новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина
Классы МПК: | C07C229/04 ациклического насыщенного углеродного скелета C07C251/02 содержащие иминогруппы A61P19/08 для лечения заболеваний костей, например рахита, болезни Педжета A61K31/197 амино- и карбоксильная группы присоединены к одной и той же ациклической углеродной цепи, например гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), бета-аланин, эпсилон-аминокапроновая кислота, пантотеновая кислота |
Автор(ы): | ВЕНЕР Фолкмар (DE), КНОЛЛЕ Йохен (DE), ШТИЛЦ Ханс Ульрих (DE), ГУРВЕ Жан-Франсуа (FR), КАРНИАТО Дени (FR), ГАДЕК Томас Ричард (US), МАКДАУЭЛЛ Роберт (US), ПИТТИ Роберт Морис (US), БОУДАРИ Сара Кэтрин (US) |
Патентообладатель(и): | ХЕХСТ АГ (DE), ГЕНЕНТЕК, ИНК. (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1997-07-22 публикация патента:
27.01.2003 |
Изобретение относится к соединениям формулы R1-Y-A-B-D-E-F-G, где А означает -NR2-N= CR2-, В означает (С1-С8)-алкандиил, D означает -О-, -CO-NR2-, Е означает 6-членную ароматическую кольцевую систему, F имеет значения, указанные для D, G означает -C(R4)(R5)(C(R6)(R7))p-(CH2)q-R10, Y означает простую связь, R1 означает 4-10-членную моно- или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, может содержать 1-4 атома N, R2 означает Н, R8OR9; R4, R5, R6, R7 означают, независимо друг от друга, Н, R8N(R2)R9, R8OC(O)N(R2)R9, R8 означает Н или (С5-С14)-арил-(С1-С8)-алкандиил, R9 простую связь, R10 означает C(O)R11, R11 означает ОН, р, q независимо друг от друга 0 или 1, во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемым солям. Соединения по изобретению являются хорошими антагонистами рецептора витронектина и ингибиторами резорбции костей. Предложен также способ получения соединений по изобретению и фармацевтическая композиция. 3 с. и 6 з.п. ф-лы.
Рисунок 1
Формула изобретения
1. Соединение формулы IR1-Y-A-B-D-E-F-G,
в котором А означает -NR2-N= CR2-;
В означает (С1-С8)-алкандиил;
D означает -О-, -CO-NR2-;
Е означает 6-членную ароматическую кольцевую систему;
F имеет значения, указанные для D;
G означает
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-68t.gif)
Y означает простую связь;
R1 означает 4-10-членную моно- или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, может содержать 1-4 атома N;
R2 означает Н, R8OR9;
R4, R5, R6, R7 значают, независимо друг от друга, Н, R8N(R2)R9, R8OC(O)N(R2)R9;
R8 означает Н или (С5-С14)-арил-(С1-С8)-алкандиил;
R9 означает простую связь;
R10 означает C(O)R11;
R11 означает ОН;
р, q независимо друг от друга 0 или 1,
во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли. 2. Соединение формулы I по п. 1, в котором
А означает -NR2-N= CR2-,
В означает (С1-С8)-алкандиил,
D означает -О-, -CO-NR2-,
Е означает 6-членную ароматическую кольцевую систему,
F имеет значения, указанные для D,
G -
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-69t.gif)
Y означает простую связь;
R1 означает 4-10-членную моно- или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, может содержать 1-4 атома N;
R2 означает Н, R8OR9;
R4, R5, R6, R7 означают, независимо друг от друга, Н, R8N(R2)R9, R8OC(O)N(R2)R9;
R8 означает Н или (С5-С12)-арил-(С1-С6)-алкандиил;
R9 означает простую связь;
R10 означает C(O)R11;
R11 означает ОН;
р, q независимо друг от друга 0 или 1,
во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли. 3. Соединение формулы I по п. 1 или 2, в котором
А означает -NR2-N= CR2-; В означает (С1-С6)-алкандиил; D означает -О-, -C(O)-NR2; Е означает фенилен или пиридиндиил, который при необходимости замещен 1-3 одинаковыми или разными остатками 2; F означает -О-, -CO-NR2-; G -
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-70t.gif)
Y означает простую связь; R" означает
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-71t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-72t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-73t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-74t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-75t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-76t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-77t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-78t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-79t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-80t.gif)
R2 означает Н, R8OR9; R4, R5, R6, R7 означают, независимо друг от друга, Н, R8NHR9, R8OC(O)NHR9; R8 означает Н или (С5-С10)-арил-(С1-С4)-алкандиил, R9 означает простую связь; R10 означает C(O)R11; R11 означает ОН; р, q независимо друг от друга 0 или 1, во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли. 4. Соединение формулы I по одному или нескольким пп. 1-3, в котором А означает -NR2-N= CR2-; В означает (С1-С6)-алкандиил; D означает -О-, -C(O)-NR2-; Е означает фенилен или пиридиндиил, который при необходимости замещен 1 или 2 остатками R2; F означает -О-; -CO-NR2-; G -
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-81t.gif)
Y означает простую связь, R1 означает
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-82t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-83t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-84t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-85t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-86t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-87t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-88t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-89t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-90t.gif)
R2 означает H, R8OR9; R4, R5, R6, R7 означают, независимо друг от друга, Н, R8OC(O)NHR9; R8 означает Н или (С5-С6)-арил-(С1-С2)-алкандиил; R9 означает простую связь; R10 означает C(O)R11; R11 означает ОН; р, q независимо друг от друга 0 или 1, во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли. 5. Соединение формулы п. 1 по одному или нескольким пп. 1-4 и/или их физиологически приемлемые соли, обладающие способностью ингибировать резорбцию кости. 6. Соединение формулы I по одному или нескольким пп. 1-4 и/или их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов резорбции кости, наступившей вследствие остеокластов, в качестве ингибиторов опухолевого роста и образования метастазов опухоли, в качестве ингибиторов воспаления, для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, для лечения или профилактики нефропатии и ретинопатии или в качестве антагонистов рецептора витронектина для лечения и профилактики заболеваний, которые основаны на взаимодействии между рецепторами витронектина и их лигандами в процессах взаимодействия клетка-клетка или клетка-матрица. 7. Соединения формулы I по одному или нескольким пп. 1-4 и/или их физиологически приемлемые соли, обладающие ингибирующей активностью в отношении витронектинового рецептора
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-91t.gif)
и В, D, E, F, G, R2 и R3 имеют значения, указанные в п. 1, включающий конденсацию соединения формулы
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-92t.gif)
с соответствующим ацеталем. 9. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать резорбцию кости, содержащая, по меньшей мере, одно соединение формулы I по одному или нескольким пп. 1-4 и/или их физиологически приемлемые соли наряду с фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами.
Описание изобретения к патенту
Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I, а также их физиологически приемлемые соли и фармацевтические составы, содержащие такие соединения, их получение и использование в качестве лекарственных средств, в частности, в качестве ингибиторов резорбции кости, наступившей вследствие остеокластов, в качестве ингибиторов опухолевого роста и образования метастазов опухоли, в качестве ингибиторов воспаления, для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериосклероз или рестеноз, для лечения или профилактики нефропатии и ретинопатии, как например, диабетической ретинопатии, а также в качестве антагонистов рецептора витронектина для лечения и профилактики заболеваний, которые обусловлены взаимодействием между рецепторами витронектина и их лигандами в процессах взаимодействия клетка-клетка или клетка-матрица. Далее, изобретение касается применения соединений формулы I, а также их физиологически приемлемых солей и фармацевтических составов, содержащих такие соединения, в качестве лекарственных средств для профилактики или лечения заболеваний, которые, по меньшей мере частично, обусловлены нежелательной степенью резорбции кости, ангиогенезом или пролиферацией клеток гладкой мускулатуры сосудов. Кости человека подвержены непрерывному динамическому процессу реконструкции, который включает в себя резорбцию кости и образование костной ткани. Эти процессы определяются типами клеток, которые специализируются на этом. Образование новой костной ткани основано на отложении костной матрицы вследствие остеобластов, резорбция кости основана на деструкции костной матрицы вследствие остеокластов. Многочисленные костные заболевания связаны с нарушением равновесия между процессом образования и резорбцией костной ткани. Остеопороз характеризуется утратой костной матрицы. Остеокласты в состоянии активности - это многоядерные клетки с диаметром до 400 мкм, которые удаляют костную матрицу. Остеокласты в состоянии активности образуют отложения на поверхности костной матрицы и выделяют протеолитические энзимы и кислоты в так называемую "герметичную зону", зону между их клеточной мембраной и костной матрицей. Кислое окружение и протеазы влияют на разложение кости. Соединения формулы I по изобретению ингибируют резорбцию кости, возникшую как следствие остеокластов. Костные заболевания, против которых могут использоваться соединения по изобретению, - это прежде всего остеопороз, гиперкальциемия, остеопения, например, вызванная метастазами, заболеваниями зубов, гиперпаратиреоидизмом, периартекулярными эрозиями при ревматоидном артрите и болезни Педжета. Далее, соединения формулы I могут использоваться для облегчения, предотвращения или лечения костных заболеваний, которые вызваны глюкокортикоидной, стероидной или кортикостероидной терапией или же недостатком полового гормона (гормонов). Все эти заболевания отличаются утратой кости, обусловленной отсутствием равновесия между процессом образования костной ткани и процессом ее разрушения. Исследования показали, что отложение остеокластов на костях управляется интегрин-рецепторами на поверхности клеток остеокластов. Интегрины являются суперсемейством рецепторов, к которым, кроме всего прочего, относится рецептор фибриногена![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
R1-Y-A-B-D-E-F-G I,
в которой
А означает простую связь, (C1-С8)-алкандиил, NR2-N=СR2-, -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)O-, -NR2-С(О)S-, -NR2-C(S)-NR2-, -NR2-C(S)-O-, NR2-C(S)-S-, -NR2-S(O)n-NR2-, -NR2-S (O)n-O-, -NR2-S(O) n-, (С3-С12)-циклоалкандиил, -С
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/8801.gif)
В означает простую связь, (C1-C8)-алкандиил, -CR2=CR3- или -С
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/8801.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/8801.gif)
D означает простую связь, (C1-C8)-алкандиил или -О-, -NR2-, -CO-NR2-, -NR2-CO-, -NR2-C (О) -NR2-, -NR2-C (S)-NR2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CO-, -CS-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-NR2-, -NR2-S(O) -, -NR2-S(O)2-, -S-, -CR2=CR3-,-C
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/8801.gif)
Е означает 6-членную ароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, содержит до 4 N-атомов и, при необходимости, замещена 1-4 одинаковыми или разными остатками из ряда R2, R3, фтор, Cl, Br, I, NO2 и ОН;
F имеет значения, указанные для D;
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-4t.gif)
Y означает прямую связь или -NR2-;
R1 означает R2-C (=NR2)-NR2-, R2R3N-C (=NR2)-, R2R3N-C (=NR2) -NR2- или 4-10-членную моно- или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, может содержать 1-4 гетероатома из ряда N, О и S и, при необходимости, может быть однократно или многократно замещена заместителями из ряда R12, R13, R14 и R15;
R2, R3 означают независимо друг от друга Н, (C1-С10)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С3-С12)-циклоалкил, (С3-С12)-циклоалкил-(C1-C8)-алкандиил, (C5-C14) -арил, (C5-C14) -арил- (C1-С8)-алкандиил, H2N, (R8O)R8NR9, R8OR9, R8OC(O)R9, R8- (C5-C14) -арилен-R9, R8R8NR9, HO-(C1-C8)-алкандиил-NR8R9, R8R8NC(O)R9, R8C(O)NR8R9, R8C(O)R9, R8R8N-C (=NR8)-, R8R8N-C (=NR8)-NR8- или (C1-C18) -алкилкарбонилокси- (C1-C6) -алкандиилоксикарбонил;
R4, R5, R6, R7 означают независимо друг от друга Н, фтор, ОН, (C1-С8)-алкил, (С3-С12) -циклоалкил, (C3-C12)-циклоалкил-(C1-С8)-алкандиил, или R8OR9, R8SR9, R8CO2R9, R8OC(O)R9, R8-(C5-C14)-арилен-R9, R8N(R2)R9, R8R8NR9, R8N (R2) С(О)OR9, R8S(O) nN (R2) R9, R8OC(O)N(R2)R9, R8C(O)N(R2)R9,
R8N (R2) С (O) N (R2) R9, R8N(R2)S(O)nN(R2)R9, R8S(O)nR9, R8SC (O) N (R2) R9, R8C(O)R9, R8N(R2)C(O)R9, R8N(R2)S(O)nR9;
R8 означает H, (C1-C8)-алкил, (С3-С12)-циклоалкил, (С3-C12) -циклоалкил- (C1-C8) -алкандиил, (C5-C14) -арил, (C5-C14) -арил-(C1-C8)-алкандиил, причем остатки алкила могут быть однократно или многократно замещены фтором;
R9 означает простую связь или (C1-C8) -алкандиил;
R10 означает С (O)R11, C(S)R11, S(O)nR11, P(O)(R11)n или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомов из ряда N, О, S, как например тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиадиазолил;
R11 означает ОН, (C1-C8)-алкокси, (С5-С14) -арил- (C1-C8) -алкандиилокси, (С5-С14)-арилокси, (C1-C8)-алкилкарбонилокси-(C1-C4) -алкандиилокси,
(C5-C14) -арил- (C1-C8) -алкандиилкарбонилокси-(C1-C6)-алкандиилокси, NH2, моно- или ди-(C1-C8-алкил)-амино, (C5-C14)-арил-(C1-C8)-алкандииламино,
(C1-C8)-диалкиламинокарбонилметиленокси, (C5-C14) -арил- (C1-C8) -диалкиламинокарбонилметиленокси или (C5-C14)-ариламино или остаток L- или D-аминокислоты;
R12, R13, R14, R15 означают независимо друг от друга Н, (C1-С10)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С3-С12)-циклоалкил, (С3-С12)-циклоалкил-(C1-C8) алкандиил, (C5-C14) -арил,
(C5-C14)-арил-(C1-C8)-алкандиил, H2N, (R8O)R8NR9, R8OR9, R8OC(O)R9,
R8R8NR9, R8- (C5-C14) -арилен-R9, НО- (C1-С8) -алкандиил-N (R2) R9, R8N (R2) С (O) R9, R9C(O)N(R2)R9, R8C(O)R9, R2R3NC(=NR2)-NR2-, R2R3N-C (=NR2)-, =O, =S;
n равно 1 или 2;
p, q независимо друг от друга 0 или 1;
во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли,
причем в соединениях формулы I по меньшей мере 1 из групп A, D или F представляет -NR2-N=CR2-, -N=CR2- или -R2C=N-. Алкильные остатки в заместителях могут быть линейными или разветвленными, насыщенными или однократно или многократно ненасыщенными. То же самое относится и к производным от них остаткам, как например, алкокси. Циклоалкильные остатки могут быть моно-, би- или трицикличными. Моноцикличными циклоалкильными остатками являются, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, которые могут быть также замещены, например, (C1-C4)-алкилом. В качестве примеров замещенных циклоалкильных остатков можно назвать 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклопентил. Бициклические и трициклические циклоалкильные остатки могут быть незамещенными или замещенными в любых подходящих позициях одной или несколькими оксогруппами и/или одной или несколькими одинаковыми или разными (C1-C4)-алкильными группами, например метильными или изопропильными группами, предпочтительно метильными группами. Свободная связь би- или трициклического остатка может находиться в любой позиции молекулы, остаток может быть связан через основной мостиковый атом или другой атом в мостике. Свободная связь может находиться в любой стереохимической позиции, например в экзо- или эндопозиции. Примерами 6-членных ароматических кольцевых систем являются фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-три-азинил, тетразинил. Примерами основных тел бициклических кольцевых систем являются норборнан (=бицикло[2.2.1]гептан), бицикло[2.2.2]-октан и бицикло[3.2.1]октан. Примером системы, замещенной оксогруппой, является камфер (=1,7,7-триметил-2-оксо-бицикло[2.2.1]гептан). Примерами основы трициклических систем являются твистан (= трицикло[4.4.0.03,8] декан), адамантан (=трицикло [3. 3.1.13,7] -декан), норадамантан (=трицикло[3.3.1.03,7] нонан), трицикло-[2.2.1. 02,6] гептан, трицикло [5.3.2.04,9] додекан, трицикло-[5. 4.0.0. 2,9]yндeкaн или трицикло [5. 5.1.03,11] тридекан. Арилом является, например, фенил, нафтил, бифенилил, антрил или флуоренил, причем предпочтительными являются 1-нафтил, 2-нафтил и, в частности, фенил. Арильные остатки, в частности фенильные остатки, могут быть замещены однократно или многократно, предпочтительно однократно, двукратно или трехкратно, одинаковыми или разными остатками из ряда (C1-C8)-алкил, в частности (C1-C4) -алкил, (C1-C8)-алкокси, в частности (C1-C4) -алкокси, галоген, как например фтор, хлор и бром, нитро, амино, трифторметил, гидрокси, метилендиокси, циано, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C1-C4)-алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензил, бензилокси, тетразолил, (R17O)2Р(О)- и (R17O)2Р(О)-О-, при этом R17 представляет Н, (C1-С10)-алкил, (C6-C14)-арил или (С6-С14) -арил- (C1-C8) -алкил. В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться во 2-й, 3-й или 4-й позиции, причем предпочтительны 3-я и 4-я позиции. Если фенил замещен двукратно, то заместители могут находиться относительно друг друга в 1,2-, 1,3- или 1,4-позициях. Предпочтительно, в двузамещенных фенильных остатках оба заместителя располагаются в 3-й и 4-й позициях относительно места связывания. Далее, арильные группы могут представлять собой моноциклические или полициклические ароматические кольцевые системы, в которых 1-5 атомов углерода могут быть замещены 1-5 гетероатомами, как например 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолил,
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
Aad, Abu,
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/947.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197036/949.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197001/916.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197001/916.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197001/916.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
далее:
пирролидин-2-карбоновая кислота; пиперидин-2-карбоновая кислота; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; октагидроиндол-2-карбоновая кислота; декагидрохинолин-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[b] пиррол-2-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.1]-гептан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[3.1.0.]гексан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.4]нонан-3-карбоновая кислота; азаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота; спиро-(бицикло[2.2.1]гептан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; спиро(бицикло[2.2.2] октан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; 2-азатрицикло[4.3.0.16,9] декан-3-карбоновая кислота; декагидроциклогепта[b]пиррол-2-карбоновая кислота; декагидроциклоокта[с]пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[с] пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроизоиндол-1-карбоновая кислота; 2, 3,3а,4,6а-гексагидроциклопента[b]-пиррол-2-карбоновая кислота; 2,3,3а,4,5,7а-гексагидроиндол-2-карбоновая кислота; тетагидротиазол-4-карбоновая кислота; изоксазолидин-3-карбоновая кислота; пиразолидин-3-карбоновая кислота; гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота, которые, при необходимости, все могут быть замещены (смотри следующие формулы):
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-5t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-6t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-7t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-8t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-9t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-10t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-11t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-12t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-13t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-14t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-15t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-16t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-17t.gif)
Гетероциклы, лежащие в основе названных выше остатков, известны, например, из US-A 4.344.949; US-A 4.374.847; US-A 4.350.704; ЕР-А 29.488; ЕР-А 31.741; ЕР-А 46.953; ЕР-А 49.605; ЕР-А 49.659; ЕР-А 50.800; ЕР-А 51.020; ЕР-А 52.870; ЕР-А 79.022; ЕР-А 84.164; ЕР-А 89.637; ЕР-А 90.341; ЕР-А 90.362; ЕР-А 105.102; ЕР-А 109.020; ЕР-А 111.873; ЕР-А 271.865 и ЕР-А-344.682. Далее, аминокислоты могут присутствовать также и в виде сложных эфиров или амидов, как например метиловый, этиловый, изопропиловый, изобутиловый, трет. -бутиловый и бензиловый эфиры, этиламид, семикарбазид или
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197007/969.gif)
А означает простую связь, (C1-C6)-алкандиил, -NR2-N=CR2-, -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)O-, -NR2-C(O)S-, -NR2-C (S) -NR2-, -NR2-C(S)-O-, -NR2-C(S)-S-, -NR2-S(O)n-NR2-, -NR2S (O) n-O-, -NR2-S(O)n-, (С3-С8)-циклоалкандиил,
-C
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/8801.gif)
В означает простую связь, (C1-C8)-алкандиил, -CR2=CR3- или -С
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/8801.gif)
D означает простую связь, (C1-C8)-алкандиил или -О-, -NR2-, -CO-NR2-, -NR2-CO-, -NR2-C (О) -NR2-, -NR2-C (S) -NR2-, -OС(О)-, -С (О) О-, -СО-, -CS-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-NR2-, -NR2-S(O)-, -NR2-S(O)2- -S-, -CR2=CR3-, -C
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/8801.gif)
Е означает 6-членную ароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, содержит 1 или 2 N-атомов и, при необходимости, замещена 1-3 одинаковыми или разными остатками из ряда R2, R3, фтор, Сl или ОН;
F имеет значения, указанные для D;
G
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-18t.gif)
Y означает простую связь или -NR2-;
R1 означает R2-C (=NR2) -NR3-, R2R3N-C (=NR2) -, R2R3N-C (=NR2) -NR2- или 4-10-членную моно- или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, может содержать 1-4 гетероатома из ряда N, О и S и, при необходимости, может быть однократно или многократно замещена заместителями из ряда R12, R13, R14 и R15;
R2, R3 означают независимо друг от друга Н,- (C1-С8)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С3-С8) -циклоалкил, (С3-С8)-циклоалкил-(C1-C6)-алкандиил, (C5-C12) -арил, (C5-C12) -арил- (C1-С6)-алкандиил, H2N, (R8O)R8NR9, R8OR9, R8OC(O)R9, R8-(C5-C12)-арилен-R9,
R8R8NR9, HO-(C1-C8)-алкандиил-NR8R9, R8R8NC(O)R9, R8C(O)NR8R9,
R8C(O)R9, R8R9N-C(=NR8)-, R8R8N-C (=NR8)-NR8- или (C1-С10) -алкилкарбонилокси- (C1-C4) -алкандиилоксикарбонил;
R4, R5, R6, R7 означают независимо друг от друга Н, фтор, ОН, (C1-C8)-алкил, (С3-С8) -циклоалкил, (С3-С8) -циклоалкил- (C1-С8)-алкандиил, или R8OR9, R8SR9, R8CO2R9, R8OC(O)R9, R8-(C5-C12)-арилен-R9, R8N(R2)R9, R8R8NR9, R8N (R2) С (О) OR9, R8S (О)nN (R2) R9, R8OС(O)N(R2)R9, R8C(O)N(R2)R9, R8N(R2)C(O)N(R2)R9, R8N(R2)S(O)nN(R2)R9, R8S(O)nR9, R8SC (О) N (R2) R9, R8C(O)R9, R8N(R2)C(O)R9, R8N(R2)S(O)nR9;
R8 означает Н, (C1-С6)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-С8)-циклоалкил- (C1-C6) -алкандиил, (C5-C12) -арил, (C5-C12) -арил- (C1-C6)-алкандиил, причем остатки алкила могут быть однократно или многократно замещены фтором;
R9 означает простую связь или (C1-C6)-алкандиил;
R10 означает C(O)R11, C(S)R11, S(O)nR11, P(O)(R11)n, или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома из ряда N, О, S;
R11 означает ОН, (C1-C6) -алкокси, (C5-C12)-арил-(C1-C6)-алкандиилокси, (C5-C12)-арилокси, (C1-C6)-алкилкарбонилокси-(C1-C4) -алкандиилокси, (C5-C12) -арил- (C1-C6) -алкандиилкарбонилокси-(C1-C6)-алкандиилокси, NН2, моно- или ди-(C1-C6-алкил)-амино, (C5-C12)-арил-(C1-C6)-алкандииламино,
(C1-C6)-диалкиламинокарбонилметиленокси;
R12, R13, R14, R15 означают независимо друг от друга Н, (C1-C8)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-С8)-циклоалкил-(C1-C6) алкандиил, (C5-C12) -арил, (С5-С12) -арил- (C1- C6)-алкандиил, H2N, (R8O)R8NR9, R9OR9, R8OC(O)R9,
R8-(C5-C12)-арилен-R9, R8R8NR9, НО-(C1-C8)-алкандиил-N (R2) R9, R8N (R2) С (O) R9, R8C(O)N(R2)R9, R8C(O)R9, R2R3N-C(=NR2)-, R2R3N-C (=NR3)-NR2-, =O, =S;
n равно 1 или 2;
p, q независимо друг от друга 0 или 1;
во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которой даются следующие значения:
А означает простую связь, (C1-C6)-алкандиил, -NR2-N=CR2-, -NR2-C(O)-, -C(O)-NR2-, (С5-С10)-арилен, -СО-, -NR2-, -CO2-, -N=CR2-, -R2C=N-, -CR2= CR3-, которые соответственно могут быть однократно или двукратно замещены (C1-С6)-алкандиилом;
В означает простую связь, (C1-C6)-алкандиил, -CR2=CR3-, который соответственно может быть однократно или двукратно замещен (C1-C6)-алкандиилом;
D означает простую связь, (C1-C6) -алкандиил, -О-, -NR2-, -NR2-CO-, -C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-NR2-, NR2-C (S)-NR2-, -OC(O)-, -C(O)-, -CR2=CR3-, -NR2-S(O)2-, -N= CR2- или -R2C= N, которые соответственно однократно или двукратно могут быть замещены (C1-C6) -алкандиилом;
Е означает фенилен или пиридиндиил, который при необходимости замещен 1-3 одинаковыми или разными остатками из ряда R2 и R3;
F означает простую связь, (C1-C6)-алкандиил, -О-, СО-NR2-, -NR2-CO-, -NR2-C(O)-NR2-, -ОС (О)-, -С (О)-О-, -СО-, -S(O)2-, S(O)2-NR2-, -NR2-S(O)2-, -CR2=CR3-, -C
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/8801.gif)
G
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-19t.gif)
Y означает простую связь или -NH-;
R1 означает R2-C (=NR2) -NR2-, R2R3N-C (=NR2)-,
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-20t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-21t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-22t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-23t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-24t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-25t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-26t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-27t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-28t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-29t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-30t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-31t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-32t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-33t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-34t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-35t.gif)
R2, R3 означают независимо друг от друга Н, (C1-C6)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, предпочтительно одно-шестикратно, (С3-С6)-циклоалкил, (С3-С6) -циклоалкил- (C1-C4) -алкандиил, (C5-С10)-арил, (С5-С10)-арил-(C1-C4)-алкандиил, H2N, R8ОR9, R8R8NR9, R8NНС(O)R9, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-;
R4, R5, R6, R7 означают независимо друг от друга Н, фтор, ОН, (C1-C6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (С3-С6) -циклоалкил- (C1-C6)-алкандиил, или R8OR9, R8CO2R9, R8OC(O)R9, R8-(С5-С10)-арилен-R9, R8NHR9, R8R8NR9, R8NHC(O)OR9, R8S(O)nNHR9, R8ОС(O)NНR9, R8C(O)NHR9, R8C(O)R9, R8NHC(O)NHR9,
R8NHS (O)nNHR9, R8NH(CO)R9, R8NНS(O)nR9;
R8 означает Н, (C1-C6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (С3-С6) -циклоалкил-(C1-C4)-алкандиил, (С5-С10) -арил, (С5-С10)-арил-(C1-C4)-алкандиил, причем остатки алкила могут быть замещены атомами фтора;
R9 означает простую связь или (C1-C6)-алкандиил;
R10 означает C(O)R11;
R11 означает ОН, (C1-C6)-алкокси, (С5-С10) -арил- (C1-C6) -алкандиилокси, (С5-С10)-арилокси, (C1-C6)-алкилкарбонилокси-(C1-C4) -алкандиилокси,
(C5-C10) -арил- (C1-C4) -алкандиилкарбонилокси- (C1-C4) -алкандиилокси, H2N, моно- или ди-(C1-C6-алкил)-амино;
R12 означает Н, (C1-C6) -алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С3- C6)-циклоалкил, (С3-С6)-циклоалкил-(C1-C4)-алкандиил, (C5-C10)-арил, (С5-С10)-арил-(C1-C4)-алкандиил, H2N,
R8OR9, R8OC(O)R9, R8-(C5-C10)-apилeн-R9, R8R8NR9, R8NHC(O)R9,
R8C(O)NHR9, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, =O;
n равно 1 или 2;
p, q независимо друг от друга 0 или 1;
во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли. Наиболее предпочтительны соединения формулы I, в которой
А означает простую связь, -NR2-N=CR2-, -N=CR2-;
В означает простую связь, (C1-C6)-алкандиил;
D означает простую связь, (C1-C4)-алкандиил, -О-, -NR2-, -NR2-CO-, -C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-NR2-, -N=CR2- или -R2C=N-, которые соответственно однократно или двукратно могут быть замещены (C1-C6)-алкандиилом;
Е означает фенилен или пиридиндиил, который, при необходимости, замещен 1 или 2 остатками из ряда R2 и R3;
F означает прямую связь, (C1-C6)-алкандиил, -О-, -СО-NR2-, -NR2-CO-, -NR2-C(O)-NR2-, -CR2= CR3- или -С
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/8801.gif)
G
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-36t.gif)
Y означает прямую связь или -NH-;
R1 означает R2R3N-C (=NR2) -,
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-37t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-38t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-39t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-40t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-41t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-42t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-43t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-44t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-45t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-46t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-47t.gif)
R2, R3 означают независимо друг от друга Н, (C1-C6)-алкил, трифторметил, пентафторэтил, (C5-C6)-циклоалкил, (С5-С6)-циклоалкил-(C1-C2)-алкандиил, фенил, бензил, H2N, R8OR9, R8R8NR9, R8NHC(O)R9, H2N-C(=NH)-, Н2N-С (=NH)-NH-;
R4, R5, R6, R7 означают независимо друг от друга Н, фтор, ОН, (C1-C6) -алкил, (C5-С6) -циклоалкил, (C5-C6)-циклоалкил-(C1-C6)-алкандиил, или R8OR9, R8-(С5-С10)-арилен-R9, R8R8NR9, R8NHC(O)OR9, R8S(O)nNHR9, R8OC(O)NHR9, R8C(O)NHR9;
R8 означает H, (C1-C6)-алкил, (C5-C6) -циклоалкил, (C5-C6)-циклоалкил-(C1-C2)-алкандиил, (C5-C6)-арил, (C5-C6)-арил-(C1-С2)-алкандиил;
R9 означает простую связь или (C1-C6)-алкандиил;
R10 означает C(O)R11;
R11 означает ОН, (C1-C6)-алкокси, фенокси, бензилокси, (C1-C4)-алкилкарбонилокси-(C1-C4)-алкандиилокси, NH2, моно- или ди- (C1-С6-алкил) -амино;
n равно 1 или 2;
p, q независимо друг от друга 0 или 1;
во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли. Соединения формулы I могут быть, в основном, получены, например, в ходе конвергентного синтеза путем связывания двух или большего числа фрагментов, которые можно вывести из формулы I ретросинтетическим способом. При получении соединений формулы I в процессе синтеза, в основном, появляется необходимость путем стратегии защитных групп, соответствующей задачам синтеза, на время блокировать функциональные группы, которые могут приводить к нежелательным побочным реакциям, что специалисту известно. Метод связывания фрагментов не ограничивается приводимыми ниже примерами, а может применяться вообще для синтеза соединений формулы I. Например, соединения формулы I типа
R2-Y-A-B-D-E-C (О) NR2-G,
в которой F в формуле I обозначает -C(O)NR2-, могут быть получены путем конденсации соединения формулы II
R1-Y-A-B-D-E-M, II,
причем М представляет гидроксикарбонил, (C1-C6)-алкоксикарбонил, активированные производные карбоновой кислоты, такие как хлориды кислоты, активные сложные эфиры или смешанные ангидриды, с HNR2-G. Для конденсации двух фрагментов с образованием амидной связи используют предпочтительно способы связывания, известные сами по себе из пептидной химии (см., например, Губен-Вейль, Методы органической химии, том 15/1 и 15/2, издательство Georg Thieme, Штуттгарт, 1974). Для этого, как правило, необходимо, чтобы имеющиеся непрореагировавшие аминогруппы были защищены во время конденсации обратимыми защитными группами. То же самое имеет место и для карбоксильных групп, не принявших участие в реакции, которые используют, предпочтительно, в виде (C1-C6)-алкильного, бензилового или трет.-бутилового эфира. Защита аминогрупп имеет место, если генерируемые аминогруппы присутствуют еще в качестве нитро- или цианогрупп и образуются после сочетания путем гидрирования. После сочетания существующие защитные группы соответствующим образом отщепляются. Например, группы NO2 (гуанидиновая защита), бензил-оксикарбонильные группы и бензиловый эфир могут удаляться гидрированием. Защитные группы трет.-бутилового типа отщепляются в кислых условиях, в то время как 9-флуоренилметилоксикарбонильный остаток удаляется посредством вторичных аминов. Соединения формулы I, в которых R1 имеет указанное значение, Y представляет -NR2- и А представляет -С(О)-, могут быть получены, например, согласно общеизвестным методам связывания пептидной химии путем связывания R1NR2H с НО2С-В-D-E-F-G. Соединения формулы I, в которой R1-Y-A представляет
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-48t.gif)
или циклические гуанилгидразоны типа
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-49t.gif)
получают, например, путем конденсации
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-50t.gif)
с кетонами или альдегидами типа О=C(R2)- или соответствующими ацеталями или кеталями согласно общеупотребительным способам, представленным в литературе, например, аналогично Н. Дезидер и сотр.. Arch.Phann., 325 (1992), 773-777; А.Алвес и сотр., Eur. J.Med.Chem. Chim.Ther.21, (1986), 297-304; Д. Хебер и сотр., Pharmazie, 50, (1995), 663-667; Т.П.Вунц и сотр., J.Med.Chem. , 30, (1987), 1313-1321; К. Х. Буххайт и сотр., J.Med.Chem., 38, (1995), 2331-2338, или как описано в примере 1 (конденсация в условиях солянокислого катализа в уксусной кислоте). Вышеуказанные гуанилгидразоны могут, при необходимости, выпадать в осадок в виде смеси E/Z-изомеров, которые могут быть отделены в соответствии с общеупотребительными методами хроматографии. Соединения формулы I, в которых R1-Y-A представляет R2-С (=NR2) -NR2-N= C(R2) или содержащую моно- или полицикл систему типа
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-51t.gif)
могут быть получены аналогичным образом. Соединения формулы I, в которых D представляет -N=C(R2)-, получают, например, путем конденсации кетонов или альдегидов типа O=С (R2)-E-F-G с аминами типа R1-Y-A-B-NH2, согласно общеупотребительным способам, представленным в литературе (см., например, J.March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons, 1985, стр.796). Соединения формулы I, в которых D представляет -R2C=N-, могут быть получены, например, аналогичным образом путем конденсации кетонов или альдегидов типа R1-Y-А-В-С-(R2) =O с аминами типа H2N-E-F-G. Соединения формулы I, в которой F представляет -N=C(R2)- или -R2C=N-, могут быть получены так, как это описано выше в части соединений формулы I, в которых D -N=C(R2) или -R2C=N. Соединения формулы I с R10 = SO2R11 получают, например, способом, описанным в литературе (см. Губен Вейль, Методы органической химии, том Е12/2, издательство Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1985, стр.1058), согласно которому соединения формулы I с R10=SH окисляют до соединения формулы I с R10= SО3Н, из которых затем непосредственно или через соответствующие галогениды сульфоновой кислоты путем этерификации или связывания амидной связи получают соединения формулы I с R10=SO2R11 (R11
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/8800.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/8861.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/8800.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-52t.gif)
или циклические ацилгуанидины типа
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-53t.gif)
могут быть, например, получены путем взаимодействия соединения формулы III,
Q(O)C-B-D-E-F-G III,
в которой Q представляет легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, с соответствующим гуанидином (производным гуанидина) типа
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-54t.gif)
или циклическим гуанидином (производным гуанидина) типа
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-55t.gif)
Вышеуказанные активированные производные кислоты формулы III, в которой Q означает алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтиогруппу, метилтиогруппу, 2-пиридилтиогруппу, гетероцикл азота, предпочтительно 1-имидазолил, получают, предпочтительно, известным способом из исходных карбоновых кислот (Q=OH) или хлоридов карбоновых кислот (Q=Cl). Последние получают опять же известным способом из исходных карбоновых кислот (Q=OH), например путем реакции с тионилхлоридом. Наряду с хлоридами карбоновой кислоты (Q=Cl) известным способом можно получать также и другие активированные производные кислоты типа Q(О)C- непосредственно из исходных карбоновых кислот (Q=OH), как например, сложный метиловый эфир (Q= ОСН3) путем обработки газообразным НСl в метаноле, имидазолиды (Q= 1-имидазолил) путем обработки карбонилдиимидазолом [сравни Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1, 351-367 (1962)], смешанные ангидриды (Q= С2Н5ОС (О) О или TosO) путем обработки Сl-СООС2Н5 или тозилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе. Активирование карбоновых кислот может происходить также с помощью дициклогексилкарбодиимида (DCCI) или с помощью O-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино]-1,1,3,3-тетраметилуроний-тетрафторбората ("TOTU") [Weiss und Krommer, Chemiker Zeitung, 98, 817 (1974)] , а также других, используемых в пептидной химии, активирующих реактивов. Ряд соответствующих методов получения активированных производных карбоновой кислоты формулы II указан в литературном источнике, J.March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985, с.350). Реакция превращения активированного производного карбоновой кислоты формулы III с соответствующим гуанидином (производным) происходит известным образом в протонном и апротонном полярном, но инертном органическом растворителе. При этом в процессе взаимодействия метилового эфира (Q=ОСН3) с соответствующими гуанидинами пригодны метанол, изопропанол или ТГФ от 20oС до температуры кипения этих растворителей. В большинстве реакций превращения соединений формулы III с не содержащими солей гуанидинами работают, предпочтительно, в апротонных инертных растворителях, таких как ТГФ, диметоксиэтан, диоксан. Но также, при использовании основания (как, например, NaOH), можно использовать и воду в качестве растворителя при превращении соединений формулы III с гуанидинами. Если Q означает Cl (Q = Cl), то работают, предпочтительно, при использовании улавливателя кислоты, например, в виде избыточного гуанидина (производного) для связывания галогенводородной кислоты. Соединения формулы I, в которых R1-Y-A- представляет R2-C (=NR2) -С (О) - или содержащую моноцикл или полицикл систему типа
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-56t.gif)
могут быть получены аналогичным образом. Соединения формулы I, в которых R1-Y-A- представляет собой сульфонильный или сульфоксильный гуанидин типа R2R3N-С (=NR2) -NR2-S (O)n- (n=1, 2) или сульфонильный или сульфоксильный аминогуанидин типа R2R3N-C (= NR2) -NR2-NR2-S (O)n- (n=1, 2) или соответственно
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-57t.gif)
(n=1, 2) или
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-58t.gif)
(n=1, 2) или
получают согласно известным из литературы способам путем реакции R2R3N-C (=NR2) -NR2H или R2R3N-C (=NR2)-NR2-NR2H или соответственно
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-59t.gif)
с производными сульфиновой или сульфоновой кислоты формулы IV,
Q-S(O)n-B-D-E-F-G, IV
в которых Q означает, например, Сl или NH2, аналогично S.Birtwell et al. , J. Chem.Soc., (1946), 491 или Губен Вейль, Методы органической химии, том Е4, издательство Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1983, стр. 620 ff. Соединения формулы I, в которых R1-Y-A- представляет R2-C(= NR2)-NR2-S(O)n- (n= 1, 2) или R2-C (=NR2) -NR2-NR2-S(О)n- (n=1, 2) или соответственно содержащую моноцикл или полицикл систему типа
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-60t.gif)
(n=1, 2), могут быть получены аналогичным образом. Соединения формулы I, в которых Y имеет указанное значение, А представляет -NR2-C (О) -NR2-, -NR2-C(O)O-, -NR2-C(O)S-, a R1 представляет R2R3N-C (= NR2) -, R2-C(=NR2)- или 4-10-членную моноциклическую или полициклическую, ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая определяется в соответствии с вышеуказанным, может быть замещена, как описано выше, получают, например, взаимодействием соединения формулы V
Q-B-D-E-F-G, V
в которой Q представляет HNR2-, НО- или HS-, с подходящим производным угольной кислоты, предпочтительно фосгеном, дифосгеном (трихлорметиловым эфиром хлормуравьиной кислоты), трифосгеном (бис-трихлорметиловым эфиром угольной кислоты), этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, изо-бутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, бис-(1-гидрокси-1-Н-бензотриазолил) карбонатом или N, N"-карбонилдиимидазолом в инертном, в противоположность использованным реактивам, растворителе, предпочтительно ДМФ, ТГФ или толуоле, при температуре между -20oС и точкой кипения растворителя, предпочтительно между 0oС и 60oС, сначала до получения замещенного производного угольной кислоты формулы VI
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-61t.gif)
в которой R означает -NR2-, -О- или -S- и Q" в зависимости от используемого производного угольной кислоты - хлора, этокси, изобутокси, бензотриазол-1-окси или 1-имидазолила. Превращение этих производных в случае, если Y означает простую связь, с R2R3N-C (= NR2) -NR2H или, соответственно, R2-C(=NR2)-NR2H или, если Y представляет -NR2-, с R2R3N-C (=NR2) -NR2-NR2H или, соответственно, R2-C (= NR2) -NR2-NR2H или с содержащими моноцикл или полицикл системами типа
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-62t.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-63t.gif)
осуществляют, как описано выше, при получении ацилгуанидина (производных). Соединения формулы I, в которых F представляет -R2N-C(O)-NR2 или -R2N-C(S)-NR2-, получают, например, превращением соединения формулы VII
R1-Y-A-B-D-E-NHR2 VII
с изоцианатом OCN-G или изоцианатом SCN-G по методам, описанным в литературе. Соединения формулы I, в которых F означает -C(O)NR2-, -SO2NR2, -С (О) О-, могут быть получены, например, путем превращения
R1-Y-A-B-D-E-C(O)Q или же R1-Y-A-B-D-E-SO2Q
(Q представляет легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, как например ОН, Сl, ОСН3 и т.д.) с HR2-B или НО-G, согласно способам, описанным в литературе. Соединения формулы I, в которых Y является связью, a R1-А- содержит моноцикл или полицикл типа
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-64t.gif)
могут быть получены, например, взаимодействием соединения формулы VIII
HR2N-B-D-E-F-G VIII
с моноциклом или полициклом типа
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-65t.gif)
в которой Х представляет собой нуклеофильно удаляемую замещением группу, как например галоген или SH, SСН3, SОСН3, SО2СН3 или HN-NO2, в соответствии со способами, известными из литературы (смотри, например, A.F.McKay et al., J. Med. Chem., 6 (1963) 587, M.N.Buchmann et al., J.Am.Chem.Soc., 71 -(1949) 766, F. Jung et al., J.Med.Chem., 34 (1991) 1110 или G.Sorba et al., Eur.J. Med.Chem., 21 (1986) 391). Соединения формулы I, в которых Y является связью, а R1-A- содержит моноцикл или полицикл типа
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-66t.gif)
могут быть получены, например, взаимодействием соединения формулы VIII с соединением типа
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/2197476-67t.gif)
в которой Х представляет собой удаляемую группу, как например -SСН3, в соответствии со способами, известными из литературы (смотри, например, T. Hiroki et al., Synthesis (1984) 703 или M.Purkayastha et al., Indian J.Chem. , Sect. В 30 (1991) 646). Соединения формулы I, в которых D представляет собой -С
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/8801.gif)
X-E-F-G, IX
в которой Х означает I или Вr, в катализируемую палладием реакцию с соединением типа R1-Y-A-B-C
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/8801.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/8801.gif)
R1-Y-A-B-D-E-X, X
в которой Х означает I или Вr, в процессе катализируемой палладием реакции с соединением типа НС
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197476/8801.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
Ингибирование связывания человеческого витронектина (Vn) к рецептору (VnR)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
Человеческий витронектин выделяют из человеческой плазмы и очищают афинной хроматографией по методу Yatohyo et al., Cell Structure and Funktion, 1988, 23, 281-292. 2. Очистка рецептора (
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
Рецептор человеческого витронектина получают из человеческой плаценты по методу Pytela et al., Methods Enzymol, 144, 475. Рецептор
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
Мышиные моноклональные антитела, специфичные для подгруппы
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
Пластины сорбента Nunc Maxisorp с 96 лунками для микротитрования покрывают раствором человеческого витронектина (0,002 мг/мл, 0,05 мл/лунку) в PBS (фосфатный буферный раствор поваренной соли и оставляют на ночь при 4oС. Пластины промывают два раза PBS/0,05% Твин 20 (Tween 20) и блокируют путем инкубирования (60 мин) альбумином сыворотки крови крупного рогатого скота (BSA, 0,5% RIA сорта или лучше) в трис-НСl (50 мл), NaCl (100 мМ), MgCl2 (1 мМ), CaCl2 (1 мМ), MnCl2 (1 мМ), рН 7. Получают растворы известных ингибиторов и тестовых субстанций в концентрации 2
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197010/8226.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197010/8226.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197010/8226.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197010/8226.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
Ингибирование связывания кистрина к рецептору человеческого витронектина (VnR)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
1. Очистка кистрина
Кистрин очищают с использованием метода Денниса с сотр., описанного в Proc.Natl.Acad.Sci., USA, 1989, 87, 2471-2475 и PROTEINS: Structure, Function and Genetics, 1993, 15, 312-321. 2. Очистка рецептора человеческого витронектина (
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
Смотри метод тестирования 1. 3. Моноклональные антитела
Смотри метод тестирования 1. 4. ELISA-тест
Способность веществ ингибировать связывание кистрина к рецептору витронектина можно определить с помощью ELISA-теста. Для этой цели пластины Nunc с 96 лунками для микротитрования покрывают раствором кистрина (0,002 мг/мл) по методу Денниса, как описано в PROTEINS: Structure, Function and Genetics, 1993, 15, 312-321. Дальнейшее проведение ELISA-теста осуществляют аналогично методике тестирования 1, пункт 4. Метод тестирования 3:
Ингибирование связывания трансфицированных
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
293 клетки, эмбриональная линия клеток почек человека, которые с помощью последовательности DNA сотрансфицированы для подгрупп
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197010/8226.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
Соединение - Кистрин/VnR IC50 (мкм)
Соединение примера 1 - 0,03
Примеры
Продукты идентифицированы масс-спектрами и/или спектрами ЯМР. Пример 1
Гидробромид 4-[2-(N-(имидазолин-2-ил)гидразоноэтилокси)]-бензоил-(2S)-2-бензилоксикарбониламино-
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
Синтез осуществляют в соответствии со следующей последовательностью реакций, приведенной в конце описания. 1a) Трет. -бутиловый эфир (2S)-3-амино-2-бензилоксикарбониламино-пропионовой кислоты (1.1)
10 г (42 мМоль) (2S)-3-амино-2-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты встряхивают в смеси из 100 мл диоксана, 100 мл изобутилена и 8 мл конц. Н2SO4 в течение 3 дней в автоклаве при давлении азота 20 атм. Избыток изобутилена удаляют, к оставшемуся раствору добавляют 150 мл насыщенного раствора NаНСО3. Фазы разделяют, а водную фазу экстрагируют 2 раза, каждый раз 100 мл диэтилэфира. Объединенные органические фазы промывают 2
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197010/8226.gif)
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
1,41 г (10,2 мМоль) 4-гидроксибензойной кислоты и 3 г (10,2 мМоль) (1.1) суспендируют в 25 мл ДМФ. Добавляют 1,38 г (10,2 мМоль) 1-гидроксибензотриазола (HOBt) и при 0oС дициклогексилкарбодиимида (DCCI). Перемешивают в течение 1 часа при 0oС и оставляют на ночь при комнатной температуре. После фильтрования в вакууме удаляют растворитель, а остаток хроматографируют с помощью гептана/уксусной кислоты (1/1) микронасадочной жидкостной хроматографией MPLC на силикагеле. Получают (1.2) в виде бесцветного твердого вещества; точка плавления 69oС. 1в). Трет. -бутиловый эфир 4-(2,2-диметокси-этилокси)-бензоил-(2S)-2-бензилоксикарбониламино-
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
К суспензии 176 г 55%-ной суспензии гидрида натрия в масле (4.07 мМоль гидрида натрия) в 10 мл абс. ДМФ добавляют 1,8 г (4,34 мМоль) (1.2) и перемешивают до окончания выделения водорода (около 30 мин). Затем добавляют 620 мг (3,7 мМоль) смеси бромацетальдегида и диметилацеталя и нагревают 8 часов до температуры 50oС и 2 часа до температуры 70oС. После повторного добавления 18 мг суспензии гидрида натрия в масле (0,41 мМоль гидрида натрия) нагревают до температуры 70oС в течение следующих 4 часов. После отстаивания в течение ночи реакционную смесь разделяют, а остаток распределяют между Н2О и CH2Cl2. Органическую фазу отделяют, сушат над МgSО4, а растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют MPLC смесью гептан/уксусный эфир над силикагелем. Получают (1.3) в виде бесцветного твердого вещества; точка плавления 115oС. 1г). Гидробромид трет.-бутилового эфира 4[2-(N-(имидазолин-2-ил)гидразоноэтилокси)]бензоил-(2S)-2-бензилоксикарбониламино-
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
150 мг (0,3 мМоль) (1.3) и 54 мг (0,3 мМоль) 2-гидразино-2-имидазолингидробромида растворяют в 3 мл конц. уксусной кислоты и смешивают с 1 каплей конц. соляной кислоты. Спустя 5 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливают в диэтиловый эфир. Осадок центрифугируют, растирают в диэтиловом эфире и снова центрифугируют, а после сушки в вакууме сразу же подвергают взаимодействию в (1.5) (смотри 1д). 1д). Гидробромид 4[2-(N-имидазолин-2-ил)гидразоноэтилокси)] бензоил-(2S)-2-бензилоксикарбониламино-
![новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина, патент № 2197476](/images/patents/273/2197004/946.gif)
Сырой продукт (1.4) из 1г) смешивают с 90%-ной трифторуксусной кислотой. Спустя 1 час при комнатной температуре в вакууме удаляют трифторуксусную кислоту, а остаток кристаллизуют смесью Н2О/н-бутанол/НОАс (43/4,3/3,5). Получают (1.5) в виде бесцветного твердого вещества; точка плавления 219oС (разложение).
Класс C07C229/04 ациклического насыщенного углеродного скелета
Класс C07C251/02 содержащие иминогруппы
Класс A61P19/08 для лечения заболеваний костей, например рахита, болезни Педжета
Класс A61K31/197 амино- и карбоксильная группы присоединены к одной и той же ациклической углеродной цепи, например гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), бета-аланин, эпсилон-аминокапроновая кислота, пантотеновая кислота