способы получения эфиров 4-циано-4-(замещенный индазол) циклогексанкарбоновых кислот, используемых в качестве ингибиторов фдэ4 (pde4), и промежуточные соединения для их получения

Формула изобретения

1. Способ получения эфиров 4-циано-4-(замещенный индазол) циклогексанкарбоновых кислот формулы (I)



где R_a является (C₁-С₆)алкилом;

R является группой - (СН₂)_n(С₃-С₇)циклоалкил, где n = 0, 1;

R¹ является (C₁-С₆) алкилом, водородом,

отличающийся тем, что он включает (а) обработку соединения формулы (Iа)



где R и R¹ принимают значения, определенные выше,

спиртом, представляющим собой соединение формулы (Ib-A)

R_a-OH (Ib-A)

и кислотой, представляющей собой соединение формулы (Ib-B)

НХ (Ib-B)

где R_a принимает значения, определенные выше;

НХ - кислота, выбираемая из группы, включающей, по существу, бромистоводородную, хлористоводородную кислоту, в результате чего НХ обеспечивает получение кислых условий, что приводит к образованию соли соответствующего имидата формулы (Iс):



(б) гидролиз указанного соединения формулы (Iс) с получением указанного соединения формулы (I).

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R_a является (С₂-С₄) алкилом; R выбирается из группы, включающей циклогексил, циклопентил, циклобутил, метиленциклопропил, и R¹ является группой (С₂-С₄) алкил.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что R_a выбирается из группы, включающей этил, пропил, изопропил; R - циклогексил и R¹ - этил.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (I) представляет собой этиловый эфир цис-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил-1H-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

5. Способ получения эфиров 4-циано-4-(замещенный индазол)циклогексанкарбоновых кислот формулы (I)



где R_a выбирается из (C₁-C₆) алкила;

R является группой - (СН₂)_n(С₃-С₇) циклоалкил, где n = 0, 1;

R¹ выбирается из группы, включающей атом водорода, (C₁-C₆) алкил,

отличающийся тем, что он включает

(а) обработку соединения формулы (Id)



где R¹ принимает значения, определенные выше,

гидразином формулы (Iе)



где R принимает определенные выше значения,

с получением соединения формулы (If)



где R и R¹ принимают определенные выше значения,

а затем (б) нагревание указанного соединения формулы (If) с получением индазола формулы (Ig)



где R и R¹ принимают определенные выше значения,

а затем (в) обработку указанного индазола формулы (Ig) циклогексан-1,4-дикарбонитрилом формулы (Ih)



с получением соединения формулы (Iа)



где R и R" принимают определенные выше значения.

и затем (г) обработку соединения формулы (Iа) спиртом, представляющим собой соединение формулы (Ib-A)

R_a-OH (Ib-A)

где заместитель R_a - C_1-6 алкил, определенный выше,

и кислотой формулы

HX (Ib-B)

выбираемой из группы, включающей, по существу, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, в результате чего НХ обеспечивает получение кислых условий, что приводит к образованию соли соответствующего имидата формулы (Iс)



(д) концентрирование растворителя и гидролиз полученного сырого продукта с последующим отделением указанного соединения формулы (I).

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что R_a выбирается из группы, включающей (С₂-С₄) алкил; R - из группы, включающей циклогексил, циклопентил, циклобутил, метиленциклопропил, и R¹ - (С₂-С₄) алкил.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что R_a выбирается из группы, включающей этил, пропил, изопропил, R представляет собой циклогексил и R¹ - этил.

8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что соединение формулы (I) представляет собой этиловый эфир цис-4-циано-4 -(1-циклогексил-3-этил-1H-имидазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

9. Замещенные дифторфенильные производные гидразона формулы (If²)



где R_b и R"_a соответствуют R и R" по п. 5.

10. Замещенные индазолильные производные циклогексилимидата (Ic²)



где R, R¹ и R_a определены в п. 1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способам получения сложных, содержащих гетероциклический остаток органических соединений, обладающих биологической и в особенности терапевтической активностью. Более конкретно, настоящее изобретение относится к усовершенствованным способам получения циклогексанкарбоновых кислот, замещенных в параположении циано-группой и (замещенными)индазольными группами. Эти способы более экономичны с точки зрения производства.

Таким образом, настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения ряда новых индазольных аналогов, которые являются селективными ингибиторами фосфодиэстеразы (ФДЭ) IV типа и продуцирования фактора опухолевого некроза (ФОН). Они могут быть использованы при лечении астмы, артрита, бронхита, хронической обструкции дыхательных путей, псориаза, аллергического ринита, дерматита и других воспалительных заболеваний, СПИДа, септического шока и других заболеваний, включающих продуцирование ФОН.

Известно, что циклический аденозинфосфат (АМФ) является внутриклеточным вторичным мессенджером (E.W. Sutherland, T.W. Rall, Pharmacol. Rev., 12, 265 (1960)), ингибирование фосфодиэстераз стало мишенью для модуляции и соответственно для терапевтического вмешательства в ряде болезненных процессов. Недавно были обнаружены определенные классы ФДЭ (J.A. Beavo et. al., TiPS, 11, 150 (1990)), и селективное ингибирование этих классов привело к улучшению лекарственной терапии (C. D. Nicholson, M. S. Hahid, TiPS, 12, 19 (1991). Более конкретно, установлено, что ингибирование ФДЭ IV типа может привести к ингибированию выделения медиатора воспаления (M.W. Verghese et al. , J. Mol. Cell Cardiol. , 12 (Suppl. II), S. 61 (1989)) и уменьшению напряжения гладких мышц дыхательных путей (T.J. Torphy, "Directions for New Anti-Asthma Drugs", eds. S.R. O"Donnell, C.G.A. Persson, 1988, 37, Birkhauser-Verlag). Таким образом, соединения, которые селективно ингибируют ФДЭ IV типа путем понижения уровней активности в отношении рецепторов ФДЭ других типов, ингибируют высвобождение медиаторов воспаления и снимают напряжение гладких мышц дыхательных путей, не вызывая сердечно-сосудистого или антитромбоцитарного действия.

Особенно полезный класс селективных ингибиторов ФДЭ4 описан в патентной заявке США Серии 08/963904, поданной 1 апреля 1997 г. (Attorney Docket No PC9281B) и которая является частичным продолжением предварительной патентной заявки США Серии 60/016861, поданной 3 мая 1996 г. (Attorney Docket 9281), и которая в настоящее время аннулирована; а также в международной заявке Серии PCT/IB97/00323, на основе указанной предварительной заявки, поданной 1 апреля 1997 г. (Attorney Docket No РС9281В), обозначение США, и опубликованной 13 ноября 1997 г. под номером WO 97/42174. Обе заявки включены в данное описание в качестве справочного материала.

Класс селективных ингибиторов ФДЭ4, заявленных в упомянутых выше заявках, может быть получен в соответствии с методиками синтеза, которые описаны в предварительной заявке США Серии 60/046858, поданной 8 мая 1997 г. (Attorney Docket 9788), в настоящее время оставлена без движения; а также в международной заявке Серии PCT/IB98/00647, на основе указанной предварительной заявки, которая направлена на рассмотрение 28 апреля 1998 г. (Attorney Docket No PC9798A), обозначение США, и опубликованной 12 ноября 1998 г. под номером WO 98/50367. Обе указанные заявки включены в данное описание в качестве справочного материала во всей их полноте, так как они описывают уровень техники в области получения ингибиторов ФДЭ4 на основе индазолкарбоновой кислоты. Однако в этих заявках отсутствуют указания на способ получения, описанный в настоящем изобретении.

Названный выше класс селективных ингибиторов ФДЭ4 на основе индазолкарбоновых кислот включает соединения формулы (II)



и их фармацевтически приемлемые соли, где

заместитель R представляет собой атом водорода, (С₁-С₆)-алкил, (-СН₂)_n(С₃-С₇)-циклоалкил, где n принимает значения 0-2, или -(Z")_b(С₆-С₁₀) арил, где b принимает значения 0 или 1, а Z" представляет собой (С₁-С₆)-алкилен или (С₂-С₆)-алкенилен, и где указанные алкильный и арильный остатки в указанной группе R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из числа атома галогена, гидрокси-группы, (С₁-С₅)-алкила, (C₁-C₅)-алкокси-группы или трифторметильной группы;

заместитель R₁ представляет собой водород, (C₁-C₇)-алкил, фенил или (С₃-С₇)-циклоалкил, где указанные алкил и фенил группы R₁ необязательно замещены заместителями в количестве до 3, которые независимо друг от друга выбираются из группы, включающей метил, этил, трифторметил и атом галогена; и

заместители R₂ ^a и R₂ ^b независимо друг от друга выбираются из группы, включающей по существу атом водорода и перечисленные заместители, при условии, что один из заместителей, но не оба заместителя R₂ ^a и R₂ ^b, должны независимо друг от друга представлять собой атом водорода, причем указанные заместители включают наряду с другими заместители формулы (IIa)



где пунктирные линии в формуле (IIa) независимо друг от друга и необязательно представляют собой одинарную или двойную связь, при условии, что в формуле (Iа) обе пунктирные линии не могут одновременно представлять собой двойные связи.

В пределах описанного выше класса ингибиторов ФДЭ4 группа особенно активных соединений, где заместитель R₂, который включает и который относится к "R₂ ^a" и "R₂ ^b", представляет собой группу соединений формулы (Iа), где пунктирная линия, соединенная с кольцевым атомом углерода, к которому присоединен заместитель R₃, представляет собой одинарную связь, m принимает значение 0, заместитель R₅ представляет собой атом водорода, а заместитель R₄ представляет собой -ОН, -СН₂ОН, -С(СН₃)₂OН, -СO₂Н, -СО₂СН₃, -СО₂СH₂СН₃ или -CH₂C(O)NH₂. Кроме того, из соединений указанной группы особый интерес представляет группа соединений, где заместитель R₃ представляет собой циано-группу, заместитель R₄ представляет собой - СO₂Н, заместитель R представляет собой циклогексил, циклопентил, циклобутил, метиленциклопропил, изопропил, фенил или 4-фторфенил, и в особенности в которых заместитель R представляет собой циклогексил; и заместитель ₁ представляет собой (C₁-C₂)-алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, и в особенности соединения, где заместитель R₁ представляет собой этил. Также важно для описанной выше группы соединений, что заместители R₃ и R₅ имеют цис-расположение, которое показано с помощью формулы (IIb)



Среди наиболее предпочтительных соединений, описанных выше, следует назвать следующие соединения:

Цис-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновая кислота; и

Метиловый эфир цис-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Определенные выше предпочтительные соединения могут быть представлены формулой (IIс) и (IId)





Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)



где заместитель R_а выбирается из группы, включающей атом водорода, (C₁-С₆)-алкил, фенил и (С₁-С₃)-алкилфенил, где указанные фенильные группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей по существу - (C₁-C₄)-алкил; -O(С₁-С₃)алкил; Br и Cl;

заместитель R выбирается из группы, включающей по существу атом водорода, (C₁-C₆)-алкил, - (СН₂)_n(С₃-С₇) -циклоалкил, где n принимает значение от 0 до 2; и - (Z")_b(С₆-С₁₀)-арил, где b принимает значения 0 или 1; а Z" представляет собой (С₁-С₆)алкилен или (С₂-С₆)алкенилен; где указанные алкильные или арильные фрагменты указанных групп R необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из группы, включающей по существу атом галогена, предпочтительно F или Cl; гидрокси-группу; (C₁-C₅)-алкил; (C₁-C₅)-алкокси-группу и трифторметильную группу; и

заместитель R¹ выбирается из группы, включающей атом водорода; (С₁-С₆)-алкил; фенил; и (С₃-С₇)-циклоалкил; где указанные алкил и фенил групп R¹ необязательно замещены заместителями в количестве до трех, выбираемыми независимо друг от друга из группы, включающей метил, этил, трифторметил и атом галогена;

который включает:

(а) обработку соединения формулы (Iа)



где заместители R и R¹ принимают значения, определенные выше, спиртом, представляющим собой соединение формулы (Ib-A), и кислотой, представляющей собой соединение формулы (Ib-В): R_a-OH (Ib-A) и HX (Ib-B),

где заместитель R_a принимает значения, определенные выше, а НХ представляет собой кислоту, выбираемую из группы, включающей по существу бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту, сульфоновую кислоту и алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, выбираемые из группы, включающей метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензилсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и камфорсульфоновую кислоту, в результате чего НХ обеспечивает получение кислых условий, что приводит к образованию соли соответствующего имидата формулы (Iс)



и

(б) гидролиз указанного соединения формулы (Iс) с получением указанного соединения формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в котором заместитель R_a выбирается из группы, включающей по существу атом водорода; (C₁-С₆)-алкил; фенил и бензил, где указанная фенильная и бензильная группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей по существу метил, этил, изопропил, метокси-группу, Вr и Сl; заместитель R выбирается из группы, включающей по существу циклогексил, циклопентил, циклобутил, метилен-циклопропил, изопропил, фенил или 4-фторфенил, и в частности, где заместитель R представляет собой циклогексил; а также где заместитель R¹ выбирается из группы, включающей (C₁-C₂)-алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, и в частности, где заместитель R¹ представляет собой этил. Также в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ получения, в котором указанное соединение формулы (I) представляет собой этиловый эфир цис-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I)



где заместители R_a, R и R¹ принимают значения, определенные выше, который включает:

(а) обработку соединения формулы (Id)



где заместитель R¹ принимает значения, определенные выше, с гидразином формулы (Iе)



где заместитель R принимает определенные выше значения, с получением соединения формулы (If)



где заместители R и R¹ принимают определенные выше значения, а затем

(б) нагревание указанного соединения формулы (If) с получением индазола формулы (Ig)



где заместители R и R¹ принимают определенные выше значения, а затем

(в) обработку указанного индазола формулы (Ig) циклогексан-1,4-дикарбонитрилом формулы (Ih)



с получением соединения формулы (Iа)



где заместители R и R¹ принимают определенные выше значения; и затем

(г) обработку указанного соединения формулы (Iа) спиртом, представляющим собой соединение формулы (Ib-A) и кислотой, представляющей собой соединение формулы (Ib-В): R_a-OH (Ib-A) и HX (Ib-B),

где заместитель R_a принимает значения, определенные выше, а НХ представляет собой кислоту, выбираемую из группы, включающей по существу бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту, сульфоновую кислоту и алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, выбираемые из группы, включающей метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензилсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и камфорсульфоновую кислоту, в результате чего НХ обеспечивает получение кислых условий, что приводит к образованию соли соответствующего имидата формулы (Iс)



и (д) гидролиз указанного соединения формулы (Iс) с получением указанного соединения формулы (I).

Кроме того, настоящее изобретение относится к описанному выше способу получения, в котором заместитель R представляет собой циклогексил, циклопентил, циклобутил, метилен-циклопропил, изопропил, фенил или 4-фторфенил, и в особенности, где заместитель R представляет собой циклогексил; и где заместитель R¹ представляет собой (C₁-C₂)-алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, и в особенности, где заместитель R¹ представляет собой этил.

Также в соответствии с настоящим изобретением предлагается указанный способ получения, в котором указанное соединение формулы (I) представляет собой этиловый эфир цис-4-циано-4- (1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.

Настоящее изобретение также относится к способу, облегчающему обработку и очистку свободных оснований индазольных промежуточных соединений формулы (Ig)



где заместители R и К¹ принимают значения, определенные выше, который включает:

(а) обработку указанного свободного основания индазола формулы (Ig) кислотой, выбираемой из группы, включающей по существу бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту, сульфоновую кислоту, и алифатические и ароматические сульфоксилаты, выбираемые из группы, включающей по существу метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензилсульфоновую кислоту, п-толулосульфоновую кислоту и камфорсульфоновую кислоту, с образованием соли соединения формулы (Ig²)



где НХ принимает определенные выше значения и указывает на кислоту, используемую для получения соли, причем Х представляет собой анион указанной кислоты;

(б) отделение и очистку указанной соли формулы (Ig²), и затем:

(в) превращение указанной соли формулы (Ig²) назад в свободное основание индазола формулы (Ig) путем ее обработки водным основанием, выбираемым из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат калия, причем предпочтительно используется гидроксид натрия с получением указанного соединения формулы (Ig).

Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, которые могут быть использованы в описанных выше способах получения соединений формулы (I). Первая группа указанных новых промежуточных соединений представляет собой подкласс промежуточных соединений формулы (If), перечисленных выше, которые представлены формулой (If²)



заместитель R_b выбирается из группы, включающей по существу (С₃-С₇)-циклоалкил и фенил, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, выбираемыми независимо друг от друга из группы, включающей атом галогена, гидрокси-группу, (C₁-C₅)-алкил, (С₁-С₅)-алкокси-группу и трифторметильную группу; и

заместитель R_a ¹ выбирается из группы, включающей (C₁-С₆)-алкил, необязательно замещенный заместителями в количестве до трех, независимо друг от друга выбираемых из группы, включающей трифторметильную группу, атом фтора и хлора.

В предпочтительных вариантах изобретения заместитель R_b представляет собой циклогексил, циклопентил, циклобутил, фенил или 4-фторфенил, а заместитель R_a ¹ представляет собой (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех. В наиболее предпочтительных вариантах изобретения заместитель R_b представляет собой циклогексил, а заместитель R_a ¹ представляет собой этил.

Настоящее изобретение также относится к упомянутой выше второй группе новых промежуточных соединений, которые могут быть использованы в описанных выше способах получения соединении формулы (I). Указанная вторая группа новых промежуточных соединений представляет собой класс промежуточных соединений формулы (Iс), перечисленных выше, но дополнительно включающий перечисленные соединения, которые не находятся в форме "НХ"-соли. Таким образом, вторая группа промежуточных соединений может быть представлена формулой (Iс²)



где заместитель R_a выбирается из группы, включающей атом водорода, (С₁-С₆)-алкил; фенил и (C₁-С₃)-алкилфенил, где указанные фенильные группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей по существу - (С₁-С₄)-алкил; -O(С₁-С₃)алкил; Br и Cl;

заместитель R выбирается из группы, включающей атом водорода; (C₁-C₆)-алкил; - (СН₂)_n(С₃-С₇)-циклоалкил, где n принимает значения от 0 до 2; и - (Z")_b(С₆-С₁₀) -арил, где b принимает значения 0 или 1; и Z" представляет собой (C₁-C₆)-алкилен или (C₂-C₆)-алкенилен; где указанные алкильные и арильные фрагменты необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из группы, включающей атом галогена, предпочтительно F или С1, гидрокси-группу, (С₁-С₅)-алкил, (C₁-C₅)-алкокси-группу или трифторметильную группу;

заместитель R₁ выбирается из группы, включающей атом водорода; (С₁-С₆)-алкил; фенил; и (С₃-С₇)-циклоалкил, где указанные алкильная и фенильная группы необязательно замещены заместителями в количестве до трех, выбираемыми независимо друг от друга из группы, включающей метил, этил, трифторметил и атом галогена; и

[НХ] представляет собой необязательную соль, образованную с основной имино-группой соединения (Iс²) путем его обработки кислотой, выбираемой из группы, включающей соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, сульфоновую кислоту, и алифатическую и ароматическую сульфоновые кислоты, выбираемые из группы, включающей метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензилсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и камфорсульфоновую кислоту, причем предпочтительной является соляная кислота.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения в промежуточных соединениях формулы (Iс²) заместитель R_a выбирается из группы, включающей атом водорода; (C₁-C₆)-алкил; фенил и бензил, где указанные фенильная и бензильная группа необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей метил, этил, изопропил, метокси-группу, Br и Cl; заместитель R выбирается из группы, включающей (С₃-С₇)-циклоалкил и фенил, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, выбираемыми независимо друг от друга из группы, включающей атом галогена, гидрокси-группу, (С₁-С₅)-алкил, (C₁-C₅)-алкокси-группу и трифторметильную группу; заместитель R¹ выбирается из группы, включающей (C₁-C₆) алкил, необязательно замещенный заместителями в количестве до трех, выбираемых независимо друг от друга из группы, включающей трифторметильную группу, атом фтора и хлора; и [НХ] представляет собой соль бромистоводородной или соляной кислоты.

В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения в промежуточных соединениях формулы (Iс²) заместитель R_a выбирается из группы, включающей атом водорода; этил, пропил, изопропил; фенил; бензил; 3,5-диметилфенил и 3,5-диметилбензил; 4-изопропилфенил и 4-изопропилбензил; и 4-бромфенил и 4-бромбензил; заместитель R представляет собой циклогексил, циклопентил, циклобутил, фенил или 4-фторфенил; заместитель R¹ представляет собой (C₁-C₂)-алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех; и [НХ] представляет собой соль соляной кислоты. В наиболее предпочтительном варианте промежуточных соединений формулы (Iс²) заместитель R_a представляет собой атом водорода, этил, пропил, изопропил, 4-изопропилфенил или 4-бромбензил; заместитель R представляет собой циклогексил; заместитель R¹ представляет собой этил; и [НХ] представляет соль соляной кислоты.

Описанный выше способ получения указанных соединений формулы (I) иллюстрируется и описывается (см. в конце описания) с помощью схемы синтеза, обозначенной как Схема (I), а также с помощью соответствующего объяснения.

Как показано на Схеме, исходное соединение (Id) взаимодействует с гидразином (Iе) и продукт (If) без выделения нагревают in situ с образованием индазола (Ig), который, в свою очередь, реагирует с дицианциклогексаном (Ih), давая циано-аналог описанного выше предпочтительного соединения (Iс).

На Стадии 1 Схемы (I) соединение формулы (Id) обрабатывают производным гидразина формулы (Iе) и кислотой, предпочтительно ацетатом аммония, в растворителе, таком как гептан, тетрагидрофуран, ксилолы, толуол или мезитилен, или в смеси двух или нескольких перечисленных растворителей, предпочтительно в толуоле, с получением соединения формулы (If). За образованием промежуточного соединения формулы (If) наблюдают с помощью ВЭЖХ, но в общем случае соединение формулы (If) не нужно и обычно его не выделяют или изолируют из реакционной смеси. Следовательно, когда реакционную смесь обрабатывают in situ на Стадии 2, ее подвергают нагреванию до температуры приблизительно от 75 до 200^oС для того, чтобы завершить образование индазольного кольца. Однако, если промежуточное соединение формулы (If) необходимо выделить, реакционную смесь на Стадии 1 нагревают до температуры приблизительно от 20 до 90^oС.

На Стадии 2 Схемы (I) реакционную смесь, содержащую соединение формулы (If), нагревают при температуре приблизительно от 75 до 200^oС, предпочтительно при температуре 90-120^oС, в течение приблизительно от 2 до 48 часов, предпочтительно в течение 12 часов, с получением соединения формулы (Ig). Таким образом, индазольное ядро соединений формулы (I) получают путем циклизации промежуточного соединения формулы (If). Следует отметить, что при указанной циклизации сохраняется расположение заместителей R и R¹, что можно проиллюстрировать с помощью следующей неполной реакционной Схемы (IA), в которой используются предпочтительные обозначения заместителей R и R¹, чтобы показать Стадии 1 и 2 Схемы (I), см. в конце описания.

С другой стороны, процесс Стадии 1 Схемы (I) может быть осуществлен с использованием соли производного гидразина, такой как гидрохлорид, гидробромид, метилсульфонат, например мезилат (MsOH), тозилат или соль оксалата указанного соединения, предпочтительно с использованием соли мезилата, который взаимодействует с основанием, таким как ацетат натрия или калия, в растворителе, таком как гептан, тетрагидрофуран, ксилол, толуол или мезитилен, или в смеси двух или нескольких перечисленных растворителей, предпочтительно в толуоле.

На Стадии 3 Схемы (I) соединение формулы (Ig) обрабатывают соединением формулы (In) в присутствии основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, бис(триметилсилил)амид калия (KHMDS), диизопропиламид лития или 2,2,6,6-тетраметилпиперидин лития. Такие основания являются селективными и обеспечивают приемлемо высокий уровень присоединения циклогексан-1,4-дикарбонитрила (Ih) к R- и R¹-замещенному индазолу (Ig) путем замещения атома фтора на последний, при сохранении обеих карбонитрильных функциональностей на месте. Предпочтительно используется бис(триметилсилил)амид калия (KHMDS), в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол или ксилол, предпочтительно толуол, при температуре приблизительно от 25 до 125^oС, предпочтительно при температуре приблизительно 100^oС, в течение 1-15 часов, предпочтительно в течение приблизительно 5 часов, с получением соединения формулы (Iа).

На стадии 4 Схемы (I) соединение формулы (Iа) обрабатывают кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфоновая кислота или трифторметансульфоновая кислота, предпочтительно соляной кислотой, в растворителе/реагенте формулы (Ib), например в R_a-OH, где заместитель R_a принимает значения, определенные выше, например (C₁-C₆)алкил, то есть в метаноле, этаноле, пропаноле, изопропаноле, предпочтительно в этаноле, при температуре от 0 до 50^oС, предпочтительно при комнатной температуре (20-25^oС) в течение от 1 часа до 48 часов, предпочтительно в течение приблизительно 14 часов, с получением соединения формулы (Iс). Обычно нет необходимости отделять или выделять из реакционной смеси соединение формулы (Iс).

На Стадии 5 Схемы (I) соединение формулы (Iс) обрабатывают водой (гидролизуют) в растворителе, таком как толуол, этилацетат, диизопропиловый эфир, метил-трет.-бутиловый эфир или дихлорметан, предпочтительно в толуоле, при температуре приблизительно от 0 до 50^oС, предпочтительно при комнатной температуре (20-25^oС), в течение от 1 часа до 24 часов, предпочтительно в течение 8 часов, с получением соединения формулы (I).

Конкретный вариант синтеза в соответствии с описанной выше Схемой (I) осуществляют с реагентами, приемлемыми для получения предпочтительного этилового эфира циклогексанкарбоновой кислоты, как это показано на Схеме (II), приведенной в конце описания.

Схема (III), представленная в конце описания, иллюстрирует методику выделения соединения (Ig), которая облегчает обработку и очистку индазольного промежуточного соединения формулы (Ig), которое описано при рассмотрении Схемы (I). На Стадии 1 Схемы (III) индазол формулы (1g) обрабатывают кислотой, выбираемой из группы, включающей бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту, сульфоновую кислоту, и алифатическую и ароматическую сульфоновые кислоты, выбираемые из группы, включающей метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензилсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и камфорсульфоновую кислоту, предпочтительно бромистоводородной кислотой, в растворителе, таком как толуол, ксилолы, уксусная кислота или этилацетат, предпочтительно в толуоле, при температуре в интервале от 0^oС до комнатной температуры (20-25^oС), предпочтительно при комнатной температуре, с образованием соли соединения формулы (Ig²), где НХ принимает значения, определенные выше, и указывает на кислоту, которая используется для получения соли, причем Х представляет собой анион указанной кислоты. Соль может быть отделена и очищена в соответствии со способами, которые известны квалифицированным в данной области специалистам. На Стадии 2 Схемы (III) соль превращают снова в свободное основание. На этой стадии соль соединения формулы (Ig²) обрабатывают водным основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат калия, предпочтительно гидроксидом натрия, в растворителе, таком как гексан, толуол, дихлорметан, диизопропиловый эфир, метил-трет.-бутиловый эфир или этилацетат, предпочтительно в толуоле, при температуре в интервале от 0^oС до комнатной температуры (20-25^oС), предпочтительно при комнатной температуре, в течение 5 минут - 1 часа, предпочтительно в течение приблизительно 20 минут, с получением соединения формулы (Ig).

Соединения формул (I)-(Ii¹) могут содержать асимметричные атомы углерода и поэтому существуют в виде различных энантиомерных форм. Смеси диастереомеров могут быть разделены на индивидуальные диастереомеры благодаря их разным физико-химическим свойствам с использованием способов, которые хорошо известны квалифицированным в данной области специалистам, например с помощью хроматографии или дробной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения смесей энантиомеров в смесь диастереомеров при взаимодействии с подходящим оптически активным соединением, например со спиртом, с последующим разделением диастереомеров и превращением, например, путем гидролиза индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Применение всех таких изомеров, в том числе применение диастереомерных смесей и чистых энантиомеров, рассматривается как часть настоящего изобретения.

Соединения формул (I)-(Ii¹), которые являются основными по своей природе, могут образовывать большое число различных солей с неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения млекопитающим, часто желательно вначале выделять соединения формулы (I)-(Ii¹) из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превращать последнюю опять в свободное основание путем обработки щелочным реагентом, после чего свободное основание превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений настоящего изобретения легко образуются при обработке основания соответствующим эквивалентом выбранной минеральной или органической кислоты в водной среде или в органическом растворителе, таком как метанол или этанол. При осторожном упаривании растворителя легко получить необходимую твердую соль. Необходимую соль можно осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления раствора соответствующей минеральной или органической кислоты.

Соединения формул (I)-(Ii¹), которые имеют кислую природу, могут давать основные соли с различными катионами. Для соединений, которые предназначены для введения млекопитающим, такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми. Когда необходима фармацевтически приемлемая соль, то желательно вначале из реакционной смеси выделять соединение формулы (I)-(Ii¹) в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превращать последнюю в фармацевтически приемлемую соль в соответствии со способом, который описан выше при рассмотрении превращения фармацевтически неприемлемой кислотно-аддитивной соли в фармацевтически приемлемую соль. Примерами основных солей являются соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов, предпочтительно натриевые, аминные и калиевые соли. Все эти соли могут быть получены по обычным методикам.

Химические основания, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с кислотными соединениями формулы (I)-(Ii¹). Такие нетоксичные основные соли включают соли, получаемые с такими фармацевтически приемлемыми катионами, как натрий, калий, кальций, магний, различные аминные катионы и др., и при последующем упаривании досуха полученного раствора, предпочтительно при пониженном давлении. С другой стороны, они могут быть получены путем смешения растворов кислых соединений в низших спиртах и желаемого алкоксида щелочного металла с последующим упариванием досуха полученного раствора по той же методике, которая описана выше. В любом случае предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов для того, чтобы обеспечить полноту протекания реакции и максимальный выход конечного продукта.

Описанные ниже примеры дополнительно иллюстрируют способ и промежуточные соединения настоящего изобретения. Следует понимать, что изобретение не ограничено конкретными деталями представленных примеров, а прилагаемая формула изобретения должна рассматриваться в качестве основы для любых изложений и описаний настоящего изобретения

Пример 1

1-Циклогексил-3-этил-6-фтор-1H-индазол (см. в конце описания).

К раствору 1-(2,4-дифторфенил)пропан-1-она (21,29 г, 125,1 ммоля) в толуоле (120 мл) добавляют ацетат натрия (26,75 г, 326,1 ммоля) и мезилат циклогексилгидразина (34,0 г, 163 ммоля), получая соответствующее дифторфенильное производное гидразона (соединение If²), которое, не выделяя, используют далее. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 1 н. соляную кислоту (100 мл). Слой толуола отделяют и промывают водой (75 мл) и рассолом (75 мл). Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получают 30,07 г 1-циклогексил-3-этил-6-фтор-1Н-индазола (выход 98%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) d 1,33 (т, 3, J=7,7), 1,35-1,44 (м, 2), 1,47-1,96 (м, 8), 2,93 (кв, 2, J=7,7), 4,14-4,22 (м, 1), 6,81 (дт, 1, J=8,9, 2,1), 6,99 (дд, 1, J=9,8, 2,1), 7,40 (ддд, 1, J=8,7, 5,2, 0,4).

¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl₃) d 13,97, 20,53, 25,37, 25,84, 32,32, 58,18, 94,77 (д, J= 27,4), 109,11 (д, J=26,0), 119,38, 121,75 (д, J=11,5), 139,89 (д, J=13,0), 146,61, 161, 95 (д, J=242).

ИК-спектр 2968, 2934, 2856, 1624, 1507, 1174, 1125, 825 см^-1.

Элементный анализ для C₁₅H₁₉FN₂:

вычислено: С 73,14; Н 7,77; N 11,37;

найдено: С 73,33; Н 7,90; N 11,46.

Пример 2

1-(1-Циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)циклогексан-1,4-дикарбонитрид (см. в конце описания).

К раствору 1-циклогексил-3-этил-6-фтор-1Н-индазола (1,50 г, 6,09 ммоля) и циклогексан-1,4-дикарбонитрила (3,27 г, 24,4 ммоля) в толуоле (15 мл) добавляют бис(триметил-силил)амид натрия (1,82 г, 9,12 ммоля). Реакционную смесь нагревают до 100^oС и перемешивают в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 1 н. НС1 (15 мл). Слои разделяют и органические экстракты концентрируют. Сырой продукт перемешивают в смеси 20% EtOAc/гексаны (15 мл) в течение 20 минут и твердые вещества отфильтровывают (выделяют 1,1 г циклогексан-1,4-дикарбонитрила). Фильтрат концентрируют, получают сырое масло. Для анализа диастереомеры очищают путем хроматографирования на силикагеле (125 г) (элюент смесь гексаны/этилацетат 2:1) (выделяют 1,69 г продукта, выход 77%).

Диастереомер с более высоким значением Rf:

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) d 1,37 (т, 3, J=7,7), 1,24-1,78 (м, 4), 1,92-2,10 (м, 6), 2,19-2,35 (м, 8), 2,98 (кв, 2, J=7,7), 3,15-3,17 (м, 1), 4,30-4,39 (м, 1), 7,19 (дд, 1, J=8,5, 1,7), 7,51 (д, 1, J=0,8), 7,71 (д, 1, J=8,5).

¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl₃) d 14,07, 20,60, 25,34, 25,79, 25,92, 32,61, 33,36, 44,30, 57,66, 105,92, 117,04, 121,00, 121,52, 121,79, 122,09, 137,33, 139,54, 146,41.

ИК-спектр 2934, 2239, 1620, 1448, 1435, 1238, 1049, 803 см^-1. Элементный анализ для C₂₅H₂₈N₄:

вычислено: С 76,63; Н 7,83; N 15,54;

найдено: С 76,69; Н 7,87; N 15,65.

Диастереомер с более низким значением Rf:

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) d 1,36 (т, 3, J=7,7), 1,42-1,53 (м, 2), 1,74-1,82 (м, 2), 1,89-2,08 (м, 8), 2,17-2,34 (м, 6), 2,58 (тт, 1, J=12,2, 3,5), 2,97 (кв, 2, J=7,7), 4,28-4,36 (м, 1), 7,09 (дд, 1, J=8,5, 1,7), 7,49 (д, 1, J=1,0), 7,69 (д, 1, J=8,5).

¹³С ЯМР (100 МГц, СDСl₃) d, 14,02, 20,57, 25,32, 25,81, 27,07, 27,27, 32,57, 36,04, 43,63, 57,75, 106,05, 116,65, 121,17, 121,50, 122,13, 137,17, 139,54, 146,38.

ИК-спектр 2935, 2231, 1620, 1447, 1211, 1061, 807 см^-1.

Элементный анализ для C₂₅H₂₈N₄:

вычислено: С 76,63; Н 7,83; N 15,54;

найдено: С 76,52; Н 7,95; N 15,37.

Пример 3

Этиловый эфир 4-циано-4(1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты (см. в конце описания).

Через раствор 1-(1-циелогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)-циклогексан-1,4-дикарбонитрила (2,58 г, 7,16 ммоля) в этаноле (35 мл) в течение 20 минут пропускают газообразный хлористый водород. Реакционную смесь перемешивают 5 течение 20 мин, получая этиловый эфир имино 4-/1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил/ циклогексановой кислоты - соединение 1с², который, не выделяя, гидролизуют. Для этого растворитель концентрируют. К сырому продукту добавляют толуол (20 мл) и воду (20 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 8 часов. Слои разделяют и слой толуола концентрируют, получают сырую пену. С целью анализа диастереомеры очищают путем хроматографирования на силикагеле (элюент смесь гексаны/этилацетат, 4: 1) (выделяют 2,37 г продукта, выход 81%). Диастереомер с более высоким значением Rf:

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 1,28 (т, 3, J=7,1), 1,36 (т, 3, J=7,7), 1,43-1,56 (м, 2), 1,74-1,77 (м, 2), 1,93-2,10 (м, 10), 2,20-2,24 (м, 2), 2,31 (д, 2, J=12,9), 2,30 (тт, 1, J=12,2, 3,5), 2,95 (кв, 2, J=7,7), 4,15 (кв, 2, J=7,1), 4,29-4,37 (м, 1), 7,13 (д, 1, J=8,5), 7,52 (с, 1), 7,68 (д, 1, J=8,5).

¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl₃) 14,06, 14,23, 20,62, 25,35, 25,81, 26,20, 32,57, 36,77, 42,15, 44,27, 57,67, 60,63, 106,08, 116,96, 121,22, 121,95, 122,19, 138,23, 139,61, 146,31, 174,30.

Элементный анализ для С₂₅Н₃₃ВrN₃O₂:

вычислено: С 73,68; Н 8,15; N 10,31;

найдено: С 73,58; Н 8,28; N 10,38.

Диастереомер с более низким значением Rf: т.пл. 89-91^oС.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 1,26 (т, 3, J=7,1), 1,33 (т, 3, J=7,7), 1,40-1,54 (м, 2), 1,71-1,78 (м, 2), 1,89-2,19 (м, 13), 2,23-2,31 (м, 2), 2,94 (кв, 2, J=7,7), 4,17 (кв, 2, J=7,1), 4,26-4,33 (м, 1), 7,10 (д, 1, J= 8,5), 7,47 (с, 1), 7,64 (д, 1, J=8,5).

¹³С ЯМР (100 МГц, СDС1₃) 14,07, 14,29, 24,71, 25,35, 25,80, 32,58, 33,74, 37,57, 44,26, 57,59, 60,59, 106,05, 117,26, 121,16, 121,85, 122,61, 138,42, 139,60, 146,27, 174,47.

Элементный анализ для C₂₅H₃₃BrN₃O₂:

вычислено: С 73,68; Н 8,15; N 10,31;

найдено: С 73,62; Н 8,53; N 10,30.

Пример 4

Гидробромид 1-циклогексил-3-этил-6-фтор-1Н-индазола (см. в конце описания).

В толуоле (20 мл) растворяют 1-циклогексил-3-этил-6-фтор-1Н-индазол (2,00 г, 8,12 ммоля) и к раствору добавляют бромистоводородную кислоту (1,62 мл, 30% раствора в уксусной кислоте). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрируют до небольшого объема. Добавляют этилацетат (10 мл), твердые вещества отфильтровывают и еще промывают этилацетатом (10 мл), получают гидробромид 1-циклогексил-3-этил-6-фтор-1Н-индазола (1,46 г, выход 55%) в виде оранжевого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 1,22 (т, 3, J=7,7), 1,38-1,45 (м, 2), 1,60-1,83 (м, 8), 2,83 (кв, 2, J=7,7), 4,36-4,43 (м, 1), 6,85-6,90 (м, 1), 7,47 (дд, 1, J=10,3, 1,7), 7,68 (дд, 1, J=8,8, 5,3).

¹³С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) 13,98, 20,26, 25,44, 25,49, 32,52, 56,80, 95,64 (д, J=27,5), 109,32 (д, J=26,0) 119,23, 122,38 (д, J=11,5), 140,02 (д, J=13,0), 146,11, 161,795 (д, J=241).

Пример 5

1-Циклогексил-3-этил-6-фтор-1Н-индазол (см. в конце описания).

К раствору гидробромида 1-циклогексил-3-этил-6-фтор-1Н-индазола (0,440 г, 1,34 ммоля) добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и толуол (10 мл). Двухфазную смесь перемешивают в течение 1 часа и затем слои разделяют. Водный слой экстрагируют толуолом (10 мл) и органические экстракты объединяют, сушат сульфатом магния и концентрируют, получают 1-циклогексил-3-этил-6-фтор-1Н-индазол (0,310 г, выход 94%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 1,33 (т, 3, J=7,7), 1,35-1,44 (м, 2), 1,47-1,96 (м, 8), 2,93 (кв, 2, J=7,7), 4,14-4,22 (м, 1), 6,81 (дт, 1, J=8,9, 2,1), 6,99 (дд, 1, J=9,8, 2,1), 7,40 (ддд, 1, J=8,7, 5,2, 0,4).

¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl₃) 13,97, 20,53, 25,37, 25,84, 32,32, 58,18, 94,77 (д, J= 27,4), 109,11 (д, J=26,0), 119,38, 121,75 (Д, J=11,5), 139,89 (д, J=13,0), 146,61, 161,95 (д, J=242).