1-фенил-бензимидазольные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения расстройства или заболевания, чувствительного к модуляции гамк_а-рецепторного комплекса центральной нервной системы

Формула изобретения

1. Химическое соединение, представленное общей формулой I



где о обозначает число 0, 1, 2 или 3;

R¹ представляет собой алкильную группу, фенильную группу или моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве гетероатома N или О, причем эти группы могут быть замещены один или более чем один раз заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, циано-, амино- и нитрогруппы; или R¹ представляет собой цианогруппу или группу формулы -алкил-CО₂R², алкенил-СО₂R², -CO-R², -CO₂(CH₂)_mR² или -C(R³)= N-OR², где m обозначает число 0, 1, 2 или 3; R² представляет собой водород, алкил, фенил, бензил, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, причем эта 5- или 6-членная гетероциклическая группа может быть возможно замещена один или более чем один раз алкилом или алкокси; или R² может представлять собой группу формулы -(CH₂)_q-NR⁴R⁵, -(CH₂)_q-CON(R⁴R⁵), -(CH₂)q-CO₂R⁴ или -алкил-СО₂R⁴, где R⁴и R⁵ независимо представляют собой водород или алкил и q обозначает число 0, 1, 2 или 3;

R³ представляет собой водород или алкил;

R¹¹ представляет собой группу общей формулы -CO₂-R⁹, где R⁹ представляет собой алкил; или R⁹ может представлять собой 6-членную гетероциклическую группу, причем эта 6-членная гетероциклическая группа может быть возможно замещена один или более чем один раз алкилом или алкокси; или R⁹ представляет собой группу общей формулы -алкил-N(R¹⁰R¹²), где R¹⁰ и R¹² независимо представляют собой водород или алкил; или R¹¹ представляет собой группу общей формулы II



где n обозначает число 0, 1, 2 или 3;

R" и R" вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, причем это гетероциклическое кольцо может возможно содержать в качестве члена кольца один атом кислорода и/или один дополнительный атом азота; гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, образованное R" и R", может быть возможно замещено один или более чем один раз группой формулы -(СH₂)_рХ, где р обозначает число 0, 1, 2 или 3; Х представляет собой водород, гидроксил, алкил или алкенил, причем эти алкил и алкенил могут быть возможно замещены один или более чем один раз группой формулы -CO₂R⁶; или Х представляет собой группу формулы -CO-R⁶, -CО₂-R⁶ или -CON-R⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо представляют собой водород или алкил;

или R¹¹ может представлять собой группу общей формулы III



где n обозначает число 1;

R" представляет собой водород или алкил;

R" " и R" " вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, причем это гетероциклическое кольцо может возможно содержать в качестве члена кольца одну цепь -СН= СН-; а также в этой формуле гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, образованное R" " и R" ", может быть возможно замещено один или более чем один раз группой формулы -(СН₂)_рХ, где р обозначает число 0, 1, 2 или 3; Х представляет собой водород, алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что если R¹¹ представляет собой морфолинил, то R¹ не может представлять собой трет-бутил.

2. Химическое соединение по п. 1, представленное общей формулой I



где о обозначает число 0, 1, 2 или 3;

R¹ представляет собой С_3-7циклоалкил, фенильную группу или моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве гетероатома N или О, причем эти группы могут быть замещены один или более чем один раз заместителями, выбранными из C_1-8алкила, С_3-7циклоалкила; или R¹ представляет собой цианогруппу или группу формулы -С_1-8алкил-CO₂R², С_2-6алкенил-СО₂R², -CO-R², -CO₂(CH₂)_mR² или -C(R³)= N-OR², где m обозначает число 0 или 1; R² представляет собой водород, С_1-8алкил, С_3-7циклоалкил, бензил, 5-или 6-членную гетероциклическую группу, причем эта 5- или 6-членная гетероциклическая группа может быть возможно замещена один или более чем один раз C_1-8алкилом; или R² может независимо представлять собой группу формулы -(CH₂)_q-NR⁴R⁵, -(CH₂)_q-CON(R⁴R⁵), -(CH₂)_q-CO₂R⁴ или -С_1-8алкил-СO₂R⁴, где R⁴ и R⁵ независимо представляют собой С_1-8алкил; и q обозначает число 0, 1, 2 или 3;

R³ представляет собой водород или алкил;

R¹¹ представляет собой группу общей формулы -CO₂-R⁹, где R⁹ представляет собой С_1-8алкил, или R⁹ может представлять собой 6-членную гетероциклическую группу, причем эта 6-членная гетероциклическая группа может быть возможно замещена один или более, чем один раз C_1-8алкилом, или R⁹ представляет собой группу общей формулы -алкил-N(R¹⁰R¹²), где R¹⁰ и R¹² независимо представляют собой C_1-8алкил или С_3-7циклоалкил;

или R¹¹ представляет собой группу общей формулы II



где n означает число 0, 1 или 2;

R" и R" вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, причем это гетероциклическое кольцо может возможно содержать в качестве члена кольца один атом кислорода и/или один дополнительный атом азота; а также гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, образуемое R" и R", может быть возможно замещено один или более чем один раз группой формулы -(СН₂)_рХ, где р обозначает число 0, 1 или 2; Х представляет собой водород, гидрокси, С_1-8алкил или С_2-6алкенил, причем эти C_1-8алкил, С_3-7циклоалкил и С_2-6алкенил могут быть возможно замещены один или более чем один раз группой формулы -CO₂R⁶; или Х представляет собой группу формулы -СО₂-R⁶ или -CON-R⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо представляют собой водород или С_1-8алкил, С_3-7 циклоалкил;

или R¹¹ может представлять собой группу общей формулы III



где n обозначает число 1;

R" представляет собой C_1-8алкил;

R" " и R" " вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, причем это гетероциклическое кольцо может возможно содержать в качестве члена кольца одну цепь -СН= СН-; а также гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, образованное R" " и R" ", может быть возможно замещено один или более чем один раз группой формулы -(CH₂)_pX, где р обозначает число 0 или 1; Х представляет собой водород или C_1-8алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Химическое соединение по пп. 1 и 2, где о обозначает 0, ¹ представляет собой цианогруппу, фенильную группу, фуранильную группу, тетрагидрофуранильную группу, изоксазолильную группу или оксадиазолильную группу, или R¹ представляет собой С_1-4алкенильную группу, замещенную CO₂-C_1-4алкилом, или R¹ представляет собой группу формулы -CO₂R², причем в этой формуле R² представляет собой С_1-4алкильную группу или -С_3-5цикло-С_1-4алкильную группу, бензильную группу, пиколильную группу, причем эти группы могут быть замещены C_1-3алкильной группой; или R² может представлять собой группу формулы -(CH₂)_q-NR⁴R⁵ или -(CH₂)_q-CO-NR⁴R⁵, причем в этих формулах q означает число 0, 1 или 2; R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой водород или C_1-4алкильную группу; или R¹ может представлять собой группу формулы -C(R³)= N-OR², причем в этой формуле R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или C_1-4алкильную группу; или R¹ представляет собой группу формулы -C(R³)= N-OR^4a, причем в этой формуле R³ представляет собой водород или С_1-4алкильную группу и R^4a представляет собой водород, С_1-4алкильную группу или С_1-4алкил-СО₂-С_1-4алкильную группу.

4. Химическое соединение по пп. 1 и 2, где о означает число 1 и R¹ представляет собой группу формулы -CO₂R⁴, причем в этой формуле R⁴ представляет собой С_1-4алкильную группу.

5. Химическое соединение по п. 3, где о означает число 0 и ¹ представляет собой 3-фуранил, 3-тетрагидро-фуранил, 5-изоксазолил, 3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, -CHNOH, -С(СН₃)NОН, -С(СН₃)NО-СН₃, -С(СН₃)NО-С₂Н₅, -С(СН₃)NО-изопропил, -С(СН₃)NО-трет-бутил, -С(СН₃)NО-СН₂СO₂СН₃, -С(СН₃)NО-СН₂СO₂С₂Н₅, -СНNО-С(СН₃)₂СO₂СН₃, -С(СН₃)NО-С(СН₃)₂СO₂СН₃,

-С(СН₃)NО-С(СН₃)₂СO₂С₂Н₅, -СО₂СН₃, -СO₂С₂Н₅, -СO₂СН(СН₃)₂,

-CO₂(CH₂)₂N(CH₃)₂, -СO₂-СН₂-циклопропил или (N, N-диэтил-карбоксамидо)-метилоксикарбонил.

6. Химическое соединение по п. 4, где о означает число 1 и ¹ представляет собой -СO₂СН₃, -СO₂С₂Н₅.

7. Химическое соединение по любому из пп. 1-6, где R¹¹ представляет собой С_1-4алкил-оксикарбонильную группу, N, N-ди-(С_1-4алкил)-амино-С_1-4алкил-оксикарбонильную группу, или пиперидинильную группу, пиперидинил-оксикарбонильную группу, пирролидинильную группу, пирролидинил-С_1-3алкильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, гомопиперазинильную группу, тетрагидропиридильную группу, пиколил-оксикарбонильную группу, причем эти группы могут быть возможно замещены один или более чем дин раз заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_1-4алкил-оксикарбонила, C_1-4алкил-оксикарбонил-С_1-4алкила, ацетила или N, N-ди-С_1-4алкил-карбоксамидо-С_1-4алкила.

8. Химическое соединение по п. 7, где R¹¹ представляет собой 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, 4-метил-1-пиперазинил, 1-метил-3-пиперидинил, (1-метил-4-пиперидинил)оксикарбонил, (1-метил-3-пиперидинил)оксикарбонил, 2-пиколил-оксикарбонил, 3-пиколил-оксикарбонил, 4-морфолинил, 1-ацетил-4-пиперазинил, 4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил, (1-пирролидинил)метил, 4-метилгомопиперазин-1-ил, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропирид-5-ил, 4-(N, N-диэтил-карбоксамидометил)-пиперазин-1-ил, 4-(метоксикарбонилметил)-1-пиперазинил, 4-(этокси-карбонилметил)-1-пиперазинил, 4-(диэтилкарбоксамидо-метил)-пиперазин-1-ил, 4-(2,2-бис(этоксикарбонил)этенил)пиперазин-1-ил, 4-(2-метоксикарбонил-этенил)пиперазин-1-ил, метоксикарбонил, этоксикарбонил или 2-(N, N-диметиламино)этоксикарбонил.

9. Химическое соединение по п. 1, которое представляет собой

5-циано-1-(3-(1-пиперидил)фенил)бензимидазол (соединение 3а);

5-циано-1-(3-(1-пирролидинил)фенил)бензимидазол (соединение 3а₂);

5-циано-1-(3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил)бензимидазол (соединение 3а₃);

5-циано-1-(3-(1-метил-3-пиперидинил)фенил)бензимидазол (соединение 3а₄);

5-циано-1-(3-(4-морфолинил)фенилбензимидазол (соединение 3а₅);

оксим 5-формил-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)бензимидазола (соединение 3б₁);

оксим 5-формил-1-(3-(1-пирролидинил)фенил)бензимидазола (соединение 3б₂);

оксим 5-формил-1-(3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил)бензимидазола (соединение 3б₃);

оксим 5-формил-1-(3-(1-метил-3-пиперидинил)фенил)бензимидазола (соединение 3б₄);

О-изопропилоксим 5-формил-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)-бензимидазола (соединение 3в);

О-метилоксим 5-формил-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)бензимидазола (соединение 3г);

оксим 5-ацетил-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)фенил)бензимидазола (соединение 3д₁);

оксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенилбензимидазола (соединение 3д₂);

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенилбензимидазола (соединение 3e₁);

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазола (соединение 3е₂);

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-пирролидинилметил)фенил)бензимидазола (соединение 3е₃);

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-метилгомопиперазин-1-ил)бензимидазола (соединение 3е₄);

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-пирролидинил)фенил)бензимидазола (соединение 3е₅);

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)бензимидазола (соединение 3е₆);

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-метил-3-пиперидинил)фенил)бензимидазола (соединение 3е₇);

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропирид-5-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 3е₈);

О-изопропилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)бензимидазола (соединение 3ж₁);

О-изопропилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 3ж₂);

О-изопропилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 3ж₃);

О-трет-бутилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 3_З);

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 3и₁);

5-(3-фуранил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)бензимидазол (соединение 3и₂);

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 3и₃);

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(диэтилкарбоксамидометил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 3и₄);

5-фенил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 3к₁);

5-фенил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)бензимидазол (соединение 3к₂);

5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 3л);

5-трет-бутил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)бензимидазол (соединение 3м);

5-(этоксикарбонил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4a₁);

5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4а₂);

5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4а₃);

5-(этоксикарбонил)-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4а₄);

5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-(метоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 4а₅);

5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 4а₆);

5-(2-(этоксикарбонил)этенил)-1-(3-(1-пиперидил)фенил)бензимидазол (соединение 4б₁);

5-(2-(этоксикарбонил)этенил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4б₂);

5-(2-(этоксикарбонил)этенил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (соединение 4б₃);

5-(2-(метоксикарбонил)этенил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4в₁);

5-(2-(метоксикарбонил)этенил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (соединение 4в₂);

5-(метоксикарбонил)-1-(3-(1-ацетилпиперазин-3-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4г₁);

5-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4г₂);

4-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-метоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)бензимидазол (соединение 4г₃);

5-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-(диэтилкарбоксамидметил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 4г₄);

5-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (соединение 4г₅);

5-(изо-пропилоксикарбонил)-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)бензимидазол (соединение 4д₁);

5-(изо-пропилоксикарбонил)-1-(3-(1-пирролидинил)фенил)бензимидазол (соединение 4д₂);

5-(изо-пропилоксикарбонил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4д₃);

5-(изо-пропилоксикарбонил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (соединение 4д₄);

5-(циклопропилметилоксикарбонил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 4е);

5-(бензилоксикарбонил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4ж);

5-(3-пиколилоксикарбонил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4з);

5-(2-((диметиламино)этил)оксикарбонил)-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 4и);

5-((2-(диметиламино)этил)оксикарбонил)-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4к);

5-((N, N-диэтилкapбoкcaмидo)мeтилoкcикapбoнил)-1-(3-(4-этоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4л₁);

5-((N, N-диэтилкарбоксамидо)-метилоксикарбонил)-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4л₂);

5-(метоксикарбонилметил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4м₁);

5-(этоксикарбонилметил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4м₂);

5-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (соединение 4м₃);

5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (соединение 4м₄);

5-((1-метилпирролидин-2-ил)метоксикарбонил)-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4н);

О-изопропилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-метил-4-пиперидилоксикарбонил)-фенил)бензимидазола (соединение 5a₁);

O-изопропилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-метил-3-пиперидилоксикарбонил)-фенил)бензимидазола (соединение 5а₂);

О-изопропилоксим 5-ацетил-1-(3-(2-пиколилоксикарбонил)фенил)бензимидазола (соединение 5а₃);

О-(этоксикарбонил-метил)-оксим 5-ацетил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 5б₁);

О-(метоксикарбонилметил)-оксим 5-ацетил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 5б₂);

О-(метоксикарбонил-(диметил)метил)-оксим 5-ацетил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5б₃);

О-(метоксикарбонилметил)-оксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5в₁);

О-(этоксикарбонилметил)-оксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5в₂);

О-(этоксикарбонил(диметил)метил)-оксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5в₃);

оксим 5-ацетил-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5г₁);

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)пиперидин-1-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 5г₂);

О-(метоксикарбонил-(диметил)метил)-оксим 5-ацетил-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5д₁);

О-(метоксикарбонил-метил)-оксим 5-ацетил-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5д₂);

О-(метоксикарбонилметил)-оксим 5-ацетил-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазола (соединение 5д₃);

О-изопропилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(метоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5e₁);

О-изопропилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2,2-бис(этоксикарбонил)этенил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5е₂);

О-(метоксикарбонил-(диметил)метил)-оксим 5-формил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5ж₁);

О-(метоксикарбонил-(диметил)метил)-оксим 5-формил-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазола (соединение 5ж₂);

5-(5-изоксазолил)-1-(3-(метоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6a₁);

5-(5-изоксазолил)-1-(3-(этоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6a₂);

1-(3-этоксикарбонил)фенил-5-фенилбензимидазол (соединение 6б₁);

5-фенил-1-(3-(4-этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 6б₂);

5-фенил-(3-(2-пиколилоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6б₃);

5-фенил-1-(3-(3-пиколилоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6б₄);

5-фенил-1-(3-(1-метилпиперид-3-илоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6б₅);

5-фенил-1-(3-((1-метилпиперид-4-ил)оксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6б₆);

5-(3-фуранил)-1-(3-(этоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6в₁);

5-(3-тетрагидрофуранил)-1-(3-(этоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6в₂);

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 6в₃);

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 6в₄);

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(метоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 6в₅);

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(2,2-бис(этоксикарбонил)этенил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 6в₆);

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(2-(метоксикарбонил)этенил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 6в₇);

5-(3-фуранил)-1-(3-(2-(диметиламино)этилоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6в₈);

5-ацетил-1-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропирид-5-ил)фенил] бензимидазол (соединение 7) или

5-ацетил-1-[3-(1-метилпипериридин-3-ил)фенил] бензимидазол (соединение 9) или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством модулятора ГАМК_А-рецепторов, содержащая эффективное количество химического соединения по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.

11. Химическое соединение по любому из пп. 1-9, используемое для приготовления лекарства для лечения расстройства или заболевания живого организма животного, включая человека, причем это расстройство или заболевание чувствительно к модуляции ГАМК_А-рецепторного комплекса центральной нервной системы.

12. Химическое соединение по п. 11, где расстройство или заболевание чувствительно к позитивной модуляции ГАМК_А-рецепторного комплекса центральной нервной системы.

13. Химическое соединение по п. 11, где расстройство или заболевание представляет собой тревогу, расстройства сна, анестезию, расстройства памяти, эпилепсию или любой другой судорожный синдром.

14. Способ лечения расстройства или заболевания живого организма животного, включая человека, причем это расстройство или заболевание чувствительно к модуляции ГАМК_А-рецепторного комплекса центральной нервной системы, при котором вводят терапевтически эффективное количество химического соединения по любому из пп. 1-8.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым бензимидазольным соединением, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам лечения с их помощью и способу получения таких бензимидазольных соединений. Эти новые соединения по данному изобретению полезны в лечении заболеваний и расстройств центральной нервной системы, на которые влияет модуляция ГАМК_A-рецепторного комплекса, таких как тревога, расстройства сна, анестезия, расстройства памяти, эпилепсия или другие судорожные синдромы.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГАМК_А-рецепторы для -аминомасляной кислоты (ГАМК) являются наиболее обильно представленными рецепторами ингибирования в головном мозге млекопитающих. ГАМК_А-рецепторы структурно представляют собой макромолекулярные гетеропентамерные комплексы (комбинации -, - и / белковых субъединиц). С помощью методик современной молекулярной биологии описано несколько субтипов ГАМК_A-рецепторов.

Каждый ГАМК_A-рецепторный комплекс включает в себя канал для хлорид-ионов, который контролирует поток хлорид-ионов через нейронную мембрану, и множество сайтов распознавания небольших модуляторных молекул, таких как бензодиазепины, барбитураты, пикротоксин и определенные стероиды. Когда ГАМК взаимодействует со своим рецептором, этот ионный канал открыт, поступление хлорид-ионов усиливается, мембрана гиперполяризуется, и клетка становится менее восприимчивой к возбуждающим стимулам. Этот индуцированный ГАМК ионный ток можно регулировать различными агентами, включая агенты, которые взаимодействуют с рецептором или сайтом распознавания для бензодиазепинов.

Агенты, которые связываются или взаимодействуют с модуляторными сайтами ГАМК_A-рецепторного комплекса, такими как, например, рецептор бензодиазепинов, могут оказывать либо усиливающее воздействие на действие ГАМК, то есть положительное модулирующее действие рецептора (агонисты, частичные агонисты), либо ослабляющее действие на действие ГАМК, то есть негативная модуляция рецептора (обратные агонисты, частичные обратные агонисты), либо они могут блокировать действие как агонистов, так и обратных агонистов посредством конкурентного блокирования (антагонисты или лиганды, не имеющие собственной активности).

Агонисты обычно релаксируют мышцы и производят снотворное, седативное, анксиолитическое и/или противосудорожное действие, тогда как обратные агонисты производят просудорожное, противоопьяняющее и анксиогенное действие. Соединения с анксиолитическим действием, но со сниженным или отсутствующим релаксирующим мышцы, снотворным и седативным действием характеризуются как частичные агонисты. Частичные обратные агонисты считаются полезными в качестве стимуляторов умственной деятельности.

За последние тридцать лет синтезированы многочисленные принадлежащие к разным химическим рядам соединения, имеющие сродство к бензодиазепиновым рецепторам. Однако, хотя сайты рецепторов для бензодиазепинов по-прежнему считаются привлекательными биологическими сайтами для оказания влияния на ЦНС с целью лечения разных расстройств и заболеваний, все прежде синтезированные соединения, действующие на эти рецепторные сайты, оказались неудачными в клинических разработках из-за неприемлемых побочных эффектов.

Бензимидазольные соединения для применения в лечении расстройств ЦНС известны (ЕР616807); имидазольные соединения как блокаторы кальциевых каналов известны (ЕР 563001).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить новые производные бензимидазола и их фармацевтически приемлемые соли, полученные присоединением кислоты, которые полезны в лечении расстройств, заболеваний или недомоганий центральной нервной системы, чувствительных к модуляции ГАМК_A-рецепторного комплекса, и имеют благоприятные фармакодинамические и фармакокинетические свойства.

В задачу изобретения также входило предложить фармацевтическую композицию, содержащую новые бензимидазольные соединения по изобретению.

В задачу изобретения также входило предложение нового способа лечения с использованием новых бензимидазольных соединений по данному изобретению.

Для решения указанной задачи предложено химическое соединение, представленное общей формулой (I):



причем в формуле (I)

о обозначает число 0, 1, 2 или 3;

R¹ представляет собой алкильную группу, фенильную группу или моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве гетероатома N или О, причем эти группы могут быть замещены один или более чем один раз заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, циано-, амино- и нитрогруппы;

или R¹ представляет собой цианогруппу или группу формулы -алкил-CО₂R², алкенил-СО₂R², -CO-R², -CO₂(CH₂)_mR² или -С(R³)=N-OR², причем в этих формулах

m обозначает число 0, 1, 2 или 3,

R² представляет собой водород, алкил, фенил, бензил, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, причем эта 5- или 6-членная гетероциклическая группа может быть возможно замещена один или более чем один раз алкилом или алкокси;

или R² может представлять собой группу формулы -(CН2)_q-NR⁴R⁵, -(CH₂)_q-CON(R⁴R⁵), -(СН₂)_q-СО₂R⁴ или алкил-СO₂R⁴, причем в этих формулах

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или алкил, и

q обозначает число 0,1,2 или 3;

R³ представляет собой водород или алкил;

R¹¹ представляет собой группу общей формулы -CO₂-R⁹, где

R⁹ представляет собой алкил;

или R⁹ может представлять собой 6-членную гетероциклическую группу, причем эта 6-членная гетероциклическая группа может быть возможно замещена один или более чем один раз алкилом или алкокси;

или R⁹ представляет собой группу общей формулы -алкил-N(R¹⁰R¹²), причем в этой формуле

R¹⁰ и R¹² независимо представляют собой водород или алкил;

или R¹¹ представляет собой группу общей формулы (II):



причем в этой формуле (II)

n обозначает число 0,1,2 или 3;

R" и R" вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, причем это гетероциклическое кольцо может возможно содержать в качестве члена кольца один атом кислорода и/или один дополнительный атом азота;

а также в этой формуле гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, образуемое R" и R", может быть возможно замещено один или более чем один раз группой формулы -(СН₂)_рХ, где

р обозначает число 0, 1, 2 или 3;

X представляет собой водород, гидроксил, алкил или алкенил, причем этот алкил и алкенил могут быть возможно замещены один или более чем один раз группой формулы -CО₂R⁶;

или Х представляет собой группу формулы -CO-R⁶, -CO₂-R⁶ или -CON-R⁶R⁷, причем, в этих формулах

R⁶, R⁷ независимо представляют собой водород или алкил;

или R¹¹ может представлять собой группу общей формулы (III):



причем в этой формуле (III)

n обозначает число 1;

R" представляет собой водород или алкил;

R"" и R"" вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, причем это гетероциклическое кольцо возможно может содержать в качестве члена кольца одну цепь -СН=СН-;

а также в этой формуле гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, образованное R"" и R"", может быть возможно замещено один или более чем один раз группой формулы -(СН₂)_pХ, где

р обозначает число 0, 1, 2 или 3;

X представляет собой водород, алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль;

при условии, что если R¹¹ представляет собой морфолинил, то R¹ не может представлять собой трет-бутил.

В предпочтительном воплощении химическое соединение по данному изобретению характеризуется общей формулой (I):



причем в формуле (I)

о обозначает число 0, 1, 2 или 3;

R¹ представляет собой С_3-7циклоалкил, фенильную группу или моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве гетероатома N или О, причем эти группы могут быть замещенны один или более чем один раз заместителями, выбранными из С_1-8алкила, С_3-7циклоалкила;

или R¹ представляет собой цианогруппу или группу формулы C_1-8 алкил-CO₂R²C_2-6 алкенил-СO₂R², -CO-R², -СО₂(СH₂)_mR² или -C(R³)=N-OR², причем в этих формулах

m обозначает число 0 или 1;

R² представляет собой водород, С_1-8алкил, С_3-7циклоалкил, бензил, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, причем эта 5- или 6-членная гетероциклическая группа может быть возможно замещена один или более чем один раз С_1-8алкилом;

или R² может независимо представлять собой группу формулы -(CH₂)_q-NR⁴R⁵, -(CH₂)_q-CON(R⁴R⁵), -(CH₂)_q-CO₂R⁴ или алкил-СО₂R⁴, причем в этих формулах

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой С_1-8алкил; и

q обозначает число 0, 1, 2 или 3;

R³ представляет собой водород или алкил;

R¹¹ представляет собой группу общей формулы -СО₂-R⁹, где

R⁹ представляет собой С_1-8алкил;

или R⁹ может представлять собой 6-членную гетероциклическую группу, причем эта 6-членная гетероциклическая группа может быть возможно замещена один или более чем один раз С_1-8алкила;

или R⁹ представляет собой группу общей формулы -алкил-N(R¹⁰R¹²), причем в этой формуле

R¹⁰ и R¹² независимо представляют собой С_1-8алкил или С_3-7циклоалкил;

или R¹¹ представляет собой группу общей формулы (II):



причем в этой формуле (II)

n обозначает число 0, 1 или 2;

R" и R" вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, причем это гетероциклическое кольцо может возможно содержать в качестве члена кольца один атом кислорода и/или один дополнительный атом азота;

а также в этой формуле гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, образуемое R" и R", может быть возможно замещено один или более чем один раз группой формулы -(СН₂)_рХ, где

р обозначает число 0, 1, или 2;

Х представляет собой водород гидрокси, С_1-8 алкил или С_2-6 алкенил, причем эти С_1-8 алкил, С_3-7 циклоалкил и С_2-6 алкенил могут быть возможно замещены один или более чем один раз группой формулы -CO₂R⁶;

или Х представляет собой группу формулы -CO₂-R⁶ или -CON-R⁶R⁷, причем в этих формулах

R⁶, R⁷ независимо представляют собой водород или С_1-8алкил, С_3-7циклоалкил;

или R¹¹ может представлять собой группу общей формулы (III):



причем в этой формуле (III)

n обозначает число 1;

R" представляет собой С_1-8алкил;

R"" и R"" вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, причем это гетероциклическое кольцо может возможно содержать в качестве члена кольца одну цепь -СН=СН-;

а также в этой формуле гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, образованное R"" и R"", может быть возможно замещено один или более чем один раз группой формулы -(СН₂)_рХ, где

р обозначает число 0 или 1;

Х представляет собой водород или С_1-8алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительным является химическое соединение по изобретению, как оно определено выше, по данному изобретению, где

о означает 0, и

R¹ представляет собой цианогруппу, фенильную группу, фуранильную группу, тетрагидрофуранильную группу, изоксазолильную группу или оксадиазолильную группу;

или R¹ представляет собой С_1-4алкенильную группу, замещенную CO₂-C_1-4алкилом;

или R¹ представляет собой группу формулы -CO₂R², причем в этой формуле

R² представляет собой С_1-4алкильную группу или -С_3-5-цикло-С_1-4алкильную группу, бензильную группу, пиколильную группу, причем эти группы могут быть замещены С_1-3алкильной группой;

или R² может представлять собой группу формулы -(СН₂)_q-NR⁴R⁵ или -(CH₂)_q-CO-NR⁴R⁵, причем в этих формулах

q означает число 0, 1 или 2;

R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой водород или C_1-4алкильную группу;

или R¹ может представлять собой группу формулы -C(R³)=N-OR² причем в этой формуле

R³ и R² каждый независимо представляет собой водород или С_1-4алкильную группу;

или R¹ представляет собой группу формулы -C(R³)=N-OR^4а, причем в этой формуле

R³ представляет собой водород или С_1-4алкильную группу;

и R^4а представляет собой водород, С_1-4алкильную группу или С_1-4алкил-СО₂-С_1-4алкильную группу.

Также предпочтительным является соединением формулы (I), как оно определено выше, где

о означает число 1, и

R¹ представляет собой группу формулы -CO₂R⁴, причем в этой формуле

R⁴ представляет собой С_1-4алкильную группу.

В более предпочтительном воплощении химическое соединение по данному изобретению характеризуется общей формулой (I), где

о означает 0, и

R¹ представляет собой 3-фуранил, 3-тетрагидро-фуранил, 5-изоксазолил, 3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, -CHNOH, -С(СН₃)NОН, -С(СН₃)NО-СН₃, -С(СН₃)NO-С₂Н₅, -С(СН₃)NО-изопропил, -С(СН₃)NО-трет-бутил, -С(СН₃)NО-СН₂СО₂СН₃, -С(СН₃)NО-СН₂СO₂С₂Н₅, -СНNО-С(СH₃)₂СО₂СН₃, -С(СН₃)NО-С(СН₃)₂СО₂СН₃, -С(СН₃)NО-С(СН₃)₂СО₂С₂Н₅, -СО₂СН₃, -СО₂С₂Н₅,

-СО₂СН(СН₃)₂, -CО₂(CH₂)₂N(CH₃)₂, -CО₂-СН₂-циклопропил или (N,N-диэтилкарбоксамидо)-метил-оксикарбонил.

Также предпочтительным является химическое соединение по изобретению формулы (I), как оно определено выше, где

о означает число 1, и

R¹ представляет собой -CО₂СH₃, -CO₂C₂H₅.

Особенно предпочтительным является химическое соединение формулы (I), как оно определено выше, где

R¹¹ представляет собой С_1-8алкил-оксикарбонильную группу, N,N-ди-(С_1-4алкил)-амино-С_1-4алкил-оксикарбонильную группу;

или пиперидинильную группу, пиперидинил-оксикарбонильную группу, пирролидинильную группу, пирролидинил-С_1-3алкильную группу, пиперазинильную группу, морфилинильную группу, гомопиперазинильную группу, тетрагидропиридильную группу, пиколил-оксикарбонильную группу, причем эти группы могут быть возможно замещены один или более чем один раз заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_1-4алкил-оксикарбонила, С_1-4алкил-оксикарбонил-С_1-4алкила, ацетила или N,N-ди-С_1-4алкил-карбоксамидо-С_1-4алкила.

Также предпочтительным воплощением настоящего изобретения является химическое соединение формулы (I), как оно определено непосредственно выше, где

R¹¹ представляет собой 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, 4-метил-1-пиперазинил, 1 -метил-3-пиперидинил, (1 -метил-4-пиперидинил)оксикарбонил, (1 -метил-3-пиперидинил)-оксикарбонил, 2-пиколил-оксикарбонил, 3-пиколил-оксикарбонил, 4-морфолинил, 1-ацетил-4-пиперазинил, 4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил, (1-пирролидинил)метил, 4-метилгомопиперазин-1-ил, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропирид-5-ил, 4-(N,N-диэтил-карбоксамидометил)-пиперазин-1-ил, 4-(метоксикарбонилметил)-1-пиперазанил, 4-(этоксикарбонилметил)-1-пиперазинил, 4-(диэтилкарбоксамидометил)пиперазин-1-ил, 4-(2,2-бис(этоксикарбонил)этенил)пиперазин-1-ил, 4-(2-метоксикарбонил-этенил)-пиперазин-1-ил, метоксикарбонил, этоксикарбонил или 2-(N, N-диметиламино)этоксикарбонил.

В наиболее предпочтительном воплощении химическое соединение по данному изобретению представляет собой

5-циано-1-(3-(1-пиперидил)фенил)бензимидазол (соединение 3а);

5-циано-1-(3-(1-пирролидинил)фенил)бензимидазол (соединение 3а₂);

5-циано-1-(3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил)бензимидазол (соединение 3а₃);

5-циано-1-(3-(1-метил-3-пиперидинил)фенил)бензимидазол (соединение 3а₄);

5-циано-1-(3-(4-морфолинил)фенилбензимидазол (соединение 3a₅);

оксим 5-формил-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)бензимидазола (соединение 3б₁);

оксим 5-формил-1-(3-(1-пирролидинил)фенил)бензимидазола (соединение 3б₂);

оксим 5-формил-1-(3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил)бензимидазола (соединение 3б₃);

оксим 5-формил-1-(3-(1 -метил-3-пиперидинил)фенил)-бензимидазола (соединение 3б₄);

О-изопропилоксим 5-формил-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)-бензимидазола (соединение 3в);

О-метилоксим 5-формил-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)бензимидазола (соединение 3г);

оксим 5-ацетил-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)фенил)бензимидазола (соединение 3д₁);

оксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-тидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-фенилбензимидазола (соединение 3д₂);

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-фенилбензимидазола (соединение 3e₁);

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазола (соединение 3е₂);

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-пирролидинилметил)фенил)-бензимидазола (соединение 3е₃);

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-метилгомопиперазин-1-ил)бензимидазола (соединение 3е₄);

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-пирролидинил)фенил)бензимидазола (соединение 3e₅);

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)бензимидазола (соединение 3е₆);

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-метил-3-пиперидинил)фенил)-бензимидазола (соединение 3е₇);

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропирид-5-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 3е₈);

О-изопропилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)-бензимидазола (соединение 3ж₁);

О-изопропилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 3ж₂);

О-изопропилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазола (соединение 3ж₃);

О-трет-бутилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 3₃);

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 3и₁);

5-(3-фуранил)-1-(3-(1 -метилпиперидин-3-ил)фенил)бензимидазол (соединение 3и₂);

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 3и₃);

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(диэтилкарбоксамидометил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 3и₄);

5-фенил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 3к₁);

5-фенил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)бензимидазол (соединение 3к₂);

5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 3л);

5-трет-бутил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 3м);

5-(этоксикарбонил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил) бензимидазол (соединение 4a₁);

5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-метилпиперазин-3-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4a₂);

5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4а₃);

5-(этоксикарбонил)-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4а₄);

5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-(метоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 4а₅);

5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 4а₆);

5-(2-(этоксикарбонил)этенил)-1-(3-(1-пиперидил)фенил)бензимидазол (соединение 4б₁);

5-(2-(этоксикарбонил)этенил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4б₂);

5-(2-(зтоксикарбонил)этенил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (соединение 4б₃);

5-(2-(метоксикарбонил)этенил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4в₁);

5-(2-(метоксикарбонил)этенил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)-бензимидазол (соединение 4в₂);

5-(метоксикарбонил)-1-(3-(1 -ацетилпиперазин-3-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4г₁);

5-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4г₂),

4-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-метоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)-бензимидазол (соединение 4г₃);

5-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-(диэтилкарбоксамидметил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 4г₄);

5-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (соединение 4г₅);

5-(изо-пропилоксикарбонил)-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)бензимидазол (соединение 4д₁);

5-(изо-пропилоксикарбонил)-1-(3-(1-пирролидинил)фенил)бензимидазол (соединение 4д₂);

5-(изо-пропилоксикарбонил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4д₃);

5-(изо-пропилоксикарбонил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (соединение 4д₄);

5-(циклопропилметилоксикарбонил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 4е);

5-(бензилоксикарбонил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4ж);

5-(3-пиколилоксикарбонил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4з);

5-(2-((диметиламино)этил)оксикарбонил)-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)- фенил)бензимидазол (соединение 4и);

5-((2-(диметиламино)этил)оксикарбонил)-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4к);

5-((N, N-диэтилкарбоксамидо)метилоксикарбонил)-1-(3-(4-этоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4л₁);

5-((N, N-диэтилкарбоксамидо)-метилоксикарбонил)-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4л₂);

5-(метоксикарбонилметил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4м₁);

5-(этоксикарбонилметил)-1 -(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4м₂);

5-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (соединение 4м₃);

5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (соединение 4м₄);

5-((1-метилпирролидин-2-ил)метоксикарбонил)-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4н);

О-изопропилоксим 5-ацетил-1-(3-(1 -метил-4-пиперидилоксикарбонил)-фенил)бензимидазола (соединение 5a₁);

О-изо-пропилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-метил-3-пиперидилоксикарбонил)-фенил)бензимидазола (соединение 5а₂);

О-изо-пропилоксим 5-ацетил-1-(3-(2-пиколилоксикарбонил)фенил)-бензимидазола (соединение 5а₃);

О-(этоксикарбонил-метил)оксим 5-ацетил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 5б₁);

О-(метоксикарбонилметил)оксим 5-ацетил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 5б₂);

О-(метоксикарбонил-(диметил)метил)оксим 5-ацетил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5б₃);

О-(метокси-карбонилметил)оксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5в₁);

О-(этокси-карбонилметил)оксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5в₂);

О-(этокси-карбонил(диметил)метил)оксим 5-ацетил-1 -(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5в₃);

оксим 5-ацетил-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазола (соединение 5г₁);

О-этилоксим 5-ацетил-1 -(3-(4-(этоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 5г₂);

О-(метоксикарбонил-(диметил)метил)оксим 5-ацетил-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5д₁);

О-(метоксикарбонил-метил)оксим 5-ацетил-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5д₂);

О-(метоксикарбонилметил)оксим 5-ацетил-1-(3-(4-морфолинил)фенил)-бензимидазола (соединение 5д₃);

О-изо-пропилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(метоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5e₁);

O-изо-пропилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2,2-бис(этоксикарбонил)этенил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5е₂);

О-(метоксикарбонил-(диметил)метил)оксим 5-формил-1 -(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5ж₁);

О-(метоксикарбонил)диметил)-метил)оксим 5-формил-1 -(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазола (соединение 5ж₂);

5-(5-изоксазолил)-1-(3-(метоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6a₁);

5-(5-изоксазолил)-1-(3-(этоксикарбонил) фенил) бензимидазол (соединение 6а₃);

1-(3-этоксикарбонил)фенил-5-фенилбензимидазол (соединение 6б₁);

5-фенил-1-(3-(4-этоксикарбонилметил)пиперазин-1 -ил)фенил)-бензимидазол (соединение 6б₂);

5-фенил-1-(3-(2-пиколилоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6б₃);

5-фенил-1-(3-(3-пиколилоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6б₄);

5-фенил-1-(3-(1-метилпиперид-3-илоксикарбонил) фенил)бензимидазол (соединение 6б₅);

5-фенил-1-(3-((1-метилпиперид-4-ил)оксикарбонил)фенил) бензимидазол (соединение 6б₆);

5-(3-фуранил)-1-(3-(этоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6в₁);

5-(3-тетрагидрофуранил)-1-(3-(этоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6в₂);

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 6в₃);

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 6в₄);

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(метоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 6в₅);

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(2,2-бис(этоксикарбонил)этенил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 6в₆);

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(2-(метоксикарбонил)этенил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 6в₇);

5-(3-фуранил)-1-(3-(2-(диметиламино)этилоксикарбонил)фенил)-бензимидазол (соединение 6в₈);

5-ацетил-1-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропирид-5-ил)фенил] -бензимидазол (соединение 7) или

5-ацетил-1-[3-(1-метилпипериридин-3-ил)фенил] -бензимидазол (соединение 9)

или его фармацевтически приемлемую соль.

В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, обладающая свойством модулятора ГАМК_А-рецепторов, содержащая эффективное количество химического соединения по изобретению, как оно определено выше, и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.

Кроме того, в соответствии с изобретением предложено химическое соединение по изобретению, как оно определено выше, используемое для приготовления лекарства для лечения расстройства или заболевания живого организма животного, включая человека, причем это расстройство или заболевание чувствительно к модуляции ГАМК_А-рецепторного комплекса центральной нервной системы.

Согласно еще одному аспекту предложено химическое соединение, как оно определено непосредственно выше, где расстройство или заболевание чувствительно к позитивной модуляции ГАМК_А-рецепторного комплекса центральной нервной системы.

Предпочтительным является такое химическое соединение по изобретению, как оно определено выше, где расстройство или заболевание представляет собой тревогу, расстройства сна, анестезию, расстройства памяти, эпилепсию или любой другой судорожный синдром.

В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения предложен способ лечения расстройства или заболевания живого организма животного, включая человека, причем это расстройство или заболевание чувствительно к модуляции ГАМК_А-рецепторного комплекса центральной нервной системы, при котором вводят терапевтически эффективное количество химического соединения по изобретению, как оно определено выше.

Определение заместителей

В контексте этого изобретения галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В контексте этого изобретения алкил означает прямую цепь или разветвленную цепь, содержащую от одного до восьми атомов углерода (С_1-8алкил), включая метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил и гексил, но не ограничиваясь ими, или циклический алкил, содержащий от трех до семи атомов углерода (С₃-С₇циклоалкил), включая циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, но не ограничиваясь ими. В предпочтительном воплощении этого изобретения алкил представляет собой С₁-С₄алкил, предпочтительно С₁-С₃алкил, наиболее предпочтительны метил, этил, пропил, изопропил или трет-бутил.

В контексте этого изобретения алкенил означает группу, содержащую от двух до шести атомов углерода (С₂-С₆алкенил) и включающую по меньшей мере одну двойную связь. Эта цепь может быть прямой или разветвленной. В предпочтительном воплощении алкенильной группой является этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил или 3-бутенил.

В контексте этого изобретения алкинил означает группу, содержащую от двух до шести атомов углерода (С₂-С₆алкинил) и включающую по меньшей мере одну тройную связь. Эта цепь может быть прямой или разветвленной. В предпочтительном воплощении алкинильной группой является этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил или 3-бутинил.

В контексте этого изобретения амино представляет собой NН₂, NH-алкил или N-(алкил)₂, где алкил определен выше.

В контексте этого изобретения циклоалкил-алкил означает циклоалкил, как он определен выше, который присоединен к алкилу, как он определен выше, например циклопропилметил.

Алифатические циклические кольца, которые образованы из R" и R" или R" и R"", включают пиперидинил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, гексагидропиримидинил, пирролидинил, гомопиперазинил, морфолинил, изоксазолидинил, оксазолиндинил, пиперазинил, пергидроазепинил и пергидрооксазепинил, но не ограничиваются ими.

В контексте этого изобретения арил означает ароматический углеводород, такой как фенил или нафтил.

В контексте этого изобретения моноциклический гетероарил означает 5- или 6-членную гетероциклическую моноциклическую группу. Предпочтительные моноциклические гетероарильные группы включают оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил, 1,2,5-оксадиазол-4-ил, 1,2,5-тиадиазол- 3-ил, 1,2,5-тиадиазол-4-ил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 1-пиразолил, 3-пиразолил и 4-пиразолил.

В контексте этого изобретения 5- или 6-членное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, включает фуранил, тетрагидрофуранил, пирролил, пирролидил, имидазолил, оксадиазолил, пиридил, триенил, изооксазолил, пиримидил, пиразол, но не ограничивается ими.

В контексте этого изобретения алкил-окси (алкокси) означает алкил-О-, где алкил определен выше.

В контексте этого изобретения алкил-оксикарбонил (алкоксикарбонил) означает алкил-O-СО-, где алкил определен выше.

Стерические изомеры

Некоторые химические соединения по данному изобретению существуют в (+)- и (-)-формах, а также в рацемических формах.

Рацемические формы можно расщепить на оптические антиподы известными способами, например разделением их диастереомерных солей с оптически-активной кислотой и выделением оптически-активного аминного соединения посредством обработки основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически-активной матрице. Таким образом, рацемические соединения по настоящему изобретению можно разделить на их оптические антиподы, например фракционной кристаллизацией d- или I-солей (тартратов, манделатов или камфоросульфонатов).

Химические соединения по настоящему изобретению также можно разделить образованием диастереомерных амидов путем взаимодействия химических соединений по настоящему изобретению с оптически-активной активированной карбоновой кислотой, такой как кислота, полученная из (+)- или (-)- фенилаланина, (+)- или (-)- фенилглицина, (+)- или (-)-камфорной кислоты, или образованием диастереомерных карбаматов путем взаимодействия химического соединения по настоящему изобретению с оптически-активным хлорформиатом или тому подобными.

Известны дополнительные способы разделения оптических изомеров {Jaques J, Collet А, & Wilen S in."Enantiomers, Racemates and Resolutions". John Wiley and Sons, New York (1981)).

Более того, будучи оксимами, химические соединения по данному изобретению могут существовать в двух формах, син- и антиформе (Z- и Е-форме), в зависимости от расположения заместителей относительно двойной связи -С=N-. Таким образом, химическое соединение по настоящему изобретению может быть син- или антиформой (Z- или Е-формой), или оно может быть их смесью.

Фармацевтически приемлемые соли

Новые бензимидазольные производные по данному изобретению могут поставляться в любой форме, подходящей к способам введения, для которых они предназначены. Подходящие формы включают в себя фармацевтически (то есть физиологически) приемлемые соли.

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают в себя соли, полученные присоединением неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, нитрат, перхлорат, сульфат, цитрат, лактат, тартрат, малат, фумарат, манделат, бензоат, аскорбат, циннамат, бензолсульфонат, метансульфонат, стеарат, сукцинат, глутамат, гликолят, толуол-п-сульфонат, формиат, малонат, нафталин-2-сульфонат, салицилат и ацетат. Такие соли получают с помощью хорошо известных методик.

Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезными в получении солей, пригодных в качестве промежуточных соединений при получении химического соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемой соли, образованной присоединением кислоты.

Соли химического соединения по данному изобретению с металлами включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль химического соединения по данному изобретению, содержащего карбоксильную группу.

Химическое соединение по данному изобретению можно поставлять в разведенной или растворенной форме вместе с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и им подобные. В общем, для целей настоящего изобретения разведенная или растворенная форма считаются эквивалентными.

Фармацевтические композиции

По другому аспекту, данное изобретение предлагает новые фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество химического соединения по данному изобретению. Хотя химическое соединение по данному изобретению для использования в терапии можно вводить в форме химического соединения в чистом виде, предпочтительно включать активный ингредиент, возможно в форме физиологически приемлемой соли, в фармацевтическую композицию вместе с одним или более чем одним эксципиентом(ами), носителем(ями) и/или разбавителем(ями).

В предпочтительном воплощении данное изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие химическое соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или производное вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым(и) носителем(ями) для него и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Этот(и) носитель(и) должен(жны) быть "приемлемым(и)" в смысле совместимости с другими ингредиентами этого препарата и безвредности для его реципиента.

Фармацевтическими композициями являются композиции, пригодные для перорального, ректального, носового, местного (включая трансбуккальное и подъязычное), вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное или внутривенное) введения, или композиции в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания.

Таким образом, химическое соединение по данному изобретению вместе с традиционным адъювантом, носителем или разбавителем можно представлять в форме фармацевтических композиций и их стандартных доз, и в такой форме применять в твердом виде, таком как таблетки или заполненные капсулы, или в жидком виде, таком как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или наполненные ими капсулы - все это для перорального применения, или в форме суппозиториев для ректального введения, или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального (включая подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут содержать традиционные ингредиенты в традиционных пропорциях, с присутствием или отсутствием дополнительных активных соединений или начал, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное предполагаемому суточному дозовому диапазону, подлежащему использованию. Соответственно, приемлемыми типичными стандартными лекарственными формами являются композиции, содержащие десять (10) миллиграммов активного ингредиента или, шире, от 0,1 до ста (100) миллиграммов на таблетку.

Химическое соединение по настоящему изобретению можно вводить в весьма разнообразных пероральных или парентеральных лекарственных формах. Специалистам будет очевидно, что нижеследующие лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо химическое соединение по данному изобретению, либо фармацевтически приемлемую соль химического соединения по данному изобретению.

Для приготовления фармацевтических композиций из химического соединения по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты в твердой форме включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердыми носителями могут быть одно или более чем одно вещество, которое(ые) может(гут) действовать так же как разбавители, корригенты, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие средства, связывающие вещества, консерванты, разрыхляющие агенты для таблеток или как инкапсулирующий материал.

В порошках носителем является тонко размельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко размельченным активным компонентом.

В таблетках активный компонент смешан в подходящих пропорциях с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, и спрессован до желаемой формы и размера.

Такие порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти или десяти до примерно семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Подразумевается, что термин "препарат" включает в себя препарат активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, создающим капсулу, в которой активный компонент с носителями или без носителей окружен носителем, который таким образом находится в ассоциации с ним. Таким же образом включены облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки можно использовать в качестве твердых форм, пригодных для перорального введения.

Для приготовления суппозиториев сначала расплавляют низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и путем перемешивания диспергируют в нем активный компонент до его гомогенности. Затем эту расплавленную гомогенную смесь выливают в формы удобного размера и дают остыть и таким образом затвердеть.

Композиции, подходящие для вагинального введения, могут представлять собой пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или аэрозоли, содержащие в дополнение к активному ингредиенту еще и носители, которые известны своей пригодностью для этой цели.

Жидкие препараты включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например, водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентерального введения можно составлять в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.

Таким образом, химическое соединение по настоящему изобретению может быть изготовлено в виде препарата для парентерального введения (в частности, путем инъекции, например болюсной инъекции или непрерывного вливания), и может быть представлено в стандартной лекарственной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, в контейнерах для вливаний малых объемов или многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Эти композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях, и могут содержать агенты для приготовления препаратов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. С другой стороны, активный ингредиент может быть в порошковой форме, полученной асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора, для совмещения перед использованием с подходящим наполнителем, например стерильной апирогенной водой.

Водные растворы, пригодные для перорального использования, можно готовить растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей, по желанию.

Водные суспензии, пригодные для перорального использования, можно готовить диспергированием тонко измельченного активного компонента в воде, содержащей вязкий материал, такой как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза или другие хорошо известные суспендирующие агенты.

Также включены твердые формы препаратов, которые предназначены для того, чтобы незадолго до использования их превращали в препараты в жидкой форме для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, в добавление к активному компоненту, красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.

Для местного введения в эпидермис химическое соединение по данному изобретению может быть изготовлено как препарат в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде чрезкожного пластыря. Мази и кремы можно, например, готовить в виде препарата с водной или масляной основой с добавлением подходящих загустителей и/или желирующих агентов. Лосьоны могут быть изготовлены с водной или масляной основой, и обычно они содержат также один или более чем один эмульгатор, стабилизирующий агент, диспергирующий агент, суспензирующие агенты, загустители или красители.

Композиции, пригодные для местного введения в рот, включают в себя лепешки, которые содержат активный агент в основе с добавлением корригента, обычно сахарозе и гуммиарабике или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик; полоскания, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Растворы или суспензии вводят непосредственно в носовую полость общепринятыми средствами, например с помощью капельницы или пипетки или впрыскивания. Эти композиции можно представлять в однодозовой или многодозовой форме. В последнем случае в сочетании с применением капельницы или пипетки пациент может достичь этого, вводя соответствующий, заранее определенный объем раствора или суспензии. При впрыскивании этого можно достичь, например, посредством мерного пульверизатора.

Введение в дыхательные пути можно осуществлять посредством аэрозольного препарата, в котором активный ингредиент находится в упаковке под давлением с подходящим пропеллантом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой приемлемый газ. Этот аэрозоль может традиционно содержать также и поверхностно-активный агент, такой как лецитин. Дозу лекарства можно контролировать, предусмотрев мерный клапан.

С другой стороны, активные ингредиенты можно представлять в форме сухого порошка, например порошковой смеси такого соединения в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (ПВП). Удобно, чтобы в носовой полости порошковый носитель образовывал гель. Порошковую композицию можно предоставлять в стандартной лекарственной форме, например в капсулах или кассетах, например, из желатина, или в блистерных упаковках, из которых такой порошок можно вводить с помощью ингалятора.

В композициях, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая интраназальные композиции, размер частиц у такого соединения обычно небольшой, например порядка 5 мкм или меньше. Такой размер частиц можно получить известными способами, например микронизацией.

При желании можно использовать композиции, приспособленные для обеспечения задержанного высвобождения активного ингредиента.

Предпочтительно, чтобы эти фармацевтические препараты были в стандартных лекарственных формах. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, которые содержат надлежащие количества активного компонента. Такая стандартная лекарственная форма может быть препаратом в упаковке, содержащей дискретные количества препарата, таким как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Стандартная лекарственная форма также может быть капсулой, таблеткой, облаткой или лепешкой или их надлежащим количеством в упакованной форме.

Предпочтительными композициями являются таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения.

Биологическая активность и способы лечения

4-Аминомасляная кислота (ГАМК) является основным ингибиторным нейротрансмиттером, который, как показано, действует во всей центральной и периферической нервной системе. В настоящее время известны два типа рецепторов для ГАМК, ГАМК_A- и ГАМК_В-рецепторы. Недавние молекулярно-биологические исследования показали, что ГАМК_A-рецепторы можно подразделить на множество субрецепторов, согласующихся с селективными и/или частичными фармакологическими эффектами, которые наблюдаются с определенными лигандами бензодиазепиновых рецепторов в отличие от неселективных эффектов, которые наблюдаются с классическими лигандами бензодиазепиновых рецепторов, например диазепамом.

Активация ГАМК-рецепторов ведет к изменениям мембранного потенциала (гиперполяризация). ГАМК_A-рецепторы ассоциированы с втеканием ионов хлора через их ассоциированный и объединенный канал для ионов хлора, тогда как активация ГАМК_В-рецепторов непрямым образом изменяет калиевые и натриевые каналы, а также модифицирует продукцию вторичных мессенджеров. Сайты распознавания ГАМК_A можно активировать с помощью, например, ГАМК, мусцимола и изогувацина, но не ГАМК_В-агонистов, таких как, например, баклофен. Модуляторный сайт распознавания ГАМК_A на сайтах бензодиазепиновых рецепторов может быть селективно помечен радиоактивным изотопом с помощью ³Н-флунитразепама.

Таким образом, сродство разных потенциальных лигандов к сайтам бензодиазепиновых рецепторов можно оценивать, определяя способность тестируемых соединений замещать ³Н-флунитразепам.

Соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения расстройств или заболеваний живого организма животного благодаря их модуляторному действию на сайт распознавания бензодиазепинов ГАМК_A-рецепторного комплекса. Это свойство делает соединения по этому изобретению чрезвычайно полезными в качестве мышечных релаксантов и в лечении конвульсий, тревоги, расстройств сна, анестезии, расстройств памяти, а также других расстройств, чувствительных к модулированию ГАМК_A-рецептора.

Соответственно, соединения по настоящему изобретению можно вводить субъекту, включая человека, при необходимости лечения, облегчения или ликвидации расстройства или заболевания, ассоциированного с ГАМК_A-рецепторами. Они включают, в особенности, конвульсии, тревогу, расстройства сна, анестезию и расстройства памяти.

В настоящее время предполагается, что подходящий диапазон дозировок будет находиться в пределах от примерно 0,01 до примерно 100 мг в день, более предпочтительно - от примерно 0,1 до примерно 50 мг в день, наиболее предпочтительно - от примерно 0,1 до примерно 30 мг в день, что зависит, однако, от того, каков способ введения и форма для введения, каковы показания для введения, кому делают введение, каков его вес тела и, далее, от предпочтений и опыта лечащего врача или ветеринара.

Способы получения

Новые производные бензимидазола по данному изобретению можно получать общепринятыми способами химического синтеза, к примеру теми, что описаны в рабочих примерах. Исходные материалы для способов, описанных в настоящей заявке, известны или могут быть легко приготовлены общепринятыми способами из имеющихся в продаже химикатов.

Конечные продукты описанных здесь реакций можно выделять с помощью общепринятых методик, к примеру, экстракцией, кристаллизацией, дистилляцией, хроматографией и так далее.

ПРИМЕРЫ

Данное изобретение иллюстрируется далее отсылкой к нижеследующем примерам, которые не предназначены для того, чтобы как-либо ограничить область данного изобретения, каким оно заявлено.

Соединения по этому изобретению, представленные следующей общей формулой



готовили, как указано в схеме 1.

Исходные материалы (1 и 2), использованные для этого синтеза, перечислены в табл. 1, 2.

Пример 1

Препаративный пример

4-Фтор-3-нитроацетофенон (1б): Концентрированную серную кислоту (200 мл) охлаждают до 5^oС. Добавляют 4-фторацетофенон (20 мл; 0,16 моль), выдерживая температуру ниже 10^oС. Эту смесь охлаждают до 0-5^oС и порциями в течение 2 часов добавляют к ней нитрат калия (25 г; 0,25 моль), выдерживая температуру в тех же пределах. После добавления эту смесь перемешивают на холоду еще 2 часа. Эту смесь выливают в лед (600 г) и отфильтровывают неочищенный продукт. Колоночная хроматография на силикагеле с использованием смеси этилацетета и петролейного эфира (1:9) в качестве элюента дает чистый 1 (18,2 г; 60%). Т. пл. 48-49^oС.

Пример 2

Препаративный пример

Этиловый эфир 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (1в): 4-Хлор-3-нитробензойную кислоту (40,0 г; 0,2 моль) кипятили с обратным холодильником и тионилхлориде (150 мл) в течение 6 часов. После охлаждения добавляли толуол (50 мл) и упаривали смесь досуха. К охлажденному остатку добавляли абсолютный этанол (500 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Избыток этанола удаляли под пониженным давлением. Кристаллизовали продукт при добавлении водного бикарбоната натрия (1 М). Выход: 42,5 г (93%).

Пример 3

Препаративный пример

4-Фтор-1 -йод-3-нитробензол (1ж): Интенсивно перемешиваемую суспензию 4-фтор-3-нитроанилина (25 г, 0,16 моль) в конц. соляной кислоте (125 мл) охлаждали до -15^oС. По каплям добавляли раствор нитрита натрия (12,1 г; 0,18 моль) в воде (25 мл), выдерживая температуру -15^oС. После добавления эту смесь перемешивали 15 мин, после чего в течение 45 мин добавляли раствор йодида калия (33,4 г; 0,2 моль) в воде (65 мл). Под конец добавления смесь дополнительно перемешивали 30 мин при температуре окружающей среды. Для удаления йода добавляли водный сульфит натрия (1М) и получившуюся смесь трижды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты последовательно промывали охлажденным во льду водным гидроксидом натрия (1М) и соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Остаток чистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетата и петролейного эфира (1:9 объем/объем) в качестве элюента, с получением желаемого продукта (30,3 г; 71%) в виде желтоватого масла.

3-(4-фтор-3-нитрофенил)фуран (1г): Смесь 1ж (25 г; 94 ммоль), 3-фуранил-бороновой кислоты (13,1 г; 117 ммоль), карбоната калия (38,8 г; 281 ммоль), 1,3-пропандиола (33,8 мл; 468 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) (0,5 г) в смеси 1,2-диметоксиэтана, пропущенного через Al₂O₃ для удаления перекисей (100 мл), и воды (50 мл) нагревали в течение 1 часа под азотом до кипения с обратным холодильником. Ход реакции проверяли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), используя в качестве подвижной фазы смесь этилацетата и петролейного эфира (1:9 объем/объем). Эту смесь выливали в охлажденную льдом воду (500 мл). Осадок отфильтровывали, промывали водой и растворяли в этилацетате (200 мл). Этот раствор промывали холодной 1М HCl (3х100 мл) и соляным раствором. Органическую фазу сушили над Na₂SО₄ и упаривали досуха с получением остатка, представляющего собой неочищенный продукт (100%). Неочищенный продукт растворяли в смеси дихлорметана и петролейного эфира (1: 1 объем/объем) и фильтровали через короткую колонку (1,5 г силикагеля на грамм неочищенного продукта). Эту колонку промывали вышеуказанной смесью (20 мл на грамм неочищенного продукта). Растворитель удаляли под пониженным давлением и остаток перекристаллизовывали (60^oС --> 0^oС) из пропанола-2 (4 мл на грамм остатка).

Выход: 80%. Т. пл. 74,3-47,9^oС. ¹Н ЯМР (ДМСO-d₆): 7.11 м.д. (s, 1H), 7.64 м.д. (dd, 1H), 7.80 м.д. (s, 1H), 8.06 мд. (m, 1H), 8.36 м.д. (dd, 1H), 8.39 м.д. (s, 1H).

4-Фтор-3-нитробифенил (1д) готовили аналогичным образом из 1ж и фенилбороновой кислоты.

Пример 4

Препаративный пример

4-Фтор-3-нитро-трет-бутилбензол (1е): К холодной (5^oС) суспензии 4-трет-бутиланилина в смеси конц, соляной кислоты (25 мл) и воды (25 мл) добавляли раствор нитрита натрия (7,6 г; 0,11 моль) в воде (10 мл), поддерживая температуру на уровне 5-7^oС. Под конец добавления эту смесь перемешивали еще 15 мин, после чего добавляли по каплям раствор тетрафторбората натрия (15,4 г; 0,14 моль) в воде (30 мл), поддерживая температуру на уровне 5-8^oС. Через еще 15 мин при 5^oС соль диазония отфильтровывали, сушили отсасыванием и промывали диэтиловым эфиром (выход 21 г). Соль диазония подвергали разложению осторожным нагреванием до 120^oС на масляной бане. Продукт отгоняли и собирали с получением 1е (выход 11,2 г; 73,5%).

Пример 5

Препаративный пример

3-(1-пиперидил)анилин (2а): Смесь 3-фторнитробензола (10,0 г; 70,9 ммоль) и пиперидина (14 мл, 141 ммоль) перемешивали при 110^oС в течение трех дней. После охлаждения добавляли воду (200 мл) и экстрагировали эту смесь дихлорметаном (3х100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным карбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением остатка в виде масла, представляющего собой 1-(3-нитрофенил)пиперидин (13,7 г; 93%). Это масло растворяли в этаноле (150 мл) и гидрировали при давлении окружающей среды, используя палладий на активированном угле в качестве катализатора, с получением 2а (11,7 г; 100%) в виде масла.

Аналогичным образом получали следующие соединения:

3-(1-пирролидинил)анилин (2б)

3-(4-метил-1-пиперазинил)анилин (2в) и

3-(4-морфолинил)анилин (2п).

Пример 6

Препаративный пример

3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)анилин (2г): Смесь 3- фторнитробензола (10,7 мл; 0,1 моль) и пиперазина (43 г; 0,5 моль) в безводном N-метил-2-пирролидоне грели до 115^oС в течение 2 дней. После охлаждения эту смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Остаток чистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметана, метанола и водного аммиака (90:10:1 об./об./об.) в качестве элюента, с получением 1-(3-нитрофенил)пиперазина (17,2 г; 83%). Это промежуточное соединение ацетилировали ангидридом уксусной кислоты (выход 90%) и гидрировали в метаноле при давлении окружающей среды, используя Pd (5% на активированном угле) в качестве катализатора, с получением 2 г (11,9 г, 74%) в виде беловатых кристаллов.

Аналогичным образом алкилирование 1-(3-нитрофенил)пиперазина этиловым эфиром 2-бромуксусной кислоты, N. N-диэтилхлорацетамидом, 2-бромэтанолом, метиловым эфиром 2-бромуксусной кислоты, диэтиловым эфиром этоксиметиленмалоновой кислоты и метилпропиолатом с последующим гидрированием позволяло получить, соответственно:

этиловый эфир 2-(4-(3-аминофенил)пиперазин-1-ил) уксусной кислоты (2д);

N, N-диэтил 2-(4-(3-нитрофенил)пиперазин-1-ил)-ацетамид (2е);

3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил) -анилин (2л);

метиловый эфир 2-(4-(3-аминофенил)-пиперазин-1-ил)-уксусной кислоты (2м);

диэтиловый эфир (4-(3-аминофенил)пиперазин-1-ил)-метиленмалоновой кислоты (2н) и

метиловый эфир 2-(4-(3-аминофенил)пиперазин-1-ил)-акриловой кислоты (2о).

Пример 7

Препаративный пример

3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-4-ил)-анилин (2ж): Смесь трет-бутилового эфира 1-пиперазинкарбоновой кислоты (4 г; 21,5 ммоль) и 3-фторнитробензола (2,3 мл; 21,5 ммоль) в безводном N-метил-2-пирролидоне (5 мл) грели до 120^oС в течение 3 дней. После охлаждения добавляли воду (25 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (2х10 мл). Органический экстракт сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель под пониженным давлением. Остаток чистили с помощью колоночной хроматографии, последовательно используя петролейный эфир и смесь этилацетата и петролейного эфира (1:1 объем/объем) в качестве элюентов. Выход трет-бутилового эфира 4-(3-нитрофенил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты: 1,34 г (20%). Это промежуточное соединение количественно гидрировали до 2ж в этаноле при давлении окружающей среды, используя Pd (5% на активированном угле) в качестве катализатора.

Аналогичным образом получали следующее соединение:

3-(1-метил-4-гомопиперазинил)анилин (2з).

Пример 8

Препаративный пример

3-((1-пирролидинил)метил)анилин (2и): К раствору 3-нитробензилбромида (3 г; 13,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) по каплям при перемешивании добавляли раствор пирролидина (2,3 мл; 27,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). После добавления эту смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Эту реакционную смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали небольшим объемом безводного тетрагидрофурана и фильтрат концентрировали до остатка в виде масла, представляющего собой промежуточное соединение, 1-(3-нитробензил)пирролидин. Это масло растворяли в метаноле (50 мл) и добавляли по три эквивалента хлорида аммония и негидратированного сульфида натрия. Эту смесь грели до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения эту смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали метанолом и концентрировали фильтрат под пониженным давлением. Остаток растворяли в этилацетате и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации и выпаривания растворителя количественно оставался 2и в виде желтых кристаллов.

Пример 9

Препаративный пример

3-(1-метил-3-пиперидинил)анилин (2к): Смесь 3-нитрофенилбороновой кислоты (50 г; 0,3 моль), 3-бромпиридина (48 мл, 0,5 моль), карбоната калия (207 г; 1,5 моль), 1,3-пропандиола (107 мл; 1,5 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,5 г) в смеси воды (200 мл) и диметоксиэтана (400 мл) перемешивали 3 часа в атмосфере азота при 80^oС. После охлаждения удаляли диметоксиэтан под пониженным давлением и перемешивали остаток с дополнительными 200 мл воды в течение ночи. Осадок отфильтровывали и экстрагировали водной соляной кислотой (4М; 300 мл). Этот экстракт делали щелочным, добавляя водный гидроксид натрия (12М). Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили отсасыванием с получением 3-(3-нитрофенил)пиридина (50,6 г; 84%).

3-(3-нитрофенил)пиридин (50 г; 0,25 моль) порциями при перемешивании добавляли к диметилсульфату (125 мл). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды 24 часа, причем в течение этого времени дополнительно вносили диметилсульфат (2х50 мл). Под конец проведения реакции добавляли диэтиловый эфир (400 мл) и смесь перемешивали на холоду в течение 2 часов. Осадок отфильтровывали и несколько раз промывали диэтиловым эфиром. Наконец, осадок перемешивали в пиридине (100 мл) при 45^oС в течение 30 мин. Добавляли тетрагидрофуран (250 мл). Продолжали перемешивание еще 30 мин, после чего продукт отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением метилсульфата 1-метил-3-(3-нитрофенил)пиридиния (66,6 г; 82%).

Вышеуказанную соль (66 г; 0,2 моль) растворяли в метаноле (750 мл) и порциями добавляли к ней боргидрид натрия (11,4 г; 0,3 моль). Под конец добавления эту смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Этот концентрат растворяли в этаноле (500 мл) и гидрировали при давлении окружающей среды, используя Pd (5% Pd на активированном угле) в качестве катализатора. Выход 2и: 24,2 г (64%).

3-(3-Пиридил)анилин (2р): Смесь диэтилового эфира 3-пиридилбороновой кислоты (16,3 г, 0,11 моль), 3-броманилина (12,2 мл; 0,11 моль), карбоната калия (48,5 г; 0,33 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (80 мг) в смеси воды (40 мл) и диметоксиэтана (80 мл) грели в течение ночи до 80^oС в токе азота. После охлаждения эту смесь разводили водой и этилацетатом и фильтровали через рифленую фильтровальную бумагу. Разделяли слои. Водный слой один раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в этаноле. Добавляли воду и упаривали смесь досуха. Остаток кристаллизовали при растирании с охлажденной льдом водой. Кристаллы собирали, сушили и промывали петролейным эфиром с получением чистого 2р (16,3 г; 87%). Т. пл. 75-76^oС.

Пример 10

5-циано-1-(3-(1-пиперидил)фенил)бензил)бензимидазол (3a₁): Смесь 4-хлор-3-нитробензонитрила (5,0 г; 27,4 ммоль), 2а (4,8 г; 27,7 ммоль) и триэтиламина (3,8 мл; 27,4 мл) в безводном N-метил-2-пирролидоне (5 мл) грели в течение ночи до 120^oС при перемешивании в токе азота. После охлаждения эту смесь выливали в воду (50 мл). Неочищенный продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили отсасыванием. Обработка активированным углем в кипящем в колбе с обратным холодильником этаноле дала чистый N-(3-(1-пиперидил)-фенил)-4-циано-2-нитроанилин (6,24 г, 71%).

Этот промежуточный продукт (6,17 г; 19,1 ммоль) гидрировали в этаноле при давлении окружающей среды, используя Pd (5% на активированном угле) в качестве катализатора, с получением соответствующего диамина (5,6 г; 100%), который в течение часа обрабатывали муравьиной кислотой (25 мл) при 80^oС. После охлаждения эту смесь выливали в воду (100 мл) и подщелачивали добавлением насыщенного водного карбоната натрия. Продукт отфильтровывали и чистили обработкой активированным углем в кипящем в колбе с обратным холодильником этаноле, после чего проводили колоночную хроматографию на силикагеле, используя смесь этилацетата и петролейного эфира (1:1, объем/объем) в качестве элюента Выход 3a₁: 4,4 г (70%). Т. пл. 106-108^oС,

Аналогичным образом получали следующие соединения:

5-циано-1 -(3-(1 -пирролидинил)фенил)бензимидазол (3а₂), т. пл. 171-172^oС;

5-циано-1-(3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил)бензимидазол (3а₃), т. пл. 177-179^oС;

гидрохлорид-5-циано-1-(3-(4-метил-3-пиперидинил)фенил)бензимидазода (3а₄), т. пл. 158-160^oС и

5-циано-1-(3-(4-морфолинил)фенилбензимидазол (3a₅), т. пл. 163-165^oС.

Пример 11

Оксим 5-формил-1-(3-(1-пиперидинил) фенил) бензимидазола (3б₁): К раствору 3а₁ (3,83 г; 12,9 ммоль) в смеси муравьиной кислоты (45 мл) и воды (15 мл) добавляли никель Ренея (2,14 г; кашица в воде). Эту смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов. После охлаждения эту смесь фильтровали через целит и упаривали фильтрат досуха. Проводили распределение остатка между этилацетатом и водным бикарбонатом натрия (1М), Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Концентрат элюировали через короткую колонку с силикагелем с помощью этилацетата. После выпаривания растворителя оставался 5-формил-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)-бензимидазол (3,86 г, 100%) в виде масла. Это масло растворяли в кипящем в колбе с обратным холодильником этаноле (15 мл). Добавляли гидрохлорид гидроксиламина (2,64 г; 30,0 ммоль) и триэтиламин (1,70 мл) и продолжали кипячение в течение 5 ч. Охлажденную смесь подщелачивали добавлением триэтиламина. Добавляли воду и отфильтровывали осадок, промывали его водой и сушили с получением 3б₁ (2,89 г; 70%). Т. пл. 213-214^oС.

Аналогичным образом, с использованием надлежащих гидроксиламинов, готовили следующие соединения:

оксим 5-формил-1 -(3-(1 -пирролидинил)фенил)бензимидазола (3б₂), т. пл. 242-244^oС;

оксим 5-формил-1-(3-(4-метил-пиперазинил)фенил)бензимидазола (3б₃), т. пл. 224-227^oС;

оксим 5-формил-1-(3-(4-метил-1 -пиперидинил)фенил)бензимидазола (3б₄), т. пл. 241-218^oС;

О-изопропилоксим 5-формил-1 -(3-(1 -пиперидинил)фенил)- бензимидазола (3в), т. пл. 127-128 ^oС; и

О-метилоксим 5-формил-1-((1-пиперидинил)фенил)бензимидазола (3г), т. пл. 107-108^oС.

Пример 12

Оксим 5-ацетил-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)фенил)бензимидазола (3д₁): Смесь 1б (0,75 г; 4,1 ммоль) и 2г (0,9 г; 4,1 ммоль) в безводном N-метил-2-пирролидоне (2 мл) грели до 80^oС в течение ночи в токе азота. После охлаждения добавляли воду (20 мл) и экстрагировали эту смесь дихлорметаном. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель под пониженным давлением. Остаток чистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента, с получением 4-ацетил-N-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)-фенил)-2-нитроанилина в виде масла.

Это масло растворяли в этаноле (25 мл) и гидрировали при давлении окружающей среды, используя Pd (5% на активированном угле) в качестве катализатора. Полученную смесь фильтровали через целит и удаляли растворитель под пониженным давлением. К остатку добавляли муравьиную кислоту (5 мл) и грели смесь до 80^oС в течение 1 часа. После охлаждения добавляли воду и экстрагировали продукт этилацетатом. Обработкой с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетата и метанола (9:1) в качестве элюента получали 5-ацетил-1-(3-(1-ацетилпиперазинил-4-ил)фенил)бензимидазол (0,53 г; 36%). Т. пл. 112-114^oС.

Этот продукт обрабатывали гидрохлоридом гидроксиламина в этаноле, как описано в примере 11, с получением 3д₁ (90%). Т. пл. 240-242^oС.

Аналогичным образом готовили следующие соединения:

оксим 5-aцетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)фенилбензимидазола (3д₂); т. пл. 193-195^oС;

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гилроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенилбензимидазола (3e₁), ¹Н-ЯМР (СDСl₃, 500 МГц): 1.44 м.д. (t, 3Н), 2.43 м.д. (s, 3Н), 2.82 м.д. (t, 2Н), 2.92 м.д. (m, 4Н), 3.47 м.д. (m, 4Н), 3.83 м.д. (t, 2H), 4.36 м.д. (q, 2H), 7.07 м.д. (m, 3Н), 7.53 м.д. (t, 1H), 7.59 м.д (d, 1H), 7.86 м.д, (d, 1H), 8.15 м.д. (s, 1H), 8.20 м.д. (s, 1H);

гидрохлорид O-этилоксима -5 ацетил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазола (3е₂), т. пл. 62-63^oС (маслянистые кристаллы);

гидрохлорид О-этилоксима 5-ацетил-1-(3-(1-пирролидинилметил)-фенил)бензимидазола (3е₃), т пл. 158-162^oС;

гидрохлорид О-этилоксима 5-ацетил-1-(3-(4-метилгомопиперазин-1-ил)-бензимидазола (3е₄) т. пл. 147-151 ^oС;

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-пирролидинил)фенил)бензимидазола (3е₅), т. пл. 118-120^oС;

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)бензимидазола (3е₆), т. пл. 88-89^oС;

гидрохлорид О-этилоксима 5-ацетил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)бензимидазола (3е₁), т пл. 112-114^oС;

гидрохлорид О-изопропилоксима 5-ацетил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)бензимидазола (3ж₁), т, пл. 48-55^oС, ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): 1.37 м.д (d, 6H), 1.75 м.д. (qd, 1H), 2.08 м.д. (d, 1H), 2,23 м.д. (d, 1H), 2.34 м.д (s, 3Н), 2.54 м.д. (m, 1H), 2.80 м.д. (m, 1H), 2.87 м.д. (s+m, 4H), 3.64 м. д. (t, 2H), 3.80 м.д. (m, 1H), 4.50 м.д. (hept, 1H), 7.43 м.д. (d, 2H), 7,51 м. д, (m, 3Н), 7.61 м.д. (t, 1H), 7.86 м.д. (d, 1H), 8.13 м.д. (s, 1H), 8,47 м.д. (широкий, 1H);

гидрохлорид О-изопропилоксима 5-ацетил-1 -(3-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазала (3ж₂), т. пл. 165-169^oС;

гидрохлорид О-изопролоксима 5-ацетил-1-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (3ж₃), т. пл. 160-163^oС, и О-трет-бутилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазола (3_з), ¹Н-ЯМР (СDСl₃, 500 МГц): 1.34 м.д. (s, 9H), 2.25 м.д. (s, 3Н), 2.86 м.д. (широкий, 2H), 2.98 м.д. (широкий, 4H), 3.47 м.д. (широкий, 4H), 3.82 (широкий, 2H), 6.97 м.д. (m, 3Н), 7.44 м.д. (m, 2H), 7.77 м.д. (d, 1H), 8.06 м.д. (s, 2H).

Пример 12 а

О-Этилоксим 5-ацетил-1 -[3-[1 -метил-1,2.3.6-тетрагидропирид-5-ил)- фенил]бензимидазола (3е₈):

4-Ацетил-N-(3-(3-пиридил)фенил-2-нитроанилин: Смесь 1б из Примера 1 (5 г; 27,3 ммоль) и 2р из Примера 9а (4,62 г; 27,2 ммоль) в сухом N-метил-2-пирролидоне (10 мл) перемешивали при 40-50^oС в течение ночи. Получившуюся твердую реакционную смесь суспендировали в охлажденной льдом воде и подщелачивали добавлением водного карбоната натрия (1М). Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 7.68 г 4 (85%). Т. пл. 112-113^oС.

Метилсульфат 4-ацетил-N-[3-(1 -метилпирид-3-илий)фенил]-2- нитроанилина (5):



4-Ацетил-N-[3-(3-пиридил)фенил] -2-нитроанилин (4) (3,68 г; 11.05 ммоль) в диметилсульфате (7,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Добавляли диэтиловый эфир и перемешивали эту смесь еще 30 мин. Продукт отфильтровывали и сушили с получением метилсульфата 4-ацетил-N-[3-(1-метилпирид-3-илий)фенил] -2-нитроанилина (5) (4,9 г; 96,6%). Т. пл. 118-125^oС

4-Ацетил-N-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропирид-5-ил)-фенил] -2-нитроанилин (6):



К суспензии метилсульфата 4-ацетил-N-[3-(1-метилпирид-3-илий)фенил]-2-нитроанилина (5) (4,9 г; 10,7 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли порциями при перемешивании боргидрид натрия (0,6 г; 16 ммоль). Получившийся раствор перемешивали 1 ч, после чего удаляли растворитель выпариванием. Проводили распределение остатка между водой и этилацеатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали под пониженным давлением и чистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметана, метанола и ацетона (4:1:1 об./об.) в качестве элюента. Выход: 2,1 г (56%).

5-Ацетил-1 -[3-(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропирид-5-ил)фенил] -бензимидазол (7):



Смесь 4-ацетил-N-[3-(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропирид-5-ил)фенил] -2-нитроанилина (5) (1 г; 3 ммоль), нонагидрата сульфида натрия (4,32 г, 18 ммоль) и хлорида аммония (0,96 г, 18 ммоль) в метаноле (50 мл) в течение ночи грели до кипения с обратным холодильником. Растворитель удаляли под пониженным давлением и проводили распределение остатка между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением масла (m/е: 321), которое перемешивали в муравьиной кислоте (10 мл) при 80^oС в течение 4 часов. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в воде и фильтровали. Фильтрат подщелачивали, добавляя твердый карбонат натрия, и эстрагировали этилацетатом. Этот экстракт сушили над сульфатом натрия. Растворитель упаривали с получением остатка, представляющего собой 5-ацетил-1 -[3-(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропирид-5-ил)фенил] бензимидазол (7) в виде масла. Выход: 0,5 г (50%), m/e: 331. Небольшую пробу этого масла растворяли в этаноле и осаждали в виде гидрохлорида добавлением хлористого водорода в диэтиловом эфире, Т. пл. 227-233^oС.

O-Этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропирид-5-ил)-фенил)бензимидазола (3е₈):



К раствору 5-ацетил-1 -[3-(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропирид-5-ил)-фенил] -бензимидазола (7) (указанное выше свободное основание) в этаноле добавляли гидрохлорид О-этилгидроксиламина. Эту смесь грели до кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов, после чего удаляли растворитель под пониженным давлением. Остаток перетирали со смесью диэтилового эфира и этанола с получением О-этилоксима 5-ацетил-1-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропирид-5-ил)фенил]бензимидазола (3е₈) в виде гигроскопических кристаллов.

Т. пл. 138-143, m/e 374.

Пример 12б

5-Ацетил-1 [3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил]бензимидазол (9):



К раствору 4-ацетил-N-[3-(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропирид-5-ил)фенил] -2-нитроанилина (6, Пример 12а) в этаноле (50 мл) добавляли каталитическое количество палладия на угле и эту смесь гидрировали в течение ночи при давлении окружающей среды. Эту реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали фильтрат под пониженным давлением. К этому концентрату добавляли муравьиную кислоту (10 мл) и перемешивали полученный раствор при 80^oС в течение ночи. Избыток муравьиной кислоты удаляли выпариванием. Остаток растворяли в воде и подщелачивали, добавляя твердый карбонат натрия. Экстракция этилацетатом и обработка экстракта активированным углем в этаноле позволяла получить 5-ацетил-1 -[3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил]-бензимидазол (9) (0,5 г; 50%) в виде масла. М/е 333.

Пример 13

5-(3-Фуранил)-1 -(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (3и₁):

Смесь 1ж (1,4 г; 5,2 ммоль) и 2в (1,0 г; 5,2 ммоль) в безводном N-метил-2-пирролидоне (5 мл) в течение ночи грели до 80^oС в токе азота. Эту смесь выливали в охлажденную льдом воду (50 мл) и подщелачивали добавлением насыщенного водного карбоната натрия. Осадок отфильтровывали и чистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметана, метанола и водного аммиака (90:10:1 об./об./об.) в качестве элюента. Выход 4-йод-2-нитро-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)анилина: 1.32 г (58%).

К раствору вышеназванного продукта (1,3 г; 2,97 ммоль) в смеси диметоксиэтана (20 мл) и воды (10 мл) добавляли 3-фуранилбороновую кислоту (0,5 г; 4,45 ммоль), карбонат калия (1,23 г; 8,91 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (70 мг) и 1,3-пропандиол (1,07 мл; 14,8 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали в токе азота при 80^oС в течение 6 часов. После охлаждения эту смесь фильтровали. Фильтрат разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением остатка, представляющего собой 4-(3-фуранил)-2-нитро-N-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)анилин (0,95 г; 85%) в виде красного масла.

Это масло гидрировали при давлении окружающей среды в этаноле, используя Pd (5% на активированном угле) в качестве катализатора, с получением 2-амино-4-(3-фуранил)-N-(3-(4-метилдипиперазин-1-ил)фенил)-анилина (0,6 г; 69%), который в течение часа обрабатывали кипящей в колбе с обратным холодильником муравьиной кислотой (5 мл). После охлаждения этот раствор выливали в охлажденную льдом воду (25 мл) и добавляли водный гидроксид натрия (10 М) до получения щелочной реакции. Экстракция этилацетатом с последующей хроматографической обработкой на силикагеле с помощью смеси этилацетата и метанола (9: 1 объем/объем) в качестве элюента дала чистый 3i₁ (0,23 г; 41%). Т. пл. 129-130^oС.

Аналогичным образом готовили следующие соединения:

5-(3-фуранил)-1-(3-(1-метилпиперидин-1-ил)фенил)бензимидазол (3и₂), т. пл. 96-97^oС;

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (3и₃), т.пл. 137-140^oС;

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(N, N-диэтилкарбоксамидометил)-пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (3и₄), т. пл. 107-109^oС;

5-фенил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (3к₁), т. пл. 131-132^oС и 5-фенил-1 -(3-(1 -метилпиперидин -3-ил)фенил)бензимидазол (3к₂), т. пл 42-44^oС.

В случае 3к₁ и 3к₂ применяли фенилбороновую кислоту.

Пример 14

Гидрохлорид 5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1 -(3-(1 метилпиперидин-3-ил)фенил)бензимидазола (3л): К раствору натрия (0,1 г; 4 ммоль) в безводном этаноле (10 мл) добавляли 4а₁ (см. Пример 16) (0,36 г; 1 ммоль) и оксим циклопропилкарбоксамида и эту смесь в течение ночи грели до кипения в колбе с обратным холодильником. После удаления растворителя проводили распределение остатка между водой и этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Продукт осаждали добавлением раствора безводного хлорида водорода в диэтиловом эфире. Выход 3л: 0,2 г (46%). Т, пл, 184-190^oС.

Пример 15

Гидрохлорид 5-трет-бутил-1 -(3-(1 -метилпиперидин-3-ил)фенил)-бензимидазола (3м): Смесь 1е (1,26 г; 6,9 ммоль) и 2к (1,22 г; 6,4 ммоль) в безводном N-метил-2-пирролидоне (2 мл) грели в атмосфере азота до 80^oС в течение ночи. К охлажденной реакционной смеси добавляли водный карбонат натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали и чистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетата и метанола (9:1 объем/объем) в качестве элюента. Выход 4-трет-бутил-N-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)- 2-нитроанилина в виде масла был 0.32 г (14%). Это масло растворяли в этаноле (15 мл) и гидрировали при давлении окружающей среды, используя Pd (5% на активированном угле) в качестве катализатора, с количественным получением соответствующего фенилендиамина. К раствору этого 2-амино-4-трет-бутил-N-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)анилина в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли триэтилортоформиат (3,0 мл; 1,8 ммоль) и каталитическое количество pTSA. Получившуюся смесь в течение ночи нагревали до кипения в колбе с обратным холодильником. К охлажденному раствору добавляли водный карбонат натрия (1М) и эту смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток обрабатывали раствором безводного хлорида водорода в диэтиловом эфире с получением 3м (0,21 г; 63%) в виде гигроскопичного твердого вещества. Т. пл. примерно 200^oС (при 70^oС разлагается), m/е: 347.

Пример 16

Гидрохлорид 5-(этоксикарбонил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)-бензимидазола (4a₁): Смесь 1в (5,7 г; 25 ммоль), 2к (3,8 г; 20 ммоль) и карбоната калия (3,45 г; 25 ммоль) нагревали в токе азота до 70^oС. Полученный расплав перемешивали при 70^oС в течение ночи. Проводили распределение этой реакционной смеси между водой и этилацетатом и экстрагировали органическую фазу разбавленной соляной кислотой (4М). Водную фазу подщелачивали добавлением водного гидроксида натрия (4М) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель под пониженным давлением, в результате чего оставался этиловый эфир 4-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)финиламино)-3-нитробензойной кислоты (7,5 г; 98%) в виде масла.

Вышеуказанное масло растворяли в этаноле (150 мл) и гидрировали при давлении окружающей среды, используя в качестве катализатора Pd (5% на активированном угле). Полученный фенилендиамин обрабатывали муравьиной кислотой (25 мл) при 80^oС в течение 4 часов. После этого избыток муравьиной кислоты удаляли выпариванием. Проводили распределение остатка между водным гидроксидом натрия (1М) и этилацетатом. Органическую фазу концентрировали и чистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметана, метанола и ацетона (4:1:1 об./об./об.) в качестве элюента. В результате выпаривания растворителя и обработки остатка раствором безводного хлорида водорода в диэтиловом эфире (2М) оставался (4a₁) гидрохлорид 5-(этоксикарбонил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)бензимидазола (2.8 г; 35%) в виде гигроскопичного твердого вещества. ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆, 500 МГц): 1.43 м.д. (t, 3Н), 1.47 м.д. (m, 1Н), 1.83 м.д. (m, 2Н), 2.00 м.д. (m, 2Н), 2.06 м.д. (t, 1H), 2.34 м.д. (s, 3Н), 2.98 м.д. (m, 3Н), 4.40 м.д. (q, 3Н), 7.37 м.д. (m, 3H), 7.50 м.д. (m, 2Н), 8.05 м.д. (d, 1H), 8.17 м.д. (s, 1H), 8.58 м.д. (s, 1H).

Аналогичным образом готовили следующие соединения:

5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (4а₂), т. пл. 86-87^oС;

гидрохлорид 5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазола (4а₃), т. пл. 233-236^oС;

5-(этоксикарбонил)-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)фенил)бензимидазол (4а₄), т. пл. 155-156^oС;

гидрохлорид 5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-(метоксикарбонилметил)-пиперазин-1 -ил)фенил)бензимидазода (4a₅), т. пл. 185-186^oС и

гидрохлорид 5(этоксикарбонил)-1-(3-(4-этоксикарбонилметил)-пиперазин-1 -ил)фенил)бензимидазола (4а₆), т. пл. 196-200^oС.

Пример 17

5-(2-(этоксикарбонил)этенил)-1-(3-(1-пиперидил)фенил)бензимидазол (4б₁): К суспензии гидрида натрия (70 мг, 60%-ная дисперсия в минеральном масле) в безводном толуоле (5 мл) добавляли триэтилфосфоноацетат (0,33 мл; 1,64 ммоль), выдерживая температуру на уровне 30-35^oС. После добавления продолжали перемешивание до образования прозрачного раствора (примерно 15 мин). По каплям при температуре 20-30^oС добавляли раствор 5-формил-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)бензимидазола (0,5 г; 1,64 ммоль; приготовлен, как описано в Примере 11) в безводном толуоле. После добавления эту смесь перемешивали 15 мин при температуре окружающей среды, а затем еще 15 мин при 60-65^oС. Перемешивание продолжали в течение ночи при температуре окружающей среды. Эту реакционную смесь декантировали, оставляя резинообразный остаток, который несколько раз экстрагировали толуолом. Объединенные декантаты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток перетирали с петролейным эфиром с получением 4б₁ (0,38 г; 61%). Т. пл. 85-87^oС.

Аналогичным образом получали следующие соединения:

5-(2-(этоксикарбонил)этенил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (4б₂), т. пл. 133-134^oС;

5-(2-(этоксикарбонил)этенил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (4б₃), т. пл. 197-200^oС;

5-(2-(метоксикарбонил)этенил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (4в₁), т. пл. 138-140^oС и

5-(2-(метоксикарбонил)этенил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)-бензимидазол (4в₂), т. пл. 137-139^oС.

Для двух последних препаратов применяли метилдиэтилфосфоноацетат.

Пример 18

5-(Метоксикарбонил)-1-(3-(1-ацетилпиперазин-3-ил)фенил)бензимидазол (4г₁): К раствору метилового эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (2,0 г; 9,28 ммоль) в безводном N-метил-2-пирролидоне (5 мл) добавляли 2г (2,03 г; 9,28 ммоль) и триэтиламин (1,3 мл; 9,28 ммоль). Эту смесь в течение ночи грели при перемешивании до 80^oС. Охлажденный раствор выливали в охлажденную льдом воду (50 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3х10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток перетирали с петролейным эфиром с получением метилового эфира 4-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)-анилино)-3-нитробензойной кислоты (3,14 г; 85%) в виде красных кристаллов.

Этот промежуточный продукт растворяли в метаноле (50 мл) и гидрировали при давлении окружающей среды, используя Pd (5% на активированном угле) в качестве катализатора, с получением соответствующего диаминового соединения (2,8 г; 96%).

К раствору этого диамина в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли триэтилортоформиат (2,5 мл; 15,2 ммоль) и каталитическое количество pTSA. Эту смесь грели до кипения в колбе с обратным холодильником в течение часа. После охлаждения удаляли растворитель выпариванием и проводили распределение остатка между водным карбонатом натрия (1М) и этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Остаток чистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетата и метанола (9:1 объем/объем) в качестве элюента. Выход 4г₁: 5,52 (53%). Т. пл. 189-191^oС.

Аналогичным образом получали следующие соединения:

5-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (4г₂): т. пл. 119-121^oС;

4-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-метоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)- бензимидазол (4г₃), ¹Н-ЯМР (СDСl₃, 500 МГц): 2.90 м.д. (широкий, 4Н), 3.35 м.д. (широкий, 6Н), 3.70 м.д. (s, 3Н), 3,90 м.д. (s, 3Н), 6,91 м.д. (m, 2H), 6.95 м. д. (d, 1Н), 7.39 м.д. (t, 1Н), 7.48 м.д. (d, 1Н), 7 99 м.д. (d, 1H), 8,11 м.д. (s, 1H), 8.51 м.д. (s, 1H);

5-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-(N, N-диэтилкарбоксамидметил)пиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (4г₄), ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): 1.18 м.д. (t, 3Н), 1.26 м.д, (t, 3Н), 2.90 (широкий, 4Н), 3.42 м.д. (m, 1H), 3.99 мд. (s, 3Н), 6.98 м. д. (суперналоженные d+s, 2H), 7.04 м.д. (d, 1H), 7,56 м.д. (d, 1H), 8.07 м.д. (d, 1H), 8.20 м.д. (s, 1 Н), 8.60 м.д. (s, 1Н), и

5-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (4г₅), т. пл. 150-152^oС.

Пример 19

5-(изо-пропилоксикарбонил)-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)бензимидазол (4д₁): К смеси изопропилового эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (3,0 г; 12,3 ммоль) и 2а (2,16 г; 12,3 ммоль) в безводном N-метил-2-пирролидоне (5 мл) добавляли триэтиламин (1,71 г; 12,3 ммоль) и в течение ночи перемешивали эту смесь в токе азота при 80^oС. Проводили распределение этой охлажденной смеси между этилацетатом и водой. Органическую фазу экстрагировали разбавленной соляной кислотой (4М). Водный экстракт подщелачивали, добавляя водный гидроксид натрия (12М), и экстрагировали этилацетатом. Этот органический экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя смесь этилацетата и петролейного эфира (1:1 объем/объем) в качестве элюента, с получением изопропилового эфира 3-нитро-4-(3-(1-пиперидинил)-анилино)бензойной кислоты (2,55 г; 54%) в виде красного масла. Этот промежуточный продукт растворяли в этаноле (50 мл) и гидрировали при давлении окружающей среды. Получившийся диамин обрабатывали муравьиной кислотой (25 мл) при 80^oС в течение одного часа. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и подщелачивали, добавляя водный гидроксид натрия (10 М). Неочищенный продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили. Очистку осуществляли путем обработки активированным углем в кипящем в колбе с обратным холодильником пропан-2-оле с последующим перетиранием с диэтиловым эфиром. Выход 4д₁: 1,27 г (53%). Т. пл. 160-161^oС.

Аналогичным образом готовили следующие соединения:

5-(изо-пропилоксикарбонил)-1-(3-(1-пирролидинил)фенил)-бензимидазол (4д₂), т. пл. 170-172^oС;

5-(изо-пропилоксикарбонил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (4д₃), т. пл. 110-111^oС, и

5-(изо-пропилоксикарбонил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (4д₄), т.пл. 173-174^oС.

Пример 20

5-(Циклопропилметилоксикарбонил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)бензимидазол (4е): К раствору 4a₁ (1,5 г; 3,8 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли водный гидроксид калия (10 мл, 2М) и грели эту смесь до кипения в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов. Этанол удаляли под пониженным давлением и остаток нейтрализовали добавлением уксусной кислоты. Полученную аминокислоту отфильтровывали и сушили. Этот продукт суспензировали в толуоле (100 мл). Добавляли тионилхлорид (3 мл) и грели смесь до 80^oС в течение 4 часов. Охлажденную смесь упаривали досуха и остаток суспендировали в безводном тетрагидрофуране (60 мл).

К части вышеуказанной суспензии (20 мл) добавляли циклопропилметанол (0,8 мл; 10 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Растворитель удаляли выпариванием и проводили распределение остатка между водным гидроксидом натрия (1М) и этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток перетирали с петролейным эфиром с получением 4е (30 мг; 7%). Т. пл. 111-113^oС.

Аналогичным образом готовили следующие соединения:

гидрохлорид 5-(бензилоксикарбонил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)-бензимидазола (4ж), т. пл. - разлагается при 90^oС, m/е 425, и

5-(3-пиколилоксикарбонил)-1 -(3-(1 -метилпиперидин-3-ил)-фенил)-бензимидазол (4з), ¹Н-ЯМР (СDСl₃, 500 МГц): 1.45 м.д. (m, 1H), 1.8 м.д. (широкий, 2Н), 2.1 м.д. (широкий, 3Н), 2.4 м.д. (широкий, 3Н), 3.0.м.д. (широкий,

2Н), 5.36 м.д. (s, 2H), 7.3 м.д (несколько сигналов, 4Н), 7.45 м.д. (t, 2H), 7.77 м.д. (d, 1H), 8.01 м.д. (d, 1Н), 8.12 м.д. (s, 1Н), 8.55 м.д. (d, 1Н), 8.57 м.д. (s, 1H), 8.69 м.д. (s, 1H).

Пример 21

5-(2-((Диметиламино)этил)оксикарбонил)-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)-фенил)бензимидазол (4и): К раствору 2-(диметиламино)-этилового эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (2,5 г; 9,1 ммоль) и 2г (2,0 г; 9,1 ммоль) в безводном N-метил-2-пирролидоне (5 мл) добавляли триэтиламин (1,3 мл; 9,1 ммоль) и эту смесь перемешивали при 80^oС в течение 4 часов. Охлажденную смесь выливали в охлажденную льдом воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (4х20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Остаток чистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметана и метанола (9: 1 объем/объем) в качестве элюента, с получением 2-(диметиламино)-этилового эфира 3-нитро-4-(3-)1-ацетилпиперазин-4-ил)-анилино)-бензойной кислоты (1 г; 24%). Этот промежуточный продукт растворяли в этаноле (50 мл) и количественно гидрировали при давлении окружающей среды, используя Pd (5% на активированном угле) в качестве катализатора. Получившийся диамин растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли триэтилортоформиат (0,7 мл; 4,2 моль) вместе с каталитическим количеством pTSA. Эту смесь грели до кипения в колбе с обратным холодильником в течение одного часа. Растворитель удаляли под пониженным давлением и проводили распределение остатка между водным карбонатом натрия (1М) и этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением и хроматографировали остаток на силикагеле, используя смесь дихлорметана, метанола и водного аммиака (объемное соотношение 90:10:1) в качестве элюента. Выделенный из элюата продукт обрабатывали активированным углем в кипящем в колбе с обратным холодильником этаноле и полученный таким образом продукт перетирали с петролейным эфиром с получением 4и (0,18 г; 20%). Т. пл. 101-103^oС.

Аналогичным образом получали следующее соединение:

5-(2-((диметиламино)-этил)-оксикарбонил)-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-бенэимидазол (4к), ¹Н-ЯМР (CDCI₃, 500 МГц): 1.29 м.д. (t, 3H), 2.44 м.д. (s, 6H), 2.77 м.д. (t, 4H), 2.88 м.д. (t, 2Н), 3.28 м.д. (s, 2H), 3.33 м.д. (t, 4H), 4.21 м.д. (q, 2H), 4.54 м.д. (t, 2H), 6.94 м.д. (d, 1H), 6.96 м.д. (s, 1H), 7.02 м.д. (d, 1H), 7.44 м.д. (t, 1H), 7.55 м.д. (d, 1Н), 8.06 м.д. (d, 1H), 8.17 м.д. (s, 1H), 8.58 м.д. (s, 1H).

Пример 22

5-((N, N-Диэтилкарбоксамидо)-метилоксикарбонил)-1-(3-(4-этоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)-фенил)- бензимидазол (4л₁) и 5-((N,N-диэтилкарбоксамидо)-метилоксикарбонил-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)-фенил)-бензимидазол (4л₂). Эти соединения готовили из (N,N-диэтилкарбоксамидо)-метилового эфира 4-хлор-3-бензойной кислоты (1з) и 2д и 2е, соответственно, как описано в примере 21.

1з готовили следующим образом: К раствору 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (5,0 г; 24,8 ммоль) в безводном диметилформамиде (25 мл) добавляли йодид натрия (0,37 г; 2,5 ммоль), триэтиламин (6,9 мл; 49,6 ммоль) и 2-хлор-N,N-диэтилацетамид (3,4 мл; 24,8 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь выливали в охлажденную льдом воду (100 мл) и маслянистый осадок отфильтровывали и вновь растворяли в этилацетате. Этот раствор сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением 1з (7,46 г; 96%) в виде желтого масла.

Пример 23

4-Фтор-3-нитрофенилуксусная кислота (1и): Суспензию 4-фторфенилуксусной кислоты (10,0 г; 64,9 ммоль) в концентрированной серной кислоте (100 мл) охлаждали до 0^oС. По каплям добавляли концентрированную азотную кислоту (4,5 мл; 65 моль), выдерживая температуру 0-5^oС. Под конец добавления эту смесь выливали в охлажденную льдом воду (400 мл). Осадок отфильтровывали, тщательно промывали водой и сушили отсасыванием с получением 1и (9,11 г; 70%).

Пример 24

Гидрохлорид 5-(метоксикарбонилметил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенил)-бензимидазола (4м₁): К суспензии 1и (3,0 г; 15,1 моль) в безводном N-метил-2-пирролидоне (2 мл) добавляли 2в (2,88 г; 15,1 ммоль) и триэтиламин (2,1 мл, 30,2 ммоль). Эту смесь в течение ночи перемешивали при 80^oС в токе азота. Эту охлажденную смесь выливали в смесь диэтилового эфира и петролейного эфира (100 мл, 1:1 объем/объем), что приводило к отделению нижней маслянистой фазы. Смесь декантировали, а масло растворяли в дихлорметане и элюировали через силикагель смесью дихлорметана и метанола (4:1 объем/объем) с получением 3-нитро-4-(3-(4-метипиперазин-1-ил)-фениламино)-фенилуксусной кислоты (1,63 г, 29%). Эту кислоту (0.64 г; 1,73 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли концентрированную соляную кислоту (0,2 мл). Эту смесь грели до кипения в колбе с обратным холодильником в течение 4 дней. Растворитель удаляли под пониженным давлением и остаток чистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметана, метанола и водного аммиака (объемное соотношение 90:10:1) в качестве элюента, с получением эфира (0,47 г; 71%) в виде красного масла. Это масло гидрировали в метаноле при давлении окружающей среды, используя Pd (5% на активированном угле) в качестве катализатора, с получением соответствующего диамина (0,38 г). Этот диамин в течение 30 мин при 80^oС обрабатывали триэтилортоформиатом (0,35 мл, 2,14 ммоль) и каталитическим количеством pTSA в тетрагидрофуране (5 мл). Растворитель выпаривали и проводили распределение остатка между водным гидроксидом натрия (1М) и этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали и элюировали через колонку с силикагелем смесью дихлорметана, метанола и водного аммония (объемное соотношение 90:10:1). Продукт осаждали в виде гидрохлорида, добавляя в элюат раствор безводного хлорида водорода в диэтиловом эфире. Выход 4м₁: 0,2 г (41%). Т. пл. 140-142^oС.

Аналогичным образом готовили следующие соединения:

гидрохлорид 5-(этоксикарбонилметил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенил)-бензимидазола (4 мг), т. пл. 180-182^oС;

гидрохлорид 5-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-морфолинил)-фенил)-бензимидазола (4м₃), т. пл. 164-165^oС, приготовлен из 1и и 2п, и

гидрохлорид 5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-морфолинил)-фенил) бензимидазола (4м₄); т. пл. 168-169^oС, приготовлен из 1и и 2п.

Пример 25

5-((1-Метилпирролидин-2-ил)-метоксикарбонил)-1-(3-(4-(этоксикарбонил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-бензимидазол (4н) готовили как в Примере 21 из (1-метилпирролидин-2-ил)-метилового эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты и 2д. ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): 1.10 м.д. (t, 3H), 1.66 м.д. (широкий, 2Н), 1.78 м. д. (широкий, 1Н), 1.94 м.д. (широкий, 1Н), 2,29 м.д. (широкий, 1Н), 2.43 м. д. (s, 3H), 2.60 м.д. (t, 4Н), 2.70 м.д. (широкий, 1Н), 3.10 м.д. (суперналоженные s, 2Н and широкий, 1Н), 3.15 м.д. (t, 4H), 4.02 м.д. (q, 2Н), 4.28 м.д. (широкий, 2Н), 6.75 м.д. (d, 1H), 6.78 м.д. (s, 1H), 6,83 м. д. (d, 1Н), 7.42 м.д. (t, 1H), 7.36 м.д. (d, 1H), 7,87 м.д. (d, 1H), 7.98 м. д. (s, 1H), 8.38 м.д. (s,1H).

Пример 26

О-Изопропилоксим 5-ацетил-1 -(3-(1 -метил-4-пиперидилоксикарбонил)-фенил)-бензимидазола (5a₁): Смесь 1б (11,0 г; 60,2 моль), этилового эфира 3-аминобензойной кислоты (9,9 г; 6,2 ммоль) и триэтиламина (8,34 мл; 60,2 ммоль) в безводном N-метил-2-пирролидоне (5 мл) грели до 130^oС в течение 4 часов в токе азота при перемешивании. Охлажденную смесь выливали в охлажденную льдом воду (100 мл). Добавляли этанол (10 мл) и перемешивали смесь до завершения кристаллизации. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением этилового эфира 4-(ацетил-2-нитрофенил)- аминобензойной кислоты (19,1 г; 97%). Этот эфир количественно гидрировали в смеси этанола (400 мл) и дихлорметана, используя Pd (5% на активированном угле) в качестве катализатора. Получившийся диамин кипятили с обратным холодильником в муравьиной кислоте (100 мл) в течение 1 часа. Охлажденную смесь выливали в охлажденную льдом воду (400 мл) и осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 5-ацетил-1-(3-этоксикарбонил)-фенилбензимидазола (16,4 г; 91%).

Вышеуказанный эфир (10 г; 32,5 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (200 мл) и добавляли водный гидроксид натрия (100 мл). Эту смесь грели до 80^oС в течение часа и удаляли органический растворитель под пониженным давлением. Остаток разводили охлажденной льдом водой (100 мл) и эту смесь нейтрализовали добавлением ледяной уксусной кислоты. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 5-ацетил-1-(3-карбоксифенил)-бензимидазола (7,56 г; 83%).

Эту кислоту (4,66 г; 16,64 ммоль) суспендировали в безводном не содержащем пероксидов тетрагидрофуране (50 мл) и нагревали до кипения в колбе с обратным холодильником. Порциями в течение 3 часов добавляли карбонилдиимидазол (5,4 г; 33,28 ммоль). Кипячение с обратным холодильником продолжали в течение ночи. Растворитель удаляли под пониженным давлением и остаток перетирали с диэтиловым эфиром с получением неочищенного 5-ацетил-1-(3-карбоксиимидазолид)-фенилбензимидазола (6,9 г) с примесями имидазола и карбонилдиимидазола.

К раствору 1-метил-4-гидроксипиперидина (1,06 мл, 9,1 ммоль) в смеси безводного тетрагидрофурана (5 мл) и безводного диметилформамида (5 мл) добавляли при температуре окружающей среды гидрид натрия (0,36 г 60%-ной дисперсии в минеральном масле, 9,1 ммоль). Когда выделение водорода прекращалось, добавляли вышеуказанный неочищенный имидазол (1,5 г) и смесь в течение ночи грели до 40^oС. Эту охлажденную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали тетрагидрофураном. Фильтрат, объединенный со смывами, разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Огранический экстракт сушили над сульфатом натрия, концентрировали выпариванием растворителя и чистили остаток с помощью колоночной хроматографии, используя смесь дихлорметана, метанола и водного аммиака (объемное соотношение 90: 10:1) в качестве элюента. Эта процедура позволяла получить 5-ацетил-1-(3-(1-метил)-4-пиперидилоксикарбонил)-фенил)-бензимидазол (0,56 г; 33%), который обрабатывали гидрохлоридом О-изо-пропилгидроксиламина (0,17 г; 1,52 ммоль) в кипящем в колбе с обратным холодильником этаноле (5 мл) в течение ночи. После выпаривания растворителя оставался грубый продукт, который при проведении хроматографии на силикагеле с использованием смеси дихлорметана, метанола и водного аммиака (объемное соотношение 90: 10: 1) в качестве элюента давал чистый 5a₁ (80 мг). Т. пл. 106-107^oС.

Аналогичным образом готовили следующие соединения:

О-изо-пропилоксим-5-ацетил-1-(3-(1-метил-3-пиперидилоксикарбонил)-фенил)-бензимидазола (5а₂), т. пл. 83-84^oС, и

О-изо-пропилоксим 5-ацетил-1-(3-(2-пиколилоксикарбонил)-фенил)бензимидазола (5а₃), т. пл. 104-106^oС.

Пример 27

5-Ацетил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)-бензимидазол готовили, как описано в Примере 12. Из этого кетона обработкой надлежащими О-алкилированными гидроксиламинами в стандартных условиях готовили следующие О-алкилированные оксимы:

гидрохлорид О-(этоксикарбонилметил)-оксима 5-ацетил-1-(3-(1- метилпиперидин-3-ил)-фенил)-бензимидазола (5б₁), т. пл. 74-75^oС;

О-(метоксикарбонилметил)-оксим 5-ацетил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)-бензимидазола (5б₂), т. пл. 104-106^oС, и

О-(метоксикарбонил-(диметил)-метил)-оксим-5-ацетил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)-бензимидазола (5б₃), т. пл. 113-115^oС.

Пример 28

5-Ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-бензимидазол готовили, как описано в примере 12. Из этого кетона обработкой надлежащими О-алкилированными гидроксиламинами в стандартных условиях готовили следующие О-алкилированные оксимы:

О-(мeтокcикapбонилметил)-oкcим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-бензимидазола (5в₁), т. пл. 117-119^oС;

гидрохлорид О-(этоксикарбонилметил)-оксима 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-бензимидазола (5в₂), ¹Н-ЯМР (СDС1з, 500 МГц) 1.23 м.д. (t, 3Н), 2.36 м.д (s, 3Н), 2.66 м.д. (t, 2H), 2.74 м.д. (широкий, 4Н), 3.30 м.д. (t, 4H), 3,67 м.д, (t, 2H), 4,17 м.д. (q, 2H), 4.70 м.д. (s, 2H), 6.92 м.д. (m, 3Н), 7.37 м.д. (t, 1H), 7,43 м.д. (d, 1H), 7.67 м.д. (d, 1H), 8.01 м.д. (s, 1H), 8.05 м.д. (s, 1Н), и

гидрохлорид О-(этоксикарбонил-(диметил)-метил)-оксима 5-ацетил-1 -(3-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-бензимидазола (5в₃), ¹Н-ЯМР (СDСl₃, 500 МГц) 1.16 м.д, (t, 3H), 1,52 м.д. (s, 6H), 2.32 м.д. (s, 3Н), 3.11 ("m", 4Н), 3.33 м.д. (t, 2H), 3.60 м.д. (d, 2H), 3.81 м.д. ("s", 2H), 3.96 м. д. (d, 2H), 4.12 м.д. (q, 2H), 7.22 м.д. (d, 1H), 7.25 м.д (d, 1H), 7.40 м.д. (s, 1H), 7.78 м.д. (d, 1Н), 7.86 м.д. (d, 1H), 8.08 м.д. (s, 1H), 9.73 м.д. (s, 1H), 11.0 м.д. (широкий, 1H).

Пример 29

Оксим 5-ацетил-1-(3-(4-этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)фенил)- бензимидазола (5г₁) готовили из 1б и 2д в условиях, описанных в Примере 12, т. пл. 154-146^oC и

О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)-пиперидин-1-ил)-фенил)-бензимидазола (5г₂), т. пл. 119-120^oС, готовили аналогичным образом.

Пример 30

5-Ацетил-1 -(3-(1 -ацетилпиперазин)4-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол и 5-ацетил-1-(3-(4-морфолинил)-фенил)-бензимидазол готовили, как описано в Примере 12. Из этих кетонов обработкой надлежащими О-алкилгидроксиламинами в стандартных условиях готовили следующие О-алкилированные оксимы:

О-(метоксикарбонил-(диметил)метил)-оксим 5-ацетил-1-(3-[1- ацетилпиперазин-4-ил)-фенил)-бензимидазола (5д₁), т. пл. 119-120^oC;

О-(метоксикарбонилметил)-оксим 5-ацетил-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)-фенил)-бензимидазола (5д₂). Т. пл. 137-139^oС, и

О-(метоксикарбонилметил)-оксим 5-ацетил-1-(3-(4-морфолин)-фенил)-бензимидазола (5д₃), т. пл. 149-150^oC.

Пример 31

О-изо-пропилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(метоксикарбонилметил)-пиперазин-1 -ил)-фенил)-бензимидазола (5e₁): К раствору 5-ацетил-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)-фенил)-бензимидазола (см. Пример 12) (8,3 г; 23,0 ммоль) в диметоксиэтане (140 мл) добавляли водный гидроксид натрия (70 мл, 1М) и эту смесь в течение ночи грели до 80^oС. Органический растворитель удаляли под пониженным давлением и остаток разводили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали и чистили с помощью колоночной хроматографии на силикагале, используя смесь дихлорметана, метанола и водного аммиака (объемное соотношение 90: 10: 1) в качестве элюента. Концентрированный элюат перетирали с диэтиловым эфиром с получением 5-ацетил-1-(3-(пиперазин-1-ил)-фенил)-бензимидазола (4,81 г; 65%) в виде красных кристаллов. Этот продукт (2,0 г; 6,25 ммоль) растворяли в кипящем в колбе с обратным холодильником этаноле (20 мл). Добавляли гидрохлорид О-изопропилгидроксиламина (0,7 г; 6,25 ммоль) и продолжали кипячение с обратным холодильником в течение 5 часов. Эту реакционную смесь упаривали досуха и проводили распределение остатка между водным гидроксидом натрия (1М) и дихлорметаном. Органическую фазу сушили, концентрировали и элюировали через силикагель смесью дихлорметана, метанола и водного аммиака (объемное соотношение 90:10: 1) с получением O-изо-пропилоксима 5-ацетил-1-(3-(1-пиперазин)-фенил)-бензимидазола (1,75 г, 74%). Этот продукт алкилировали метилбромацетатом в безводном диметилформамиде в присутствии триэтиламина при комнатной температуре с получением 5e₁ (0,48 г; 77%). Т. пл. 120-121^oС.

Алкилирование диэтиловым эфиром этоксиметиленмалоновой кислоты позволяло получить O-изо-пропилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2,2-бис(этоксикарбонил)этинил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-бензимидазола (5е₂) Т. пл. 128-129^oC.

Пример 32

5-Формил-1-(3-(4-метиленпиперазин-1-ил)-фенил)- бензимидазол и 5-формил-1-(3-(4-морфолинил)-фенил)-бензимидазол готовили, как описано в примере 11. Эти альдегиды конденсировали с O-(метоксикарбонил-(диметил)-метил)-гидроксиламином в стандартных условиях и получали:

гидрохлорид О-(метоксикарбонил-(диметил)-метил)-оксима 5-формил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенил)-бензимидазола (5ж₁), т. пл. 199-201^oС, и

гидрохлорид О-(метоксикарбонил-(диметил)-метил)-оксима 5-формил-1-(3-(4-морфолинил)-фенил)-бензимидазола (5ж₂), т. пл. 175-177^oС.

Пример 33

5-(5-Изоксазолил)-1-(3-(метоксикарбонил)-фенил)-бензимидазол (6a₁): К суспензии 5-ацетил-1 -(3-(метоксикарбонил)-фенил)-бензимидазола (приготовленного по аналогии с Примером 26) (0,6 г; 2,04 ммоль) добавляли диметилацеталь метилформальдегида (0,43 мл, 3.24 ммоль) и эту смесь грели в течение ночи в токе азота до 120^oС. Эту охлажденную смесь выливали в охлажденную льдом воду (25 мл), отфильтровывали осадок и чистили его с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетата и метанола (9: 1 объем/объем) в качестве элюента, с получением 5-(3-диметиламинопропеноил)-1-(3-(этоксикарбонил)-фенил)-бензимидазола (0,44 г; 62%).

Вышеуказанное промежуточное соединение (0,42 г; 1,2 ммоль) суспендировали в метаноле (10 мл) и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,21 г; 3 ммоль). Эту смесь в течение 2 часов грели до кипения в колбе с обратным холодильником. Охлажденную смесь выливали в охлажденную льдом воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Этот неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя ацетат в качестве элюента, с получением 6a₁ (0,2 г; 52%). Т. пл. 190-191^oС.

Аналогичным образом готовили следующее соединение:

5-(5-изоксазолил)-1-(3-(этоксикарбонил)-фенил)-бензимидазол (6а₂), т. пл. 156-157^oС.

Пример 34

1-(3-Этоксикарбонил)-фенил-5-(фенилбензимидазол (6б₁): К суспензии 1д (8,0 г; 36,9 ммоль) и этилового эфира 3-аминобензойной кислоты (6,1 г, 36,9 ммоль) в безводном N-метил-2-пирролидоне (5 мл) добавляли триэтиламин (5,1 мл, 36,9 ммоль) и эту смесь в течение ночи перемешивали при 140^oС в атмосфере азота. Охлажденную реакционную смесь разводили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Из остатка осаждали продукт перетиранием со смесью диэтилового эфира и петролейного эфира (1:1). Выход этилового эфира N-(3-нитробифенил-4-ил)-аминобензойной кислоты: 7,46 г (56%).

Этот эфир количественно гидрировали в этаноле при давлении окружающей среды, используя Pd (5% на активированном угле) в качестве катализатора. Получившийся диамин в течение 1 часа обрабатывали при 80^oС муравьиной кислотой (50 мл). Охлажденную реакционную смесь выливали в охлажденную льдом воду (200 мл) и делали щелочной, добавляя водный гидроксид натрия (10М). Эту смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток перетирали со смесью петролейного эфира и диэтилового эфира (1: 1) и в качестве остатка получали 6б₁ (5,8 г; 85%). Т. пл. 122-123^oС.

Аналогичным образом из 1д и 2д готовили следующее соединение:

5-фенил-1-(3-(4-этоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-бензимидазол (6б₂). Т. пл. 121-122^oС.

Пример 35

5-Фенил-1-(3-(2-пиколилоксикарбонил)-фенил)-бензимидазол (6б₃): К раствору 6б₁ (5,30 г; 15,5 ммоль) в диметоксиэтане (100 мл) добавляли водный гидроксид натрия (50 мл, 1М) и грели смесь в течение 2 часов до 40^oС. Органический растворитель удаляли выпариванием. Остаток разводили равным объемом воды и подкисляли добавлением ледяной уксусной кислоты. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 5-фенил-1-(3-карбоксифенил)-бензимидазола (4,26 г; 88%). Т. пл. 289-291^oС.

Эту кислоту в течение двух часов обрабатывали тионилхлоридом (25 мл) при 80^oС. Избыток тионилхлорида удаляли выпариванием. Остаток перетирали с диэтиловым эфиром и при этом количественно получали соответствующий хлорид карбоновой кислоты.

К суспензии вышеуказанного хлорида карбоновой кислоты (1,0 г; 3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 2-пиридилкарбинол (0,29 мл; 3 ммоль) и эту смесь в течение ночи перемешивали в атмосфере азота при 40^oС. Растворитель удаляли под пониженным давлением и остаток перемешивали в водном бикарбонате натрия (1М). Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Колоночная хроматография на силикагеле с использованием смеси этилацетата и метанола (9:1 объем/объем) позволяла получить 6бз (0,29 г; 24%). Т. пл. 149-150^oС.

Аналогичным образом получали следующие соединения:

гидрохлорид 5-фенил-1-(3-(3-пиколилоксикарбонил)-фнил)-бензимидазола (6б₄), т. пл. 195-197^oС;

гидрохлорид 5-фенил-1-(3-(1-метилпиперид-3-илоксикарбонил)-фенил)-бензимидазола (6б₆), т. пл. 180-191 ^oС, и

гидрохлорид-5-фенил-1-(3-((1-метилпиперид-4-ил)-оксикарбонил)-фенил)-бензимидазол (6б₆), т. пл. 187-188^oС.

Пример 36

5-(3-Фуранил)-1-(3-(этоксикарбонил)-фенил)-бензимидазол (6в₁): К раствору 1г (2,07 г; 10 ммоль) в N-метил-2-пирролидоне (2 мл) добавляли этиловый эфир 3-аминобензойной кислоты (1,82 г; 11 ммоль) и триэтиламин и грели эту смесь в течение ночи в атмосфере азота до 110^oС. Эту смесь разводили охлажденной льдом водой и экстрагировали этилацетатом. Концентрированный экстракт чистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь петролейного эфира и этилацетата (9:1 объем/объем), с получением этилового эфира 3-N-(4-(3-фуранил)-2-нитрофенил))-аминобензойной кислоты (1,18 г; 34%). Этот эфир гидрировали в этаноле при давлении окружающей среды, используя Pd (5% на активированном угле) в качестве катализатора. Получившийся диамин (1,07 г) обрабатывали триэтилортоформиатом (1,11 мл; 6,64 ммоль) и каталитическим количеством pTSA в кипящем в колбе с обратным холодильником тетрагидрофуране (10 мл). Обработка концентрированной реакционной смеси с помощью колоночной хроматографии при использовании этилацетата в качестве элюента позволяла получить 6в₁ (0,66 г; 56%). Т. пл. 87-89^oС.

Из некоторых препаратов был выделен следующий побочный продукт:

гидрохлорид-5-(3-тетрагидрофуранил)-1-(3-(этоксикарбонил)-фенил)-бензимидазол (6в₂), т. пл. 168-171^oС.

Аналогичным образом из 1г и 2д, 2ж, 2м, 2н, 2о и 2-(диметиламино)-этилового эфира 3-аминобензойной кислоты, соответственно, готовили следующие соединения:

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-бензимидазол (6в₃), т. пл. 110-112^oС;

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(трет-бутоксикарбонил)-пиперазин-1-ил)-фенил)- бензимидазол (6в₄), т. пл. 162-164^oС;

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(метоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-бензимидазол (6в₅), т. пл. 124-125^oС;

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(2,2-бис(этоксикарбонил)-этенил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-бензимидазол (6в₆), т. пл. 97-102^oС;

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(2-(метоксикарбонил)-этенил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-бензимидазол (6в₇), т. пл. 131-133^oС, и

гидрохлорид-5-(3-фуранил)-1-(3-(2-(диметиламино)-этилоксикарбонил)-фенил)-бензимидазола (6в₈), т. пл. 168-171^oС.

Пример 37

Биологическая активность

Подготовка ткани: Подготовку проводят при 0-4^oС, если это не оговорено иначе.

Кору головного мозга самцов крыс Вистар (Wistar) (150-200 г) гомогенизируют в течение 5-10 с в 20 мл Трис-НСl (30 мМ, рН 7,4) с помощью гомогенизатора Ultra-Turrax. Полученную суспензию центрифугируют при 27000 g в течение 15 минут. Осадок трижды промывают буфером (центрифугируют при 27000 g в течение 10 минут). Промытый осадок гомогенизируют в 20 мл буфера и инкубируют на водяной бане (37^oС) в течение 30 мин для удаления эндогенной ГАМК, а затем центрифугируют 10 минут при 27000 g. Затем осадок гомогенизируют в буфере и центрифугируют 10 минут при 27000 g. Конечный осадок ресуспензируют в 30 мл буфера и этот препарат замораживают и хранят при -20^oС.

Анализ: Препарат мембран оттаивают и центрифугируют при 27000 g 10 минут при 2^oС. Осадок дважды промывают с помощью 20 мл 50 мМ Трис-цитрата, рН 7,1, используя гомогенизатор Ultra-Turrax, и центрифугируют 10 мин при 27000 g. Конечный осадок ресуспендируют в 50 мМ Трис-цитрата, рН 7,1 (500 мл буфера на 1 г исходной ткани) и затем используют для определения связывания. Аликвоты по 0,5 мл тканевого препарата добавляют к 25 мкл тестируемого раствора и 25 мкл ³Н-ФНМ (конечная концентрация 1 нМ), перемешивают и инкубируют 40 минут при 2^oС. Неспецифическое связывание определяют с помощью клоназепама (конечная концентрация 1 мкМ). После инкубации к образцам добавляют по 5 мл охлажденного льдом буфера и немедленно выливают их на находящиеся в условиях отсасывания стекловолоконные фильтры Whatman GF/C и сразу же промывают их с помощью 5 мл охлажденного льдом буфера. Радиоактивность на фильтрах количественно определяют с помощью общепринятого жидкостного сцинтилляционного подсчета. Специфическим связыванием является общее связывание минус неспецифическое связывание.

Результат теста вычисляют как ИК₅₀ (концентрация в нМ, при которой тестируемое соединение ингибирует специфическое связывание ³H-ФНМ на 50%).

Результаты тестирования, полученные с избранными соединениями по настоящему изобретению, явствуют из табл. 7.

Пенилентетразол (PTZ Sigma) при внутривенном вливании вызывает у мышей клонические судороги. Антагонизм по отношению к индуцируемым пенилентетразолом судорогам считается признаком лекарств, эффективных против разных форм эпилепсии. Соединение по настоящему изобретению в малых дозах ингибируют судороги, которые ПТЗ вызывает у мышей.

Пример 38

Биологическая активность

Ингибирование связывания ³Н-флунитразепама ([³Н]ФНМ) in vivo

[³Н]ФНМ можно использовать для исследований мечения рецепторов in vivo у мышей. Накопление связанного [³H]ФHA происходит во всем головном мозге, поскольку ГАМК_А-рецепторы представлены в нем широко. Специфическое связывание [³H] -ФHA можно частично или полностью предотвращать одновременным или предварительным введением фармакологически активных бензодиазепинов или некоторыми бензодиазепин-подобными соединениями.

Метод: Все используемые тестируемые вещества представляют собой растворы, приготовленные в 10%-ном Tween 80. В группах из трех самок мышей NMRI (25 г) животным вводят внутривенно через хвостовую вену 5,0 мКи [³H]-ФHМ в 0,2 мл физиологического раствора. Через 15 минут после введения [³H]-ФHМ внутривенно вводят тестируемое вещество. Через 20 минут после введения [³H] -ФHМ мышей забивают обезглавливанием, большие полушария головного мозга быстро вырезают и с помощью гомогенизатора Ultra-Turrax гомогенизируют в 12 мл охлажденного льдом 50 мМ Трис-цитрата, рН 7,1. По три аликвоты объемом 1 мл немедленно фильтруют через стекловолоконные фильтры GF/С и дважды промывают порциями по 5 мл охлажденного льдом буфера.

Радиоактивность на фильтрах и в 200 мл гомогената количественно определяют общепринятым сцинтилляционным подсчетом. Группы не подвергнутых воздействию мышей служат контролем.

Для определения неспецифического связывания группам мышей за 10 минут до введения [³H] -ФHМ внутривенно вводят клоназепам (25 мг/кг) внутрибрюшинно. Специфическим связыванием является связывание в контроле минус связывание у мышей, получивших клоназепам.

Результаты: На основании кривых зависимости связывания от дозы получают значения ЭД₅₀. Эти результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению обладают весьма благоприятными кинетическими свойствами.