способ коррекции нарушений в системе цитокинов у беременных с гестозом на фоне аутоиммунных заболеваний

Формула изобретения

1. Способ коррекции нарушений в системе цитокинов у беременных с гестозом на фоне аутоиммунных заболеваний, заключающийся в назначении традиционной терапии, отличающийся тем, что проводят сеанс плазмафереза и ультрафиолетового облучения крови, перед которым осуществляют инфузию физиологического раствора натрия хлорида в количестве 300-400 мл с добавлением раствора сибазона из расчета 0,2 мг/кг веса и димедрола из расчета 0,2 мг/кг веса, при этом сеанс выполняют в 2 этапа; на первом этапе проводят забор 300-400 мл крови, ее центрифугирование при 1600 об/мин в течение 15 мин и плазмовозмещение в зависимости от исходных показателей гематокрита, содержания общего белка и тромбоцитов в крови пациентки; при значениях содержания общего белка крови от 60 до 80 г/л, тромбоцитов от 150 до 250 Г/л, гематокрита от 0,32 до 0,36 л/л плазмовозмещение проводят только физиологическим раствором натрия хлорида в количестве, равном 2-кратному объему удаляемой плазмы; при значениях содержания общего белка крови от 60 до 80 г/л, тромбоцитов от 150 до 250 Г/л, гематокрите более 0,36 л/л плазмовозмещение проводят коллоидным раствором - реополиглюкин или реомакродекс или реоглюман - и физиологическим раствором натрия хлорида в соотношении 2:1 в общем количестве, равном 2-кратному объему удаляемой плазмы; при показателях содержания общего белка менее 60 г/л, тромбоцитов менее 150 Г/л и показателях гематокрита от 0,32 до 0,36 л/л плазмовозмещение проводят одногруппной свежезамороженной плазмой в количестве, равном одному объему удаляемой плазмы, и физиологическим раствором натрия хлорида в количестве, равном 2-кратному объему удаляемой плазмы; при показателях содержания общего белка менее 60 г/л, тромбоцитов менее 150 Г/л и показателях гематокрита более 0,36 л/л плазмовозмещение проводят одногруппной свежезамороженной плазмой в количестве, равном одному объему удаляемой плазмы, и коллоидным раствором - реополиглюкин или реоглюман или реомакродекс - в количестве, равном одному объему удаляемой плазмы; на втором этапе проводят реинфузию форменных элементов крови, одновременно подвергая их ультрафиолетовому облучению.

2. Способ коррекции нарушений в системе цитокинов у беременных с гестозом на фоне аутоиммунных заболеваний по п.1, отличающийся тем, что в качестве коллоидного раствора используют реополиглюкин или реоглюман или реомакродекс.

3. Способ коррекции нарушений в системе цитокинов у беременных с гестозом на фоне аутоиммунных заболеваний по пп.1 и 2, отличающийся тем, что первый и второй этапы проводят последовательно один за другим.

4. Способ коррекции нарушений в системе цитокинов у беременных с гестозом на фоне аутоиммунных заболеваний по пп.1-3, отличающийся тем, что на курс коррекции проводят три сеанса плазмафереза и ультрафиолетового облучения крови через каждые 2 дня.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно акушерства и гинекологии, и касается способов коррекции нарушений в системе цитокинов у беременных с сочетанным гестозом на фоне аутоиммунных заболеваний.

Известны способы коррекции нарушений в системе цитокинов у беременных с гестозом, в которых используются антиагрегантные препараты (трентал) и бета-адреномиметики [1, 2]. Однако указанные способы недостаточно эффективны у беременных с сочетанным гестозом на фоне аутоиммунных заболеваний, так как не учитывают особенности патогенеза осложнения у этой категории беременных и действуют только на отдельные механизмы имеющихся нарушений.

Наиболее близким (прототипом) является способ коррекции нарушений в системе цитокинов у беременных с гестозом путем назначения трентала [2]. Механизмы влияния трентала обусловлены накоплением цАМФ и нормализацией функциональных свойств моноцитов, которые являются одним из основных источников ФНО, важнейшего провоспалительного цитокина. Однако данный способ имеет существенные недостатки. В частности механизм его действия является опосредованным, а потому эффект наблюдается спустя значительное время после назначения препарата. При проведении коррекции в крови длительное время сохраняются высокие концентрации провоспалительных цитокинов, которые продолжают оказывать свое патологическое влияние на эндотелиальные клетки сосудистой стенки, способствуя тем самым вазоспазму. Влияние коррекции тренталом на цитокиновый профиль опосредованно в основном макрофагами, в то время как источниками цитокинов являются и другие клетки крови и иммунной системы, в частности Т-лимфоциты, а также полиморфноядерные лейкоциты. Кроме того, особенностью патогенеза гестоза у беременных с аутоиммунными заболеваниями является то, что он развивается на фоне имеющегося иммунного воспаления, сопровождающегося существенными нарушениями в системе цитокиновой регуляции. Трентал не оказывает существенного влияния на механизмы иммунного воспаления, что в значительной степени снижает эффективность применения этого препарата у беременных с сочетанным гестозом на фоне аутоиммунных заболеваний.

Задачей, решаемой данным изобретением, является повышение эффективности коррекции нарушений в системе цитокинов у беременных с гестозом на фоне аутоиммунных заболеваний и уменьшение побочных эффектов, связанных с лекарственной терапией.

Поставленная задача решается способом коррекции нарушений в системе цитокинов у беременных с гестозом на фоне аутоиммунных заболеваний, путем назначения традиционной терапии и одновременного проведения сеанса плазмафереза и ультрафиолетового облучения реинфузируемых компонентов крови, причем перед началом сеанса проводят внутривенную инфузию физиологического раствора натрия хлорида в количестве 300-400 мл вместе с антигистаминным и седативным средствами, сеанс выполняют в 2 этапа, при этом на первом этапе проводят забор 300-400 мл крови, ее центрифугирование при 1600 об/мин в течение 15 мин и плазмовозмещение, которое осуществляют по индивидуальной инфузионно-трансфузионной программе в зависимости от исходных показателей гематокрита, содержания общего белка и тромбоцитов в крови пациентки: при значениях содержания общего белка крови от 60 до 80 г/л, тромбоцитов от 150 до 250 Г/л, гематокрита от 0,32 до 0,36 л/л плазмовозмещение проводят только физиологическим раствором натрия хлорида в количестве, равном 2-кратному объему удаляемой плазмы; при значениях содержания общего белка крови от 60 до 80 г/л и тромбоцитов от 150 до 250 Г/л, но гематокрите более 0,36 л/л плазмовозмещение проводят коллоидным раствором - реополиглюкин, или реомакродекс, или реоглюман - и физиологическим раствором натрия хлорида в соотношении 2:1 в общем количестве, равном 2-кратному объему удаляемой плазмы; при показателях содержания общего белка менее 60 г/л, тромбоцитов менее 150 Г/л и показателях гематокрита от 0,32 до 0,36 л/л плазмовозмещение проводят одногруппной свежезамороженной плазмой в количестве, равном одному объему удаляемой плазмы, и физиологическим раствором натрия хлорида в количестве, равном 2-кратному объему удаляемой плазмы; при показателях содержания общего белка менее 60 г/л, тромбоцитов менее 150 Г/л и показателях гематокрита более 0,36 л/л плазмовозмещение проводят одногруппной свежезамороженной плазмой в количестве, равном одному объему удаляемой плазмы, и коллоидным раствором - реополиглюкин, или реоглюман, или реомакродекс - в количестве, равном одному объему удаляемой плазмы. На втором этане проводят реинфузию форменных элементов крови, полученных в результате центрифугирования на первом этапе, одновременно подвергая их ультрафиолетовому облучению, при этом первый и второй этапы проводят последовательно один за другим. Всего выполняют 3 сеанса через каждые два дня.

Авторами не найдено совокупности новых отличительных признаков в проанализированной и патентной научно-медицинской литературе. Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленно применимо".

Способ осуществляют следующим образом. Систему для переливания крови ПК 21-01 разрезают на две части, отступив от ее иглы на 30-40 см, и между полученными отрезками устанавливают кварцевую кювету для УФО крови. Кювету помещают в аппарат для УФО крови, аппарат включают для разогрева, при этом его шторка остается закрытой. Систему заполняют физиологическим раствором, в асептических условиях пунктируют периферическую вену и проводят инфузию физиологического раствора натрия хлорида в количестве 300 - 400 мл с добавлением раствора сибазона из расчета 0,2 мг/кг веса и раствора димедрола из расчета 0,2 мг/кг веса.

После выполнения инфузии приступают к забору крови в большой контейнер "Гемакон", который содержит консервант, препятствующий свертыванию крови. Предварительно на магистраль, соединяющую большой и малый пакеты "Гемакон", накладывают зажим для препятствования перетекания крови в малый пакет. В асептических условиях иглой системы "Гемакон" пунктируют другую периферическую вену и начинают эксфузию крови. Скорость эксфузии крови составляет 30 - 50 мл/мин, а объем забираемой крови - 300-400 мл. Во время поступления крови в пакет "Гемакон" осуществляют его периодическое покачивание для лучшего перемешивания крови с консервантом. В процессе эксфузии крови выполняют контроль за артериальным давлением (АД) и пульсом пациентки. Объем заготовленной крови определяют путем взвешивания контейнера, с учетом его исходной массы, которая составляет приблизительно 100 г. После окончания эксфузии крови иглу пакета "Гемакон" удаляют из вены и отрезают. На оставшемся отрезке трубки завязывают 2 узла для предотвращения вытекания крови.

Через систему, которая использовалась для преинфузии, начинают плазмовозмещение, которое осуществляют по индивидуальной инфузионно-трансфузионной программе в зависимости от исходных показателей гематокрита, содержания общего белка и тромбоцитов в крови пациентки:

- при значениях содержания общего белка крови от 60 до 80 г/л, тромбоцитов от 150 до 250 Г/л, гематокрита от 0,32 до 0,36 л/л плазмовозмещение проводят только физиологическим раствором натрия хлорида в количестве, равном 2-кратному объему удаляемой плазмы;

- при значениях содержания общего белка крови от 60 до 80 г/л и тромбоцитов от 150 до 250 Г/л, но гематокрите более 0,36 л/л плазмовозмещение проводят коллоидным раствором - реополиглюкин, или реомакродекс, или реоглюман - и физиологическим раствором натрия хлорида в соотношении 2:1 в общем количестве, равном 2-кратному объему удаляемой плазмы;

- при показателях содержания общего белка менее 60 г/л, тромбоцитов менее 150 Г/л и показателях гематокрита от 0,32 до 0,36 л/л плазмовозмещение проводят одногруппной свежезамороженной плазмой в количестве, равном одному объему удаляемой плазмы, и физиологическим раствором натрия хлорида в количестве, равном 2-кратному объему удаляемой плазмы;

- при показателях содержания общего белка менее 60 г/л, тромбоцитов менее 150 Г/л и показателях гематокрита более 0,36 л/л плазмовозмещение проводят одногруппной свежезамороженной плазмой в количестве, равном одному объему удаляемой плазмы, и коллоидным раствором - реополиглюкин, или реоглюман, или реомакродекс - в количестве, равном одному объему удаляемой плазмы. Скорость инфузии составляет в среднем 100-150 мл за 10 мин и регулируется в зависимости от уровня АД пациентки. Одновременно с плазмовозмещением проводят центрифугирование полученной ранее крови и подготовку к реинфузии ее форменных элементов. Для этого контейнер "Гемакон" с заготовленной кровью устанавливают в вертикальном положении в центрифужный стакан и взвешивают. Для уравновешивания используют другой стакан, заполненный водой. После этого обе емкости устанавливают на роторе центрифуги в противоположных креплениях. Центрифугирование проводят при 1600 об/мин в течение 15 мин, в результате чего кровь разделяется на плазму и массу, состоящую из форменных элементов. Пакет с кровью извлекают из центрифужного стакана и устанавливают в плазмоэкстрактор. На магистрали между малым и большим пакетами "Гемакона" формируют, но не затягивают узел. С магистрали между пакетами "Гемакона" снимают зажим и приводят плазмоэкстрактор в режим плазмоэкстракции. После того как вся плазма переместится из большого пакета в малый, плазмоэкстрактор возвращают в исходное состояние, на магистраль, соединяющую пакеты "Гемакон", накладывают зажим и затягивают узел и между ними разрезают магистраль стерильными ножницами. На обоих отрезках магистрали завязывают по два узла. В среднем удаляется 250-300 мл плазмы, которая в дальнейшем утилизируется. Остается 100-150 мл массы, содержащей форменные элементы крови, которые разбавляют 150-200 мл физиологического раствора натрия хлорида, после чего приступают ко второму этапу сеанса.

Пакет с подготовленными компонентами крови подсоединяют к системе, через которую проводилось плазмовозмещение, открывают шторку аппарата для УФО и облучают кровь, одновременно проводя ее реинфузию. Ультрафиолетовому облучению подвергают весь объем реинфузируемых компонентов крови. Продолжительность УФО крови составляет 20 мин при площади облучения 30 см². После окончания реинфузии иглу из вены удаляют и на место пункции накладывают давящую повязку.

Повторный сеанс проводят через 2 дня. На курс назначают 3 сеанса.

Обоснование режимов сеанса

Инфузия физиологического раствора натрия хлорида перед сеансом позволяет увеличить объем циркулирующей крови и предотвратить нежелательные гемодинамические эффекты во время забора крови, учитывая, что одним из важных патогенетических признаков гестоза является гиповолемия. Димедрол и сибазон оказывают соответственно антигистаминный и транквилизирующий эффекты, обеспечивая устранение эмоционального стресса при проведении процедуры, уменьшение степени выраженности вегетативных реакций, связанных с изменением объема крови, устранение гемической гипоксии, развивающейся вследствие эксфузии крови, профилактику аллергических реакций.

Предложенный режим центрифугирования позволяет полноценно разделять кровь на форменные элементы и плазму и одновременно наименее травматичен для форменных элементов крови.

Данный режим предполагает удаление небольшого количества плазмы 200-300 мл за один сеанс, которое достаточно для получения необходимого эффекта коррекции, что не приводит к выраженным волемическим сдвигам и значительным потерям белка. В свою очередь режим плазмовозмещения, разработанный с учетом показателей общего белка, гематокрита и количества тромбоцитов позволяет наиболее физиологично подобрать не только количественный, но и качественный состав средств для плазмовозмещения. Кроме того, облучению подвергаются форменные элементы крови, отделенные от плазмы, и воздействие ультрафиолета осуществляется избирательно на клетки крови, чем и достигается более выраженный клинический эффект.

Клинический пример

Беременная С. , 26 лет, поступила в акушерский стационар 22.01.00. При поступлении больная предъявляла жалобы на выраженные отеки, повышение артериального давления, слабость, жажду.

Настоящая беременность первая. В 15-летнем возрасте у пациентки обнаружено заболевание щитовидной железы - аутоиммунный тиреоидит. Наблюдается у эндокринолога. По данным гормональных исследований уровень тиреоидных гормонов в норме.

При объективном обследовании выявлены отеки на ногах и передней брюшной стенке. При изучении содержания в сыворотке крови провоспалительных цитокинов выявлено существенное увеличение концентрации ФНО до 350 пг/мл, ИФН до 175 пг/мл, ИЛ-2 до 130 пг/мл. Артериальное давление составляло 150/100 мм рт. ст, пульс 95 уд. за 1 мин. На глазном дне обнаружена выраженная ангиопатия по гипертензивному типу. При лабораторном исследовании крови и мочи выявлено: тромбоцитопения (110 Г/л), увеличение гематокрита (0,38 л/л); снижение содержания общего белка (52 г/л); признаки гиперкоагуляции, протеинурия (0,42 г/л). Вес беременной на момент поступления составил 76 кг при росте 168 см.

На основании данных клинико-лабораторного обследования поставлен следующий диагноз: Беременность 32 нед. Сочетанный гестоз средней степени тяжести на фоне аутоиммунного тиреоидита.

С целью коррекции была назначена медикаментозная терапия, включающая в себя нозепам (по 10 мг 2 раза в сутки), магния сульфат (2,5 г в сутки), аспирин (по 60 мг через день) и 3 сеанса плазмафереза и УФО крови по предложенной схеме. Перед сеансом была осуществлена оценка уровня гематокрита, содержания общего белка и тромбоцитов в крови беременной, которые составили 0,38 л/л, 52 г/л и 110 Г/л соответственно, определены объем плазмовозмещения и тип используемых с этой целью растворов. Затем проведена инфузия 400 мл физиологического раствора натрия хлорида, содержащего 15 мг сибазона и 15 мг димедрола. Далее осуществлена эксфузия 380 мл крови, ее центрифугирование при 1600 об/мин в течение 15 мин, что привело к удалению 270 мл плазмы и получению 110 мл массы, содержащей форменные элементы крови. Параллельно осуществлено плазмовозмещение одногруппной свежезамороженной плазмой в количестве 270 мл и раствором реополиглюкина в количестве 270 мл. После этого проведена реинфузия всего полученного объема форменных элементов крови через аппарат для ультрафиолетового облучения крови "Изольда" в течение 20 мин при площади облучения 30 см².

Через 2 дня был проведен второй сеанс плазмафереза и УФО крови. Перед началом сеанса был проведен анализ крови, выявивший показатели гематокрита 0,37 л/л при содержании тромбоцитов 180 Г/л и общего белка крови 63 г/л. Затем проведена инфузия 400 мл физиологического раствора натрия хлорида, содержащего 15 мг сибазона и 15 мг димедрола. Далее осуществлена эксфузия 390 мл крови, ее центрифугирование при 1600 об/мин в течение 15 мин, что привело к удалению 280 мл плазмы и получению 110 мл массы, содержащей форменные элементы крови. Параллельно осуществлено плазмовозмещение раствором реополиглюкина в количестве 370 мл и физиологическим раствором натрия хлорида в количестве 190 мл. После этого проведена реинфузия всего полученного объема форменных элементов крови через аппарат для ультрафиолетового облучения крови "Изольда" в течение 20 мин при площади облучения 30 см².

Перед третьим сеансом плазмафереза, который был проведен через 3 дня после второго, в крови беременной определялись показатели гематокрита 0,34 л/л и содержания тромбоцитов 180 Г/л при снижении количества общего белка плазмы до 59 г/л. Была проведена инфузия 400 мл физиологического раствора натрия хлорида, содержащего 15 мг сибазона и 15 мг димедрола. Далее осуществлена эксфузия 390 мл крови, ее центрифугирование при 1600 об/мин в течение 15 мин, что привело к удалению 270 мл плазмы и получению 120 мл массы, содержащей форменные элементы крови. Параллельно осуществлено плазмовозмещение одногруппной свежезамороженной плазмой в количестве 270 мл и физиологическим раствором натрия хлорида в количестве 540 мл. После этого проведена реинфузия всего полученного объема форменных элементов крови через аппарат для ультрафиолетового облучения крови "Изольда" в течение 20 мин при площади облучения 30 см².

Уже после первого сеанса было отмечено более чем двукратное снижение концентрации ФНО (до 160 пг/мл). Наблюдалось также заметное уменьшение содержания ИФН и ИЛ-2 (до 90 и 80 пг/мл соответственно). В дальнейшем указанная динамика сохранялась, и к концу лечения содержание цитокинов в сыворотке составляло 120, 65 и 60 пг/мл для ФНО, ИФН и ИЛ-2 соответственно. На этом фоне наблюдалась стабилизация состояния беременной, снижение уровня АД, исчезновение протеинурии, уменьшение отеков, что позволило пролонгировать беременность. В стабильном состоянии женщина выписана домой. Время пребывания в стационаре составило 14 дней. В дальнейшем течение гестоза оставалось стабильным и при сроке беременности 39 нед женщина была родоразрешена в плановом порядке через естественные родовые пути.

Способ коррекции нарушений в системе цитокинов у беременных с гестозом на фоне аутоиммунных заболеваний прошел также клинические испытания в роддоме 4 г. Томска. Мы изучили влияние разработанного нами способа на содержание в сыворотке крови ИЛ-2, ФНО и ИФН с использованием иммуноферментного метода стандартными наборами "РrоСоn" ("Протеиновый контур", Россия) у 20 женщин с гестозом средней степени тяжести на фоне аутоиммунного тиреоидита. Из них 10 беременных получали коррекцию по разработанной нами методике. Контролем служили результаты исследования у 10 женщин с гестозом на фоне аутоиммунного тиреоидита, получавших стандартную терапию, включающую коррекцию цитокиновых нарушений тренталом, и 10 здоровых беременных. Все группы были сопоставимы по сроку беременности, возрасту и паритету.

При анализе полученных результатов выявлено, что в группе беременных, получавших коррекцию тренталом, содержание изученных цитокинов в динамике лечения оставалось достоверно повышенным по сравнению со здоровыми беременными, в то время как у женщин, в комплекс лечения которых был включен предлагаемый нами способ коррекции нарушений в системе цитокинов происходило быстрое снижение указанных показателей (табл. 1 и 2).

Предложенный нами способ коррекции нарушений в системе цитокинов у беременных с гестозом на фоне аутоиммунных заболеваний лишен недостатков прототипа, так как, во-первых, способствует быстрому устранению из кровеносного русла избытка провоспалительных цитокинов, во-вторых, нормализует функциональное состояние не только макрофагов, но и других клеток, обладающих способностью к продукции цитокинов, за счет эффекта фотомодификации, в-третьих, нормализует реологические свойства крови и устраняет из кровотока другие биологически активные субстанции, которые косвенным путем участвуют в патологической активации макрофагов и экскреции ими провоспалительных цитокинов. При проведении коррекции с включением в него нашего способа положительные клинико-лабораторные изменения наблюдаются в ближайшие часы после начала терапии. Данный способ снижает лекарственную нагрузку и риск аллергических реакций, а также более эффективен и патогенетически обоснован с точки зрения представления о гестозе как системной внутрисосудистой воспалительной реакции с учетом того, что у беременных с аутоиммунными заболеваниями он развивается на фоне уже имеющегося иммунного воспаления. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что предложенный нами способ приводит к нормализации нарушенного равновесия в системе цитокинов у беременных с сочетанным гестозом на фоне аутоиммунных заболеваний, что в значительной степени улучшает течение заболевания и позволяет пролонгировать беременность.

Источники информации

1. Витковский Ю.А. О возможной роли цитокинов и нейтрофилов в патогенезе хронического ДВС у беременных с поздним гестозом / Акуш. и гин. - 1997. - 4. - С.13-15.

2. Киншт Д.Н. Гестоз как системная воспалительная реакция: Автореферат диссертации кандидата мед. наук. - Новосибирск. - 2000. - 26 с.

3. Нецеевская М.А. Клинико-иммунологические критерии прогнозирования гестоз: Автореферат диссертации кандидата мед. наук. - Москва. - 2000. - 28 с.