способ защиты анастомозов при резекциях кишечника

Формула изобретения

Способ защиты анастомозов при резекциях кишечника путем использования пленок на основе модифицированной гиалуроновой кислоты, отличающийся тем, что после наложения швов область анастомоза защищают пленочным эксплантатом, изготовленным из гиалуроновой кислоты, часть карбоксильных групп которой ковалентно связана с 5-аминосалициловой кислотой.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к области медицины и может быть использовано в хирургии.

Послеоперационный анастомозит после резекций кишечника является нередким осложнением, причиной которого обычно бывает воспалительный процесс в зоне анастомоза, обусловленный различными факторами: реакцией тканей на шовный материал, наличием патогенной микрофлоры и т.д. Защита анастомозов является одним из важнейших мероприятий по профилактике осложнений различного происхождения, нередко приводящих к анастомозитам и, как следствие, к несостоятельности швов зоны анастомозов.

Для укрепления швов анастомоза известно применение аутотрансплантатов: аутобрюшины, жировых подвесок и сальника [Степанов С.Б., Смирнов А.П., Индрокова С.Б. и др. Герметизация шва и перфорированных участков при операциях на кишечнике // Вестник хирургии. - 1985 - T. 134 - 5 - С. 136-137; Гуляев А.В., Малышев В.Л. Хирургическая профилактика перитонита при резекции ободочной кишки по поводу рака // Вестник хирургии. - 1992 - 12 - С. 53-58]; предлагаются также серозный листок брыжейки и полнослойный брыжеечный лоскут, серозно-мышечный лоскут из стенки желудка [Зурнаджьянц В.А., Вальтер В. Г. Укрепление толстокишечного анастомоза лоскутом из стенки желудка // Вестник хирургии. - 1985 - 5 - С. 135-136], демукозированный трансплантат тонкой кишки [Мохов Е.М., Бредихин Е.И. Укрепление тонкотолстокишечных анастомозов демукозированным трансплантатом тонкой кишки // Вестник хирургии. - 1990 - 6 - С. 115-117]. Лишенные кровоснабжения аутотрансплантаты на линии анастомоза не влияют на профилактику его несостоятельности, а наоборот, служат потенциальным субстратом гнойных осложнений. А применение брюшины или сальника на питающей ножке возможно только при резекции толстой кишки. Многие из этих методов не используются из-за развития спаечного процесса в послеоперационном периоде.

В последние годы для герметизации швов анастомоза применяют различные протекторы с лекарственными наполнителями для подавления местного воспалительного процесса. Защита анастомоза достигается с помощью клея и соединительных элементов ЭСБА (элемент соединительный биосовместимый антимикробный), которые представляют собой пленки из коллагена, эфиров целлюлозы, поливинилпирролидона, других биополимеров, содержащие цефамезин, канамицин, диоксидин, сангвиритрин (Левчик Е.Ю., Истранов Л.П., Абоянц Р.К. и др. Антибактериальный коллагеновый эксплантат для наружной защиты кишечного шва. // Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов. III Междунар. конф. - М., 1998). Для фиксации пленочных эксплантатов к стенке кишки используют хирургический клей (цианакрилатный или сульфакрилатный), недостатком которых является жесткость при отвердевании. Применение медицинских клеев является ограниченным ввиду развития выраженного воспаления тканей с формированием значительного спаечного процесса [Гатауллин Н.Г., Нартайлаков М.А., Плечев В.В. Профилактика послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений в хирургии желудочно-кишечного тракта //Хирургия -1990 - 9 - С. 160-163].

Современным направлением в хирургии для профилактики послеоперационных спаечных процессов является применение растворов или гелей гиалуроновой кислоты, полисахарида из класса гликозаминогликанов, выделяемого из животных тканей или продуцируемого с помощью специальных бактерий. Гиалуроновая кислота является веществом межклеточного матрикса кишечной стенки, не вызывает воспаления, способствует ускорению регенерации стенки кишки и может применяться для предупреждения несостоятельности анастомозов [Holzman S., Connolly R. J. , Schwaitzberg S.D. Effect of hyaluronic acid solution on healing of bowel anastomoses. //J. Invest. Surg.-1994 - V 7 - 5 - P. 431-437].

Наиболее близким по существу к предполагаемому изобретению является использование биосовместимых рассасывающихся пленок Seprafilm для профилактики спаечной болезни, а также несостоятельности анастомозов [Beck D.E. The role of Seprafilm bioresorbable membrane in adhesion prevention. // Eur. J. Surg. Suppl. - 1997 - V.577 - P. 49-55]. Пленки изготовляются на основе смеси двух анионных полимеров: ГК и карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ). При помощи водорастворимого 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида к карбоксильным группам ГК или КМЦ присоединяются четвертичные аммониевые группы, с помощью которых усиливается взаимодействие между полимерными цепями компонентов смеси [US Patent 5017229, 1991]. При образовании полимерного комплекса растворимость пленочного материала уменьшается.

Недостатком пленок Seprafilm является использование в композиции с ГК карбоксиметилцеллюлозы, неаллогенного человеческому организму модифицированного полимера. Имеются сведения о воспалительной реакции брюшины при применении пленок Seprafilm [Klingler P.J., Floch N.R., Seelig M.H., Branton S. A., Wolfe J.T., Metzger P.P. Seprafilm-induced peritoneal inflammation: a previously unknown complication. Report of a case // Dis Colon Rectum. 1999 - V. 42 - 12 -P. 1639-1643].

Авторами предлагается способ защиты анастомозов при резекциях кишечника с применением пленочных эксплантатов на основе химически модифицированной гиалуроновой кислоты. Использование модифицированной ГК не требует применения хирургических клеев, так как природный полисахарид, выделенный из пупочных канатиков человека, обладает необходимыми адгезивными свойствами. В состав модифицированной ГК входит 5-аминосалициловая кислота (5-АСК), которая относится к классу нестероидных противовоспалительных препаратов (препарат Месалазин), обладает такими же свойствами, как ацетилсалициловая кислота, и применяется при язвенных колитах и болезни Крона [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Харьков: Торсинг, 1997 - Т. 2 - 590 с.].

Пленки из модифицированной ГК получают следующим образом. 1 г ГК растворяют в 50 мл воды с рН=4,7-4,8, добавляют 0,238-0,476 г водорастворимого 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Затем этот раствор при интенсивном перемешивании приливают к 0,382 г 5-АСК, суспендированной в 40 мл воды с рН=4,7-4,8 при 40^oС. После добавления всего раствора температуру реакционной смеси снижают до комнатной и реакцию проводят в течение 1-3 часов. По завершении реакции с целью удаления низкомолекулярных исходных соединений раствор модифицированной ГК диализуют против подкисленной дистиллированной воды в течение 24 часов, затем продукт очищают на колонке с оксидом алюминия и осаждают 4-кратным объемом этилового спирта. Осадок центрифугируют, промывают спиртом, затем эфиром и высушивают. Затем продукт растворяют в воде и отливают в виде пленки. Таким образом получают модифицированную ГК со степенью замещения карбоксильных групп полимера 30-50 моль.%. Количество 5-АСК, ковалентно связанной с полимером, определяют фотометрически при 304 нм после гидролиза точной навески продукта в 20%-ой соляной кислоте.

Модификация ГК при помощи 5-АСК позволяет существенно уменьшить растворимость полимера в воде.

Пленки, изготовленные из модифицированной ГК (натриевой соли), были испытаны в качестве эксплантатов для защиты анастомозов у беспородных собак после выполнения резекций тонкого кишечника.

Пример. Опыты проводили на 21 беспородной собаке весом 10-15 кг. Под тиопенталовым наркозом проводили резекции тонкой кишки с наложением двухрядного анастомоза "конец в конец". У 9 собак анастомоз был защищен аппликацией эксплантата без дополнительной фиксации, т.е. только за счет хорошей адгезии пленки к тканям кишки. Животных выводили из опыта на 3-й, 7-й и 30-й день. Проведен анализ гистологического материала, окрашенного гематоксилин-эозином, выполнены гистохимические реакции на гликозаминогликаны по Хейлу и на гликоген (ШИК-реакция). Гистохимические реакции оценивали по 4-балльной шкале: инактивная, слабая, умеренная и высокая активности.

Сравнительные результаты морфологических исследований представлены в таблице.

Как следует из приведенных результатов экспериментов, применение пленочных эксплантатов на основе химически модифицированной гиалуроновой кислоты способствует активной регенерации тканей, предупреждает воспалительный и спаечный процессы в области межкишечного анастомоза и, как следствие, препятствует возникновению несостоятельности швов анастомоза.