способ получения лекарственного средства для инъекций на основе амиодарона

Формула изобретения

1. Способ получения лекарственного средства для инъекций путем растворения амиодарона или его фармацевтически приемлемой соли, неионогенного поверхностно-активного вещества и бензилового спирта в воде для инъекций при нагревании, охлаждения до комнатной температуры, фильтрации и фасовки, отличающийся тем, что растворяют последовательно часть неионогенного поверхностно-активного вещества, бензиловый спирт в воде для инъекций, насыщенной азотом, при температуре 60-65^oС, затем вводят амиодарон или его фармацевтически приемлемую соль, предварительно микроионизированный в смеси с оставшейся частью указанного поверхностно-активного вещества до среднего размера частиц около 100 мкм, перемешивают до растворения при температуре 70-75^oС, после охлаждения в случае необходимости доводят рН до 2,7-3,8, фасуют в ампулы в токе азота с последующей стерилизацией ампул.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве указанной соли амиодарона вводят его хлористо-водородную соль.

3. Способ по п. 1 или п. 2, отличающийся тем, что в качестве указанного поверхностно-активного вещества используют твин-80.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения инъекционной формы препарата амиодарон.

Амиодарон (кордарон) является широко известным антиангинальным и антиаритмическим средством. Химическое название: [2-бутил-3-бензофуранил]-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3,5-дийодофенил] кетона гидрохлорид.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Препарат блокирует калиевые (и в меньшей степени кальциевые и натриевые) ионные каналы клеточных мембран кардиомиоцитов, а также альфа- и бета-адренорецепторы Увеличивает продолжительность потенциала действия и эффективного рефракторного периода, уменьшает автоматизм синусового узла, замедляет атриовентикулярное проведение и уменьшает ЧСС. Не обладает отрицательным инотропным действием. Уменьшая потребность сердца в кислороде, оказывает антиангинальное действие.

Фармакокинетика. Амиодарон метаболизируется в печени, выводится с желчью через кишечник, некоторое количество метаболитов покидает организм с мочой.

Показания к применению.

Амиодарон применяется для лечения и предупреждения нарушений ритма сердца, таких как желудочковая и наджелудочковая тахикардия, синусовая тахикардия, синдром WPW, желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия; для предупреждения повторной фибрилляции желудочков, в периоде реабилитации после инфаркта миокарда, если в анамнезе есть указания на ранее отмечавшиеся аритмические эпизоды.

Наиболее распространенными нарушениями сердечного ритма являются экстрасистолия, мерцательная аритмия, желудочковая тахикардия. Эффективность основных антиаритмических средств, используемых при данных нарушениях, в среднем составляет не более 70%, в то время как эффективность амиодарона составляет 90%.

Таким образом, до сих пор препарат остается одним из самых эффективных антиаритмических средств. В настоящее время также имеются данные о высокой эффективности амиодарона и при других сердечных нарушениях.

Поэтому остается актуальной проблема создания новых лекарственных форм амиодарона, а также совершенствования известных форм препарата.

Одной из приемлемых лекарственных форм для введения амиодарона может быть раствор для парэнтерального введения, в том числе для перфузий.

Однако амиодарон относится к активным ингредиентам, плохо растворимым в воде, что создает проблемы при получении пригодных для парэнтерального введения растворов. Такие растворы должны быть стабильными, но при этом нежелательно использование органических растворителей и значительного количества стабилизаторов. Кроме того, поскольку амиодарон, как уже упоминалось, может вводиться перфузионно, в этом случае раствор для дальнейшего разбавления должен быть достаточно концентрированным.

Скорость растворения лекарственного средства в значительной степени влияет на его биологическую доступность.

Биологическая доступность - полнота и скорость всасывания лекарственного вещества, которые характеризуются его количеством, поступившим в организм после применения препарата.

Плохо растворимые в воде лекарственные вещества, то есть те, растворимость которых составляет менее 10 мг/мл, имеют очень низкую биологическую доступность.

Ранее было установлено, что растворимость амиодарона в значительной степени зависит от нагревания. Так при 20^oС она составляет 0,3-0,5 мг/мл, а при 60^oС - более 100 мг/мл.

Кроме того, известно также, что для стабилизации растворов требуется введение стабилизаторов и консервантов.

Известен способ получения парэнтерального раствора амиодарона для лечения аритмий путем растворения амиодарона очищенного кристаллического в ацетатном буфере, рН 3,5-3,8 при нагревании до приблизительно 75^oС, предпочтительно до 60-70^oС, охлаждения полученного раствора до комнатной температуры, ультрафильтрации и фасовки (US 5234949 А, 10.08.1993, А 61 К 31/34). Данный способ позволяет получить стабильные при хранении при комнатной температуре в течение 4 месяцев растворы. Однако биодоступность данных растворов не достаточно высока.

Известен также способ получения фармацевтических композиций амиодарона для парэнтерального введения, который может быть указан в качестве ближайшего аналога (FR 2735978 А1, 03.01.97, А 61 К 31/34). Способ осуществляют путем растворения амиодарона или его фармацевтически приемлемой соли и неионогенного гидрофильного ПАВ, например Tween80, при необходимости консерванта, такого как бензиловый спирт, в водном растворе, содержащем буфер с рН 2,4-3,8 при температуре 60-70^oС, охлаждения до комнатной температуры. Данный способ предназначен в основном для получения инфузионной формы.

Задачей настоящего изобретения является получение лекарственного средства с повышенной биодоступностью и стабильностью.

Поставленная задача решается осуществлением способа, в котором растворяют последовательно неионогенное поверхностно-активное вещество, бензиловый спирт в воде для инъекций, насыщенной азотом, при температуре 60-65^oC, затем вводят амиодарон или его фармацевтически приемлемую соль, предварительно микроионизированный в смеси с оставшейся частью указанного поверхностно-активного вещества до среднего размера частиц около 100 мкм перемешивают до растворения при температуре 70-75^oС, охлаждают при температуре 18-20^oС, в случае необходимости доводят рН до 2,7-3,8, фильтруют, ампулируют в токе азота и стерилизуют полученный раствор. Получают раствор для инъекций, содержащий, %:

Амиодарон или его соль (в пересчете на 100% вещество) - 1-5

ПАВ - 2-10

Бензиловый спирт - 1-2

Вода для инъекций - Остальное

Предпочтительное рН раствора 3-3,45.

В качестве фармацевтически приемлемой соли амиодарона предпочтительно использование хлористоводородной соли.

В качестве неионогенного ПАВ могут использоваться сложные эфиры гликолей и жирных кислот, например спены, твины, пентол, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида и подобные. Преимущественно предлагается использовать этоксилированный полисорбат, такой как твин-80.

Используемые неионогенные поверхностно-активные вещества в сравнении с другими ПАВ являются наиболее индифферентными по отношению к организму. Они снижают поверхностное натяжение растворителя, способствуя растворению вещества. Кроме того, они стабилизируют микроионизированную форму активного вещества.

Микроионизацию осуществляют известными в технологии методами с получением размеров частиц 10 - 200 мкм, в среднем около 100 мкм. Амиодарон предварительно смешивают с частью ПАВ. В принципе, количество взятого ПАВ не имеет ограничения, но предпочтительный результат получали при соотношении амиодарона и ПАВ 5: (1-3).

Бензиловый спирт выполняет функции сорастворителя, солюбилизатора и консерванта.

Ниже приведен конкретный пример осуществления изобретения.

В подготовленный реактор заливают 100 л воды для инъекций, прошедшей контроль в соответствии с ФС 42-2620-97, проводят барботирование азотом в течение 20 минут, нагревают воду до 60-65^oC, добавляют 10,3 кг твина-80, перемешивают 30 минут, затем добавляют 2,41 кг спирта бензилового и перемешивают 10 минут, при 70-75^oС растворяют предварительно микроионизированную смесь амиодарона гидрохлорида (6,12 кг) и твина-80 (2,07 кг) при перемешивании в течение 20-25 минут. Раствор в реакторе охлаждают до температуры 18-20^oС подачей холодной воды, доводят объем воды до 120 л и перемешивают не менее 10-15 минут В случае необходимости проводят корректировку рН до 2,4-3,8. Полученный раствор передают на фильтрацию. Фильтрацию проводят под давлением азота. Затем раствор фасуют в ампулы в токе азота с их последующей стерилизацией при температуре 120^oС в течение 45 минут.

Результаты испытаний

Полученный продукт стабилен при хранении при комнатной температуре. Более 6 месяцев не наблюдается помутнения или выпадения осадка.

Биодоступность лекарственного средства, полученного предложенным способом, определяли на собаках, которым вводили полученный раствор и контрольный раствор - препарат, полученный известным способом. Уровни амиодарона определяли в плазме через 12 часов. Уровень активного вещества в первом случае был выше по сравнению с контролем примерно в 6,5 раз.

Таким образом, предложенный способ позволяет получить более эффективное средство, которое может быть использовано в медицинской практике.