пептидные производные
| Классы МПК: | C07K7/06 содержащие от 5 до 11 аминокислот C07K14/725 рецепторы Т-клеток A61K38/08 пептиды, содержащие 5-11 аминокислот A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний |
| Автор(ы): | КОТТОН Рональд (GB), ЭДВАРДС Филип Нейл (GB), ЛЮК Ричард Вильям Артур (GB) |
| Патентообладатель(и): | ЗЕНЕКА ЛИМИТЕД (GB) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1997-02-18 публикация патента:
20.08.2002 |
Предложены пептидные производные общей формулы I: P-R1-R2-R3-R4 или их фармацевтически приемлемые соли, в которых Р представляет собой органическую гидрофобную группу, состоящую из от 5 до 20 углеродных атомов формулы RCO-; R представляет собой арил(2-10)алкил или гетероарил(2-10С)алкил, где арильная или гетероарильная группа в R необязательно замещена на один или более (1-4С)алкил, галогено, циано или (1-4С)алкокси; R1 представляет собой последовательность из 5 L-аминокислот, представленных в виде АА1-АА2-АА3-АА4-АА5, и R3 представляет собой одиночную L-аминокислоту, выбранную из Ala, Gly, азааланина или азаглицина; или R1 представляет собой последовательность из 3 L-аминокислот, представленных в виде АА6-АА7-АА8, и R3 представляет собой последовательность из 3 L-аминокислот, представленных в виде АА9-АА10-АА11; причем АА1 выбрана из Ala, Ile, Arg, Gap, GapMe4 и Lys(= C(NMe2)2); AA2 выбрана из Ala, Lys, Ile и Arg; AA3 выбрана из Ala и Asn; AA4 выбрана из Ala, Asn, Lys, Arg и His; AA5 выбрана из Val и Thr; AA6 выбрана из Ala, Arg и Ile; AA7 выбрана из Lys, Arg, Ala и Ile; AA8 представляет собой Ala; AA9 выбрана из Ala и Leu; AA10 выбрана из Ala и Arg; AA11 представляет собой Ala; R2 представляет собой группу формулы II или формулы III
в которых Ra и Rb независимо выбраны из водорода и (1-4С) алкила, А представляет собой метилен; R4 представляет собой ОН, NH2 или NRcRd, где Rc выбран из (1-4С)алкила, 3-карбамоилфенила, 4-карбомоилфенила, 4-(карбомоилметил)фенила, 4-(карбоксиметил)фенила, 4-(метоксикарбонилметил)-фенила, 2-морфолиноэтила и группу формулы -A1-G1, в которой А1 представляет собой (3С)алкилен или А1 представляет собой группу формулы -А2-В2-, в которой А2 представляет собой р-фенилен и В2 представляет собой (1-4С)алкилен; и G1 представляет собой группу формулы -N=C[N(Rp)2]2, в которой каждый Rp представляет собой водород; или А1 представляет собой группу формулы -А4-В4-, в которой А4 представляет собой р-фенилен, а В4 представляет собой -СН2-СО-, и G1 представляет собой 2-морфолиноэтиламино или 4-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)пиперазин-1-ил; и Rd представляет собой водород или (1-4)С алкил; или R4 представляет собой 4-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-1-пиперазинил, 1-пиперидил или 4-замещенный-1-пиперидил, где данный 4-заместитель выбран из карбокси и карбамоила; предложен способ получения соединений формулы I по п. 1, предложена фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать Т-клеточный иммунный ответ, опосредованный через молекулу МНС класса II, включающая пептидное производное формулы I или его фармацевтически приемлемую соль; предложен способ лечения зависимого от МНС класса II Т-клеточного опосредованного аутоиммунного или воспалительного заболевания. Описываемое изобретение предлагает пептиды, обладающие минимальными потерями, связанными с деградацией при высвобождении из лекарственного препарата. 4 с. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96
в которых Ra и Rb независимо выбраны из водорода и (1-4С) алкила, А представляет собой метилен; R4 представляет собой ОН, NH2 или NRcRd, где Rc выбран из (1-4С)алкила, 3-карбамоилфенила, 4-карбомоилфенила, 4-(карбомоилметил)фенила, 4-(карбоксиметил)фенила, 4-(метоксикарбонилметил)-фенила, 2-морфолиноэтила и группу формулы -A1-G1, в которой А1 представляет собой (3С)алкилен или А1 представляет собой группу формулы -А2-В2-, в которой А2 представляет собой р-фенилен и В2 представляет собой (1-4С)алкилен; и G1 представляет собой группу формулы -N=C[N(Rp)2]2, в которой каждый Rp представляет собой водород; или А1 представляет собой группу формулы -А4-В4-, в которой А4 представляет собой р-фенилен, а В4 представляет собой -СН2-СО-, и G1 представляет собой 2-морфолиноэтиламино или 4-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)пиперазин-1-ил; и Rd представляет собой водород или (1-4)С алкил; или R4 представляет собой 4-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-1-пиперазинил, 1-пиперидил или 4-замещенный-1-пиперидил, где данный 4-заместитель выбран из карбокси и карбамоила; предложен способ получения соединений формулы I по п. 1, предложена фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать Т-клеточный иммунный ответ, опосредованный через молекулу МНС класса II, включающая пептидное производное формулы I или его фармацевтически приемлемую соль; предложен способ лечения зависимого от МНС класса II Т-клеточного опосредованного аутоиммунного или воспалительного заболевания. Описываемое изобретение предлагает пептиды, обладающие минимальными потерями, связанными с деградацией при высвобождении из лекарственного препарата. 4 с. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл.
Формула изобретения
1. Пептидные производные общей формулы IP-R1-R2-R3-R4
или его фармацевтически приемлемая соль,
в которой Р представляет собой органическую гидрофобную группу, состоящую из от 5 до 20 углеродных атомов формулы RCO-; R представляет собой арил(2-10)алкил или гетероарил(2-10С)алкил, где арильная или гетероарильная группа в R необязательно замещена на один или более (1-4С)алкил, галогено, циано или (1-4С)алкокси;
R1 представляет собой последовательность из 5 L-аминокислот, представленных в виде АА1-АА2-АА3-АА4-АА5, и R3 представляет собой одиночную L-аминокислоту, выбранную из Ala, Gly, азааланина или азаглицина; или R1 представляет собой последовательность из 3 L-аминокислот, представленных в виде АА6-АА7-АА8, и R3 представляет собой последовательность из 3 L-аминокислот, представленных в виде АА9-АА10-АА11; причем АА1 выбрана из Ala, Ile, Arg, Gap, GapMe4 и Lys(=C(NMe2)2); AA2 выбрана из Аla, Lys, Ile и Arg; AA3 выбрана из Аla и Asn; AA4 выбрана из Аla, Asn, Lys, Arg и His; AA5 выбрана из Val и Thr; AA6 выбрана из Аla, Arg и Ile; AA7 выбрана из Lys, Arg, Ala и Ile; AA8 представляет собой Аla; AA9 выбрана из Аla и Leu; AA10 выбрана из Аla и Arg; AA11 представляет собой Аla;
R2 представляет собой группу формулы II или формулы III
в которой Ra и Rb независимо выбраны из водорода и (1-4С)алкила;
А представляет собой метилен;
R4 представляет собой ОН, NH2 или NRcRd, где Rc выбран из (1-4С)алкила, 3-карбамоилфенила, 4-карбамоилфенила, 4-(карбамоилметил)фенила, 4-(карбоксиметил)фенила, 4-(метоксикарбонилметил)-фенила, 2-морфолиноэтила и группу формулы -A1-G1, в которой А1 представляет собой (3С)алкилен или А1 представляет собой группу формулы -А2-В2-, в которой А2 представляет собой р-фенилен и В2 представляет собой (1-4С)алкилен; и G1 представляет собой группу формулы -N=C[N(Rp)2]2, в которой каждый Rp представляет собой водород; или А1 представляет собой группу формулы -А4-В4-, в которой А4 представляет собой р-фенилен, а В4 представляет собой -СН2-СО-, и G1 представляет собой 2-морфолиноэтиламино или 4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил; и Rd представляет собой водород или (1-4)С алкил; или R4 представляет собой 4-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-1-пиперазинил, 1-пиперидил или 4-замещенный-1-пиперидил, где данный 4-заместитель выбран из карбокси и карбамоила. 2. Пептидное производное или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором R4 представляет собой NHRc, где Rc выбран из 4-(карбамоилметил)фенила, 4-(2-гуанидиноэтил)фенила, 2-морфолиноэтила, 3-гуанидинопропила и 4-[4-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)пиперазин-1-ил-карбонилметил] фенила; или R4 представляет собой 4-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-1-пиперазинил или 4-карбамоил-1-пиперидил. 3. Пептидное производное или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R1 представляет собой последовательность из 5 L-аминокислот, представленных в виде АА1-АА2-АА3-АА4-АА5, в которой АА4-АА5 выбрана из Lys-Val, Arg-Val, Lys-Thr, Arg-Thr, Ala-Val и Ala-Thr; и R3 представляет собой одиночную L-аминокислоту, выбранную из Ala, Gly и Azgly. 4. Пептидное производное или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором R1 представляет собой последовательность из 5 L-аминокислот, представленных в виде АА1-АА2-АА3-АА4-АА5, выбранную из Ala-Ala-Ala-Lys-Val, Ile-Ala-Ala-Arg-Thr, Arg-Ala-Ala-Ala-Val, Arg-Ala-Ala-Ala-Thr, Ala-Ala-Ala-Arg-Val, Ala-Arg-Ala-Arg-Val, Ala-Ile-Ala-Arg-Val, Ala-Arg-Ala-His-Val, Ala-Ala-Asn-Arg-Val, Ala-Arg-Ala-Ala-Thr, Ala-Arg-Ala-Arg-Thr, Gap-Ala-Ala-Ala-Thr, GapMe4-Ala-Ala-Ala-Thr, Ala-Ala-Ala-Arg-Thr и Lys(=C(NMe2)2)-Ala-Ala-Ala-Thr; и R3 представляет собой одиночную L-аминокислоту, выбранную из Ala, Gly и Azgly. 5. Пептидное производное или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором R1 представляет собой последовательность из 3 L-аминокислот, представленных в виде АА6-АА7-АА8, выбранную из Ala-Arg-Ala, Arg-Ala-Ala, Arg-Ile-Ala, Ile-Arg-Ala и Ala-Lys-Ala; и R3 представляет собой последовательность из 3 L-аминокислот, представленных в виде АА9-АА10-АА11, выбранную из Ala-Arg-Ala, Leu-Arg-Ala и Ala-Ala-Ala. 6. Пептидное производное или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где R2 представляет собой группу формулы IIb
7. Пептидное производное или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где гидрофобная группа Р представляет собой 5-фенилвалерил. 8. Пептидное производное или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5, где R4 представляет собой 4-карбамоил-1-пиперидил, 4-(карбамоилметил)анилино или 4-(2-гуанидиноэтил)анилино. 9. Пептидное производное по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано из
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой Phv представляет 5-фенилвалерил группу. 10. Пептидное производное формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9, обладающее способностью ингибирования Т-клеточного иммунного ответа, опосредованного через молекулу МНС класса II. 11. Пептидное производное формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9, обладающее способностью ингибирования связывания антигена с молекулами МНС класса II, ассоциированных с заболеванием. 12. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибирования Т-клеточного иммунного ответа, опосредованного через молекулу МНС класса II, которая включает пептидное производное общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по пп.1-9, в ассоциации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. 13. Способ получения пептидного производного общей формулы I по пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли, заключающийся в том, что (I) связывают соответственно защищенную аминокислоту, являющуюся С-концевой аминокислотой пептидного производного, с твердым носителем; (II) затем осуществляют последовательное связывание в определенном порядке соответственно защищенных аминокислот и соответственно защищенных групп формулы H-II-OH или H-III-OH, как определено в п.1, причем функциональная группа N-концевых аминокислоты пептидного производного может быть необязательно модифицирована для введения гидрофобной Р-группы; (III) удаляют твердый носитель и необязательно модифицируют С-концевую функциональную группу для введения соответственно защищенной группы формулы R4-H, где R4 определен как в п.1, необязательно модифицируют N-концевую аминогруппу для введения гидрофобной группы Р и удаляют оставшиеся защитные группы; и затем выделяют пептидное производное формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. 14. Способ лечения зависимого от МНС класса II Т-клеточного опосредованного аутоиммунного или воспалительного заболевания, который включает введение теплокровному млекопитающему, при необходимости такого лечения, эффективного количества пептидного производного формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. 15. Способ лечения по п.14 ревматоидного артрита.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи)иКласс C07K7/06 содержащие от 5 до 11 аминокислот
Класс C07K14/725 рецепторы Т-клеток
Класс A61K38/08 пептиды, содержащие 5-11 аминокислот
Класс A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний
