производные хинолина
Классы МПК: | C07D215/56 с атомами кислорода в положении 4 C07D491/056 с двумя или более атомами кислорода в качестве гетероатомов в кислородсодержащем кольце A61K31/4704 2-хинолиноны, например карбостирил A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний |
Автор(ы): | БЬЕРК Андерс (SE), ЙЕНССОН Стиг (SE), ФЕКС Томас (SE), ХЕДЛУНД Гуннар (SE) |
Патентообладатель(и): | ЭКТИВ БАЙОТЕК АБ (SE) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1999-04-26 публикация патента:
27.01.2003 |
Изобретение относится к новым производньм хинолина формулы (I), где R - этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и аллил; R4 - водород и фармацевтически приемлемые неорганические или органические анионы; R5 - метил, этил, н-пропил, изопропил, метокси, этокси, хлор, бром, CF3 и ОСНх Fy, где х=0-2, у=1-3, при условии, что х+у=3; R6 - водород; R5 и R6, взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу. Также описаны способы получения этих соединений, фармацевтические композиции на их основе и способы лечения млекопитающих. Изобретение может быть использовано в медицине для лечения заболеваний, возникающих в результате аутоиммунных реакций и патологических воспалений. 6 с. и 28 з.п.ф-лы, 3 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197481/2197481-1t.gif)
Формула изобретения
1. Производные хинолина общей формулы (I)![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197481/2197481-10t.gif)
где R выбран из этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор. -бутила и аллила;
R4 выбран из водорода и фармацевтически приемлемых неорганических или органических катионов;
R5 выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, хлора, брома, СF3, и OCHxFy, где х= 0-2, у= 1-3, при условии, что х+у= 3;
R6 представляет собой водород; или
R5 и R6, взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу;
и их любой таутомер. 2. Соединения по п. 1, где фармацевтически приемлемыми неорганическими катионами являются катионы натрия, калия и кальция и органическими катионами являются катионы моноэтаноламина, диэтаноламина, диметиламиноэтанола, морфолина и тому подобное. 3. Соединения по п. 1 или 2, где R5 представляет собой метил, этил, метокси, хлор, бром. 4. Соединения по п. 3, где R представляет собой этил и н-пропил. 5. Соединения по п. 4, где R4 выбирают из водорода и натрия. 6. Соединение по п. 1 или 2, представляющее собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид. 7. Соединение по п. 1 или 2, представляющее собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5 -этил-1 -метил-2-оксо-хинолин-3 -карбоксамид. 8. Соединение по п. 1 или 2, представляющее собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5 -метокси-1 -метил-2-оксо-хинолин-3 -карбоксамид. 9. Соединение по п. 1 или 2, представляющее собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид или его натриевую соль. 10. Соединение по п. 1 или 2, представляющее собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-бром-1 -метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид. 11. Соединение по п. 1 или 2, представляющее собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид. 12. Соединения по любому из предыдущих пунктов, предназначенные для применения в качестве терапевтических агентов. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение, имеющее общую формулу (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем. 14. Фармацевтическая композиция по п. 13, содержащая другие фармакологически активные вещества. 15. Фармацевтическая композиция по п. 13 или 14, предназначенная для применения в качестве терапевтических агентов при ежедневной дозе активного вещества от 0,0005 мг/кг до около 10 мг/кг веса тела, в особенности от 0,005 до 1 мг/кг веса тела. 16. Способ получения соединения общей формулы (I), охарактеризованной в п. 1, заключающийся во взаимодействии сложного эфирного производного хинолинкарбоновой кислоты формулы (II)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197481/2197481-11t.gif)
где R5 и R6 имеют значения, указанные выше, предпочтительно метилового или этилового эфира, с анилином формулы (III)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197481/2197481-12t.gif)
где R имеет значения, указанные выше, в подходящем растворителе, таком как толуол, ксилол и тому подобное. 17. Способ получения соединения общей формулы (I), охарактеризованной в п. 1, заключающийся во взаимодействии изатинового ангидрида формулы (IV)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197481/2197481-13t.gif)
где R5 и R6 имеют значения, указанные выше, с алкиловым эфиром N-алкил-N-фенилкарбамоилуксусной кислоты формулы (V)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197481/2197481-14t.gif)
где R имеет значения, указанные выше, предпочтительно метиловым или этиловым эфиром, с использованием сильного основания, например, гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как N, N-диметилацетамид. 18. Способ получения соединения общей формулы (I), охарактеризованной в п. 1, заключающийся во взаимодействии хинолинкарбоновой кислоты формулы (VI)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197481/2197481-15t.gif)
где R5 и R6 имеют значения, указанные выше, с анилином формулы (III)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197481/2197481-16t.gif)
где R имеет значения, указанные выше, с использованием подходящего конденсирующего реагента, предпочтительно карбодиимида или тионилхлорида в присутствии триэтиламина и подходящего растворителя, такого как дихлорметан. 19. Способ лечения млекопитающих, страдающих от болезней, происходящих из-за аутоиммунной реакции и патологического воспаления, включающий введение указанным млекопитающим, в эффективной для этого дозе, соединения, имеющего формулу (I)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197481/2197481-17t.gif)
где R выбран из этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор. -бутила и аллила;
R4 выбран из водорода и фармацевтически приемлемых неорганических или органических катионов;
R5 выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, хлора, брома, СF3, и OCHxFy, где х= 0-2, у= 1-3, при условии, что х+у= 3;
R6 представляет собой водород; или
R5 и R6, взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу;
и его любого таутомера. 20. Способ по п. 19, где фармацевтически приемлемыми неорганическими катионами являются катионы натрия, калия и кальция, и органическими катионами являются катионы моноэтаноламина, диэтаноламина, диметиламиноэтанола, морфолина и тому подобное. 21. Способ по п. 19 или 20, где R5 представляет собой метил, этил, метокси, хлор и бром. 22. Способ по п. 20, где R представляет собой этил и н-пропил. 23. Способ по п. 21, где R4 выбран из водорода и натрия. 24. Способ по п. 19 или 20, где соединение, которое вводят, представляет собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, или его натриевую соль. 25. Способ по любому из пп. 19-23, представляющий собой способ лечения млекопитающих, страдающих от рассеянного склероза (MS). 26. Способ по любому из пп. 19-23, представляющий собой способ лечения млекопитающих, страдающих от инсулинзависимого сахарного диабета (IDDM). 27. Способ по любому из пп. 19-23, представляющий собой способ лечения млекопитающих, страдающих от системной красной волчанки (SLE). 28. Способ по любому из пп. 19-23, представляющий собой способ лечения млекопитающих, страдающих от ревматоидного артрита (RA)
29. Способ по любому из пп. 19-23, представляющий собой способ лечения млекопитающих, страдающих от воспалительного заболевания кишечника (IBD). 30. Способ по любому из пп. 19-23, представляющий собой способ лечения млекопитающих, страдающих от псориаза. 31. Способ по любому из пп. 19-23, представляющий собой способ лечения млекопитающих, страдающих от воспалительных респираторных болезней, таких как астма. 32. Способ по любому из пп. 19-23, представляющий собой способ лечения млекопитающих, страдающих от атеросклероза. 33. Способ по любому из пп. 19-23, представляющий собой способ лечения млекопитающих, страдающих от инсульта. 34. Способ по любому из пп. 19-23, представляющий собой способ лечения млекопитающих, страдающих от болезни Альцгеймера.
Описание изобретения к патенту
Область техники, к которой относится изобретение. Изобретение относится к новым производным хинолина, способам их получения, к содержащим их композициям, а также к способам и применению этих производных для клинического лечения заболеваний, возникающих вследствие аутоиммунных реакций, таких как рассеянный склероз, инсулинзависимый сахарный диабет, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и псориаз, и, кроме этого, заболеваний, при которых главную роль играет патологическое воспаление, таких как астма, атеросклероз, припадки и болезнь Альцгеймера. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным хинолина, пригодным для лечения, например, рассеянного склероза и его симптомов. Уровень техники. Аутоиммунные заболевания, например рассеянный склероз (MS), инсулинзависимый сахарный диабет (IDDM), системная красная волчанка (SLE), ревматоидный артрит (RA), воспалительное заболевание кишечника (IBD) и псориаз, представляют собой разрушения, наносимые иммунной системой организма, которые могут иметь системную природу, или с другой стороны направлены на отдельные органы тела. Считается, что при таких заболеваниях иммунная система ошибается и вместо того, чтобы выполнять защитные функции, действует как агрессор ( Talal N.: Autoimmune diseases, In: Roitt I.M. and Delves P.J. (eds.) Encyclopedia of Immunology, pp. 195-198, Academic Press, 1992). MS представляет собой наиболее часто встречающееся неврологическое заболевание молодых людей в Западной Европе и Северной Америке. Он приводит к большим потерям трудоспособности и финансов, как из-за потери дохода, так и расходов на медицинское обслуживание, чем любое другое неврологическое заболевание этой возрастной группы. В Соединенных Штатах насчитывается приблизительно 250000 случаев MS. Хотя причина возникновения MS неизвестна, достижения в области получения изображения мозга, иммунологии и молекулярной биологии, расширили знания ученых об этом заболевании. В настоящее время для лечения MS используют несколько видов терапии, но ни один отдельный вид лечения не обеспечивает достаточной эффективности лечения. Известные в настоящее время способы лечения MS подразделяются на три категории: лечение резких обострений, регулирование прогрессирующего заболевания и лечение характерных симптомов. MS воздействует на центральную нервную систему и включает процесс демиелинизации, т. е. миелиновые оболочки разрушаются, тогда как аксоны сохраняются. Миелин создает изолирующий материал, который обеспечивает быструю передачу нервного импульса. Очевидно, что при демиелинизации это свойство утрачивается. Хотя механизмы патогенеза, ответственные за развитие MS, еще не поняты, некоторые группы признаков указывают на то, что демиелинизация имеет иммунопатологическую основу. Очаги поражения, бляшки, характеризуются инфильтрацией иммунологически активных клеток, таких как макрофаги и активированные Т-клетки (Prineas J. W.: The neuropathology of multiple sclerosis. In: Koetsier J.C. (ed. ) Handbook of Clinical Neurology, pp. 213-257. Elsevier Science Publ, Amsterdam, 1985). В патентах US 4547511 и US 4738971, а также в ЕР 59698 заявлены некоторые производные N-арил-1,2-дигидро-4-замещенного-1-алкил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамида в качестве усилителей клеточно-опосредованного имунитета. Соединение![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197481/2197481-3t.gif)
известное как рохинимекс (roquinimex) (Merck Index 12th Ed., No. 8418; Linomide
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197087/174.gif)
Larsson E.-L., Joki A.-L. and Stalhandske T. Mechanism of action of the new immunomodulator LS2616 on T-cell responses. Int J. Immunopharmacol 9(4): 425-31, 1987;
Wanders A., Larsson E., Gerdin В. and Tufveson G. Abolition of the effect of cyclosporine on rat cardiac allograft rejection by the new immunomodulator LS-2616 (Linomide). Transplantation 47(2): 216-217, 1989;
Kalland T. Regulation of natural killer progenitors: studies with a novel immunomodulator with distinct effects at the precursor level. J. Immunol. 144(11): 4472-4476, 1990;
Gonzalo J. A. , Gonzalez-Garcia A., Kalland Т., Hedlund G., Martinez C. and Kroemer G. Linomide, a novel immunomodulator that prevents death in four models of septic shock. Eur J. Immunol 23: 2372-2374, 1993;
Karussis D. M. , Lehmann D., Slavin S. et al. Treatment of chronic-relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis with the syntethic immunomodulator Linomide (quinoline-3-carboxamide). Proc Nati Acad Sci USA 90: 6400-6404, 1993;
Gonzalo J. A. , Gonzalez-Garcia A., Kalland T. et al. Linomide inhibits programmed cell death of peripheral T cells in vivo. Eur J. Immunol. 24: 48-52, 1994;
Gross D. J. , Sidi H., Weiss I., Kalland Т., Rosenmann E. and Slavin S. Prevention of diabetes mellitus in non-obese diabetic mice by Linomide, a novel immunomodulating drug. Diabetologia 37:1195-1201, 1994;
Karussis D. M. , Lehmann D, Brenner T. et al. Immunomodulation of experimental autoimmune myasthenia gravis with Linomide. J. Neuroimmunol 55(2): 187-193, 1994;
Bai X. F. , Shi F.D., Zhu J., Xiao B.G., Hedlund G. and Link H. Linomide-induced suppression of experimental autoimmune neuritis is associated with down-regulated macrophage functions. J. Neuroimmunol. 76:177-184, 1997). Кроме этого, в патенте US 5580882 заявлены производные хинолин-3-карбоксамида, применимые для лечения состояний, связанных с MS. Особенно предпочтительным соединением является рохинимекс. В патенте US 5594005 заявлены производные хинолин-3-карбоксамида, используемые для лечения диабетов типа I. Особенно предпочтительным соединением является рохинимекс. В WO 95/24195 заявлены производные хинолин-3-карбоксамида: используемые для лечения IBD. Особенно предпочтительными соединениями являются рохинимекс или его соль. В WO 95/24196 заявлены производные хинолин-3-карбоксамида, используемые для лечения псориаза. Особенно предпочтительными соединениями являются рохинимекс или его соль. В клинических испытаниях при сравнении рохинимекса с плацебо сообщалось, что на рохинимекс возлагают надежды в отношении лечения состояний, связанных с MS (Karussis D. M, Meiner Z., Lehmann D. et al. Treatment of secondary progressive multiple sclerosis with the immunomoduiator Linomide. Neurology 47: 341-346, 1996;
Andersen O. , Lycke J., Tollesson P.O. et al. Linomide reduces the rate of active lesions in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 47: 895-900, 1996). Однако существует несколько серьезных помех, связанных с использованием рохинимекса. Например, было обнаружено, что он является тератогенным для крыс и вызывает ограничивающие дозу эффекты у человека, в частности гриппоподобный синдром, которые не позволяют полностью использовать клинический потенциал этого соединения. Далее, в WO 92/18483 заявлены производные хинолина, замещенные в 6-положении группой RAS(O)n (RA-низший алкил или арил, n=0-2), обладающие иммуномодулирующим, противовоспалительным и противоопухолевым действием. Замещение, т. е. тип и расположение, у приведенных выше, специально упомянутых соединений выводит их за рамки настоящего изобретения. Сущность изобретения. Главной задачей настоящего изобретения является обеспечение получения хинолиновых соединений новой структуры с высокой активностью на экспериментальных моделях и низким уровнем побочных эффектов, которые в силу их фармакологических свойств считаются эффективными для лечения заболеваний, возникающих вследствие аутоиммунных реакций и патологического воспаления. Примерами таких заболеваний являются рассеянный склероз, инсулинзависимый сахарный диабет, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и псориаз, а также другие заболевания, когда главную роль играет патологическое воспаление, такие как астма, атеросклероз, удар и болезнь Альцгеймера. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным хинолина, пригодным для лечения, например, рассеянного склероза и его симптомов. В настоящий момент внезапно обнаружено, что новые соединения общей формулы
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197481/2197481-4t.gif)
где R выбран из этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и аллила;
R4 выбран из водорода и фармацевтически приемлемых неорганических катионов, таких как натрий, калий и кальций, и органических катионов, таких как моноэтаноламин, диэтаноламин, диметиламиноэтанол, морфолин и тому подобных;
R5 выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, хлора, брома, СF3 и OCHxFy,
где х=0-2,
у=1-3 при условии, что
х+у=3;
R6 представляет собой водород или
R5 и R6, взятые вместе, представляют собой метилендиоксигруппу;
оказались неожиданно эффективными и специфическими для лечения пациентов, страдающих от аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Соединения общей формулы (I) могут существовать в различных таутомерных формах, и все эти формы включены в объем настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления изобретения R4 представляет собой водород или натрий, R5 представляет собой этил, метокси, хлор или бром, R5 и R6, взятые вместе, представляют собой метилендиокси группу и R представляет собой этил или н-пропил, предпочтительно этил. Некоторым аутоиммунным заболеваниям человека соответствуют экспериментальные модели, которые самопроизвольно возникают у определенных линий лабораторных животных или могут быть индуцированы у лабораторных животных путем их иммунизации специфическим(и) антигеном(ами) из целевого органа. Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ), как модель аутоиммунных воспалительных заболеваний центральной нервной системы (CNS), наиболее широко используется в качестве модели такого заболевания человека, как рассеянный склероз. Аутоиммунная реакция на коллаген типа II может быть экспериментально индуцирована у определенных линий мышей и крыс и привести к развитию полиартрита. Индуцированный коллагеном артрит имеет несколько общих черт с таким заболеванием человека, как ревматоидный артрит. Отличительным признаком астмы человека является повышенная возбудимость дыхательных путей при действии ряда химических и физических факторов. Сейчас широко признано, что продукты, высвобождающиеся из воспалительных клеток, например активированных эозинофилов, нарушают целостность эпителия и способствуют повышенной восприимчивости бронхов. В мышиной модели индуцированного овальбумином (ОА) воспаления легких преобладает временный регулируемый приток лимфоцитов и эозинофилов в бронхиальную полость. Было обнаружено, что рохинимекс индуцирует болевой синдром гончих (Beagle Pain Syndrome) (BPS) ( Kelly D.F., Grimsell C.S.G. and Kenyon C.J. Polyarteritis in the dog: A case report. Vet Record 92: 363-366, 1973;
Harcourt R. A. Polyarterites in a colony of beagles. Vet Record 102: 519-522, 1978) у различных пород гончих собак. Заболевание сопровождается клиническими и лабораторньми симптомами, характеризующими BPS как модель гриппоподобного синдрома, индуцируемого рохинимексом у человека. Соединения общей формулы (I) были исследованы в отношении ингибирования ЕАЕ у мышей. Рохинимекс используют в качестве лечебного контроля и он обеспечивал 70% ингибирование при 5 мг/кг. При введении подходящего заместителя в 5-положение хинолинового кольца, например 5-хлора, были получены удивительные неожиданные результаты. По сравнению с рохинимексом активность увеличилась в 100 раз. Введение заместителей в положения 6-, 7- и 8- привело к получению менее активных соединений. В целом активность в отношении ЕАЕ, представленная как ингибирование ЕАЕ, выглядела следующим образом в порядке убывания в зависимости от расположения заместителя: 5>6>>7=8. Эффект замещения в пятое положение мог бы быть лучше объяснен с физико-химической точки зрения. Кроме этого, замена метильной группы у атома азота в составе карбоксамида на этильную группу или дальнейшее удлинение алкильной группы до пропильной или бутильной группы приводит к исчезновению тератогенного эффекта рохинимекса у крыс и значительному снижению BPS. С другой стороны, замена R-группы с алкила на водород более чем в 105 раз понижает растворимость в воде при физиологических значениях рН. Замена алкильной группы также влияет на фармакокинетические свойства. Например, по сравнению с рохинимексом клиренс (С1) соединения А у собак был в 800 раз выше.
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197481/2197481-5t.gif)
Проблемы растворимости и фармакокинетических свойств значительно снижают полезную активность этого класса соединений (R= Н). Таким образом, было внезапно обнаружено, что соединения формулы (I) как химически, так и фармакологически отличаются от тех лекарственных средств, которые до настоящего времени предлагалось использовать для лечения MS и его симптомов. Соединения общей формулы (I) получают следующими способами:
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197481/2197481-6t.gif)
Соединения формулы (I) можно получить известными способами, например путем взаимодействия сложноэфирного производного хинолинкарбоновой кислоты (II) с анилином (III) в подходящем растворителе, таком как толуол, ксилол и тому подобнoм. Подходящими сложными эфирами являются метиловый и этиловый эфиры.
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197481/2197481-7t.gif)
Соединения формулы (I) также можно получить при помощи взаимодействия изатинового ангидрида (IV) с алкиловым эфиром N-алкил-N-фенилкарбамоилуксусной кислоты (V) с использованием сильного основания, например гидрида натрия, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилацетамид. Подходящими сложными эфирами являются метиловый и этиловый эфиры.
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197481/2197481-8t.gif)
Соединения формулы (I) также можно получить путем взаимодействия хинолинкарбоновой кислоты формулы (VI) с анилином формулы (III). Могут быть использованы разнообразные конденсирующие реагенты, известные из уровня техники, например карбодиимиды, описанные в патенте US 4547511. В одном из подходящих способов конденсации используют тионилхлорид в присутствии триэтиламина и подходящий растворитель, такой как дихлорметан. Этот способ может быть использован в случаях, когда нельзя осуществить непосредственную конденсацию сложного эфира и анилина. Хинолинкарбоновые кислоты формулы (VI) можно получить из соответствующих сложных эфиров формулы (II) путем кислотного гидролиза, как описано ниже. Эфиры хинолинкарбоновых кислот (II) можно получить пособами, приведенными в примерах 5-8 ниже. Хинолинкарбоновые кислоты формулы (VI) могут быть получены способом, приведенном в примере 9 ниже. Все воплощения изобретения, как они раскрыты в формуле изобретения, включены в настоящее описание. Следующие примеры направлены на иллюстрацию изобретения, но не ограничивают его. Пример 1. N-Этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид (способ А). N-Этиланилин (3,0 г, 25 ммоль) растворяют в 80 мл толуола, после чего отгоняют около 30 мл растворителя для того, чтобы получить безводный раствор. К указанному кипящему раствору добавляют этиловый эфир 1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты (2,7 г, 10 ммоль). Этанол, образующийся во время реакции, отгоняют вместе с некоторым количеством толуола, примерно в течение 4 часов. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок собирают, промывают холодными толуолом и гексаном, а затем сушат, что дает названное соединение (2,8 г), выход 80%. 1Н ЯМР (СDСl3):
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197481/2197481-9t.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197010/8226.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
1,2-дигидро-4-гидрокси-5-фтор-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир,
1,2-дигидро-4-гидрокси-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир. Пример 6. 1,2-Дигидро-4-гидрокси-5-трифторметил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-кислоты этиловый эфир. 2-Фтор-6-(трифторметил)бензонитрил (10 г, 53 ммоль) нагревают при 40oС в автоклаве в безводном метиламине (200 мл) в течение 2 дней. Избытку метиламина дают упариться и полученное твердое вещество серого цвета растворяют в дихлорметане (200 мл) вместе с 4-аминопиридином (0,1 г) и триэтиламином (3,3 мл, 26 ммоль). К указанному охлажденному раствору медленно добавляют этилмалонилхлорид (8,8 г, 60 ммоль). Раствор перемешивают 4 часа и затем обрабатывают, что дает сироп желтоватого цвета. Сироп растворяют в 100 мл абсолютного этанола и добавляют метилат натрия (5,4 г, 0,1 моль). Через 1 час растворитель удаляют и остаток обрабатывают с помощью дихлорметана и воды. Образовавшееся хинолиновое производное осторожно сушат и затем суспендируют в охлажденном безводном тетрагидрофуране (250 мл). Медленно добавляют гидрид натрия (4 г, 0,125 моль) и затем иодистый метил (10 мл, 0,15 моль). Смесь нагревают с обратным холодильником 6 часов, гасят водой и обрабатывают диэтиловым эфиром. Растворители удаляют и остаток (17,3 г) растворяют в смеси этанола (50 мл) и конц. соляной кислоты (10 мл). Раствор нагревают при 45oС в течение ночи, охлаждают и собирают осадок, что дает 8 г названного соединения. 1Н ЯМР (CDCl3):
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
![производные хинолина, патент № 2197481](/images/patents/273/2197016/948.gif)
Острый экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (аЕАЕ)
Для экспериментов использовали самок мышей SJL/N в возрасте 8 недель. Гомогенат мышиного спинного мозга (MSCH) получали из самок мышей С57В1/6 в возрасте от 8 до 12 недель. Ткань гомогенизировали во льду и разбавляли холодньм PBS. Неполный адъювант Фрейда, содержащий 1 мг/мл М. tuberculosis hominis H37Ra, эмульгировали с равным объемом MSCH с получением конечной концентрации MSCH, равной 10 мг/мл. Инокулят в объеме 0,1 мл инъецировали внутрикожно у основания хвоста. Токсин коклюша инъецировали внутрибрюшинно в 0 и на 3-й день после иммунизации. Лечение проводили перорально ежедневно с 3 по 12 день после иммунизации или с 3 по 7 и с 10 по 12 день. Контрольные животные получали физиологический раствор. Животных, по восемь в каждой дозовой группе, оценивали по клиническим признакам паралитического заболевания по шкале от 0 до 5 следующим образом: 0 - норма; 1 - слабый хвост; 2 - частичный паралич задних конечностей; 3 - паралич задних конечностей и хромота передних конечностей; 4 - двусторонний паралич задних и передних конечностей; 5 - смерть. Клинические показатели регистрировали на 7 день и ежедневно, начиная с 9 дня, до окончания эксперимента на 14 день. Лечебные эффекты рассчитывали как процент ингибирования клинических показателей по сравнению с контрольными животными, получавшими физиологический раствор. Индуцированный коллагеном артрит
Для экспериментов использовали самцов мышей DBA/1 в возрасте между 8 и 10 неделями. В 0 день мышей иммунизировали внутрикожно у основания хвоста бычьим коллагеном типа II (100 мкг/мышь) в полном адъюванте Фрейда. Лечение проводили перорально ежедневно с 3 по 7, с 10 по 14, с 17 по 21, с 24 по 28 и с 31 по 35 день. Через пятнадцать дней после иммунизации мышей проверили на наличие признаков артрита. Животных проверяли три раза в неделю. Каждый второй или третий день отдельные лапы артритных животных оценивали по шкале от 0 до 4 (0 - нет артрита; 1 - артрит в одном из межфаланговых, плюснефаланговых или межзапястных суставов; 2 - два артритных сустава; 3 - три артритных сустава; 4 - как 3, но более сильное покраснение и опухание лапы). Показатели по каждой лапе складывали с получением максимально достижимого показателя для каждой мыши, равного 16. Индуцированное овальбумином воспаление легких
Для экспериментов использовали самок мышей С57В1/6 в возрасте от 10 до 14 недель, 10 мышей на группу. Мышей сенсибилизировали овальбумином (ОА) в гидроксиде алюминия в объеме 0,2 мл, инокулированного внутрибрюшинно. Лечение проводили с 0 по 16 день. Контрольные мыши получали физиологический раствор. Через четырнадцать дней после ОА сенсибилизации мышей в течение 20 минут подвергали воздействию аэрозоля ОА в физиологическом растворе 1,5% мас. /об. при помощи распылителя. Контрольных животных с введением наполнителя подвергали воздействию физиологического раствора. Через семьдесят два часа после ведения ОА/наполнителя мышам давали наркоз и дважды проводили бронхоальвеолярное промывание путем закапывания 0,5 мл ледяного солевого фосфатного буфера (PBS) в легкие. Определяли общие количества клеток и дифференциальные расчеты проводили на основе идентификации эозинофилов, моноцитов/альвеолярных макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов. Инфильтрацию лимфоцитов в легочную ткань оценивали при помощи гистохимических методов на замороженных участках легких с использованием тетрагидрохлорида диаминобензидина (DAB). Тератогенные эффекты у крыс
Соединения вводили самкам крыс подкожно в течение с 8 по 14 день беременности. Крысам делали кесарево сечение и проводили вскрытие трупа на 20 день после оплодотворения. Зародыши исследовали на наличие внешних и внутренних отклонений. Болевой синдром гончих (BPS)
Соединения вводили гончим собакам внутривенно. Дозы вводили последовательно в течение 5 дней. Оценивали наличие у собак клинических и лабораторных признаков болевого синдрома, например лихорадки, увеличения скорости оседания эритроцитов (ESR), щелочного фосфата (АР), индукции белков острой фазы и васкулита. Предпочтительными соединениями являются N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-бром-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид и N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, называемые далее соединениями В, С, D и Е соответственно. Рохинимекс и N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, называемые далее соединениями F и G соответственно, включены в качестве эталонных соединений (см. табл.1-3). Эффективные количества соединений формулы (I) предпочтительно вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, при помощи известных путей введения в составе обычных фармацевтических композиций, включающих эффективное количество активного ингредиента и подходящий фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут находиться в разнообразных формах, например в форме растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, капсул и порошков, предназначенных для перорального введения, стерильных растворов для парентерального введения, суппозиториев для ректального введения или подходящих составов для местного нанесения. Общепринятые методы выбора и приготовления подходящих фармацевтических составов описаны, например, в "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design", M.B.Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Предполагается, что подходящая ежедневная доза для использования для лечения MS варьируется от 0,0005 мг/кг до около 10 мг/кг веса тела, в частности от 0,005 до около 1 мг/кг веса тела, в зависимости от специфических условий лечения, возраста и веса конкретного пациента и реакции конкретного пациента на лечение. Точные индивидуальные дозировки, также как и ежедневные дозировки, будут определяться в соответствии со стандартными медицинскими принципами по назначению врача. Для повышения стабильности или облегчения введения лекарственного средства вводят различные добавки, фармацевтические композиции могут также содержать дополнительные терапевтически пригодные вещества, отличные от соединения формулы (I).
Класс C07D215/56 с атомами кислорода в положении 4
Класс C07D491/056 с двумя или более атомами кислорода в качестве гетероатомов в кислородсодержащем кольце
Класс A61K31/4704 2-хинолиноны, например карбостирил
Класс A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний