триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция
Классы МПК: | C07D255/02 не конденсированные с другими кольцами A61K31/55 содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол |
Автор(ы): | РУГГЬЕРО Даньель (FR), ВЬЕРНСПЕРГЕР Никола (FR), ПАТЕРО Жерар (FR), МУАНЕ Жерар (FR) |
Патентообладатель(и): | МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1999-01-11 публикация патента:
27.01.2003 |
Описываются новые производные триазепинона общей формулы I, где R означает метильную группу; R1 и R2 - независимо C1-8 алкил; R3 и R4 - водород, их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антигликативным действием. Новые соединения могут быть использованы для лечения диабета и связанных с ним осложнений. 3 с. и 1 з.п. ф-лы.
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197483/2197483-1t.gif)
Формула изобретения
1. Триазепиноны общей формулы I![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197483/2197483-14t.gif)
где R означает метильную группу;
R1 и R2 независимо друг от друга означают С1-С8алкил;
R3 и R4 означают водород,
и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. 2. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-амино-4-диметиламино-7-метил-5,7-дигидро(1,3,5)триазепин-6-он или его соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. 3. Способ получения триазепинонов формулы I по п. 1, заключающийся в том, что
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197483/2197483-15t.gif)
подвергают взаимодействию с бигуанидом формулы III
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197483/2197483-16t.gif)
где R, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п. 1. 4. Фармацевтическая композиция, обладающая антигликативным действием, включающая в качестве действующего вещества соединение по п. 1 или 2.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новым триазепиновым производным, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям. В частности, изобретение относится к новым триазепиновым производным, пригодным для применения в терапии для ингибирования взаимодействия глюкозы или продуктов ее окисления (![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197483/2197483-3t.gif)
где R выбирают из группы, включающей атом водорода, метильную группу и группу формулы:
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197483/2197483-4t.gif)
и R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей:
а) атом водорода,
б) С1-С8 алкил, циклоС3-С8 алкил, циклоС3-С8 алкилС1-С8 алкил, циклоС3- С8 алкилоксиС1 - С8 алкил, циклоС3 - С8 алкилС1 - С8 алкоксиС1 -С8 алкил, С1-С8 алкоксиС1-С8 алкил, С1-С8 гидроксиалкил, C6-С14 арил, С6-С14 гетероарил, гетероС6-С14 арилС1-С8 алкил, С6-С14 арилС1-С8 алкил, С6-С14 арилС1-С8 алкил-С6-С14 арил, С6-С14 арилоксиС1-С8 алкил или С6-С14 арилС1 - С8 алкилоксиС1 - С8 алкил, причем различные арильные, циклоалкильные и гетероарильные группы сами могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С8 алкильную группу, С1-С8 алкоксигруппу, галоген, выбранный из фтора, хлора, брома и йода, и трифторметоксигруппу, гидроксил, циано-, нитро-, аминогруппу, карбамоил, C1-С8 алкиламиногруппу, С1- С8 алкилтиоС1 - С8 алкилсульфинил, С1 -С8 алкилсульфонил, сульфониламино- или сульфамоилС1-С8 алкилкарбониламиногруппу, а также две из этих групп могут образовывать метилендиоксигруппу, причем R1 и R2, а также R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать группу общей формулы:
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197483/2197483-5t.gif)
где n равно числу от 1 до 4, а Х выбирают из группы, включающей -СН2-, -О-, -S-, -NH- и -NR"-, где R" имеет значения, указанные для R1 в п. б), в) группу формулы
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197483/2197483-6t.gif)
где Q обозначает линейную или разветвленную С2-С14 алкиленовую группу,
R5 и R6 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей атом водорода и группу, указанную выше в п. б), причем R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, также могут образовывать группу общей формулы (1);
г) фрагмент бициклического амина сконденсированного или мостикового типа, и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. С1-С8 алкильные группы могут быть линейными или разветвленными. В качестве примеров можно назвать метильную, этильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную и пентильную группы. Аналогично этому C1-С8 алкоксигруппы могут быть линейными или разветвленными. В качестве примеров можно назвать метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси- и пентоксигруппы. Следует отметить, что понятие "арильная группа" относится к моноциклической, бициклической или трициклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода. В качестве примеров арильной группы можно назвать фенильную,
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197004/946.gif)
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197483/2197483-7t.gif)
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197483/2197483-8t.gif)
Соединения общей формулы (I) имеют основные атомы азота и могут образовывать соли с неорганическими или органическими кислотами. Примеры кислотно-аддитивных солей соединений общей формулы (I) включают такие фармацевтически приемлемые соли, как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, сукцинат, малеат, фумарат, малат, тартрат и сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат и толуолсульфонат, но не ограничены указанными солями. Соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197483/2197483-9t.gif)
с бигуанидами общей формулы
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197483/2197483-10t.gif)
Бигуаниды формулы (III) описаны, в частности, в US 2455896, FR 2085665, FR 1518398, FR 2230347 и US 2961377. Эту реакцию можно проводить в спирте с низкой молекулярной массой (например, в метаноле) или более предпочтительно в воде. Строение полученных соединений подтверждали 1H-, 15N- и 13С-спектроскопией. В приведенных ниже примерах проиллюстрировано получение соединений формулы (I). Пример 1
Получение 2-амино-4-диметиламино-7-метил-5.7-дигидро(1,3,5)триазепин-6-она (и его гидрохлорида)
25,8 г (0,2 моля) основания N,N-диметилбигуанидида (метформин) и 100 мл воды вносят в трехгорлую колбу объемом 250 мл. По завершении растворения раствор охлаждают и, поддерживая внутреннюю температуру в интервале от 0 до +5oС, вливают 34 мл (0,210 моля) водного 40%-ного раствора метилглиоксаля (пирувальдегид). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при +5o С. При этом образуется кристаллический осадок. Смесь перемешивают еще в течение 4 ч при +20o С. Продукт отфильтровывают через воронку из оплавленного стекла, промывают водой и сушат в вакууме. Таким путем получают 18,2 г продукта (выход: 50%) с окраской, изменяющейся от светло-кремовой до белой, tпл 264-266oС (банк
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197483/2197483-11t.gif)
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197483/2197483-12t.gif)
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197021/945.gif)
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197483/2197483-13t.gif)
Из приведенной схемы следует, что 50% AGE-продуктов в организме, ответственных за хронические связанные с диабетом осложнения, образуются в результате реакций, включающих глиоксаль. Ценность соединений формулы (I) состоит в том, что они обладают способностью ингибировать так называемые реакции Майлларда путем "утилизации"
![триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2197483](/images/patents/273/2197021/945.gif)
Класс C07D255/02 не конденсированные с другими кольцами
Класс A61K31/55 содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол