миелопротекторное средство (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат) для профилактики и коррекции цитопенического синдрома

Формула изобретения

Применение сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина в качестве миелопротекторного средства для профилактики и коррекции цитопенического синдрома.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в онкологии и гематологии.

Современная онкофармакология имеет в своем арсенале высокоэффективные химиотерапевтические средства, потенциально позволяющие достичь полной эрадикации опухолевых клеток. Позитивные тенденции в лечении онкологических больных в значительной мере связаны с интенсификацией цитостатической терапии. Однако высокая токсичность, характерная для всех противоопухолевых средств, является основным лимитирующим фактором их применения. Побочным эффектом большинства программ химиотерапии злокачественных опухолей является цитопенический синдром, обусловленный подавлением пролиферации клеток костного мозга, эпителия гонад, кишечника, клеток иммунной системы.

Известно средство фармакологической коррекции цитопенического синдрома (см. Т. Г. Разина и др. "Глицерам как средство повышение эффективности химиотерапии и хирургического лечения экспериментальных опухолей." Вопросы онкологии, 1999. Т. 45. 8. С.554-556), при котором глицерам (моноаминозамещенная соль глицерризиновой кислоты, выделенная из корня солодки голой) вводят мышам в дозах 25 и 50 мг/кг на фоне моделируемой циклофосфаном цитопении.

Недостатком известного средства является нефизиологический тип стимуляции регенераторной способности костного мозга, приводящей к увеличению незрелых форм нейтрофильных гранулоцитов. Кроме того, глицерам не влияет на процессы дифференцировки кроветворных клеток.

Технический эффект заключается в профилактике цитотоксического действия противоопухолевой химиотерапии.

Сущность изобретения заключается в том, что цитопротекторное действие на состояние костномозгового кроветворение и клеточный состав периферической крови при моделировании цитопении достигается введением сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина в дозе 5-50 мг мышам и 5 мг/кг кроликам.

Для моделирования цитопении вводят циклофосфан - мышам внутримышечно по 20 мг/кг через день 5 раз (суммарная доза 100 мг/кг), кроликам циклофосфан вводят в аналогичном режиме внутривенно. За 30 мин до первой инъекции циклофосфана вводят сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (мексидол) - мышам внутримышечно в дозе 5-50 мг/кг ежедневно в течение 10 дней, кроликам - внутривенно в дозе 5 мг/кг в течение 10 дней).

В качестве сравниваемого препарата был выбран глицерам, цитопротекторная активность которого изложена в статье Т.Г. Разиной, Е.П. Зуевой, В.В. Жданова "Глицерам как средство повышения эффективности химиотерапии и хирургического лечения экспериментальных опухолей". Вопросы онкологии. 1999. Т. 45. 8. с. 554-556. В качестве цитопротектора предложена глицераммоноаминозамещенная соль глицерризиновой кислоты, выделенная из корней солодки голой. Показано что введение глицерама мышам в дозах 25 и 50 мг/кг в/желудочно в течение 7-9 суток стимулирует процессы восстановления кроветворения, подавленного циклофосфаном. Глицерам, предотвращая снижение общей клеточности костного мозга мышей, стимулирует процессы регенерации гранулоцитарного ростка гемопоэза, повышает содержание незрелых форм нейтрофильных гранулоцитов. Недостатком данного метода цитопротекции является нефизиологический тип стимуляции регенераторной способности костного мозга, приводящий к увеличению незрелых форм нейтрофильных гранулоцитов. Глицерам не влияет на процессы дифференцировки кроветворных клеток, в работе не представлены данные о влиянии глицерама на тромбоцитарный росток кроветворения.

Мексидол, в отличие от глицерама, обеспечивает сохранность нормального состава костного мозга, устраняет бластомогенное действие циклофосфана, устраняет развитие тромбоцитопении, лимфоцитопении. Влияние мексидола на процессы регенерации костного мозга более физиологично, что обеспечивает сохранение естественного состава костного мозга.

Модель: введение циклофосфана кроликам в дозе 20 мг/кг в/в 5 раз через день в суммарной дозе 100 мг/кг, мышам п/к 20 мг/кг. Мексидол вводился кроликам в/в в дозе 5 мг/кг в течение 5 суток мышам п/к в дозе 50,25 и 5 мг/кг.

Введение циклофосфана в дозе 20 мг/кг в/в через день (курсовая доза 100 мг/кг) кроликам вызывает повышение пролиферирующей активности кроветворных клеток и торможение процессов дифференцировки (табл. 1). Число бластных клеток увеличилось в два раза по сравнению с исходными данными. Число мегакариоцитов снизилось с 9,25 до 0,1810³ мкл, количество палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов - с 2,4 до 0,9110³ мкл. Таким образом циклофосфан приводит к нарушению дифференцировки клеток костного мозга, накоплению бластных и снижению зрелых форм гранулоцитарного ростка.

Мексидол вводили в/в кроликам в дозе 5 мг на кг в течение 5 суток. С целью исследования дозозависимого эффекта мексидол вводили в/м белым мышам в дозе 50,25 и 5 мг/кг в течение 5 суток после инъекции циклофосфана в дозе 20 мг/кг. Клеточный состав костного мозга кроликов на фоне внутривенного введения циклофосфана (20 мг/кг) и мексидола (5 мг/кг) (10³мкл) представлен в табл. 1 (достоверность различий Р рассчитана по отношению к исходным данным; Р₁- по отношению к данным серии без мексидола).

Мексидол устранял бластомогенный эффект циклофосфана, на что указывает неизмененное количество бластных клеток в костном мозге (табл.1) на фоне мексидола не нарушались процессы дифференцировки кроветворных клеток эритроидного и миелоидного ряда.

Мексидол корригирует развитие эритроцитопении, лейкопении, тромбоцитопении, развивающейся на фоне введения циклофосфана, устраняет развитие нейтропении в периферической крови. Динамика некоторых показателей периферической крови кроликов на фоне введения циклофосфана и мексидола представлена в таблице 2 и таблице 3 (достоверность различий Р рассчитана по отношению к исходным данным, Р1 - данным серии без мексидола).

Динамика содержания лейкоцитов, тромбоцитов, показателей лейкоцитарной формулы в крови белых мышей при введении мексидола (50,25 и 5 мг/кг)и альфа-токоферола (50 мг/кг) на фоне инъекций циклофосфана (20 мг/кг) представлена в таблицах 4 и 5 (достоверность различий Р рассчитана к интактным мышам; Р₁ - к контролю (с ЦФФ, 20 мг/кг); Р₂ - к данным серии ЦФФ+мексидол (50 мг/кг), Р₃ - к данным серии ЦФФ+мексидол (25 мг/кг).

Цитопротекторное действие мексидола при введении циклофосфана носит дозозависимый характер и максимально выражено на дозе 50 мг/кг. Число лейкоцитов на фоне введения мексидола составило 3,7510⁹/л, что достоверно выше показателей контрольной серии (1,8510⁹/л, таблица 4). Мексидол в дозе 50 мг/кг предотвращает развитие выраженной нейтропении: число нейтрофильных гранулоцитов практически не отличалось от показателей интактных животных и составило 49%, тогда как в серии без мексидола этот показатель составил 19% (табл.5). Препарат сравнения альфа-токоферол усиливал нейтропенический эффект циклофосфана - число нейтрофильных гранулоцитов составило 15,8% от показателей интактных животных.

Таким образом, мексидол оказывает миелопротекторное действие в эксперименте на модели циклофосфановой цитопении. Антиоксидант ограничивает бластомогенный эффект циклофосфана, предупреждает нарушение процесса дифференцировки кроветворных клеток. Мексидол оказывает цитопротекторное влияние при циклофосфановой цитопении у кроликов, белых мышей и крыс, уменьшая степень тяжести цитопении. Коррекция лейкопении мексидолом имеет дозозависимый характер и максимально выражена в дозе 50 мг/кг. Препарат сравнения -токоферол не корригирует развитие панцитопении, развивающейся при применении циклофосфана.