способ получения метансульфоната доксазозина

Формула изобретения

Способ получения метансульфоната доксазозина путем растворения основания доксазозина и метансульфокислоты в органическом растворителе, фильтрации полученного раствора с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют смесь диметилформамида с бутилацетатом в соотношении от 1:1 до 5:2.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения метансульфоната доксазозина, являющегося известным гипотензивным средством, применяемым при артериальной гипертензии и аденоме предстательной железы (М.Д. Машковский. Лекарственные средства, т. 1, "Новая Волна", М., 2000, стр. 252).

Известен способ получения метансульфоната доксазозина путем перевода его основания в ацетат в органическом растворителе (низший спирт или этилацетат), добавлением к полученному раствору метансульфокислоты с последующим выделением целевого продукта (US 6140334 кл. C 07 D 403/14, 2000).

Недостатками этого метода является токсичность применяемых растворителей (метанол) и многостадийность.

Наиболее близким к нашему способу является известный метод получения метансульфоната доксазозина путем растворения основания доксазозина и метансульфокислоты в органическом растворителе (метанол или его смесь с полярным апротонным органическим растворителем), фильтрации полученного раствора от механических примесей с последующим кипячением полученного продукта в этаноле (заявка PCT/WO 99/35143. кл. C 07 D 405/14; 1999).

Недостатками этого метода являются проведение процесса в токсичном органическом растворителе (метанол) и продолжительность процесса.

Задачей изобретения является создание способа получения метансульфоната доксазозина без использования токсичных растворителей, а также сокращение продолжительности процесса.

Эта задача решается тем, что в процессе получения метансульфоната доксазозина путем растворения основания доксазозина и метансульфокислоты в органическом растворителе, фильтрации полученного раствора с последующим выделением целевого продукта, в качестве органического растворителя используют смесь диметилформамида с бутилацетатом в соотношении от 1:1 до 5:2 соответственно.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения:

Пример 1. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл загружают 20,0 г доксазозина и 100 мл диметилформамида. При перемешивании по каплям приливают 3,2 мл безводной метансульфокислоты, осадок при этом быстро растворяется. Полученный раствор фильтруют, фильтрат принимают в трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл. Профильтрованный раствор при необходимости охлаждают до 20-22^oС и к нему медленно приливают 100 мл бутилацетата. Выпадающий при этом осадок быстро растворяется. Полученный раствор нагревают при температуре 85-90^oС в течение 3 ч.

Выпавший осадок отфильтровывают и промывают дважды по 25 мл смеси диметилформамид-бутилацетат= 1: 1. Продукт сушат в вакууме при температуре 95-105^oС. Получают 22,2 г метансульфоната доксазозина (91,5% от теоретического).

Пример 2. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл загружают 15,0 г доксазозина, 75 мл диметилформамида и 30 мл бутилацетата. При перемешивании по каплям приливают 2,4 мл безводной метансульфокислоты, осадок при этом растворяется. Полученный раствор фильтруют, фильтрат принимают в трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл. Профильтрованный раствор нагревают при температуре 40-45^oС в течение 3 ч.

Выпавший осадок отфильтровывают и промывают дважды по 20 мл смеси диметилформамид-бутилацетат= 5: 2. Продукт сушат в вакууме при температуре 95-105^oС. Получают 16,9 г метансульфоната доксазозина (92,9% от теоретического).

Пример 3 (прототип). В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250мл помещают смесь 12,6 г доксазозина, 25 мл N-метилпирролидона-2 и 100 мл метанола. При перемешивании добавляют 2 мл безводной метансульфокислоты. После растворения осадка раствор фильтруют, фильтрат принимают в трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл. Фильтр промывают 20 мл метанола и объединенные фильтраты перемешивают в течение 5 ч. Выпавший после этого осадок отсасывают и промывают три раза по 5 мл метанола. Полученную пасту переносят в трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, приливают 140 мл этанола и кипятят при перемешивании в течение 3 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре два раза по 5 мл этанола и сушат в вакууме при 70^oС. Получают 12,5 г метансульфоната доксазозина (81,8% от теоретического).

Таким образом, как видно из приведенных примеров, заявляемый способ позволяет значительно сократить процесс получения метансульфоната доксазозина (3 ч против 8 ч по прототипу) и исключить токсичный метанол.