инъекционная форма препарата, проявляющего противоишемическую активность
Классы МПК: | A61K31/7076 содержащие пурины, например аденозин, адениловая кислота A61K31/4172 имидазолалканкарбоновые кислоты, например гистидин A61K9/08 растворы A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза |
Автор(ы): | Георгиевский Виктор Петрович (UA), Пиотровская Алла Георгиевна (UA), Хованская Наталия Петровна (UA), Кутняк Виктор Павлович (UA), Манорик Петр Андреевич (UA), Липкан Георгий Михайлович (UA) |
Патентообладатель(и): | Акционерное общество закрытого типа Фармацевтическая фирма "Фаркос" (UA) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1999-03-18 публикация патента:
10.10.2002 |
Препарат изготовлен на основе аденозин-5"-трифосфата в изотоническом растворе. В качестве источника аденозин-5"-трифосфата препарат содержит трикалиевую соль аденозин-5"-трифосфатогистидинатомагний (II) октагидрат в количестве 10-20 г на 1000 мл изотонического раствора. Препарат дополнительно содержит фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую кислоту или ее кислую соль в количестве, необходимом для достижения рН 7,0-7,4. Предпочтительно в качестве фармацевтически приемлемой органической кислоты препарат содержит лимонную кислоту в количестве 0,6-1,2 г на 1000 мл изотонического раствора. Препарат в виде инъекционной формы обеспечивает высокое лечебно-профилактическое действие и имеет увеличенный срок хранения. 1 з.п.ф-лы, 5 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9
Формула изобретения
1. Инъекционная форма препарата, проявляющего противоишемическую активность, на основе аденозин-5"-трифосфата в изотоническом растворе, отличающаяся тем, что в качестве источника аденозин-5"-трифосфата содержит трикалиевую соль аденозин-5"-трифосфатогистидинатомагний (II) октагидрат и дополнительно содержит фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую кислоту или ее кислую соль в количестве, необходимом для достижения рН 7,0-7,4, при следующем соотношении компонентов на 1000 мл изотонического раствора: трикалиевая соль аденозин 5"-три-фосфатогистидинатомагний (II) октагидрат 10-20 г, фармацевтически приемлемая органическая или неорганическая кислота или ее кислая соль в количестве, необходимом для достижения рН 7,0-7,4. 2. Инъекционная форма препарата по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой органической кислоты она содержит лимонную кислоту в количестве 0,6-1,2 г.Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к медицине и может быть использовано при получении лечебных средств, имеющих противоишемическую активность, при профилактике и лечении ишемической болезни сердца. Препараты, отличающиеся биологической активностью и используемые для профилактики и лечения ишемической болезни сердца, применяются как в виде таблеток, капсул, порошков, так и в виде инъекций, причем часто инъекционная форма препарата в силу наиболее сильного и активного влияния на ишемическое повреждение миокарда является предпочтительным. В настоящее время известно, что аденозин-5-трифосфаты металлов, в частности натрия, биометаллов, имеют свойство достаточно эффективно защищать миокард от ишемического повреждения (п. СССР 755201 и др.). Однако существуют определенные проблемы, связанные с получением их инъекционной формы необходимой активности. Наиболее близким к заявляемому объекту является инъекционная форма противоишемического препарата, содержащего в качестве активного компонента (субстанции) динатриевую соль аденозин-5-трифосфата (Na2ATF), и изотонический раствор. Концентрация активного компонента составляет 1% (Машковский М.Д.. Лекарственные средства, Минск, "Белорусь", ч.2, 1988, с.125). Известное средство имеет мембрано-стабилизирующее, энергосберегающее действие и в значительно меньшей степени проявляет противоишемическую активность. При лечении ишемической болезни известное средство в инъекционной форме используют в комплексе с другими препаратами. Однако следует отметить, что средство-прототип не исчерпывает все возможности защиты миокарда от ишемического повреждения, что свидетельствует о его недостаточной биологической активности. При растворении Na2ATF в воде рН раствора составляет 4,0-4,5, что влечет за собой дальнейшее подщелачивание раствора до рН 7,0-7,4. В процессе стерилизации и сохранения известного препарата в инъекционной форме происходит заметное уменьшение ATF за счет его гидролиза до адениннуклеотидов и неорганического фосфора, что в конечном результате приводит к некоторой потере активности лекарственной формы. Задачей настоящего изобретения является создание инъекционной формы препарата, обладающего противоишемическим действием, путем соединения наиболее активной субстанции и соответствующих добавок, в результате чего достигается высокое лечебно-профилактическое действие инъекционной формы препарата и увеличивается срок ее хранения. Поставленная задача решается тем, что инъекционная форма препарата, проявляющего противоишемическую активность, на основе аденозин-5"-трифосфата, в изотоническом растворе, согласно изобретению в качестве источника аденозин-5-трифосфата содержит трикалиевую соль аденозин-5-трифосфатогистидинатомагний (II) октагидрат и дополнительно содержит фармацевтически приемлимую органическую или неорганическую кислоту, или ее кислую соль в количестве, необходимом для достижения рН 7,0-7,4, при следующем соотношении компонентов на 1000 изотонического раствора:- трикалиевая соль аденозин-5-трифосфатогистидинатомагний (II) октагидрат 10-20 г
- фармацевтически приемлимая органическая или неорганическая кислота или ее кислая соль в количестве, необходимом для достижения рН 7,0-7,4
Авторами настоящего изобретения предложено использовать в качестве активного компонента близкое по химической природе к (Na2ATF) соединение такой формулы K2Mg(His(ATF), называемое далее ATF-лонг, и в котором His-анион гистидина, ATF-анион аденозин-5"-трифосфат. Однако совокупность лигандов и биологически активных металлов - калия, магния значительно расширила спектр действия на ишемическое повреждение миокарда, тем самым определив наиболее высокую эффективность указанного координационного соединения. Соединение ATF-лонг является новым, состав и строение которого подтверждены данными элементного анализа, термогравиметрией, ИК- и электронной спектроскопией в УФ-области. Данные элементного анализа и термогравиметрии координационного соединения ATF-лонг (см. табл.1). Строение указанного соединения представлено ниже.
![инъекционная форма препарата, проявляющего противоишемическую активность, патент № 2190411](/images/patents/280/2190411/2190411-1t.gif)
Исследование токсичности вышеприведенного соединения показало, что ЛД50= 850 мг/кг. Противоишемическая активность ATF-лонг была исследована на экспериментальной модели острой ишемии миокарда, воспроизводимой на изолированных, перфузируемых по Лангендорфу сердцах крыс. Адекватная перфузия и период стабилизации сердец длилась 30-40 мин, затем перфузионную линию переключали на раствор, содержащий 0,3 г исследуемого соединения. Через 20 мин перфузии сердец указанным раствором воспроизводили ограничение объема коронарной перфузии на 80%. Период ишемии длился 60 мин. Уже в период адекватной перфузии добавление ATF-лонг приводит к изменениям некоторых показателей ионного и энергетического обмена сердечной мышцы, которые в целом указывают на умеренную стимуляцию окислительно-восстановительных процессов (увеличение активности
![инъекционная форма препарата, проявляющего противоишемическую активность, патент № 2190411](/images/patents/280/2190018/945.gif)
![инъекционная форма препарата, проявляющего противоишемическую активность, патент № 2190411](/images/patents/280/2190018/945.gif)
10 г ATF-ЛОНГ поместили в 1 л изотонического раствора (9 г NaCl в 1 л дистиллированной воды), после чего добавили лимонной кислоты в количестве 0,8 г, в результате чего раствор приобрел рН 7,2. Затем полученный раствор поместили в ампулы по 0,2 мл, ампулы запаяли и провели их стерилизацию. Свойства полученного препарата подтверждаются данными, приведенными в табл.2-5. Таким образом, предложенная инъекционная форма препарата, обладающего противишемической активностью, проявляет высокие лечебные и профилактические свойства, отличается высокими биохимическими показателями, необходимой стабильностью и, соответственно, повышенными в несколько раз сроками хранения.
Класс A61K31/7076 содержащие пурины, например аденозин, адениловая кислота
Класс A61K31/4172 имидазолалканкарбоновые кислоты, например гистидин
Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза