бициклические ароматические соединения и композиция на их основе

Формула изобретения

1. Соединения, отличающиеся тем, что они соответствуют общей формуле (I)



в которой R₁ представляет собой i) -СН₃, ii) -CH₂OR₂, iii) -СОR₃;

R₂ и R₃ имеют значения, приведенные ниже;

Ar₁ представляет собой радикал, выбранный из радикалов формул (а)-(с), представленных ниже







R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀ и R₁₁ имеют значения, приведенные ниже;

Аr₂ представляет собой радикал (d)



Х представляет собой радикал, выбранный из радикалов формул (i), (j) и (l), представленных ниже





R₂ представляет собой атом водорода, низший алкил или радикал CO-R₁₆,

R₃ представляет собой -OR₁₇;

R₄ представляет собой атом водорода, -OR₁₈,

R₅ представляет собой низший алкил;

R₆ представляет собой трет-бутил;

R₇ представляет собой OR₂₀, низший алкил;

R₈ представляет собой трет-бутил, адамантил;

R₉ и R₁₀, взятые вместе, образуют с соседним ароматическим кольцом 6-членное кольцо, необязательно замещенное метильными группами;

R₁₁ представляет собой низший алкил, содержащий от 1 до 9 атомов углерода, низший алкокси, OR₂₁, полиэфирную группу,

R₁₂ представляет собой атом водорода, гидроксил, алкокси, OR₂₂, полиэфирную группу;

R₁₄ и R₁₅, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или низший алкил;

R₁₆ представляет собой низший алкил;

R₁₇ представляет собой атом водорода;

R₁₈ и R₂₀ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой низший алкил;

R₂₀ представляет собой



R₂₁ и R₂₂, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой моногидроксиалкил, фенил, необязательно замещенный C₁-С₉ алкилом, гидроксилом, C₁-С₃ алкоксигруппой или галогеном, аралкил, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, гидроксилом или полиэфирной группой, или группу -(СН₂)_nR₂₄;

R₂₄ представляет собой моногидроксиалкил, COOR₂₅, CON(R₂₆)R₂₇, гетероцикл, такой, как морфолино, пиперидино;

R₂₅ представляет собой низший алкил, атом водорода;

R₂₆ и R₂₇ представляют собой атом водорода, причем полиэфирная группа во всех случаях содержит от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 атомов кислорода;

n является целым числом, таким, что 2n9, при условии, что, когда Ar₁ представляет собой радикал формулы (с) и Х представляет собой радикалы формулы (i) или (j), тогда R₁₁ представляет собой -OR₂₁ или полиэфирную группу, или Аr₂ представляет собой радикал формулы (а), где R₁₂ представляет собой -OR₂₂ или полиэфирную группу,

соединения формулы (I) отличны от тех, где R₁₁ представляет собой метоксиметокси в ортоположении по отношению к заместителю Аr₂; когда Ar₁ представляет собой радикал формулы (с), Х представляет собой радикал формулы (i), R₁₂ представляет собой водород и R₁ представляет собой СОR₃, где R₃ представляет собой -OR₁₇ и R₁₇ представляет собой водород;

R₁₂ представляет собой метоксиметокси в орто- или параположении по отношению к заместителю Ar₁; когда Ar₁ представляет собой радикал формулы (с), Х представляет собой радикал формулы (i), R₁₁ представляет собой метил в ортоположении по отношению к Аr₂, R₁ представляет собой СОR₃, где R₃ представляет собой -OR₁₇ и R₁₇ представляет собой водород.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что низший алкил выбран из метила, этила, изопропила, бутила, трет-бутила или гексила.

3. Соединения по одному из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что алкокси выбран из метокси, пропилокси, пентилокси или гептилокси.

4. Соединения по одному из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что моногидроксиалкил соответствует радикалам, содержащим 2 или 3 атома углерода, в частности, 2-гидроксиэтилу, 2-гидроксипропилу или 3-гидроксипропилу.

5. Соединения по одному из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что полиэфирная группа выбрана из метоксиметилового, метоксиэтоксиметилового или метилтиометилового эфира.

6. Соединения по одному из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что они выбраны из группы, включающей:

3-(3",5"-ди-трет-бутил-2"-метокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-(2"-бензилокси-3", 5"-ди-трет-бутил-6-гидрокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-(3", 5"-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2"-пентилокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-(3",5"-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2"-метокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акриловую кислоту,

3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-гидроксифенил]акриловую кислоту,

[4-метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] пропиновую кислоту,

3-[3-(3-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акриловую кислоту,

3-[3-(3-пентилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акриловую кислоту,

3-(5"-адамантан-1-ил-4"-метокси-2"-метил-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-(5"-адамантан-1-ил-6-гидрокси-4"-метокси-2"-метил-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-(5"-адамантан-1-ил-4"-метокси-6-метоксиметокси-2"-метил-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-{ 4-метокси-3-[3-(3-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-{ 4-метокси-3-[3-(4-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-{ 3-[3-(6-гидроксигексилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-(3-[3-(7-гидроксигептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-{ 3-[3-(5-гидроксипентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-{ 3-[3-(3-гидроксипропилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-[3-(1-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] акриловую кислоту,

3-(3"-адамантан-1-ил-4"-гидрокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

5-[4-метокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] -3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-[4-метоксиметокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-[4-гидрокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] -3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

3-{ 3-[3-(5-трет-бутоксикарбонилпентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-{ 3-[3-(7-трет-бутоксикарбонилгептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-{ 3-[3-(7-карбоксигептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-{ 3-[3-(5-карбоксипентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-{ 3-[3-(5-карбамоилпентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-{ 3-[3-(7-карбамоилгептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-{ 4-метокси-З-[5,5,8,8-тетраметил-3-(2-морфолин-4-илэтокси)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-{ 4-метокси-3-[5,5,8,8-тетраметил-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-{ 4-метокси-3-[3-(2-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-{ 4-метокси-3-[3-(3-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-2-нaфтил]фeнил)акриловую кислоту,

3-{ 4-метокси-3-[3-(4-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил)акриловуго кислоту,

3-{ 4-метокси-3-[3-(3-гидроксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-[4-фтор-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] акриловую кислоту,

3-{ 4-гидрокси-3-[3-(3-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-{ 4-гидрокси-3-[3-(4-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

-3-{ 4-гидрокси-3-[3-(4-фторбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-{ 4-гидрокси-3-[3-(4-хлорбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил)акриловую кислоту,

3-[4-гидрокси-3-(3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]акриловую кислоту,

3-(3", 5"-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2"-пропилокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-(3", 5"-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2"-бутилокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-(2"-бутокси-3",5"-ди-трет-бутил-6-метокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-(3", 5"-ди-трет-бутил-6-метокси-2"-пропокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-[4-гидрокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-4-пропокси-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]акриловую кислоту,

3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]акриловую кислоту,

этил 3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]акрилат,

3-метил-5-[3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] пента-2,4-диеновую кислоту,

3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]проп-2-ен-1-ол,

3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]пропеналь,

N-этил-3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]акриламид,

3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]-1-морфолин-4-ил-пропенон,

N-(4-гидроксифенил)-3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]акриламид,

5-(5"-адамантан-1-ил-4"-метокси-2"-метил-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-[4-метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-[4-гидрокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] -3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

4-[3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] пента-2,4-диеновую кислоту,

5-(3",5"-ди-трет-бутил-2"-метокси-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-(3", 5"-ди-трет-бутил-2"-пропокси-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-(2"-бутокси-3",5"-ди-трет-бутил-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-(2"-бутокси-3", 5"-ди-трет-бутил-6-гидрокси-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-(3", 5"-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2"-пропокси-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-(3", 5"-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2"-метокси-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту.

7. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R₁₁ предпочтительно представляет собой -O-R₂₁ или R₇ предпочтительно представляет собой -O-R₂₀ и более предпочтительно R₁₁ представляет собой -O-R₂₁ и R₇ представляет собой -O-R₂₀.

8. Соединения по одному из предшествующих пунктов, обладающие способностью связывать RXR.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью связывать RXR, отличающаяся тем, что она содержит на фармацевтически приемлемом носителе по меньшей мере одно из соединений, указанных в одном из пп.1-7.

10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что концентрация соединения(й) по одному из пп. 1-7 составляет от 0,001 до 5% по массе относительно всей композиции.

11. Композиция по п.9 или 10 в качестве косметической композиции.

12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что концентрация соединения(й) по одному из пп.1-7 составляет 0,001 до 3% по массе относительно всей композиции.

13. Композиция по п.11 или 12 в качестве косметической композиции для гигиены тела и волос.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым и полезным промышленным продуктам, к биароматическим соединениям. Оно также относится к применению этих новых соединений в фармацевтических композициях, предназначенных для использования в медицине или ветеринарии или, альтернативно, в косметических композициях.

Соединения по изобретению обладают выраженной активностью в области клеточной дифференциации и пролиферации и, более конкретно, находят применение для местного и системного лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением рубцевания, дерматологических (или других) заболеваний с воспалительным и/или иммуноаллергическим компонентом, кожных или эпидермальных пролифераций как доброкачественных, так и злокачественных. Эти соединения также можно использовать при лечении дегенеративных заболеваний соединительной ткани, для борьбы со старением кожи, вызванной как светом, так и возрастным старением, и для лечения нарушений рубцевания. Кроме того, они находят применение в области офтальмологии, в частности, для лечения патологий роговицы.

Соединения по изобретению также можно использовать в косметических композициях для гигиены тела и волос.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть представлены общей формулой (I) ниже:



в которой R₁ представляет собой

i) -СН₃,

ii) -CH₂OR₂,

iii) -СОR₃,

R₂ и R₃ имеют значения, приведенные ниже,

- Ar₁ представляет собой радикал, выбранный из радикалов формул (а) - (с), представленных ниже:





где R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀ и R₁₁ имеют значения, приведенные ниже,

- Аr₂ представляет собой радикал (d)



Х представляет собой радикал, выбранный из радикалов формул (i), (j) и (l), представленных ниже



где R₂ представляет собой атом водорода, низший алкил или радикал CO-R₁₆,

R₃ представляет собой -OR₁₇,

R₄ представляет собой атом водорода, -OR₁₈,

R₅ представляет собой низший алкил,

R₆ представляет собой трет-бутил,

R₇ представляет собой OR₂₀, низший алкил,

R₈ представляет собой трет-бутил, адамантил,

R₉ и R₁₀, взятые вместе, образуют с соседним ароматическим кольцом 6-членное кольцо, необязательно замещенное метильными группами,

R₁₁ представляет собой низший алкил, содержащий от 1 до 9 атомов углерода, низший алкокси, OR₂₁, полиэфирную группу,

R₁₂ представляет собой атом водорода, гидроксил, алкокси, OR₂₂, полиэфирную группу,

R₁₄ и R₁₅, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или низший алкил,

R₁₆ представляет собой низший алкил,

R₁₇ представляет собой атом водорода,

R₁₈ и R₂₀ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой низший алкил,

R₂₀ представляет собой



где R₂₁ и R₂₂, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой моногидроксиалкил, фенил, необязательно замещенный C₁-С₉ алкилом, гидроксилом, C₁-С₃ алкоксигруппой или галогеном, аралкил, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, гидроксилом или полиэфирной группой, или группу -(СН₂)_nR₂₄,

- R₂₄ представляет собой моногидроксиалкил, COOR₂₅, CON(R₂₆)R₂₇, гетероцикл, такой как морфолино, пиперидино,

- R₂₅ представляет собой низший алкил, атом водорода,

- R₂₆ и R₂₇ представляют собой атом водорода,

причем полиэфирная группа во всех случаях содержит от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 атомов кислорода,

- n является целым числом, таким, что 2n9, при условии, что:

- когда Аr₁ представляет собой радикал формулы (с) и Х представляет собой радикалы формулы (i) или (j), тогда

R₁₁ представляет собой -OR₂₁ или полиэфирную группу, или

Аr₂ представляет собой радикал формулы (d), где R₁₂ представляет собой -OR₂₂ или полиэфирную группу,

соединения формулы (I) отличны от тех, где

R₁₁ представляет собой метоксиметокси в орто-положении по отношению к заместителю Аr₂, когда Ar₁ представляет собой радикал формулы (с), Х представляет собой радикал формулы (i), R₁₂ представляет собой водород и R₁ представляет собой СОR₃, где R₃ представляет собой -OR₁₇ и R₁₇ представляет собой водород,

R₁₂ представляет собой метоксиметокси в орто- или пара-положении по отношению к заместителю Ar₁, когда Ar₁ представляет собой радикал формулы (с), Х представляет собой радикал формулы (i), R₁₁ представляет собой метил в орто-положении по отношению к Аr₂, представляет собой СОR₃, где R₃ представляет собой -OR₁₇ и R₁₇ представляет собой водород,

и оптические и геометрические изомеры указанных соединений формулы (I).

Термин "низший алкил" обозначает радикал, содержащий от 1 до 12, предпочтительно, от 1 до 9 атомов углерода, предпочтительными являются радикалы метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил или гексил.

Термин "радикал алкокси" обозначает радикал, предпочтительно содержащий от 1 до 9 атомов углерода, предпочтительными являются радикалы метокси, пропилокси, пентилокси или гептилокси.

Термин "моногидроксиалкил" соответствует радикалам, содержащим 2 или 3 атома углерода, в частности, 2-гидроксиэтилу, 2-гидроксипропилу или 3-гидроксипропилу.

Термин "полиэфирная группа" обозначает радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода и от до 1 до 3 атомов кислорода или серы, такой как метоксиметиловый, метоксиэтоксиметиловый или метилтиометиловый эфир.

Из соединений вышеуказанной формулы (I) в контексте настоящего изобретения можно указать следующие:

3-(3",5"-ди-трет-бутил-2"-метокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-(2"-бензилокси-3", 5"-ди-трет-бутил-6-гидрокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-(3", 5"-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2"-пентилокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-(3",5"-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2"-метокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акриловую кислоту,

3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-гидроксифенил]акриловую кислоту,

[4-метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]пропионовую кислоту,

3-[3-(3-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акриловую кислоту,

3-[3-(3-пентилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акриловую кислоту,

3-(5"-адамантан-1-ил-4"-метокси-2"-метил-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-(5"-адамантан-1-ил-6-гидрокси-4"-метокси-2"-метил-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-(5"-адамантан-1-ил-4"-метокси-6-метоксиметокси-2"-метил-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-{ 4-метокси-3-[3-(3-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-{ 4-метокси-3-[3-(4-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-{ 3-[3-(6-гидроксигексилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]- 4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-{ 3-[3-(7-гидроксигептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-{ 3-[3-(5-гидроксипентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-{ 3-[3-(3-гидроксипропилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-[3-(1-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] акриловую кислоту,

3-(3"-адамантан-1-ил-4"-гидрокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

5-[4-метокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] -3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-[4-метоксиметокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-[4-гидрокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] -3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

3-{ 3-[3-(5-трет-бутоксикарбонилпентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-{ 3-[3-(7-трет-бутоксикарбонилгептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-{ 3-[3-(7-карбоксигептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-{ 3-[3-(5-карбоксипентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-{ 3-[3-(5-карбамоилпентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-{ 3-[3-(7-карбамоилгептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту,

3-{ 4-метокси-3-[5,5,8,8-тетраметил-3-(2-морфолин-4-илэтокси) -5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-{ 4-метокси-3-[5,5,8,8-тетраметил-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-{ 4-метокси-3-[3-(2-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-{ 4-метокси-3-[3-(3-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-{ 4-метокси-3-[3-(4-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-{ 4-метокси-3-[3-(3-гидроксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-[4-фтор-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] акриловую кислоту,

3-{ 4-гидрокси-3-[3-(3-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-{ 4-гидрокси-3-[3-(4-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-{ 4-гидрокси-3-[3-(4-фторбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-{ 4-гидрокси-3-[3-(4-хлорбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту,

3-[4-гидрокси-3-(3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]акриловую кислоту,

3-(3", 5"-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2"-пропилокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-(3", 5"-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2"-бутилокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-(2"-бутокси-3",5"-ди-трет-бутил-6-метокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-(3", 5"-ди-трет-бутил-6-метокси-2"-пропокси-3-бифенилил)акриловую кислоту,

3-[4-гидрокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-4-пропокси-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]акриловую кислоту,

3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]акриловую кислоту,

этил 3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]акрилат,

3-метил-5-[3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] пента-2,4-диеновую кислоту,

3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]проп-2-ен-1-ол,

3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]пропеналь,

N-этил-3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]акриламид,

3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]-1-морфолин-4-ил-пропенон,

N-(4-гидроксифенил)-3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]акриламид,

5-(5"-адамантан-1-ил-4"-метокси-2"-метил-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-[4-метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-[4-гидрокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] -3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

4-[3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] пента-2,4-диеновую кислоту,

5-(3",5"-ди-трет-бутил-2"-метокси-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-(3", 5"-ди-трет-бутил-2"-пропокси-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-(2"-бутокси-3",5"-ди-трет-бутил-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-(2"-бутокси-3", 5"-ди-трет-бутил-6-гидрокси-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-(3", 5"-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2"-пропокси-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту,

5-(3", 5"-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2"-метокси-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту.

Предпочтительными являются соединения, где либо R₁₁ представляет собой -O-R₂₁, либо R₇ представляет собой -O-R₂₀.

Более предпочтительными являются соединения, где R₁₁ представляет собой -O-R₂₁ и R₇ представляет собой -O-R₂₀.

Соединения формулы (I), в частности, могут быть получены по реакционной схеме, приведенной на чертеже.

Производные формулы (Iа) можно получить (см. чертеж) из альдегидных или кетоновых производных (5) по реакции типа Хорнера с производным фосфоната лития или натрия (7), карбонильные соединения (5) возможно получить:

- либо путем взаимодействия борной кислоты (3) и производного галогена (4). Эта реакция проводится в присутствии палладиевого катализатора, например, тетракис (три-фенилфосфин) палладия в условиях, описанных N.Miyaura et al., Synthetic Communications (1981), 11(7), 513-519.

Производные борной кислоты (3) можно получить, например, из производного галогена (1) преобразованием в производное лития (2) и затем взаимодействием с триметилборатом и гидролизом,

- или реакцией сочетания между производным цинка (8) и галогеноэфирным производным (9) в присутствии катализатора, например, производного палладия (NiCl₂dppe) с последующим преобразованием эфирной функциональной группы (10) в спирт (11) и окислением в альдегид (5).

Соединения формулы (Ib) можно получить (см. чертеж) из ацетиленового производного (6) реакцией с н-бутиллитием и затем карбоксилированием в присутствии CO₂.

Ацетиленовые соединения (6) можно получить либо:

- из альдегидных производных (5) (когда R₃ является атомом водорода) реакцией четырехбромистого углерода и трифенилфосфина с образованием 2", 2"-дибромстирола, который превращается в ацетиленовое производное при воздействии не-нуклеофильного основания такого, как н-бутиллитий, в ароматическом растворителе таком, как тетрагидрофуран,

- из кетоновых производных (5) (когда R₃ является низшим алкилом) последовательностью реакций, включающих обработку основанием таким, как диизопропиламид лития, затем хлористым диалкилфосфатом и вновь диизопропиламидом лития.

Когда R₁ представляет радикал -СООН, соединения получают:

- или защитой R₁ любой защитной группой типа алкила, аллила или трет-бутила.

Преобразования в свободную форму можно выполнить:

- в случае алкильной защитной группы, используя гидроокись натрия или гидроокись лития в спиртовом растворителе таком, как метанол или ТГФ,

- в случае аллильной защитной группы, используя катализатор, такой как некоторые комплексы переходных металлов в присутствии вторичного амина такого, как морфолин,

- в случае защитной группы типа трет-бутила, используя йодистый триметилсилан.

Когда R₁ представляет функциональную спиртовую группу, соединения можно получить:

- из соответствующих альдегидных производных при действии гидрида алкилметалла, такого, как боргидрид натрия, в спиртовом растворителе (например, метаноле),

- из кислотных производных при восстановлении алюмогидридом лития.

Когда R₁ представляет функциональную альдегидную группу, соединения можно получить из спиртовых производных при окислении в присутствии окиси марганца, дихромата пиридина или реактива Сверна.

Когда R₁ представляет амидную функциональную группу, соединения можно получить из соответствующих карбоксильных производных реакцией с алифатическими, ароматическими или гетероциклическими аминами, либо с помощью хлорангидрида или в присутствии дициклогексилкарбодиимида или карбонил-диимидазола.

Некоторые из этих соединений связываются с RXR-рецепторами, некоторые обладают агонистической активностью, другие обладают антагонистической активностью. Предпочтительные соединения имеют антагонистическую активность.

Свойства к связыванию и трансактивации, как агонистов RXR-рецепторов, можно определить методами, известными в этой области, например, такими как: Levin et al., Nature, 1992, 355, 359-61; Allenby et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90, 30-4.

Агонистическую активность в отношении RXR можно также определить по тесту, описанному во французской заявке на патент 95/07301, поданной 19 июня 1995 года. Это исследование включает следующие стадии: i) достаточное количество соединения, которое является активным лигандом по меньшей мере для одного рецептора надсемейства стероидных/тироидных ядерных рецепторов, иным, чем лиганд, специфичный для RXR-рецепторов, и который может гетеродимеризоваться с рецепторами RXR, такими как молекула RAr-агониста, наносят местно на кожу млекопитающего, ii) молекулу, обладающую активностью RXR-агониста, вводят системно или наносят на ту же часть кожи млекопитающего перед, во время или после стадии i), и iii) оценивают ответную реакцию на той части кожи млекопитающего, которая была так обработана. Таким образом, ответную реакцию на местное нанесение молекулы RAr-агониста на ухо млекопитающего, проявляющуюся в увеличении толщины этого уха, можно усилить при системном или местном назначении молекулы агониста RXR-рецептора.

Активность RXR-антагониста можно оценить в тесте трансактивации при определении дозы (IC₅₀), которая дает 50% ингибирование трансактивирующей активности избирательного для RXR-агониста: 6-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагиро-2-нафтил)циклопропил] никотиновой кислоты (CD 3127) по следующему методу:

Клетки Неlа трасфецируют совместно с экспрессирующим вектором, кодирующим RXR (p565-RXR), и репортерной плазмидой, содержащей ответный элемент 1/2 CRBPII, клонированный в обратном направлении гетерологичного промотора тимидинкиназы и репортерного гена хлорамфениколмацетилтрансферазы (CAT). Через 18 часов после совместной трансфекции клетки обрабатывают CD 3127 в постоянной концентрации и возрастающими концентрациями молекулы, которую оценивают. После обработки в течение 24 часов в ELISA определяют активность CAT. Использованная постоянная концентрация CD 3127 равняется 10^-8 М и соответствует его ЕС₅₀.

Предметом настоящего изобретения, таким образом, является медицинский продукт соединения формулы (I), как определены выше.

Соединения по изобретению особенно пригодны в следующих областях лечения:

1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением рубцевания, которое основано на дифференциации и на пролиферации, особенно для лечения обычных угрей, сальных пробок, полиморфонуклеарных лейкоцитов, красных угрей, узловатых угрей, угревого клубка, старческих угрей и вторичных угрей таких, как солнечные угри, связанные с лечением или профессиональным заболеванием,

2) для лечения других типов нарушения рубцевания, особенно ихтиоза, ихтиозных состояний, болезни Дарьера, ладонно-подошвенной кератодермии, лейкокератоза и лейкокератозных состояний и кожного или слизистого (щечного) лишая,

3) для лечения других дерматологических заболеваний, связанных с нарушением рубцевания с воспалительным и/или иммуноаллергическим компонентом и, особенно, всех форм псориаза, является ли это кожным, слизистым или ногтевым псориазом, и даже псориазным ревматизмом, или альтернативно кожной атопии, такой как экзема или дыхательная атопия, или, альтернативно, гипертрофия десен; соединения также можно использовать при некоторых воспалительных заболеваниях, которые не имеют нарушения рубцевания,

4) для лечения всех кожных и эпидермальных пролифераций, как доброкачественных, так и злокачественных, так и если они вирусной природы, или других, таких как обычные бородавки, плоские бородавки и веррукозная эпидермодисплазия, оно также возможно для оральных или красных папилломатозов и пролифераций, индуцированных ультрафиолетовым облучением, особенно в случае базоцеллюлярной и спиноцеллюлярной эпителиом,

5) для лечения других дерматологических заболеваний таких, как буллез и коллагеновые заболевания,

6) для лечения некоторых офтальмологических нарушений, в частности, патологий роговицы,

7) для восстановления или борьбы со старением кожи, является ли оно индуцированным светом или возрастным старением, или для ослабления актиничных кератозов и пигментаций или любых патологий, связанных с возрастным или актиничным старением,

8) для профилактики или лечения признаков, характерных для эпидермальной и/или кожной атрофии, индуцированной местными или системными кортикостероидами или любой другой формы кожной атрофии,

9) для профилактики или лечения нарушений рубцевания или для профилактики или восстановления натянутых шрамов или альтернативно для способствования рубцеванию,

10) для борьбы с нарушениями функций сальных желез, таких как гиперсеборея при угрях или обычная себорея,

11) для лечения или профилактики раковых или предраковых состояний,

12) для лечения воспалительных заболеваний таких, как артрит,

13) для лечения любого общего или кожного заболевания вирусной природы,

14) для профилактики или лечения алопеции,

15) для лечения дерматологических и общих заболеваний, имеющих иммунологический компонент,

16) для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как атеросклероз, гипертония, не-инсулинзависимый диабет и ожирение,

17) для лечения кожных заболеваний, возникающих в результате воздействия УФ облучения.

В вышеуказанной области терапии, соединения по изобретению можно успешно использовать в комбинации с другими соединениями ретиноидного типа активности, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, с агентами против свободных радикалов, -гидрокси или -кетокислотами или их производными, или, альтернативно, с блокаторами ионных каналов. Выражение "витамины D или их производные", например, означает производные витамина D₂ или D₃ и особенно 1,25-дигидроксивитамин D₃. Выражение "агенты против свободных радикалов" означает, например, -токоферол, перекись дисмутазы, убихинол или некоторые металлохелатные агенты. Выражение "-окси или -кетокислоты или их производные" означает, например, молочную, яблочную, лимонную, гликолевую, миндальную, винную, глицериновую или аскорбиновую кислоты или их соли, амиды или эфиры. Наконец, термин "блокаторы ионных каналов" означает, например, Миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные.

Предметом настоящего изобретения также являются медицинские композиции, включающие по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено выше, один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей.

Предметом настоящего изобретения, таким образом, является новая медицинская композиция, предназначенная, в частности, для лечения вышеуказанных заболеваний и характеризующаяся тем, что она содержит на фармацевтически приемлемом носителе, который совместим со способом назначения, выбранным для этой композиции, по меньшей мере одно соединение формулы (I), один из его оптических и геометрических изомеров или одну из его солей.

Соединения по изобретению можно назначать энтерально, парентерально, местно или в глаза.

При энтеральном пути, медицинские продукты могут быть в виде таблеток, желатиновых капсул, покрытых сахаром таблеток, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, микрокапсул или нанокапсул или полимерных или липидных везикул, которые делают возможным контролируемое высвобождение. При парентеральном пути композиции могут быть в форме растворов или суспензий для вливания или инъекций.

Соединения по изобретению обычно вводят в суточной дозе примерно от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг тела в виде 1-3 доз.

При местном пути введения фармацевтические композиции, основанные на соединениях по изобретению, более конкретно, предназначены для лечения кожи и слизистых и могут быть в виде мазей, кремов, молочка, бальзамов, порошков, импрегнированных прокладок, растворов, гелей, аэрозолей, лосьонов или суспензий. Они также могут быть в форме микрокапсул или нанокапсул или полимерных или липидных везикул, или полимерных пластырей, или гидрогелей, которые делают возможным контролируемое высвобождение. Эти композиции для местного применения могут быть либо в обезвоженной форме или в водной форме, в зависимости от клинического показания.

При введении в глаза они в основном являются глазными каплями.

Эти композиции для местного или глазного использования содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено выше, или один из его оптических или геометрических изомеров, или альтернативно одну из его солей в концентрации предпочтительно между 0,001 и 5% по массе относительно общей массы композиции.

Соединения формулы (I) по изобретению также находят применение в области косметологии, в частности, для гигиены тела и волос и особенно для лечения типов кожи, склонной к угрям, для усиления роста волос, для борьбы с потерей волос, для борьбы с сальным видом кожи или волос, для защиты против вредного влияния солнца или для лечения физиологических сухих типов кожи и для профилактики и/или борьбы с индуцированным светом или возрастным старением.

В области косметологии, кроме того, соединения по изобретению можно успешно использовать в комбинации с другими соединениями ретиноидного типа активности, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, с агентами против свободных радикалов, -гидрокси- или -кетокислотами или их производными или, альтернативно, с блокаторами ионных каналов, все эти различные продукты являются таковыми, как определено выше.

Настоящее изобретение, таким образом, также относится к косметической композиции, которая характеризуется тем, что она содержит на косметически приемлемом носителе, который пригоден для местного применения, по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено выше, или один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей, возможной для этой косметической композиции, в частности, в виде крема, молочка, лосьона, геля, микрокапсул или нанокапсул, или полимерных или липидных везикул, мыла или шампуня.

Концентрация соединения формулы (I) в косметических композициях по изобретению преимущественно находится между 0,001 и 3% по массе относительно всей композиции.

Медицинские и косметические композиции по изобретению также могут содержать инертные добавки или даже фармакодинамически или косметически активные добавки, или комбинации этих добавок и, особенно: смачивающие агенты; депигментирующие средства, такие как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофейная кислота или койевая кислота; мягчители; увлажнители такие, как глицерин, ПЭГ 400, тиаморфолинон и его производные или мочевина; агенты против себореи или угрей, такие как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистеамин, их соли и производные или перекись бензоила; антибиотики, такие как эритромицин или его эфиры, неомицин, клиндамицин или его эфиры и тетрациклины; антигрибковые средства, такие как кетоконазол или 4,5-полиметилен-3-изотиазолиноны; средства, способствующие росту волос, такие как Миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин 3-оксид) и его производные, Диазоксид (7-хлор-3-метил-1,2,4-бензотиадизин 1,1-диоксид) и фенитоин (5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион); нестероидные противовоспалительные агенты; каротиноиды и, в частности, -каротин; средства против псориаза, такие как антралин и его производные, и, наконец, эйкоза-5,8,11,14-тетраиновая кислота и эйкоза-5,8,11-трииновая кислота, их эфиры и амиды.

Композиции по изобретению могут также содержать вкусовые вещества, консерванты, такие как эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, стабилизаторы, регуляторы влажности, регуляторы рН, кодификаторы осмотического давления, эмульгаторы, УФ-А- и УФ-В-экранирующие средства, антиоксиданты, такие как -токоферол, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол.

Далее с иллюстративной целью, но без цели ограничения, представлены несколько примеров получения активных соединений формулы (I) по изобретению, а также различные конкретные лекарственные формы на основе этих соединений.

А. Примеры соединений

Пример 1

3-(3",5"-Дитрет-бутил-2"-метокси-3-бифенилил) акриловая кислота

а) 2-Бром-4,6-дитрет-бутиланизол

6 г (21 ммоль) 2-Бром-4,6-дитрет-бутилфенола и 60 мл ДМФ помещают в круглодонную колбу в токе азота. Порциями добавляют 694 мг (29 ммоль) гидрида натрия (80% в масле) и смесь перемешивают, пока не прекратится выделение газа. Затем добавляют 1,45 мл (23,2 ммоль) йодметана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционную среду выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, органическую фазу после расслаивания отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя гептаном. После выпаривания растворителей собирают 6,1 г (98%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 1,3 (с, 9Н); 1,4 (с, 9Н); 3,9 (с, 3Н); 7,3 (д, J=2,3 Гц, 1Н); 7,4 (д, J=2,3 Гц, 1Н).

b) 2-Метокси-3,5-дитрет-бутилфенилборная кислота

6 г (20,1 ммоль) 2-Бром-4,6-дитрет-бутиланизола и 50 мл ДГФ помещают в трехгорлую колбу в токе азота. По каплям добавляют 9,7 мл (24,1 ммоль) н-бутиллития (2,5 М в гексане) при -78^oС и смесь перемешивают в течение 15 минут. При этой же температуре добавляют 7 мл (30,1 ммоль) триизопропилбората при перемешивании в течение 2 часов. Добавляют 20 мл соляной кислоты (1 н.) при -50^oС и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную среду экстрагируют диэтиловым эфиром и органическую фазу после расслаивания отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный осадок растирают в гептане, отфильтровывают и высушивают. Собирают 4 г (75%) ожидаемой борной кислоты, этот продукт без дополнительной очистки используют в остальном синтезе.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 1,3 (с, 9Н); 1,4 (с, 9Н); 3,8 (с, 3Н); 6,0 (с, 2Н); 7,5 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,7 (д, J=2,5 Гц, 1Н).

c) 3-(3",5"-Дитрет-бутил-2"-метокси-3-бифенилил)акриловая кислота

2,2 г (8,3 ммоль) 2-Метокси-3",5"-дитрет-бутилфенилборной кислоты, 942 мг (4,15 ммоль) 3-бромкоричной кислоты и 70 мл ДМЭ помещают в трехгорлую колбу в токе азота. По каплям добавляют 11,4 мл водного раствора карбоната калия (2 М) и реакционную смесь дегазируют. Затем добавляют 144 мг (0,12 ммоль) тетракистрифенилфосфинпалладия (0) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и эту смесь подкисляют до рН 1 соляной кислотой. Органическую фазу после расслаивания отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (75/25). После выпаривания растворителей собирают 990 мг (66%) 3-(3",5"-дитрет-бутил-2"-метокси-3-бифенилил)акриловой кислоты с точкой плавления 182-3^oС.

¹H ЯМР (d, ДМСО): 1,1 (с, 9Н); 1,2 (с, 9Н); 3,0 (с, 3Н); 6,4 (д, J=16 Гц, 1Н); 7,0 (д, J=2,3 Гц, 1Н); 7,1 (д, J=2,3 Гц, 1Н); 7,3-7,6 (м, 5Н).

Пример 2

3-(2"-Бензилокси-дитрет-бутил-6-гидрокси-3-бифенилил)акриловая кислота

а) 2-Бром-4-гидроксибезальдегид

15 г (123 ммоль) 4-Гидроксибензальдегида, 687 мг (12,3 ммоль) порошка железа, 200 мл дихлорметана и 10 мл ТГФ помещают в 500-мл трехгорлую колбу в атмосфере азота. Смесь охлаждают до 0^oС, по каплям добавляют 19,60 г (123 ммоль) брома и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляют насыщенный раствор тиосульфата натрия, дихлорметан выпаривают, остаток экстрагируют этилацетатом, органическую фазу после расслаивания отделяют, промывают водой до нейтрального рН над сульфатом магния и растворители выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя элюирующей системой, состоящей из 80% гептана и 20% дихлорметана. После выпаривания растворителей собирают 9,7 г (39%) белого пушистого порошка с точкой плавления 121-124^oС.

b) 3-Бром-4-метоксиметоксибензальдегид

9 г (44,7 ммоль) 3-Бром-4-гидроксибензальдегида, 30 мл ТГФ и 30 мл ДМФ помещают в 250-мл круглодонную колбу в атмосфере азота. Порциями добавляют 1,48 г (49,2 ммоль) 80% гидрида натрия, смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и по каплям добавляют 4,32 г (52,7 ммоль) метоксиметилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре, подкисляют 1 н. соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу после расслаивания отделяют, промывают водой до нейтрального рН и сушат над сульфатом магния и растворители выпаривают. Собирают 11,5 г (100%) масла оранжевого цвета.

c) Этил 3-(3-бром-4-метоксиметоксифенил)акрилат

12 г (53 ммоль) триэтилфосфонацетата и 50 мл ТГФ помещают в трехгорлую колбу в токе азота. Порциями добавляют 2,45 г (81,6 ммоль) гидрида натрия (80% в масле) и смесь перемешивают, пока не прекратится выделение газа. Затем добавляют раствор 10 г (40,8 ммоль) 3-бром-4-метокси-метоксибензальдегида в 50 мл ТГФ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную среду выливают в воду, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, органическую фазу после расслаивания отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (90-10). После выпаривания растворителей собирают 9,6 г (74%) этил 3-(3-бром-4-метоксиметоксифенил)акрилата с точкой плавления 63-65^oС.

d) 2-Бензилокси-3,5-дитрет-бутилбромбензол

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 6 г (21 ммоль) 2-бром-4,6-дитрет-бутилфенола с 2,8 мл (23,2 ммоль) бензилбромида получают 7,4 г (94%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 1,3 (с, 9Н); 1,4 (с, 9Н); 5,1 (с, 2Н); 7,25-7,45 (м, 5Н); 7,55-7,6 (м, 2Н).

e) 2-Бензилокси-3,5-дитрет-бутилфенилборная кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(b), путем взаимодействия 7,2 г (19,3 ммоль) 2-бензилокси-3,5-дитрет-бутилбромбензола с 6,7 мл (29 ммоль) триизопропилбората получают 4,29 г (65%) ожидаемой борной кислоты.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 1,35 (с, 9Н); 1,45 (с, 9Н); 5,1 (с, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 7,3-7,55 (м, 6Н); 7,7 (д, J=2,5 Гц, 1Н).

f) Этил 3-(2"-бензилокси-3", 5"-дитрет-бутил-6"-метокси-метокси-3-бифенилил)акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 3,24 г (9,53 мл) 2-бензилокси-3,5-дитрет-бутилфенилборной кислоты с 2 г (6,35 ммоль )этил 3-(3-бром-4-метоксиметоксифенил)акрилата, получают 2,4 г (71%) ожидаемого этилового эфира.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 1,1 (т, J=7 Гц, 3Н); 1,35 (с, 9Н); 1,45 (с, 9Н); 3,5 (с, 3Н); 4,25 (кв, J=7 Гц, 2Н); 4,5 (с, 2Н); 5,1 (с, 2Н); 6,3 (д, J=16 Гц, 1Н); 6,9-7,0 (м, 2Н); 7,15-7,25 (м, 5Н); 7,4-7,5 (м, 2Н); 7,6-7,7 (м, 2Н).

д) Этил 3-(2"-бензилокси-3", 5"-дитрет-бутил-6-гидрокси-3-бифенилил)акрилат

2,14 г (4 ммоль) вышеуказанного этилового эфира, 10 мл ТГФ и 10 мл этанола помещают в круглодонную колбу. Добавляют 1 мл концентрированной серной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом и органическую фазу после расслаивания отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток растирают в гептане, отфильтровывают и высушивают. Собирают 1,93 г (100%) ожидаемого продукта.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 1,3 (т, J=7 Гц, 3Н); 1,35 (с, 9Н); 1,45 (с, 9Н); 4,25 (кв, J= 7 Гц, 2Н); 4,5-4,7 (м, 2Н); 6,4 (д, J=16 Гц, 1Н); 7,0 (д, J=8 Гц, 1Н); 7,0-7,1 (м, 2Н); 7,25 (с, 1Н); 7,3-7,4 (м, 3Н); 7,45-7,50 (м, 2Н); 7,6 (с, 1Н); 7,7 (д, J=6 Гц, 1Н).

h) 3-(2"-Бензилокси-3",5"-дитрет-бутил-6-гидрокси-3- бифенилил)акриловая кислота

1,93 г (4 ммоль) Этил 3-(2"-бензилокси-3",5"-дитрет-бутил-6-гидрокси-3-бифенилил)акрилата, 20 мл ТГФ, 2 мл метанола и 4 мл раствора гидроокиси натрия (10 н.) помещают в круглодонную колбу. Реакционную среду нагревают с обратным холодильником в течение 12 часов, выливают в воду, подкисляют до рН 1 соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, и органическую фазу после расслаивания отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток растирают в гептане, отфильтровывают и высушивают. Собирают 1,6 г (87%) 3- (2"-бензилокси-3", 5"-дитрет-бутил-6-гидрокси-3-бифенилил)акриловой кислоты с точкой плавления 230-1^oС.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 1,3 (с, 9Н); 1,5 (с, 9Н); 4,6 (с, 2Н); 6,3 (д, J=16 Гц, 1Н); 7,0-7,1 (м, 3Н); 7,2-7,3 (м, 4Н); 7,4-7,5 (м, 2Н); 7,6 (с, 1Н); 7,7 (д, J=16 Гц, 1Н); 8,1 (м, 1Н).

Пример 3

3-(3", 5"-Дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-пентилокси-3-бифенилил)акриловая кислота

a) 3,5-Дитрет-бутил-2-пентилоксибромбензол

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 6 г (21 ммоль) 2-бром-4,6-дитрет-бутилфенола с 3 мл (23,2 ммоль) йодпентана получают 7,3 г (98%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 0,9 (т, J=7 Гц, 3Н); 1,35 (с, 9Н); 1,45 (с, 9Н); 1,3-1,5 (м, 4Н); 1,8-2,0 (м, 2Н); 4,0 (кв, J=7 Гц, 2Н); 7,3 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,4 (д, J=2,5 Гц, 1Н).

b) 3,5-Дитрет-бутил-2-пентилоксифенилборная кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(b), путем взаимодействия 7,26 г (20,5 ммоль) 3,5-дитрет-бутил-2-пентилоксибромбензола с 7,1 мл (30,75 ммоль) триизопропилбората получают 6,4 г (98%) ожидаемой борной кислоты.

¹H ЯМР (d, CDCl₃): 0,9 (т, J=7 Гц, 3Н); 1,2-1,5 (м, 4Н); 1,35 (с, 9Н); 1,45 (с, 9Н); 1,85-1,95 (м, 2Н); 3,8-4,0 (м, 2Н); 6,1 (с, 1Н); 6,8-7,6 (м, 3Н).

c) Этил 3-(3",5"-дитрет-бутил-6-метоксиметокси-2"-пентилокси-3-бифенилил)акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 3 г (9,5 ммоль) 3,5-дитрет-бутил-2-пентилоксифенилборной кислоты с 2 г (6,35 ммоль) этил 3-(3-бром-4-метоксиметоксифенил)акрилата получают 2,1 г (65%) ожидаемого этилового эфира.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 0,7 (т, J=7 Гц, 3Н); 1,0 (м, 4Н); 1,2 (м, 5Н); 1,25 (с, 9Н); 1,35 (с, 9Н); 3,2-3,3 (м, 2Н); 3,35 (с, 3Н); 4,2 (кв, J=7 Гц, 2Н); 5,1 (с, 2Н); 6,25 (д, J=16 Гц, 1Н); 7,05 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,15 (д, J=8,5 Гц, 1Н); 7,3 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,4 (дд, J=8,5 Гц и 2,5 Гц, 1Н); 7,5 (д, J= 2,5 Гц, 1Н); 7,6 (д, J=16 Гц, 1Н).

d) Этил 3-(3", 5"-дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-пентилокси-3-бифенилил)акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(g), исходя из 1,84 г (3,6 ммоль) вышеуказанного этилового эфира, получают 1,6 г (88%) ожидаемого продукта.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 0,85 (т, J=7 Гц, 3Н); 0,9-1,3 (м, 7Н); 1,35 (с, 9Н); 1,45 (с, 9Н); 1,45-1,6 (м, 2Н); 3,5-3,65 (м, 2Н); 4,3 (кв, J=7 Гц, 2Н); 6,35 (д, J= 16 Гц, 1Н); 7,05 (д, J=8 Гц, 1Н); 7,15 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 7,4 (д, J= 2,4 Гц, 1H); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,7 (д, J=16 Гц, 1Н).

e) 3-(3",5"-Дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-пентилокси-3- бифенилил)акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1,62 г (3,2 ммоль) этил 3-(3", 5"-дитрет-бутил-6-гидрокси- 2"-пентилокси-3-бифенилил)акрилата, получают 1,2 г (86%) 3-(3", 5"-дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-пентилокси-3-бифенилил)акриловой кислоты с точкой плавления 166-7^oС.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 0,8 (т, J=7 Гц, 3Н); 1,1-1,25 (м, 4Н); 1,35 (с, 9Н); 1,45 (с, 9Н); 1,6 (т, J=7 Гц, 2Н); 3,5-3,6 (м, 2Н); 6,4 (д, J=16 Гц, 1Н); 7,1 (д, J=8 Гц, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 7,4 (м, 2Н); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,8 (д, J=16 Гц, 1Н).

Пример 4

3-(3", 5"-Дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-метокси-3-бифенилил) акриловая кислота

a) Этил 3-(3", 5"-дитрет-бутил-2"-метокси-6-метоксиметокси-3-бифенилил)акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 2,18 г (8,26 ммоль) 3,5-дитрет-бутил-2-пентилоксифенилборной кислоты с 2 г (6,35 ммоль) этил 3-(3-бром-4-метоксиметоксифенил)акрилата получают 2 г (70%) ожидаемого этилового эфира.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 1,2-1,3 (м, 3Н); 1,35 (с, 9Н); 1,45 (с, 9Н); 3,3 (с, 3Н); 3,4 (с, 3Н); 3,8 (кв, J=7 Гц, 2Н); 5,15 (с, 2Н); 6,35 (д, J=16 Гц, 1Н); 7,1 (д, J=2 Гц, 1Н); 7,2 (д, J=8 Гц, 1Н); 7,35 (д, J=2 Гц, 1Н); 7,5 (дд, J=8 Гц и J=2 Гц, 1Н); 7,6 (д, J=2 Гц, 1Н); 7,7 (д, J=16 Гц, 1Н).

b) Этил 3-(3", 5"-дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-метокси-3-бифенилил)акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(g), исходя из 1,45 г (3,17 ммоль) вышеуказанного этилового эфира получают 1,25 г (96%) ожидаемого продукта.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 1,1-1,2 (м, 4Н); 1,35 (с, 9Н); 1,45 (с, 9Н); 3,5 (с, 3Н); 4,25 (кв, J= 7 Гц, 2Н); 6,35 (д, J=16 Гц, 1Н); 7,05 (д, J=8 Гц, 1Н); 7,15 (д, J=2,3 Гц, 1Н); 7,4 (д, J=2,3 Гц, 1Н); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,7 (д, J=16 Гц, 1Н).

с) 3- (3", 5"-Дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-метокси-3- бифенилил)акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1,23 г (3 ммоль) этил 3-(3", 5"-дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-метокси-3-бифенилил)акрилата получают 800 мг (69%) 3-(3",5"-дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-метокси-3-бифенилил) акриловой кислоты с точкой плавления 166-7^oС.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 1,35 (с, 9Н); 1,45 (с, 9Н); 3,5 (с, 3Н); 6,4 (д, J=16 Гц, 1Н); 7,1 (д, J=8 Гц, 1Н); 7,2 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,45 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,8 (д, J=16 Гц, 1Н).

Пример 5

3-[3-(3-Бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акриловая кислота

а) 3-Бензилокси-2-бром-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8- тетрагидронафталин

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 5 г (25 ммоль) 3-гидрокси-2-бром-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина с 3,5 мл (29,5 ммоль) бромистого бензила получают 6,15 г (66%) ожидаемого продукта.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,20 (с, 6Н); 1,24 (с, 6Н); 1,64 (с, 4Н); 5,12 (с, 2Н); 6,82 (с, 1Н Ar); 7,21-7,50 (м, 6Н Ar).

b) 3-Бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилборная кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(b), путем взаимодействия 6,15 г (16,5 ммоль) 3-бензилокси-2-бром-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина с 5,7 мл (24,7 ммоль) триизопропилбората получают 3,5 г (62%) ожидаемой борной кислоты с точкой плавления 125-6^oС.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,26 (с, 6Н); 1,29 (с, 6Н); 1,68 (с, 4Н); 5,12 (с, 2Н); 5,83 (с, 2Н); 6,88 (с, 1Н Ar); 7,35-7,43 (м, 5Н Ar); 7,80 (с, 1Н Ar).

c) Этил 3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 3,4 г (10 ммоль) 3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилборной кислотой с 3,17 г (10 ммоль) этил 3-(3-бром-4-метоксиметокси-фенил)акрилата получают 3 г (56%) ожидаемого этилового эфира.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,27 (с, 12Н); 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3Н); 1,69 (с, 4Н); 3,31 (с, 3Н); 4,25 (кв, J=7,1 Гц, 2Н); 5,01 (с, 2Н); 5,06 (с, 2Н); 6,32 (д, J=15,9 Гц, 1Н); 6,89 (с, 1Н Ar); 7,19 (с, 1Н Ar); 7,21-7,31 (м, 6Н Ar); 7,46 (дд, J=8,6 Гц, J=2,3 Гц, 1Н Ar); 7,52 (д, J=2,3 Гц, 1Н Ar); 7,567 (д, J=15,9 Гц, 1Н).

d) 3-[3-(3-Бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил ]акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1,3 г (2,46 ммоль) вышеуказанного этилового эфира получают 1 г (90%) 3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил] акриловой кислоты с точкой плавления 161-3^oС.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,27-1,28 (м, 12Н); 1,69 (с, 4Н); 3,32 (с,3Н); 5,01 (с, 2Н); 5,07 (с, 2Н); 6,33 (д, J=16 Гц, 1Н); 6,70 (с, 1Н Аr); 7,20 (с, 1Н Аr); 7,21-7,31 (м, 6Н Аr); 7,48 (дд, J=8,6 Гц, J=2,1 Гц, 1Н Аr); 7,55 (д, J=2 Гц, 1Н Аr); 7,55 (д, J=2 Гц, 1Н).

¹³С ЯМР (СDСl₃): 10.99, 32.11, 33.91, 34.69, 35.33, 56.20, 70.76, 95.02, 111.13, 115.23, 115.36, 125.11, 126.76, 127.08, 127.61, 127.68, 128.49, 129.25, 129.76, 129.83, 132.29, 137.37, 137.72, 145.74, 147.05, 153.85, 157.49, 172.54.

Пример 6

3-[3-(3-Бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-гидроксифенил]акриловая кислота

а) Этил 3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-гидроксифенил]акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(g), исходя из 1,8 г (3,4 ммоль) этил 3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил] акрилата, получают 1,2 г (72%) этил 3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-гидроксифенил] акрилата.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,25-1,29 (м, 12Н); 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3Н); 1,70 (с, 4Н); 4,26 (кв, J=7,1 Гц, 2Н); 5,07 (с, 2Н); 6,33 (д, J=16 Гц, 1Н); 6,81 (с, 1Н ОН); 6,99 (с, 1Н Ar); 7,01 (д, J=9,8 Гц, 1Н Ar); 7,23 (с, 1Н Ar); 7,26-7,32 (м, 5Н Ar); 7,42 (д, J=2,1 Гц, 1Н Ar); 7,49 (дд, J=8,3 Гц, J=2,1 Гц, 1Н Ar); 7,69 (д, J=16 Гц, 1Н).

b) 3-[3-(3-Бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-гидроксифенил]акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1,2 г (2,47 ммоль) вышеуказанного этилового эфира получают 980 мг (98%) 3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-гидроксифенил] акриловой кислоты с точкой плавления 123-4^oС.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,28-1,30 (м, 12Н); 1,70 (с, 4Н); 5,08 (с, 2Н); 6,35 (д, J= 15,7 Гц, 1Н); 6,38 (с, 1Н); 7,00 (с, 1Н Ar); 7,04 (д, J=7,5 Гц, 1Н Ar); 7,24 (с, 1Н Ar); 7,25-7,37 (м, 5Н Ar); 7,45 (д, J=2 Гц, 1Н Ar); 7,52 (дд, J= 8,4 Гц, J=2 Гц, 1Н); 7,80 (д, J=15,9 Гц, 1Н).

¹³С ЯМР (СDСl₃): 31.88, 32.02, 34.00, 34.65, 34.99, 35.08, 72.30, 112.66, 114.70, 118.16, 124.49, 127.07, 127.23, 127.64, 128.30, 128.68, 129.22, 130.55, 132.19, 136.06, 139.95, 147.01, 147.08, 152.48, 156.45, 172.75.

Пример 7

[4-Метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]пропионовая кислота

а) 2", 2"-Дибром- [4-метоксиметокси-3- (3,5,5,8, 8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]этилен

4,95 г (14,71 ммоль) [4-Метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]карбоксальдегида и 50 мл дихлорметана помещают в круглодонную колбу. Последовательно добавляют 9,75 г (29,4 ммоль) четырехбромистого углерода и 15,45 г (58,94 ммоль) трифенилфосфина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную среду выпаривают и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном. Собирают 6,75 г (88%) ожидаемого продукта.

b) [4-Метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]ацетилен

7,6 г (12,9 ммоль) [2",2"-Дибром-4-метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] этилена и 50 мл ТГФ помещают в трехгорлую колбу в токе азота. По каплям добавляют 11 мл (27,1 ммоль) раствора н-бутиллития (2,5 М в гексане) при -78^oС и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную среду выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (98:2). После выпаривания растворителей собирают 3,68 г (79%) ожидаемого ацетиленового производного в виде желтого масла.

c) Этил [4-метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]пропионат

3,65 г (10,1 ммоль) вышеуказанного ацетиленового производного и 60 мл ТГФ помещают в трехгорлую колбу в токе азота. По каплям добавляют 4,45 мл (11,1 ммоль) н-бутиллития (2,5 М в гексане) при -78^oС и смесь перемешивают в течение тридцати минут. Добавляют 1,15 мл (12,1 ммоль) этилового эфира хлоругольной кислоты при -78^oС и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную среду выливают в водный раствор аммоний хлорида и экстрагируют диэтиловым эфиром и органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (98:2). После выпаривания растворителей собирают 4,14 г (95%) этил [4-метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] пропионата в виде желтого масла.

d) [4-Метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]пропионовая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 439 мг (1 ммоль) этил [4-метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6, 7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] пропионата, получают 375 мг (91%) [4-метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] пропионовой кислоты с точкой плавления 168-170^oС.

Пример 8

3-[3-(3-Пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акриловая кислота

а) Этил 3-[3-(3-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 3 г (10,4 ммоль) (3-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)борной кислоты (приготовление описано в WO 97/33881) с 3,2 г (10,1 ммоль) этил (3-бром-4-метоксиметоксифенил)акрилата (приготовленного в примере 2(с)), после хроматографии на колонке с силикагелем и элюировании смесью гептана и этилацетата (98:2) получают 2,1 г (43%) ожидаемого этилового эфира.

b) 3-[3-(3-Пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 724 мг (1,5 ммоль) этил 3-[3-(3-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акрилата, получают 620 мг (91%) 3-[3-(3-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил] акриловой кислоты с точкой плавления 170-1^oС.

Пример 9

3-[3-(3-Пентилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акриловая кислота

a) 2-Бром-3-пентилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8- тетрагидронафталин

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 25 г (25 ммоль) 3-бром-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтола с 3,9 мл (29,5 ммоль) 5-йодпентана, получают 7 г (79%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.

b) (3-Пентилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)борная кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(b), исходя из 6,9 г (19,5 ммоль) 2-бром-3-пентилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина, получают 4,68 г (75%) ожидаемого производного борной кислоты.

с) Этил 3-[3-(3-пентилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 4 г (12,6 ммоль) (3-пентилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)борной кислоты с 2,64 мл (8,4 ммоль) этил 3-[3-(3-бром-4-метоксиметоксифенил] акрилата (приготовленного в примере (2с)), после хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (98:2), получают 3,2 г (75%) ожидаемого этилового эфира.

d) 3-[3-(3-Пентилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1,7 г (3,26 ммоль) этил 3-[3-(3-пентилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акрилата, получают 1,35 г (86%) 3-[3-(3-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил] акриловой кислоты с точкой плавления 178-80^oС.

Пример 10

3-(5"-Адамантан-1-ил-4"-метокси-2"-метил-3-бифенил)акриловая кислота

a) 4-Бром-3-метилфенол

80,0 г (740 ммоль) 3-Метилфенола и 400 мл ледяной уксусной кислоты помещают в 2-литровую трехгорлую колбу в атмосфере азота. Смесь охлаждают до 15^oС, по каплям добавляют 38 мл (742 ммоль) брома и смесь перемешивают при 15^oС в течение трех часов. Реакционную среду выливают в 1 л воды и экстрагируют этилацетатом, органическую фазу декантируют, промывают водой до нейтрального рН и сушат над сульфатом магния и растворители выпаривают. Полученный остаток растирают в гептане, отфильтровывают и высушивают. Собирают 70 г (50%) белого порошка с точкой плавления 55-56^oС.

b) 2-(1-Адамантил)-4-бром-3-метилфенол

70,0 г (376 ммоль) 4-Бром-3-метилфенола, 63 г (414 ммоль) 1-адамантанола, 500 мл гептана и 50 мл дихлорметана помещают в 2000-мл круглодонную колбу в атмосфере азота. По каплям добавляют 20 мл (376 ммоль) 98% серной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную среду выливают в воду, нейтрализуют до рН 8-9 раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетотом, органическую фазу декантируют, промывают водой до нейтрального рН и сушат над сульфатом магния и растворители выпаривают. Полученный остаток растирают в гептане, отфильтровывают и высушивают. Собирают 59 г (49%) розовато-белого порошка с точкой плавления 139-141^oС.

c) 2-(1-Адамантил)-4-бром-5-метиланизол

8 г (24,9 ммоль) 2-(1-Адамантил)-4-бром-3-метилфенола, 75 мл ДМФ и 25 мл ТГФ помещают в 250-мл трехгорлую колбу в токе азота. Небольшими порциями добавляют 880 мг (27,4 ммоль) гидрида натрия (75% в масле) и смесь перемешивают, пока не прекратится выделение газа. Затем добавляют 1,9 мл (30 ммоль) йодметана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную среду выливают в ледяную воду и экстрагируют диэтиловым эфиром и органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток растирают в гептане, отфильтровывают и высушивают. Получают 6,44 г (77%) бледно-бежевого порошка с точкой плавления 129-131^oС.

d) 5-(1-Адамантил)-4-метокси-2-метилфенилборная кислота

6 г (17,9 ммоль) 2-(1-Адамантил)-4-бром-3-метиланизола и 40 мл ТГФ помещают в 250-мл трехгорлую колбу в токе азота. По каплям добавляют 7,9 мл (19,7 ммоль) н-бутиллития (2,5 М в гексане) при -78^oС и смесь перемешивают в течение 15 минут; при этой же температуре добавляют 5 мл (21,5 ммоль) триизопропилбората и смесь перемешивают в течение 30 минут. При -50^oС добавляют 20 мл соляной кислоты (1 н.) и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный осадок растирают в гептане, отфильтровывают и высушивают. Собирают 4,75 г (88%) ожидаемой борной кислоты с точкой плавления 276-278^oС, которую используют, как она есть, в остальном синтезе.

e) 3-(5"-Адамантан-1-ил-4"-метокси-2"-метил-3-бифенилил)акриловая кислота

1,0 г (3,33 ммоль) 5-(1-Адамантил)-4-метокси-2-метилфенилборной кислоты, полученной выше, 580 мг (2,56 ммоль) 3-бромкоричной кислоты и 30 мл ДМЭ помещают в 100-мл трехгорлую колбу в токе азота. По каплям добавляют 4,5 мл водного раствора карбоната калия (2 М) и реакционную среду дегазируют. Затем добавляют 150 мг (0,13 ммоль) тетракистрифенилфосфинпалладия (0) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. В реакционную среду, которую подкисляют до рН 1 соляной кислотой (1 н.), добавляют воду и этилацетат. Органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (85:15). После выпаривания растворителей собирают 750 мл густого геля, который оставляют выкристаллизовываться в токе азота. Полученные таким образом желтые кристаллы повторно кристаллизуют из этанола, фильтруют и сушат с образованием 452 мг (44%) 3-(5"-адамантан-1-ил-4"-метокси-2"-метил-3-бифенилил)акриловой кислоты с точкой плавления 194-6^oС.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,76 (уш, 6Н); 2,05 (уш, 3Н); 2,10 (уш, 6Н); 2,26 (с, 3Н); 3,88 (с, 3Н); 6,48 (д, J=15,8 Гц, 1Н); 6,78 (с, 1Н Аr); 7,07 (с, 1Н Аr); 7,35-7,51 (м, 4Н Аr); 7,84 (д, J=15,8 Гц, 1Н Аr).

Пример 11

3-(5"-Адамантан-1-ил-6-гидрокси-4"-метокси-2"-метил-3-бифенилил)акриловая кислота

a) Этил 3-(3-бром-4-гидроксифенил)акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(g), путем взаимодействия 10,1 г (20,3 ммоль) этил 3-(3-бром-4-метоксиметоксифенил)акрилата, полученного в примере 2 (с), с 5,4 мл (102 ммоль) 98% серной кислоты получают 3,9 г этил 3-(3-бром-4-гидроксифенил)акрилата (49%) в виде белого порошка с точкой плавления 112-3^oС.

b) Этил 3-(5"-адамантан-1-ил-6-гидрокси-4"-метокси-2"-метил-3-бифенилил)акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 3,0 г (10 ммоль) 5-(1-адамантил)-4-метокси-2-метилфенилборной кислоты, полученной в примере 10 (d), с 2,25 г (8,33 ммоль) этил 3-(3-бром-4-гидроксифенил) акрилата, полученного выше, получают 570 мг (15%) белого порошка с точкой плавления 164-6^oС.

c) 3-(5"-Aдaмaнтaн-1-ил-6-гидpoкcи-4"-мeтoкcи-2"-мeтил-3-бифенилил)акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 270 г (0,6 ммоль) этил 3-(5"-адамантан-1-ил-6-гидрокси-4"-метокси-2"-метил-3-бифенилил)акрилата, полученного выше, получают 190 мг (76%) белого порошка, который разлагается, начиная со 120^oС.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,76 (уш, 6Н), 2,07 (уш, 9Н), 2,13 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 5,20 (уш, 1Н), 6,31 (д, J=15,75 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 7,00 (д, J=9,25 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J1=9,25 Гц, J2=2,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=15,75 Гц, 1Н).

Пример 12

3- (5"-Адамантан-1-ил-4"-метокси-6-метоксиметокси-2"-метил-3-бифенилил)акриловая кислота

a) Этил 3-(5"-адамантан-1-ил-4"-метокси-6-метоксиметокси-2"-метил-3-бифенилил) акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(b), путем взаимодействия 300 мг (0,67 ммоль) этил 3-(5"-адамантан-1-ил-6-гидрокси-4"-метокси-2"-метил-3-бифенилил) акрилата, полученного в примере 11(b), с 64 мг (0,8 ммоль) метоксиметоксихлорида получают 320 мг (97%) белого геля.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,32 (т, J= 7,00 Гц, 3Н), 1,75 (уш, 6Н), 2,04+2,09 (уш+уш, 6Н+3Н), 2,14 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,25 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 6,33 (д, J=15,8 Гц, 1Н), 6,76 (с, 3Н), 7,00 (с, 1Н), 7,20 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=2,25 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J1=8,5 Гц, J2= 2,25 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=15,8 Гц, 1Н).

b) 3-(5"-Адамантан-1-ил-4"-метокси-6-метоксиметокси-2"-метил-3-бифенилил)акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 300 мг (0,61 ммоль) этил 3-(5"-адамантан-1-ил-4"-метокси-6-метоксиметокси-2"-метил-3-бифенилил) акрилата, полученного выше, получают 200 мг (71%) белого порошка, который разлагается, начиная со 113^oС.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,76 (уш, 6Н), 2,04 (уш, 3Н), 2,09 (уш, 6Н), 2,14 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 5,13 (с, 2Н), 6,34 (д, J=15,75 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 7,00 (с, 1H), 7,22 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=2,25 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J1=8,5 Гц, J2=2,25 Гц, 1H), 7,76 (д, J=15,75 Гц, 1H).

Пример 13

3-{ 4-Метокси-3-[3-(3-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

a) 2-Бром-3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин

Способом, аналогичным тому, что в примере 1 (а), путем взаимодействия 100 г (353 ммоль) 3-бром-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтола с 32 мл (406 ммоль) метоксиметилхлорида, получают 100 г (86%) ожидаемого продукта в виде бежевого порошка с точкой плавления 69-71^oС.

b) 3-Метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилборная кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 1 (b), путем взаимодействия 90 г (275 ммоль) 2-бром-3-метоксиметокси-5,5,8,8, -тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина, полученного выше, получают 70 г (87%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 130-132^oС.

c) 3-Бром-4-метоксибензальдегид

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 50 г (270 ммоль) 3-бром-4-гидроксибензальдегида (полученного в соответствии с примером 2 (а)) и 20,2 мл (338 ммоль) йодметана, получают 48 г (83%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 48-50^oС.

d) Этил 3-(3-бром-4-метоксифенил)акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 2 (с), путем взаимодействия 46 г (214 ммоль) 3-бром-4-метоксибензальдегида, полученного выше, и 55,2 мл (278 ммоль) триэтилфосфонацетата получают 47 г (77%) ожидаемого продукта в виде белых хлопьев с точкой плавления 76-78^oС.

e) Этил 3-[4-метокси-3-(3-метоксиметокси-5, 5,8,8-8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 53,3 г (182 ммоль) 3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил-борной кислоты, полученной в примере 13 (b), и 40 г (140 ммоль) этил 3-(3-бром-4-метоксифенил)акрилата, полученного выше, получают 63 г (99%) ожидаемого продукта в виде густого желтого масла.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,23-1,35 (м, 15Н), 1,70 (с, 4Н), 3,34 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 4,25 (кв, J=7,25 Гц, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 6,32 (д, J=15,75 Гц, 1Н), 9,95 (д, J= 9,0 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,42-7,66 (м, 2Н), 7,67 (д, J=15,75 Гц, 1Н).

f) Этил 3-[3-(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(g), путем взаимодействия 63 г (140 ммоль) этил 3-[4-метокси-3-(3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] акрилата, полученного выше, и 22 мл (420 ммоль) серной кислоты получают 42,5 г (75%) ожидаемого продукта в виде бледно-желтого порошка с точкой плавления 147-149^oС.

g) Этил 3-{ 4-метокси-3-[3-(3-метоксибензилокси) -5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акрила

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 1 г (2,45 ммоль) этил 3-[3-(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метокси-фенил] акрилата, полученного выше, с 4 мл (3 ммоль) 3-метоксибензилхлорида, получают 1,30 г (100%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,24-1,35 (м, 15Н), 1,69 (с, 4Н), 3,69 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 4,25 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 5,0 (с, 2Н), 6,30 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 6,75-6,96 (м, 5Н), 7,16-7,22 (м, 2Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,67 (д, J=16,0 Гц, 1Н).

h) 3-{4-Метокси-3-[3-(3-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1,3 г (2,45 ммоль) этил 3-{ 4-метокси-3-[3-(3-метокси-бензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] фенил}акрилата, полученного выше, получают 830 мг (67%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 168-170^oС.

Пример 14

3-{ 4-Метокси-3-[3-(4-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

а) Этил 3-{ 4-метокси-3-[3-(4-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 1,23 г (3 ммоль) этил 3-[3-(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метокси-фенил]акрилата, полученного в примере 13(f), с 490 мкл (3,6 ммоль) 4-метоксибензилхлорида, получают 1,58 г (100%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,21-1,35 (м, 15Н), 1,69 (с, 4Н), 3,75 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 4,25 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 6,29 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 6,80-6,94 (м, 4Н), 7,15-7,18 (м, 2Н), 7,31 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,44-7,50 (м, 2Н), 7,66 (д, J=16,25 Гц, 1Н).

b) 3-{4-Метокси-3-[3-(4-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1,58 г (3 ммоль) этил 3-{ 4-метокси-3-[3-(4-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] фенил}акрилата, полученного выше, получают 1,1 мг (71%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 201-203^oС.

Пример 15

3-{ 3-[3-(6-Гидроксигексилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

а) Этил 3-{3-[3-(6-гидроксигексилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1 (а), путем взаимодействия 1,4 г (3,4 ммоль) этил 3-[3-(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил] акрилата, полученного в примере 13(f), с 540 мкл (4,1 ммоль) 1-бромгексанола, получают 850 мг (50%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,23-1,35 (м, 19Н), 1,43-1,70 (м, 8Н), 3,56 (кв, J=5,5 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,90 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 4,25 (кв, J=7,25 Гц, 2Н), 6,31 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,85 (с, 1Н), 6,96 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,47 (дд, J1=8,25 Гц, J2=2,25 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,25 Гц, 1H), 7,67 (д, J= 16,0 Гц, 1H).

b) 3-{ 3-[3-(6-Гидроксигексилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 850 мг (1,67 ммоль) этил 3-{3-[3-(6-гидроксигексилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] -4-метокси-фенил} акрилата, полученного выше, получают 510 мг (63%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 118-120^oС.

Пример 16

3-{ 3-[3-(7-Гидроксигептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

а) Этил 3-{3-[3-(7-гидроксигептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акрилат

1,23 г (3 ммоль) Этил 3-[3-(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил] акрилата, полученного в примере 13(f), 440 мг (3,2 ммоль) карбоната калия, 540 мкл (3,5 ммоль) 1-бромгептанола и 30 мл бутанона помещают в круглодонную колбу. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 часов, реакционную среду выливают в воду, подкисляют до рН 1 соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром, и органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Собирают 1,57 г (100%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,26 (с, 6Н), 1,32 (с, 6Н), 1,08-1,7 (м, 17Н), 3,5-3,7 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,89 (т, J=6,25 Гц, 2Н), 4,24 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 6,3 (д, J= 16,0 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,95 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,47 (дд, J1=8,25 Гц, J2=2,25 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=2,25 Гц, 1Н), 7,67 (д, J= 16,0 Гц, 1Н).

b) 3-{ 3-[3-(7-Гидроксигептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1,57 г (3 ммоль) этил 3-{3-[3-(7-гидроксигептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акрилата, полученного выше, получают 700 мг (47%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 105-107^oС.

Пример 17

3-{ 3-[3-(5-Гидроксипентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

а) Этил 3-{3-[3-(5-гидроксипентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 1,20 г (2,90 ммоль) этил 3-[3-(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метокси-фенил] акрилата, полученного в примере 13 (f), с 727 мг (3,48 ммоль) 5-бромпентилацетата, получают 1,42 г (92%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,26-1,37 (м, 17Н), 1,50-1,67 (м, 4Н), 1,70 (с, 4Н), 2,01 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,80-4,00 (м, 4Н), 4,25 (кв, J=7,25 Гц, 2Н), 6,30 (д, J= 15,75 Гц, 1H), 6,84 (с, 1Н), 6,94 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,44-7,48 (м, 2Н), 7,66 (д, J=16,0 Гц, 1H).

b) 3-{ 3-[3-(5-Гидроксипентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1,42 г (2,65 ммоль) этил 3-{3-[3-(5-ацетоксипентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] -4-метокси-фенил} акрилата, полученного выше, получают 730 мг (60%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 115-117^oС.

Пример 18

3-{ 3-[3-(3-Гидроксипропилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

а) Этил 3-{3-[3-(3-гидроксипропилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 16(а), путем взаимодействия 1,2 г (2,9 ммоль) этил 3-[3-(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил] акрилата, полученного в примере 13(f), с 490 мг (3,5 ммоль) 1-бромпропанола, получают 632 мг (47%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,27-1,35 (м, 9Н), 1,70 (с, 4Н), 1,85-1,92 (м, 2Н), 1,96 (уш, 1Н), 3,64 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,09 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 4,25 (кв, J= 7,25 Гц, 2Н), 6,31 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,96 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,44 (д, J=2,25 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J1=8,5 Гц, J2=2,25 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=16,0 Гц, 1Н).

b) 3-{ 3-[3-(3-Гидроксипропилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 632 мг (1,35 ммоль) этил 3-{3-[3-(3-гидроксипропилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] -4-метокси-фенил} акрилата, полученного выше, получают 449 мг (75%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 198-200^oС.

Пример 19

3-[3-(1-Бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] акриловая кислота

а) 1-Метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетра-гидронафталин

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 8,65 г (42,4 ммоль) 5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтола с 3,55 мл (46,6 ммоль) метоксиметилхлорида, получают 10,5 г (100%) ожидаемого продукта.

b) 1-Метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинборная кислота

1 г (4 ммоль) 1-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина и 12 мл ТГФ помещают в круглодонную колбу. Смесь охлаждают до -78^oС и по каплям добавляют 630 мкл (4,2 ммоль) ТМЕДА и затем 3,4 мл (4,4 ммоль) вторичного - ByLi (1,3 М). Смесь перемешивают при -78^oС в течение 1 часа и затем добавляют 1,4 мл (6 ммоль) триизопропилбората и смеси дают нагреться до комнатной температуры. При -40^oС добавляют 3 мл соляной кислоты (5%) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную среду выливают в воду и экстрагируют этилацетатом и органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и метанола (98: 2). Собирают 900 мг (77%) ожидаемого производного борной кислоты в виде бледно-желтого масла.

c) 3-[3-(1-Метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 3,4 г (11,6 ммоль) 1-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталин-борной кислоты с 1,32 г (5,8 ммоль) 3-бромкоричной кислоты, растирая в гептане, получают 1,4 г (62%) 3-[3-(1-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] акриловой кислоты в виде белого порошка с точкой плавления 188-9^oС.

d) Метил 3-[3-(1-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8- тетрагидро-2-нафтил)фенил]акрилат

1,24 г (3,15 ммоль) 3-[3-(1-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] акриловой кислоты, полученной в примере 19(с), 15 мл метанола и 15 мл ТГФ помещают в круглодонную колбу. Добавляют 620 мкл концентрированной серной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение восьми часов и нагревают с обратным холодильником в течение двух часов. Реакционную среду выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром и органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Собирают 1,1 г (100%) метил 3-[3-(1-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]акрилата с точкой плавления 197-8^oС.

e) Метил 3-[3-(1-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 500 мг (1,37 ммоль) метил 3-[3-(1-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] акрилата с 180 мкл (1,5 ммоль) бромистого бензила, получают 550 мг (88%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

f) 3-[3-(1-Бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 498 мг (1,01 ммоль) этил 3-[3-(1-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] акрилата, получают 360 мг (82%) 3-[3-(1-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] акриловой кислоты с точкой плавления 153-4^oС.

Пример 20

3-{ 3-[3-(5-Трет-бутоксикарбонилпентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил} акриловая кислота

a) Трет-бутил- 6-бромкапронат

1,95 г (10 ммоль) 6-Бромкапроновой кислоты, растворенной в 10 мл дихлорметана, помещают в круглодонную колбу в токе азота. По каплям добавляют раствор 4,37 г (20 ммоль) трет-бутил 2,2,2-трихлорацетимидата в 20 мл циклогексана, и сразу же 200 мкл трифторборанэтерата. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, добавляют 5 г бикарбоната натрия и смесь перемешивают в течение 1 минуты. Полученную суспензию помещают на колонку с силикагелем, которую предварительно увлажняют циклогексаном, и последнюю элюируют смесью 8: 2 циклогексан /этилацетат. После выпаривания растворителей получают 1,63 г (65%) бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,45 (с, 9Н), 1,44-1,70 (м, 4Н), 1,87 (м, 2Н), 2,33 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 3,41 (т, J=6,75 Гц, 2Н).

b) Этил 3-{3-[3-(5-трет-бутоксикарбонилпентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метокси-фенил}акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 2,36 г (5,8 ммоль) этил 3-[3-(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метокси-фенил]акрилата, полученного в примере 13(f), с 1,6 г (6,3 ммоль) трет-бутил-6-бромгексаноата, полученного выше, получают 3,3 г (100%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,21-1,75 (м, 32Н), 2,13 (т, J=7,25 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,88 (т, J=6,25 Гц, 2Н), 4,25 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 6,30 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 6,94 (д, J=8,75 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,44-7,48 (м, 2Н), 7,66 (д, J=16,0 Гц, 1Н).

с) 3-{ 3-[3-(5-Трет-бутоксикарбонилпентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

Раствор 1,0 г (1,7 ммоль) 3-{3-[3-(5-трет-бутокси-карбонилпентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] -4-метоксифенил} акрилата, полученного выше, и растворенного в 25 мл ТГФ, помещают в круглодонную колбу и добавляют 730 мг (17 ммоль) гидроокиси лития и 2 мл воды. Смесь нагревают с обратным холодильником в ТГФ в течение 8 часов и перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов, реакционную среду выливают в воду, подкисляют до рН 1 соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью 8:2 гептан/этилацетат. После выпаривания растворителей собирают 126 мг (14%) белого порошка с точкой плавления 130-132^oС.

Пример 21

3-{ 3-[3-(7-Трет-бутоксикарбонилгептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил} акриловая кислота

a) Трет-бутил-6-бромоктаноат

Способом, аналогичным тому, что в примере 21 (а), исходя из 3 г (13,4 ммоль) 8-бромоктановой кислоты, получают 3 г (80%) бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,29-1,37 (м, 6Н), 1,44 (с, 9Н), 1,50-1,75 (м, 2Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 2,20 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 3,40 (т, J=6,75 Гц, 2Н).

b) Этил 3-{3-[3-(7-трет-бутоксикарбонилгептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 3,82 г (9,34 ммоль) этил 3-[3-(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метокси-фенил]акрилата, полученного в примере 13(f), с 3 г (10,7 ммоль) трет-бутил-8-бромоктаноата, полученного выше, получают 4,36 г (77%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,26-1,13 (м, 21Н), 1,44 (с, 9Н), 1,43-1,65 (м, 4Н), 1,70 (с, 4Н), 2,16 (т, J=7,25 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,88 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 4,24 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 6,30 (д, J=15,75 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,93 (д, J= 8,25 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,43-7,49 (м, 2Н), 7,66 (д, J=15,75 Гц, 1Н).

c) 3-{ 3-[3-(7-Трет-бутоксикарбонилгептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 20 (с), исходя из 1,15 г (1,9 ммоль) 3-{ 3-[3-(7-трет-бутоксикарбонилгептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] -4-метоксифенил} акрилата, полученного выше, получают 363 мг (33%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 126-128^oС.

Пример 22

3-{ 3-[3-(7-Карбоксигептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

a) Этил 3-{3-[3-(7-карбоксигептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акрилат

Раствор 3,75 г (6,18 ммоль) этил 3-{3-[3-(7-трет-бутоксикарбонил)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил] -4-метоксифенил} акрилата, полученного в примере 21(b), растворенного в 60 мл дихлорметана, помещают в круглодонную колбу, добавляют 4,76 мл (61,8 ммоль) трифторуксусной кислоты, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов. Реакционную среду выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром, и органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Получают 3,4 г (100%) ожидаемого продукта в виде белой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,26-1,35 (м, 21Н), 1,50-1,67 (м, 4Н), 1,70 (с, 4Н), 2,30 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,88 (т, J=6,25 Гц, 2Н), 4,25 (кв, J= 7,25 Гц, 2Н), 6,31 (д, J=15,75 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,94 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,44-7,49 (м, 2Н), 7,67 (д, J=16,0 Гц, 1Н).

b) 3-{3-[3-(7-Карбоксигептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5, 6, 7, 8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1 г (1,8 ммоль) этил 3-{3-[3-(7-карбоксигептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] -4-метокси-фенил} акрилата, полученного выше, получают 830 мг (88%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 212-214^oС.

Пример 23

3-{ 3-[3-(5-Карбоксипентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

a) Этил 3-{3-[3-(5-карбоксипентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 22(а), исходя из 2,3 г (3,97 ммоль) этил 3-{ 3-[3-(5-трет-бутокси-карбонилпентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] -4-метоксифенил} акрилата, полученного в примере 20(b), получают 2,1 г (100%) ожидаемого продукта в виде белой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,24-1,42 (м, 17Н), 1,55-1,70 (м, 8Н), 2,28 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,91 (т, J=5,75 Гц, 2Н), 4,25 (кв, J=7,25 Гц, 2Н), 6,32 (д, J= 15,75 Гц, 1H), 6,84 (с, 1Н), 6,95 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,46-7,50 (м, 2Н), 7,69 (д, J=16,0 Гц, 1H).

b) 3-{ 3-[3-(5-Карбоксипентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2 (h), исходя из 900 мг (1,72 ммоль) этил 3-{3-[3-(5-карбоксипентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акрилата, полученного выше, получают 647 мг (76%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 166-168^oС.

Пример 24

3-{ 3-[3-(5-Карбамоилпентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

а) Этил 3-{ 3-[3-(5-карбамоилпентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акрилат

Раствор 1,27 г (2,43 ммоль) этил 3-{ 3-[3-(5-карбоксипентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] -4-метоксифенил} акрилата, полученного в примере 23 (а), растворенного в 35 мл дихлорметана, помещают в круглодонную колбу, добавляют 505 мкл (2,55 ммоль) дициклогексиламина, смесь перемешивают в течение 10 минут. Затем по каплям добавляют 186 мкл (2,55 ммоль) тионилхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную среду выпаривают досуха, полученный остаток переводят в диэтиловый эфир, суспензию фильтруют и фильтрат высушивают. Полученный остаток растворяют в 15 мл ТГФ и раствор по каплям помещают под азотом в трехгорлую колбу, содержащую 20 мл ТГФ, 405 мкл (2,92 ммоль) триэтиламина и 160 мкл 34% водного раствора аммиака (2,67 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную среду выливают в воду, подкисляют до рН 1 1 н. соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром, и органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (80:20). После выпаривания растворителей получают 750 мг (60%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 133-135^oС.

b) 3-{ 3-[3-(5-Карбамоилпентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 900 мг (1,4 ммоль) этил 3-{ 3-[3-(5-карбамоилпентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] -4-метокси-фенил} акрилата, полученного выше, получают 190 мг (27%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 179-181^oС.

Пример 25

3-{ 3-[3-(7-Карбамоилгептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

a) Этил 3-{ 3-[3-(7-карбамоилпентилокси)-5,5,8,8-тетра-метил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 24(а), исходя из 1,5 г (2,70 ммоль) этил 3-{3-[3-(7-карбоксигептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] -4-метоксифенил } акрилата, полученного в примере 22(а), получают 1 г (68%) ожидаемого продукта в виде бежевого порошка с точкой плавления 132-134^oС.

b) 3-{ 3-[3-(7-Карбамоилгептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1 г (1,8 ммоль) этил 3-{ 3-[3-(7-карбамоилгептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] -4-метокси-фенил} акрилата, полученного выше, получают 700 мг (74%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 199-201^oС.

Пример 26

3-{ 4-Метокси-3-[5,5,8,8-тетраметил-3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

a) Этил 3-{4-метокси-3-[5,5,8,8-тетраметил-3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 16(а), путем взаимодействия 1,4 г (3,4 ммоль) этил 3-[3-(3-гидрокси -5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метокси-фенил]акрилата, полученного в примере 13(f), с 760 мг (4,08 ммоль) 4-(2-хлорэтил)морфолин гидрохлорида, получают 1,5 г (85%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,27 (с, 6Н), 1,29-1,35 (м, 9Н), 1,70 (с, 4Н), 2,37 (м, 4Н), 2,60 (т, J=5,75 Гц, 2Н), 3,59 (м, 4Н), 3,81 (с,3Н), 4,05 (т, J=5,50 Гц, 2Н), 4,25 (кв, J= 7,0 Гц, 2Н), 6,30 (д, J=15,75 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,91-6,95 (м, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,44-7,49 (м, 2Н), 7,65 (д, J=16,0 Гц, 1Н).

b) 3-{ 4-Метокси-3-[5,5,8,8-тетраметил-3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1,5 г (2,9 ммоль) этил 3-{4-метокси-3-[5,5,8,8-тетраметил-3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] фенил}акрилата, полученного выше, получают 1,17 г (83%) ожидаемого продукта в виде белого порошка, который разлагается, начиная со 140^oС.

¹H ЯМР (CD₃OD (Ref.: кв при =2,85 ppm))): 0,79 (с, 6Н), 0,87 (с, 6Н), 1,26 (с, 4Н), 1,90 (м, 4Н), 2,18 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 3,31 (с, 3Н), 3,61 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 5,91 (д, J=15,75 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,56 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,87 (д, J=1,75 Гц, 1Н), 7,01-7,09 (м, 2Н).

Пример 27

3-{ 4-Метокси-3-[5,5,8,8-тетраметил-3-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

а) Этил 3-{ 4-метокси-3-[5,5,8,8-тетраметил-3-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 16(а), путем взаимодействия 1,4 г (3,4 ммоль) этил 3-[3-(3-гидрокси -5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) -4-метоксифенил]акрилата, полученного в примере 13(f), и 760 мг (4,08 ммоль) 1-(2-хлорэтил)пиперидин гидрохлорида, получают 1,57 г (89%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,22-1,38 (м, 16Н), 1,46-1,55 (м, 4Н), 1,69 (м, 5Н), 2,36 (м, 4Н), 2,60 (т, J=6,25 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,05 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,24 (кв, J=7,25 Гц, 2Н), 6,30 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,93 (д, J= 9,25 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,44-7,48 (м, 2Н), 7,66 (д, J=16,0 Гц, 1Н).

b) 3-{ 4-Метокси-3-[5,5,8,8-тетраметил-3-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1,57 г (3 ммоль) этил 3-{ 4-метокси-3-[5,5,8,8-тетраметил-3- (2-пиперидин-4-ил-этокси)-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил]фенил}акрилата, полученного выше, получают 900 мг (61%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 251-253^oС.

Пример 28

3-{ 4-Метокси-3-[3-(2-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

a) 2-Метоксиметоксибензальдегид

Способом, аналогичным тому, что в примере 1 (а), путем взаимодействия 30 г (245 ммоль) 2-гидроксибензальдегида с 21 мл (270 ммоль) метоксиметилхлорида, получают 40,7 г (100%) ожидаемого продукта в виде не совсем белого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 3,53 (с, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 7,09 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,50-7,57 (м 1Н), 7,85 (дд, J₁=7,75 Гц, J₂=1,75 Гц, 1Н), 10,51 (с, 1Н).

b) (2-Метоксиметоксифенил)метанол

Раствор 40 г (241 ммоль) 2-метоксиметоксибензальдегида, растворенного в 250 мл ТГФ, помещают в 2-л круглодонную

колбу в токе азота и добавляют небольшими порциями 3,65 г (96 ммоль) алюмогидрида лития. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, перед медленным гидролизом насыщенным раствором хлорида аммония и затем подкислением до рН 1 1 н. раствором соляной кислотой. Реакционную среду экстрагируют этилацетатом, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и фильтрат выпаривают. Собирают 39,2 г (96%) бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 2,29 (м, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 4,80 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 6,98-7,12 (м, 2Н), 7,23-7,34 (м, 2Н).

c) 2-Метоксиметоксибензилхлорид

5,0 г (29,7 ммоль) (2-метоксиметоксифенил)метанола, полученного выше, 90 мл дихлорметана и 8,27 мл (59,5 ммоль) триэтиламина последовательно помещают в 250-мл трехгорлую колбу в токе азота. Затем по каплям добавляют 2,76 г (35,7 ммоль) метансульфонилхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную среду гидролизуют соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют и фильтрат выпаривают. Полученное оранжевое масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетата и гептана (1: 9). После выпаривания растворителей собирают 3,0 г (55%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 3,50 (с, 3Н), 4,67 (с, 2Н), 3,25 (с, 2Н), 6,99 (тд, J1= 7,5 Гц, J2=1,0 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,24-7,38 (м, 2Н).

d) Этил 3-{ 4-метокси-3-[3-(2-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1 (а), путем взаимодействия 2,5 г (6,12 ммоль) этил 3-[3-(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]акрилата, полученного в примере 13(f), с 1,26 г (6,73 ммоль) 2-метоксиметоксибензилхлорида, полученного выше, получают 3,2 г (94%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,27-1,35 (м, 15Н), 1,69 (с, 4Н), 3,43 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,25 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 6,29 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 6,90-6,95 (м, 3Н), 7,06 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,15-7,21 (м, 3Н), 7,47 (дд, J1= 8,5 Гц, J2=2,25 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=2,25 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=16,0 Гц, 1Н).

е) 3-{ 4-Метокси-3-[3-(2-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1,0 г (1,8 ммоль) этил 3-{4-метокси-3-[3-(2-метоксиметоксибензилокси) -5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акрилата, полученного выше, получают 760 мг (80%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 159-161^oС.

Пример 29

3-{ 4-Метокси-3-[3-(3-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

a) 3-Метоксиметоксибензальдегид

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 30 г (245 ммоль) 3-гидроксибензальдегида с 21 мл (270 ммоль) метоксиметоксихлорида, получают 40,7 г (100%) ожидаемого продукта в виде каштаново-коричневого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 3,49 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 7,27-7,32 (м, 1Н), 7,42-7,55 (м, 3Н), 9,97 (с, 1Н).

b) (3-Метоксиметоксифенил)метанол

Способом, аналогичным тому, что в примере 28(b), путем взаимодействия 40 г (240 ммоль) 3-метоксиметоксибензальдегида с 3,65 г (96 ммоль) алюмогидрида лития, получают 40,7 г (100%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,83 (br, 1H), 3,48 (с, ЗН), 4,67 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 6,94-7,06 (м, 3Н), 7,24-7,31 (м, 1H).

c) 3-Метоксиметоксибензилхлорид

Способом, аналогичным тому, что в примере 28(с), путем взаимодействия 5,0 г (29,7 ммоль) (3-метоксиметоксифенил) метанола с 8,27 мл (59,5 ммоль) триэтиламина и 2,76 мл (35,7 ммоль) мететансульфонилхлорида, получают 2,66 г (48%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 3,48 (с, 3Н), 4,55 (с, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 6,97-7,07 (м, 3Н), 7,24-7,30 (м, 1H).

d) Этил 3-{ 4-метокси-3-[3-(3-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил} акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 2,5 г (6,12 ммоль) этил 3-[3-(3-гидрокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил] акрилата, полученного в примере 13(f), с 1,26 г (6,73 ммоль) 3-метоксиметоксибензилхлорида, полученного выше, получают 2,90 г (85%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,27-1,35 (м, 15Н), 1,69 (с, 4Н), 3,43 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 4,24 (кв, J=7,25 Гц, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,31 (д, J=15,75 Гц, 1Н), 6,88-6,96 (м, 5Н), 7,16-7,23 (м, 2Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,67 (д, J=15,75 Гц, 1Н).

е) 3-{ 4-Метокси-3-[3-(3-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1,0 г (1,79 ммоль) этил 3-{4-метокси-3-[3-(3-метоксиметоксибензилокси) -5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акрилата, полученного выше, получают 813 мг (85%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 144-146^oС.

Пример 30

3-{ 4-Метокси-3-[3-(4-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

а) 4-Метоксиметоксибензальдегид

Способом, аналогичным тому, что в примере 1 (а), путем взаимодействия 30 г (245 ммоль) 4-гидроксибензальдегида с 21 мл (270 ммоль) метоксиметоксихлорида, получают 40,7 г (100%) ожидаемого продукта в виде оранжевого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 3,49 (с, 3Н), 5,28 (с, 2Н), 7,15 (д, J=8,75 Гц, 2Н), 7,84 (д, J=8,75 Гц, 2Н), 9,9 (с, 1Н).

b) (4-Метоксиметоксифенил)метанол

Способом, аналогичным тому, что в примере 28(b), путем взаимодействия 40 г (240 ммоль) 4-метоксиметоксибензальдегида с 3,65 г (96 ммоль) алюмогидрида лития, получают 15 г (37%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,71 (т, J=5,75 Гц, 1Н), 3,47 (с, 3Н), 4,61 (д, J=5,75 Гц, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 7,02 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,29 (д, J=8,5 Гц, 2Н).

c) 4-Метоксиметоксибензилхлорид

Способом, аналогичным тому, что в примере 28(с), путем взаимодействия 5,0 г (29,7 ммоль) (4-метоксиметоксифенил) метанола с 8,27 мл (59,5 ммоль) триэтиламина и 2,76 мл (35,7 ммоль) мететансульфонилхлорида, получают 2,66 г (48%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 3,47 (с, 3Н), 4,56 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 7,02 (д, J= 8,75 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,75 Гц, 2Н).

d) Этил 3-{ 4-метокси-3-[3-(4-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил} акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 2,5 г (6,12 ммоль) этил 3-[3-(3-гидрокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]акрилата, полученного в примере 13 (f), с 1,26 г (6,73 ммоль) 4-метоксиметоксибензилхлорида, полученного выше, получают 3,0 г (87%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 106-108^oС.

е) 3-(4-Метокси-3-[3-(4-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1,0 г (1,79 ммоль) этил 3-{4-метокси-3-[3-(4-метоксиметоксибензилокси) -5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акрилата, полученного выше, получают 877 мг (91%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 184-186^oС.

Пример 31

3-{ 4-Метокси-3-[3-(3-гидроксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

a) Этил 3-{ 4-метокси-3-[3-(3-гидроксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(g), но в этаноле в качестве растворителя, исходя из 1,9 г (3,4 ммоль) этил 3-{4-метокси-3-[3-(3-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] фенил} акрилата, полученного в примере 29(а), получают 1,38 г (79%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 131-133^oС.

b) 3-{ 4-Метокси-3-[3-(3-гидроксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1,11 г (2,16 ммоль) этил 3-{ 4-метокси-3-[3-(3-гидроксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акрилата, полученного выше, получают 1,0 г (95%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 229-231^oС.

Пример 32

3-[4-Фтор-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 2,0 г (8,12 ммоль) 3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилборной кислоты (приготовленной в примере 5 (а) по патенту WO 97/33881) и 1,54 г (6,25 ммоль) 3-(3-бром-4-фторфенил)акриловой кислоты, получают 1,45 г (63%) ожидаемого продукта в виде бежевого порошка с точкой плавления 181-183^oС.

Пример 33

3-{ 4-Гидрокси-3-[3-(3-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

а) 2-Бром-3-(3-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 5,0 г (17,7 ммоль) 2-бром-3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина с 3,0 г (19,4 ммоль) 3-метоксибензилхлорида, получают 7,14 г (100%) ожидаемого продукта в виде каштаново-коричневого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,21 (с, 6Н), 1,24 (с, 6Н), 1,64 (с, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 5,09 (с, 2Н), 6,83-6,87 (м, 2Н), 7,03-7,08 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н).

b) 3-(3-Метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилборная кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(b), исходя из 7,10 г (17,6 ммоль) 2-бром-3-(3-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина, полученного выше, получают 4,85 г (74%) ожидаемого продукта в виде слегка липкого бежевого порошка.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,26 (с, 6Н), 1,29 (с, 6Н), 1,67 (с, 4Н), 3,81 (с, 3Н), 5,06 (с, 2Н), 6,85-7,0 (м, 3Н), 7,31 (т, J=7,75 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н).

c) Этил 3-(3-бром-4-метоксиметоксифенил)акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(с), путем взаимодействия 30 г (122 ммоль) этил 3-(3-бром-4-метоксиметоксифенил)акрилата, полученного выше, с 30,27 г (135 ммоль) триэтилфосфонацетата, получают 34,6 г (90%) ожидаемого продукта в виде белых кристаллов с точкой плавления 64-66^oС.

d) Этил 3-(3-бром-гидроксифенил)акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(g), исходя из 30 г (95 ммоль) этил 3-(3-бром-4-метоксиметоксифенил)акрилата, полученного выше, получают 25,8 г (100%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 113-115^oС.

е) Этил 3-{ 4-гидрокси-3-[3-(3-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 1,0 г (3,7 ммоль) этил 3-(3-бром-4-гидроксифенил)акрилата, полученного выше, с 1,77 г (4,8 ммоль) 3-(3-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилборной кислоты, полученной в примере 33(с), получают 630 мг (33%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,25-1,36 (м, 15Н), 1,70 (с, 4Н), 3,78 (с, 3Н), 4,26 (кв, J=7,25 Гц, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 6,32 (д, J=15,75 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 6,98-7,02 (м, 2Н), 7,19 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,40 (д, J=2,25 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=15,75 Гц, 1Н).

f) 3-{ 4-Гидрокси-3-[3-(3-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 600 мг (1,16 ммоль) этил 3-{4-гидрокси-3-[3-(3-метоксибензилокси) -5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] фенил}акрилата, полученного выше, получают 539 мг (95%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 197-199^oС.

Пример 34

3-{ 4-Гидрокси-3-[3-(4-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

а) 2-Бром-3-(4-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 5,0 г (17,7 ммоль) 3-гидрокси-2-бром-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина с 3,0 г (19,4 ммоль) 4-метоксибензилхлорида, получают 7,14 г (100%) ожидаемого продукта в виде каштаново-коричневого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,21 (с, 6Н), 1,24 (с, 6Н), 1,64 (с, 4Н), 3,81 (с, 3Н), 5,04 (с, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,92 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,43 (с, 1Н).

b) 3-(4-Метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилборная кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(b), исходя из 7,14 г (17,7 ммоль) 2-бром-3-(4-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина, полученного выше, получают 3,55 г (54%) ожидаемого продукта в виде оранжевого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,28 (с, 12Н), 1,57 (с, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 5,03 (с, 2Н), 5,78 (с, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,93 (д, J=8,75 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н).

c) Этил 3-{ 4-гидрокси-3-[3-(4-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 1,0 г (3,7 ммоль) этил 3-(3-бром-4-гидроксифенил)акрилата, полученного в примере 33(d) с 2,0 г (5,5 ммоль) 3-(4-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилборной кислоты, полученной выше, получают 930 мг (49%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,29 (с, 12Н), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,70 (с, 4Н), 3,72 (с, 3Н), 4,26 (кв, J=7,25 Гц, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 6,33 (д, J=15,75 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,80-6,87 (м, 3Н), 7,02 (д, J=7,25 Гц, 2Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,42 (д, J=2,25 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=16,0 Гц, 1Н).

d) 3-{ 4-Гидрокси-3-[3-(3-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 930 мг (1,8 ммоль) этил 3-{ 4-гидрокси-3-[3-(4-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] фенил} акрилата, полученного выше, получают 800 мг (91%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 170-172^oС.

Пример 35

3-{ 4-Гидрокси-3-[3-(4-фторбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

а) 2-Бром-3-(4-фторбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 5,0 г (17,7 ммоль) 3-гидрокси-2-бром-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина с 3,67 г (19,4 ммоль) бромистого 4-фторбензила, получают 4,3 г (62%) ожидаемого продукта в виде светлых каштаново-коричневых кристаллов с точкой плавления 74-76^oС.

b) 3-(4-Фторбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилборная кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 1 (b), исходя из 4,3 г (11,0 ммоль) 2-бром-3-(4-фторбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина, полученного выше, получают 3,24 г (83%) ожидаемого продукта в виде оранжевого масла.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,27 (с, 6Н), 1,29 (с, 6Н), 1,67 (с, 4Н), 5,08 (с, 2Н), 5,81 (с, 2Н), 7,06-7,13 (м, 2Н), 7,38-7,43 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н).

c) Этил 3-{ 4-гидрокси-3-[3-(4-фторбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 1,0 г (3,7 ммоль) этил 3-(3-бром-4-гидроксифенил)акрилата, полученного в примере 33(d) с 1,97 г (5,5 ммоль) 3-(4-фторбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7, 8-тетрагидро-2-нафтилборной кислоты, полученной выше, получают 825 мг (44%) ожидаемого продукта в виде белого осадка с точкой плавления 123-125^oС.

d) 3-{ 4-Гидрокси-3-[3-(3-фторбензилокси)-5,5,8,8- тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 800 мг (1,6 ммоль) этил 3-{ 4-гидрокси-3-[3-(4-фторбензилокси) -5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] фенил}акрилата, полученного выше, получают 425 мг (56%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 157-159^oС.

Пример 36

3-{ 4-Гидрокси-3-[3-(4-хлорбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

a) 2-Бром-3-(4-хлорбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 5,0 г (17,7 ммоль) 3-гидрокси-2-бром-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина с 3,12 г (19,4 ммоль) 4-хлорбензилхлорида, получают 7,22 г (100%) ожидаемого продукта в виде бледных каштаново-коричневых кристаллов с точкой плавления 108-110^oС.

b) 3-(4-Хлорбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилборная кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(b), исходя из 7,14 г (17,5 ммоль) 2-бром-3-(4-хлорбензилокси)-5, 5, 8, 8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина, полученного выше, получают 3,50 г (54%) ожидаемого продукта в виде оранжевого масла.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,26 (с, 6Н), 1,29 (с, 6Н), 1,67 (с, 4Н), 5,09 (с, 2Н), 5,72 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,37 (м, 4Н), 7,80 (с, 1Н).

c) Этил 3-{ 4-гидрокси-3-[3-(4-хлорбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 1,0 г (3,7 ммоль) этил 3-(3-бром-4-гидр-оксифенил)акрилата, полученного в примере 33(d) с 2,05 г (5,5 ммоль) 3-(4-хлорбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилборной кислоты, полученной выше, получают 590 мг (30%) ожидаемого продукта в виде белого осадка с точкой плавления 152-154^oС.

d) 3-{ 4-Гидрокси-3-[3-(4-хлорбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 580 мг (1,12 ммоль) этил 3-{ 4-гидрокси-3-[3-(4-хлорбензилокси) -5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] фенил}акрилата, полученного выше, получают 382 мг (70%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 147-149^oС.

Пример 37

3-[4-Гидрокси-3-(3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]акриловая кислота

а) Этил 3-[4-гидрокси-3-(3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 1,0 г (3,7 ммоль) этил 3-(3-бром-4-гидроксифенил)акрилата, полученного в примере 33(d) с 1,6 г (5,5 ммоль) 3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилборной кислоты, полученной в примере 13(b), получают 150 мг (9%) ожидаемого продукта в виде белого осадка с точкой плавления 101-103^oС.

d) 3-{ 4-Гидрокси-3-[3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 150 мг (0,34 ммоль) этил 3-{4-гидрокси-3-[3-метоксиметокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил] фенил}акрилата, полученного выше, получают 100 мг (72%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 191-193^oС.

Пример 38

3-(3", 5"-Дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-пропилокси-3-бифенилил) акриловая кислота

a) 1-Бром-3,5-дитрет-бутил-2-пропилоксибензол

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 15 г (52,6 ммоль) 6-бром-2,4-дитрет-бутил-фенола с 7,4 г (57,9 ммоль) 1-бромпропана, получают 17,2 г (100%) ожидаемого продукта в виде оранжевых кристаллов с точкой плавления 41-43^oС.

b) 2-Пропилокси-3,5-дитрет-бутилфенилборная кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(b), исходя из 16,0 г (48,9 ммоль) 1-бром-3,5-дитрет-бутил-2-пропил-оксибензола, полученного выше, получают 9,1 г (63%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 104-106^oС.

c) Этил 3-(3", 5"-дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-пропилокси-3-бифенилил)акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 1,0 г (3,7 ммоль) этил 3-(3-бром-4-гидрокси-фенил)акрилата, полученного в примере 33(d), с 2,14 г (7,33 ммоль) 2-пропилокси-3,5-дитрет-бутилфенилборной кислоты, полученной выше, получают 70 мг (4%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (СDСl₃): 0,85 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,34 (с, 9Н), 1,40 (т, J=7,75 Гц, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,55-1,59 (м, 2Н), 3,43-3,65 (м, 2Н), 4,27 (кв, J= 8,25 Гц, 2Н), 6,37 (д, J=15,75 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,16 (д, J= 2,5 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,43 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,50-7,55 (м, 2Н), 7,72 (д, J=16,0 Гц, 1Н).

d) 3-(3",5"-Дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-пропилокси-3-бифенилил)акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 70 мг (0,16 ммоль) этил 3-(3", 5"-дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-пропилокси-3-бифенилил)акрилата, полученного выше, получают 50 мг (75%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 187-189^oС.

Пример 39

3-(3",5"-Дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-бутилокси-3-бифенилил)акриловая кислота

а) 1-Бром-3,5-дитрет-бутил-2-бутилоксибензол

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 15 г (52,6 ммоль) 2-бром-4,6-дитрет-бутилфенола с 7,93 г (57,9 ммоль) 1-бромбутана, получают 17,7 г (100%) ожидаемого продукта в виде оранжевого масла.

¹H ЯМР (СDСl₃): 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,28 (с, 9Н), 1,39 (с, 9Н), 1,45-1,60 (м, 2Н), 1,80-1,92 (м, 2Н), 4,03 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=2,5 Гц, 1Н).

b) 2-Бутилокси-3,5-дитрет-бутилфенилборная кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(b), исходя из 16,0 г (46,8 ммоль) 1-бром-3,5-дитрет-бутил-2-бутил-оксибензола, полученного выше, получают 14 г (97%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 92-94^oС.

c) Этил 3-(3", 5"-дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-бутилокси-3-бифенилил)акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 6,2 г (22,8 ммоль) этил 3-(3-бром-4-гидр-оксифенил)акрилата, полученного в примере 33(d), с 14 г (45,7 ммоль) 2-бутилокси-3,5-дитрет-бутилфенилборной кислоты, полученной выше, получают 700 мг (7%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (СDСl₃): 0,78 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,31-1,56 (м, 25Н), 3,20-3,66 (м, 2Н), 4,27 (кв, J=7,25 Гц, 2Н), 6,37 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 7,06 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,16 (д, J= 2,5 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,43 (д, J=2,25 Гц, 1Н), 7,49-7,55 (м, 2Н), 7,72 (д, J=16,0 Гц, 1Н).

d) 3-(3",5"-Дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-бутилокси-3-бифе-нилил)акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 430 мг (0,95 ммоль) этил 3-(3", 5"-дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-бутилокси-3-бифенилил)акрилата, полученного выше, получают 300 мг (74%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 194-196^oС.

Пример 40

3-(2"-Бутокси-3", 5"-Дитрет-бутил-6-метокси-3-бифенилил) акриловая кислота

a) Этил 3-(2"-бутокси-3",5"-дитрет-бутил-6-метокси-3-бифенилил)акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 230 мг (0,5 ммоль) этил 3-(3",5"-дитрет-бутил-6-гидрокси-2"-бутилокси-3-бифенилил) акрилата, полученного в примере 39(с), с 82 мг (0,58 ммоль) йодметана, получают 230 мг (100%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (СDСl₃): 0,67 (т, J=7,25 Гц, 3Н), 1,07 (м, 2Н), 1,25-1,36 (м, 14Н), 1,43 (с, 9Н), 3,40 (уш,, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,25 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 6,33 (д, J= 15,5 Гц, 1Н), 6,98 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=2,25 Гц, 1Н), 7,35 (д, J= 2,5 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J1=8,5 Гц, J2=2,25 Гц, 1Н), 7,56 (д, J= 2,25 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=15,75 Гц, 1Н).

b) 3-(2"-Бутокси-3",5"-дитрет-бутил-6-метокси-3-бифенилил)акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 230 мг (0,51 ммоль) этил 3- (2"-бутокси-3",5"-дитрет-бутил-6-метокси-3-бифенилил)акрилата, полученного выше, получают 120 мг (55%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 204-206^oС.

Пример 41

3-(3", 5"-Дитрет-бутил-6-метокси-2"-пропокси-3-бифенилил)акриловая кислота

a) Этил 3-(3",5"-дитрет-бутил-6-метокси-2"-пропокси-3-бифенилил)акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 1,0 г (3,5 ммоль) этил 3-(3-бром-4-метоксифенил)акрилата, полученного в примере 13(d), с 1,54 г (5,26 ммоль) 2-пропилокси-3,5-дитрет-бутилфенилборной кислоты, полученной в примере 38(b), получают 1,20 г (76%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 107-109^oС.

b) 3-(3", 5"-Дитрет-бутил-6-метокси-2"-пропокси-3-бифенилил)акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2 (h), исходя из 1,0 г (2,2 ммоль) этил 3-(3",5"-дитрет-бутил-6-метокси-2"-пропокси-3-бифенилил)акрилата, полученного выше, получают 800 мг (85%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 207-209^oС.

Пример 42

3-[4-Гидрокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-4-пропокси-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]акриловая кислота

а) 3-Бром-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ол 9,73 г (73 ммоль) Хлорида аммония помещают вместе с 80 мл дихлорметана в 2-л трехгорлую колбу в токе азота и по каплям добавляют раствор 25 г (145 ммоль) 3-бромфенола в 100 мл дихлорметана, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем заливают раствор 26,2 г (143 ммоль) 2,5-дихлор-2,5-диметилгексана в 100 мл дихлорметана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют в четыре порции раствор 40 г (218 ммоль) 2,5-дихлор-2,5-диметилгексана в 200 мл дихлорметана при перемешивании в течение одного часа между каждым добавлением и смесь перемешивают в течение 15 часов. Дихлорметан выпаривают из реакционной среды, остаток переводят в этилацетат и воду, и органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя вначале гептаном и затем смесью 95:5 гептан/этилацетат. После выпаривания растворителей получают 30 г (73%) ожидаемого продукта в виде маслянистых черных кристаллов.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,25 (с, 6Н), 1,38 (с, 6Н), 1,58-1,67 (м, 4Н), 4,99 (с, 1Н), 6,25 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=2,0 Гц, 1Н).

b) 2-Бром-4-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 18 г (63,6 ммоль) 3-бром-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ола, полученного в предшествующем примере, с 8,61 г (70 ммоль) 1-бромпропана, получают 16,2 г (78%) ожидаемого продукта в виде желтых кристаллов с точкой плавления 86-88^oС.

c) 4-Пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилборная кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(b), исходя из 16,0 г (49,2 ммоль) 2-бром-4-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталина, полученного выше, получают 6,2 г (46%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 230-232^oС.

d) Этил 3-[4-гидрокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-4-пропокси-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 1,0 г (3,7 ммоль) этил 3-(3-бром-4-гидроксифенил)акрилата, полученного в примере 33(d), с 1,61 г (5,5 ммоль) 4-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетра-гидро-2-нафтилборной кислоты, полученной в примере 42(с), получают 640 мг (40%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 114-116^oС.

e) 3-[4-Гидрокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-4 -пропокси-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 640 мг (1,47 ммоль) этил 3-[4-гидрокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-4-пропокси-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] акрилата, полученного выше, получают 270 мг (45%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 209-211^oС.

Пример 43

3-{ 4-Метокси-3-[3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

а) Этил 3-{4-метокси-3-[3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акрилат

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 1,40 г (3,4 ммоль) этил 3-[3-(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метокси-фенил]акрилата, полученного в примере 13(f), с 450 мкл (3,77 ммоль) бромистого бензила, получают 1,64 г (97%) ожидаемого продукта в виде желтого масла.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,28-1,35 (м, 15Н), 1,69 (с, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 4,25 (кв, J= 7,0 Гц, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 6,30 (д, J=15,75 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,93 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,20-7,35 (м, 5Н), 7,43-7,52 (м, 2Н), 7,67 (д, J=16,0 Гц, 1Н).

b) 3-{4-Метокси-3-[3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2 (h), исходя из 1,64 г (3,3 ммоль) этил 3-{4-метокси-3-[3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акрилата, полученного выше, получают 1,27 г (82%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 200-202^oС.

Пример 44

3-Метил-5-[3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]пента-2,4-диеновая кислота

a) 3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) бензальдегид

Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 2,0 г (8,12 ммоль) 3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилборной кислоты (приготовленной в примере 5(а) по патенту WO 97/33881) и 1,89 г (10,15 ммоль) 3-бром-бензальдегила, получают 3,10 г (100%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 99-101^oC.

b) Этил 3-метил-5-[3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]пента-2,4-диеноат

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(с), путем взаимодействия 2,0 г (6,53 ммоль) 3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бензальдегида, полученного в предыдущем примере, и 1,90 г (7,20 ммоль) триэтил 3-метил-4-фосфонкротоната, получают 1,80 г (66%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 83-85^oС.

с) 3-Метил-5-[3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетра-гидро-2-нафтил)фенил]пента-2,4-диеновая кислота

Способом, аналогичным тому, что в примере 2(h), исходя из 1,00 г (2,4 ммоль) этил 3-метил-5-[3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] пента-2,4-диеноата, полученного выше, и после разделения изомеров на колонке с тонкозернистым силикагелем (7-35 мкм), элюируя смесью 95:5 гептан/этилацетат, получают 420 мг (45%) ожидаемого продукта в виде белого порошка с точкой плавления 218-220^oС.

В. Примеры тестов

Выполненные биологические тесты описаны в настоящей заявке. Полученные результаты сравниваются в следующей таблице:

С. Примеры лекарственных форм

1) Путь введения через рот

а) Готовят следующую композицию в форме 0,8-г таблетки:

соединение из примера 3 - 0,005 г

предварительно желатинизированный крахмал - 0,265 г

микрокристаллическая целлюлоза - 0,300 г

лактоза - 0,200 г

стеарат магния - 0,030 г

Для лечения угрей взрослому индивидууму будут назначаться 1-3 таблетки в день в течение 3-6 месяцев, в зависимости от тяжести случая.

b) Суспензию, пригодную для питья, для расфасовки в 5-мл флаконы готовят:

соединение из примера 2 - 0,050 г

глицерин - 0,500 г

70% сорбит - 0,500 г

натрий сахаринат - 0,010 г

метил пара-гидроксибензоат - 0,040 г

вкусовые вещества - qs

очищенная вода - qs 5 мл

Для лечения угрей взрослому индивидууму будет назначаться 1 флакон в день в течение 3 месяцев, в зависимости от тяжести случая.

c) Готовят следующую композицию для включения в желатиновые капсулы:

соединение из примера 5 - 0,025 г

кукурузный крахмал - 0,060 г

лактоза qs - 0,300 г

Используемые желатиновые капсулы состоят из желатина, оксида титана и консерванта.

Для лечения псориаза взрослому индивидууму будет назначаться 1 желатиновая капсула в день в течение 30 дней.

2) Местный путь назначения

а) Готовят следующий не содержащий ионов крем вода-в-масле:

соединение из примера 6 - 0,100 г

смесь эмульгирующих ланолиновых спиртов, восков и очищенных масел, продаваемая компанией BDF под названием "безводный Eucerin" - 39,900 г

метил пара-гидроксибензоат - 0,075 г

пропил пара-гидроксибензоат - 0,075 г

стерильная деионизированная вода qs - 100,000 г

Этот крем будет наноситься на кожу, пораженную псориазом, один или два раза в день в течение 30 дней.

b) Готовят гель, делая следующую композицию:

соединение из примера 18 - 0,050 г

эритромицин основание - 4,000 г

бутилгидрокситолуол - 0,500 г

гидроксипропилцеллюлоза, продаваемая компанией "Hercules" под названием "Klucel HF" - 2,000 г

этанол (95^o) qs - 100,000 г

Этот гель будет наноситься на кожу, пораженную дерматитом, или кожу с угрями, 1-3 раза в день 6-12 недель, в зависимости от тяжести случая.

c) Готовят антисеборейный лосьон смешением следующих компонентов:

соединение из примера 4 - 0,030 г

пропиленгликоль - 5,00 г

бутилгидрокситолуол - 0,100 г

этанол (95^o) qs - 100,000 г

Этот лосьон будет наноситься дважды в день на кожу головы с себореей, и значительное улучшение наблюдается в течение периода между 2-6 неделями.

d) Косметическую композицию против вредного влияния солнца готовят смешением следующих компонентов:

соединение из примера 24 - 1,000 г

бензилиденкамфора - 4,000 г

триглицериды жирных кислот - 31,000 г

глицеринмоностеарат - 6,000 г

стеариновая кислота - 2,000 г

цетиловый спирт - 1,200 г

ланолин - 4,000 г

консерванты - 0,300 г

пропиленгликоль - 2,000 г

триэтаноламин - 0,500 г

ароматизатор - 0,400 г

деионизированная вода qs - 100,000 г

Эта композиция будет наноситься ежедневно, и это делает возможным бороться с индуцированным светом - старение кожи.

е) Готовят следующий не содержащий ионов крем масло-в-воде:

соединение из примера 37 - 0,500 г

витамин D₃ - 0,020 г

цетиловый спирт - 4,000 г

глицеринмоностеарат - 2,500 г

ПЭГ-50 стеарат - 2,500 г

каритное масло - 9,200 г

пропиленгликоль - 2,000 г

метил пара-гидроксибензоат - 0,075 г

пропил пара-гидроксибензоат - 0,075 г

стерильная деионизированная вода qs - 100,000 г

Этот крем будет наноситься на кожу, пораженную псориазом, один или два раза в день в течение 30 дней.

f) Гель для местного применения готовят смешением следующих компонентов:

соединение из примера 19 - 0,050 г

этанол - 43,000 г

-токоферол - 0,050 г

карбоксивиниловый полимер, продаваемый под названием "Carbopol 941" компанией "Goodrich" - 0,500 г

триатаноламин в форме водного раствора при 20% по массе - 3,800 г

вода - 9,300 г

пропиленгликоль qs - 100,000 г

Этот гель будет наноситься при лечении угрей 1-3 раза в день в течение 6-12 недель в зависимости от тяжести случая.

g) Лосьон для волос против выпадения волос и для усиления роста волос готовится смешением компонентов:

соединение из примера 40 - 0,05 г

соединение, продаваемое под названием "Minoxidil" - 1,00 г

пропиленгликоль - 20,00 г

этанол - 34,92 г

полиэтиленгликоль (молекулярная масса=400) - 40,00 г

бутилгидроксианизол - 0,01 г

бутилгидрокситолуол - 0,02 г

вода qs - 100,00 г

Этот лосьон будет наноситься дважды в день в течение 3 месяцев на кожу головы индивидуума, страдающего значительной потерей волос.

h) Крем против угрей готовится смешением следующих компонентов:

соединение из примера 13 - 0,050 г

ретиноевая кислота - 0,010 г

смесь глицеринстеарата и полиэтиленгликольстеарата (75 моль), продаваемая под названием "Gelot 64" компанией "Gattefosse" - 15,000 г

пальмоядровое масло, полиполиоксиэтилированное 6 молями окиси этилена, продаваемое под названием "Ladrafil М2130 CS" компанией "Gattefosse" - 8,000 г

пергидросквален - 10,000 г

консерванты - qs

полиэтиленгликоль (молекулярная масса=400) - 8,000 г

динатриевая соль этилендиаминотетрауксусной кислоты - 0,05

очищенная вода - 100,000 г

Этот крем будет наноситься на кожу, пораженную дерматитом, или угревую кожу 1-3 раза в день в течение 6-12 недель.

i) Крем масло-в-воде готовится приготовлением следующей композиции:

соединение из примера 28 - 0,020 г

бетаметазон 17-валериат - 0,050 г

S-карбоксиметилцистеин - 3,000 г

полиоксиэтиленстеарат (40 моль окиси этилена), продаваемый под названием "Myrj 52" компанией "Atlas" - 4,000 г

сорбитанмонолаурат, полиоксиэтилен с 20 молями окиси этилена, продаваемые под названием "Tween 20" компанией "Atlas" - 1,800 г

смесь глицеринмоно- и дистеарата, продаваемая под названием "Geleol" компанией "Gattefosse" - 4,200 г

пропиленгликоль - 10,000 г

бутилгидроксианизол - 0,010 г

бутилгидрокситолуол - 0,020 г

цетостеариновый спирт - 6,200 г

кннсерванты - qs

пергидросквален - 18,000 г

смесь триглицеридов каприловой/каприновой кислот, продаваемая под названием "Miglyol 812" компанией "Dynamit Nobel" - 4,000 г

триэтаноламин (99% по массе) - 2,500 г

вода qs - 100,000 г

Этот крем будет наноситься два раза в день на кожу, пораженную дерматитом в течение 30 дней.

j) Готовят следующий крем масло-в-воде:

молочная кислота - 5,000 г

соединение из примера 32 - 0,020 г

полиоксиэтиленстеарат (40 моль окиси этилена), продаваемый под названием "Myrj 52" компанией "Atlas" - 4,000 г

сорбитанмонолаурат, полиоксиэтилен с 20 молями окиси этилена, продаваемые под названием "Tween 20" компанией "Atlas" - 1,800 г

смесь глицеринмоно- и дистеарата, продаваемая под названием "Geleol" компанией "Gattefosse" - 4,200 г

пропиленгликоль - 10,000 г

бутилгидроксианизол - 0,010 г

бутилгидрокситолуол - 0,020 г

цетостеариновый спирт - 6,200 г

консерванты - qs

пергидросквален - 18,000 г

смесь триглицеридов каприловой/каприновой кислот, продаваемая под названием "Miglyol 812" компанией "Dynamit Nobel" - 4,000 г

вода qs - 100,000 г

Этот крем будет наноситься один раз в день, и он поможет бороться со старением, как индуцированным светом или связанным с возрастом.