределяют между простым эфиром и 0,1% водным раствором TFA. Водный слой отделяют, очищают путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), элюируя 0,1% TFA в буфере Н₂O/СН₃СN, и лиофилизуют, чтобы получить указанное в заголовке соединение. MS(ES): 480/3. Рассч. MM = 480,8.

ПРИМЕР 2. Сложный метиловый эфир N-[N"-[2(S)-(2(R)-амино-3-меркаптопропиламин)-3(S)-метилпентил] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] метионина (cоединение 2).

Сложный метиловый эфир N-[N"-[2(S)-(2(R)-(трет-бутоксикарбониламино)-3-трифенилметилмеркаптопропиламин)-3(S)-метилпентил] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] метионина (0,60 г, 0,718 ммоль, пример 1 (g)) растворяют в смеси TFA (10 мл), DCM (10 мл) и триэтилсилана (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между 0,1% водным раствором TFA и простым эфиром. Водный слой отделяют, очищают путем ВЭЖХ и лиофилизуют, чтобы получить указанное в заголовке соединение. MS(ES): 494,3. Рассч. MM = 494,8.

ПРИМЕР 3. N-[N"-[N""-(2(R)-Амино-3-меркаптопропил)-трет-лейцин]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионин (соединение 3).

а) Сложный метиловый эфир N-[N"-[(трет-бутоксикарбонил)-трет-лейцин]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионина.

Сложный метиловый эфир N-[(трет-бутоксикарбонил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] -L-метионина (1,63 г, 4,01 ммоль, пример 1(b)) растворяют в смеси TFA (5 мл) и DCM (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в толуоле и раствор конденсируют в вакууме. Эту процедуру повторяют три раза и получают белую пену.

Раствор N--(трет-бутоксикарбонил)-трет-лейцина (1,0 г, 4,01 ммоль), EDC (0,769 г, 4,01 ммоль), HOBt (0,650 г, 4,81 ммоль) и DIEA (0,570 г, 4,41 ммоль) в DCM (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. К этому добавляют указанную белую пену. Смесь перемешивают в течение ночи. Раствор разбавляют DCM (15 мл) и промывают 5%-ным NаНСО₃ (2 раза), 5%-ной лимонной кислотой (2 раза) и рассолом (2 раза), сушат над безводным MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью гексаны/EtOAc (2:1) и гексаны/EtOAc (1:1). Получают 0,63 г указанного в заголовке соединения (выход 30%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 6,48 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,95-4,62 (m, 2H), 4,43-4,30 (m, 2H), 3,77 (s, 3Н), 2,58 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,55-1,33 (m, 12Н), 1,12-0,94 (m, 12Н).

(b) Сложный метиловый эфир N-[N"-[N""-(2(R)-(трет-бутоксикарбониламино)-3-трифенилметилмеркаптопропил)-трет-лейцин] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионина.

0,6 г (1,15 ммоль) сложного метилового эфира N-[N"-[(трет-бутоксикарбонил)-трет-лейцин]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионина растворяют в смеси TFA (5 мл), DCM (5 мл) и триэтилсилана (Et₃SiH) (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в толуоле и раствор конденсируют досуха. Эту процедуру повторяют до тех пор, пока не получат белую пену (4 раза). Эту пену и 0,5 г (1,12 ммоль) N--(трет-бутоксикарбонил)-S-(трифенилметил)-L-цистеиналя (пример 1(f)) растворяют в 4 мл метанола и 0,2 мл уксусной кислоты. К этой смеси добавляют NaBH₃CN (72 мг, 1,15 ммоль) и перемешивают это в течение 30 минут. Добавляют 0,5 г (1,12 ммоль) N--(трет-бутоксикарбонил)-S-(трифенилметил)-L-цистеиналя и 72 мг (1,15 ммоль) NаВН₃СN. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют 0,5 г (1,12 ммоль) N--(трет-бутоксикарбонил)-S-(трифенилметил)-L-цистеиналя и 72 мг (1,15 ммоль) NаВН₃СN с последующим добавлением 0,1 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивают в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc и промывают внасыщеннымNаНСО₃ (2 раза) и рассолом (2 раза), сушат над безводным MgSO₄, фильтруют и конденсируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния), элюируя смесью EtOAc/гексаны (1: 2) и EtOAc/гексаны (1:1). Получают 930 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS(ES): 850,5. Рассч. MM = 850,8.

(с) N-[N"-[N""-(2(R)-Амино-3-меркаптопропил)-трет-лейцин] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионин.

230 мг (0,27 ммоль) сложного метилового эфира N-[N"-[N""-(2(R)-(трет-бутоксикарбониламино)-3-трифенилметилмеркаптопропил)-трет-лейцин] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] метионина растворяют в 2 мл метанола при 0^oС. К этому добавляют 0,4 мл lN раствора КОН. Белый осадок растворяют добавлением 0,8 мл ТГФ. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 1,5 часа. К раствору добавляют 2N НС1 при 0^oС до достижения рН около 2. Раствор разбавляют до 25 мл добавлением EtOAc и затем добавляют 10 мл рассола. Органический слой отделяют, сушат над безводным MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, чтобы получить белое твердое вещество (220 мг). Белое твердое вещество растворяют в смеси из 5 мл DCM и 1 мл триэтилсилана (Et₃SiH). К этому добавляют 5 мл TFA и раствор перемешивают в течение 40 минут. Раствор концентрируют в вакууме. Белое твердое вещество растирают с гексанами и затем растворяют в 0,1%-ном водном растворе TFA. Его очищают препаративной ВЭЖХ и после лиофилизации получают указанное в заголовке соединение (47 мг, выход 36%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,28 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,30 (m, 2Н), 2,77 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 1,54 (s, 2H), 1,38 (s, 3Н), 1,03-0,88 (m, 12H).

MS(ES): 494,2. Рассч. MM = 494,7.

ПРИМЕР 4. Сложный метиловый эфир N-[N"-[N""-(2(R)-амино-3-меркаптопропил)-трет-лейцин] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионина (соединение 4).

660 мг (0,776 ммоль) сложного метилового эфира N-[N"-[N""-(2(R)-(трет-бутоксикарбониламино)-3-трифенилметилмеркапто-пропил)-трет-лейцин] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионина (пример 3(b)) растворяют в смеси DCM (5 мл) и Et₃SiH (1 мл). К этому добавляют 5 мл TFA. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток растирают с гексанами и затем растворяют в 0,1%-ном водном растворе TFA. Очищают путем препаративной ВЭЖХ, элюируя с градиентом (буфер А: 0,1%-ная TFA в H₂O, буфер В: 0,1%-ная TFA в СН₃СN). Лиофилизация дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (310 мг, выход 78%). MS(ES): 508,3. Рассч. MM = 508,8.

ПРИМЕР 5. N-[N"-[N""-(2(R)-Амино-3-меркаптопропил)-трет-лейцин]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]лейцин (соединение 5).

Указанное в заголовке соединение синтезируют, используя процедуру, аналогичную описанной в синтезе примера 3. MS(ES): 476,2. Рассч. MM = 476,3.

ПРИМЕР 6. Сложный метиловый эфир N-[N"-[N""-(2(R)-амино-3-меркаптопропил)-трет-лейцин]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]лейцина.

Указанное в заголовке соединение синтезируют, используя процедуру, аналогичную описанной в синтезе примера 4. MS(ES): 490,3. Рассч. MM = 490,7.

ПРИМЕР 7. N-[N"-[N""-(2(R)-Амино-3-меркаптопропил)валин] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]лейцин (соединение 7).

Указанное в заголовке соединение синтезируют, используя процедуру, аналогичную описанной в синтезе примера 3. MS(ES): 462,4. Рассч. MM = 462,7.

ПРИМЕР 8. Сложный метиловый эфир N-[N"-[N""-(2(R)-амино-3-меркаптопропил)валин]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]лейцина (соединение 8).

Указанное в заголовке соединение синтезируют, используя процедуру, аналогичную описанной в синтезе примера 4. MS(ES): 476,3. Рассч. MM = 476,7.

ПРИМЕР 9. N-[N"-[N""-(2(R)-Амино-3-меркаптопропил)валин] -L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]метионин (соединение 9).

Указанное в заголовке соединение синтезируют, используя процедуру, аналогичную описанной в синтезе примера 3. MS(ES): 480,3. Рассч. MM = 480,7.

ПРИМЕР 10. Сложный метиловый эфир N-[N"-[N""-(2(R)-амино-3-меркаптопропил)валин]-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] метионина (соединение 10).

Указанное в заголовке соединение синтезируют, используя процедуру, аналогичную описанной в синтезе примера 4. MS(ES): 494,3. Рассч. MM = 494,8.

ПРИМЕР 11. [N-(2(R)-Амино-3-меркаптопропил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]-2,3-дихлорбензамид (соединение 11).

(a) [(трет-Бутоксикарбонил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] -2,3-дихлорбензамид.

Раствор N--(трет-бутоксикарбонил)-L-5, 5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты (0,65 г, 2,50 ммоль) (пример 1(а)), HBTU (0,948 г, 2,50 ммоль) и DIEA (1,3 г, 10 ммоль) в DMF (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 минут. К этому добавляют 2,3-дихлорбензиламин (0,44 г, 2,50 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в EtOAc, промывают 5%-ным NаНСО₃ (2 раза), 5%-ной лимонной кислотой (2 раза) и рассолом (2 раза), сушат над безводным МgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Указанное в заголовке соединение (0,83 г, выход 79%) получают после хроматографии (диоксид кремния) со смесью EtOAc/гексаны (1:2).

¹H ЯМР (300 МГц, СDСl₃) 7,40 (m, 2Н), 7,18 (m, 1H), 6,55 (bs, 1H), 4,65 (m, 3Н), 4,52 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,20 (m, 12H).

(b) [N-(2(R)-Амино-3-меркаптопропил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]-2,3-дихлорбензамид.

[(трет-Бутоксикарбонил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил] -2,3-дихлорбензамид (0,419 г, 1 ммоль) растворяют в 10 мл 50%-ного раствора TFA в DCM. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. TFA и растворитель удаляют в вакууме. Остаток и N--(трет-бутоксикарбонил)-S-(трифенилметил)-L-цистеиналь (2 ммоль) (пример 1 (f)) растворяют в МеОН (10 мл) и НОАс (0,2 мл). К этому порциями добавляют цианборгидрид натрия (94 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в EtOAc. Раствор промывают 5%-ным NаНСО₃ (2 раза), 5%-ной лимонной кислотой (2 раза) и рассолом (2 раза), сушат над безводным МgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 15 мл DCM и 2 мл триизопропилсилана. К раствору добавляют 10 мл TFA. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Раствор конденсируют в вакууме и полученный остаток распределяют между 0,1%-ным водным раствором TFA и EtOAc. Органический слой концентрируют в вакууме. Остаток растирают с гексанами и затем очищают ВЭЖХ. Лиофилизация дает указанное в заголовке соединение (339 мг, выход 83%). MS(ES): 407,0. Рассч. MM = 407,4.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,21 (bs, 2Н), 7,61 (t, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,55 (d, 2H), 4,43 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,73 (bs, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,38 (s, 3Н).

ПРИМЕР 12. [N-(2(R)-Амино-3-меркаптопропил)-L-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоксил]нафтилметиламид (соединение 12).

Указанное в заголовке соединение синтезируют, используя процедуру, аналогичную примеру 11. MS(ES): 389,1. Рассч. MM = 389,6.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,15 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61-7,41 (m, 5Н), 5,22 (dd, 1H), 4,63 (dd, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,97 (m, 2Н), 2,76 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 1,57 (s, 3Н), 1,40 (s, 3Н), 1,28 (m, 1H).

Другие воплощения

Должно быть понятно, что хотя изобретение описано вместе с его подробностями, приведенное выше описание предназначено иллюстрировать, а не ограничивать объем изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации охватываются формулой изобретения.