-(1-пиперазинил)ацетамидопроизводные аренкарбоновой кислоты, способ их получения, фармацевтические композиции, способы лечения
| Классы МПК: | C07D295/15 к ациклической насыщенной цепи A61K31/495 содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин |
| Автор(ы): | МУАНЕ Жерар (FR), БОТТОН Жерар (FR), ПАТЕРО Жерар (FR), ДОАР Лилиан (FR), КЕРГОА Мишелин (FR), МЕСАНЖО Дидье (FR), БАЙЕРЕР Дональд Д. (US) |
| Патентообладатель(и): | МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1998-06-08 публикация патента:
20.02.2003 |
Изобретение относится к новым ![<img src=]()
-(1-пиперазинил)ацетамидопроизводные аренкарбоновой кислоты, способ их получения, фармацевтические композиции, способы лечения, патент № 2198881" SRC="/images/patents/272/2198007/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-(1-пиперазинил)ацетамидопроизводным аренкарбоновой кислоты общей формулы I, в которой Ar выбран из моно-, би- или трициклической арильной группы, имеющей от 6 до 14 атомов углерода, возможно замещенный С1-С6 алкокси, галоидом или CF3; R1, R2, R3 независимо выбраны из Н, С1-С8 алкила, С3-С8 циклоалкил (С1-С6) алкила; А, В,С и D представляют= СН-; R4, R5 и R6 независимо Н, С1-8 алкокси, С3-С8 циклоалкокси, галоид, С1-С6 алкилтио или два из этих радикалов могут образовать фенил, сконденсированный с кольцом, к которому они присоединены; или их сольфатам, фармацевтически приемлемым солям. Соединения I пригодны для лечения инсулиннезависимого диабета. 6 с. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл. ![<img src=]()
-(1-пиперазинил)ацетамидопроизводные аренкарбоновой кислоты, способ их получения, фармацевтические композиции, способы лечения, патент № 2198881" SRC="/images/patents/272/2198881/2198881-1t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20
Формула изобретения
1.в которой Аr выбран из моно-, би- или трициклической арильной группы, имеющей от 6 до 14 атомов углерода, необязательно имеющей от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей (С1-С6)алкокси, галоид и трифторметил;
R1, R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей атом водорода, (С1-С8)алкил и (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил;
А, В, С и D представляют собой группу =СН-;
R4, R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей атом водорода, (C1-C8)aлкокси, (С3-С8)циклоалкокси, галоид и (C1-С6)алкилтио, при этом две из этих групп могут образовать фенильное кольцо, сконденсированное с кольцом, к которому они присоединены,
а также их сольваты и фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере одна из групп R4, R5 и R6 представляет собой C1-С6алкоксигруппу. 3. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие ароматического амина общей формулы (II)
в которой А, В, С, D, R1, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанные значения;
R7 выбран из группы, включающей атом водорода, С1-С6алкил и бензил, с галоидангидридом галогензамещенной карбоновой кислоты формулы (III)
в которой R2 и R8 имеют вышеуказанные значения;
Hal обозначает хлор или бром,
с получением соединения формулы (IV)
в которой А, В, С, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и Hаl имеют вышеуказанные значения,
и взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (V)
в которой Аr имеет вышеуказанное значение,
в присутствии основного агента с получением соединения формулы (VI)
в которой Аr, А, В, С, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют вышеуказанные значения,
и в случае, если R7 обозначает алкил, гидролиз этого соединения с получением соединения формулы (I), а в случае, если R7 обозначает бензил, гидрогенолиз этого соединения с получением соединения формулы (I). 4. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения инсулиннезависимого диабета, включающая эффективное количество соединения по п.1. 5. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения инсулиннезависимого диабета, включающая эффективное количество соединения по п.2. 6. Способ лечения инсулиннезависимого диабета, включающий введение человеку, страдающему диабетом, эффективного количества соединения по п.1. 7. Способ лечения инсулиннезависимого диабета, включающий введение человеку, страдающему диабетом, эффективного количества соединения по п.2.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новымв которой Ar выбран из моно-, би- или трициклической арильной группы, имеющей от 6 до 14 атомов углерода,
гетероароматической группы, выбранной из пиридила, пиримидинила, пирролила, фурила, тиенила, хинолила, индолила, бензотиенила, бензофурила, бензопиранил, бензотиопиранила, дибензофурила, карбазолила и бензотиазинила,
причем остаток Аr может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С8алкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, C1-С8алкокси,
(C3-C8)циклоалкилокси(C1-C6)aлкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкилокси,
(С3-C8)-циклоалкил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, С6-С14арил, С6-С14гетероарил, (С6-С14)гетероарил (С1-С6)алкил, (С6-С14)арил(С1-С6)алкил,
(C6-C14)apил (C1-C6)aлкил(C6-C14)aрил, С6-С14арилокси, (С6-С14)арилокси(С1-С6)алкил, (С6-С14)арил(С1-С6)алкилокси, (С6-С14)-арил(С1-С6)алкилокси(С1-С6)алкил, галоид, трифторметил, трифторметокси, циано, гидрокси, нитро, амино, карбокси, (C1-С6)алкоксикарбонил, карбамоил, (С1-С8)алкилтио, (C1-С8)алкилсульфинил, (С1-С8)алкилсульфонил, сульфоамино, (C1-C8)aлкилcyльфoнилaминo, сульфамоил и (С1-С8)алкилкарбониламино, или два из этих заместителей образуют метилендиоксигруппу, за исключением из значений для остатка Аr 4-карбоксифенильной и замещенной 4-карбоксифенильной группы,
R1, R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей атом водорода,
С1-С8алкил, (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкил, циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, (С3-С8)циклоалкил (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкилокси (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкил, С6-С14арил,
С6-С14гетероарил, (С6-С14)-гетероарил (С1-С6)алкил, (С6-С14)арил (C1-С6)алкил, (С6-С14)арил (С1-С6)алкил (С6-С14)арил, (С6-С14)арил (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкил и (С6-С14)арилокси (С1-С6)алкил,
A, В, С и D представляют собой группы =СН-, причем один или два из этих остатков могут представлять собой также атом азота,
R4, R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей: атом водорода,
С1-С6алкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, С1-С8алкокси, (С3-С8)циклоалкилокси(С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкилокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил,
С6-С14арил, (С6-С14)арил(С1-С6)алкил, (С6-С14)-арил(С1-С6)алкил(С6-С14)арил, (С6-С14)арилокси, (С6-С14)арилокси(С1-С6)алкил, (С6-С14)арил(С1-С6)алкокси, (С6-С14)арил(С1-С6)алкилокси(С1-С6)алкил, галоид, трифторметил, трифторметокси, циано, карбокси, гидрокси, нитро, амино, (С1-С6)алкоксикарбонил, карбамоил, (С1-С6)алкилтио, (С1-С8)алкилсульфинил, (C1-C8) алкилсульфонил, сульфоамино, (С1-С8)алкилсульфониламино, сульфамоил и (С1-С8)алкилкарбониламино,
при этом две из этих групп могут образовать метилендиоксигруппу или фенильное кольцо, сконденсированное с кольцом, к которому они присоединены, при этом различные арильные группы сами могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С8алкил, С1-С8алкокси, галоид, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, нитро и амино, а также их сольваты и фармацевтически приемлемые соли. В качестве примера арильной группы можно назвать фенил,
в которой А, В, С, D, R1, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанные значения, a R7 означает атом водорода, С1-С6алкильную или бензильную группу, с галогенангидридом галогензамещенной карбоновой ксилоты общей формулы (III):
в которой R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, a Hal обозначает атом хлора или брома, с получением соединения общей формулы (IV):
в которой А, В, С, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и Hаl имеют вышеуказанные значения, и взаимодействие соединения общей формулы (IV) с соединением общей формулы (V):
в которой Аr имеет вышеуказанное значение, в присутствии основного агента, такого как триэтиламин, с получением соединения общей формулы (VI):
в которой Аr, А, В, С, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют вышеуказанные значения. В том случае, если R7 обозначает алкильную группу, соединение общей формулы (VI) может быть подвергнуто гидролизу с использованием обычных кислот или оснований с получением соединения общей формулы (I). В том случае, если R7 обозначает бензильную группу, соединение общей формулы (VI) может быть подвергнуто гидрогенолизу в присутствии катализатора, такого как палладий на активированном угле, с получением соединения общей формулы (I). Соединения формул (II) и (V) известны или могут быть получены известными методами. Так, в частности, соединения формулы (II) описаны в Organic Preparation and Procedures International, 13, 189, 1981. Соединения формулы (V) могут быть получены по методу, описанному у R. Ratouis и др. (J. Med. Chem., 8, 104, 1965) или у Prelog и др. (Collection Czechoslov. Chem. Communications, 6, 211, 1934). Например, соединение (VI), в котором R7 обозначает алкильную группу, может быть подвергнуто гидролизу в присутствии основного агента, такого как разбавленный раствор гидроксида натрия. Энантиомеры соединений формулы (I) могут быть выделены путем последовательной перекристаллизации соли кислоты (I) с оптически активным основанием в растворителях, таких как ацетон, этилацетат или изопропанол, с последующим вытеснением из соли в оптически активную кислоту неорганической или органической кислотой обычным методом. Благодаря их гипогликемическому действию и нетоксичности в активных дозах соединения по изобретению могут применяться при лечении диабета, в частности инсулиннезависимого диабета. Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения по изобретению. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть представлены в форме, предназначенной для парентерального, орального, ректального, чрескожного введения и введения через слизистую. Они могут быть представлены в форме инъецируемых растворов или суспензий либо в форме лекарственных препаратов в соответствующих емкостях, содержащих несколько доз лекарственного средства, в форме таблеток без покрытия или с покрытием, таблеток с сахарным покрытием, капсул, в том числе твердых желатиновых капсул, пилюль, крахмальных облаток, порошков, суппозиториев или ректальных капсул, растворов или суспензий для чрескожного применения в полярном растворителе или в форме средств для применения через слизистую. Приемлемыми наполнителями для таких применений являются производные целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, карбонаты щелочно-земельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы или лактоза для твердых форм. Предпочтительными наполнителями для ректального введения являются масло какао или стеараты полиэтиленгликоля. Наиболее предпочтительными наполнителями для парентерального введения являются вода, водные растворы, физиологический раствор или изотонические растворы. Доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от терапевтических показаний и пути введения лекарственного средства, а также от возраста и веса пациента. В приведенных ниже примерах проиллюстрировано получение соединений формулы (I) и промежуточных соединений формул (II) и (IV). А. Пример получения соединения формулы (II)
Получение метил-2-циклогексилметиламино-5-метоксибензоата
17,6 г метил-5-метоксиантранилата, 11,8 мл циклогексанкарбоксальдегида и 2 г 10%-ного палладия на активированном угле (50% воды) вводят в 200 мл метанола в 1-литровом аппарате гидрогенизации. В этом аппарате создают атмосферу азота и его содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После этого добавляют 300 мл дихлорметана, палладий на активированном угле отделяют путем фильтрации и полученный фильтрат концентрируют под вакуумом. Полученное масло кристаллизуют из смеси этанола (200 мл) и воды (50 мл), получая 25,4 г желтого твердого вещества с tпл 58-60oС. ИК (КВг): 1683 см-1 (С=O), 1528-1 (С=O). 1H-ЯМР (СDСl3, 200 МГц):
Получение 4-хлор-2-(хлорацетамидо)бензойной кислоты
25,5 мл хлорацетилхлорида добавляют по каплям при перемешивании к 50 г 2-амино-4-хлорбензойной кислоты в 600 мл диоксана, поддерживая температуру реакционной смеси на уровне 20oС. Перемешивание продолжают в течение 2 ч при комнатной температуре и после этого добавляют 1200 мл воды. Целевой продукт осаждают, смесь перемешивают в течение 1 ч, фильтруют и затем полученное твердое вещество промывают водой. После сушки получают 60,7 г 4-хлор-2-(хлорацетамидо)бензойной кислоты с tпл 194-196oС. ИК: 1676 см-1 (С=O). 1H-ЯМР (d6-ДМСО, 200 МГц):
Получение 4-хлор-2- {[4-(2-метоксифенил)-1-пипразинил]-ацетамидо} бензойной кислоты
15 г 4-хлор-2-(хлорацетамидо) бензойной кислоты добавляют при перемешивании и комнатной температуре к 11,6 г 1-(2-метоксифенил)пиперазина и 17 мл триэтиламина в 120 мл диметилформамида (ДМФ). Реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 48 ч при комнатной температуре и затем в нее добавляют 500 мл воды. Экстрагируют дихлорметаном (3 раза порциями по 300 мл). Растворитель выпаривают под вакуумом и полученное твердое вещество снова растворяют в 300 мл 2н. водного раствора гидроксида натрия. Раствор промывают диэтиловым эфиром (3 раза порциями по 300 мл) и водную фазу затем подкисляют уксусной кислотой. Твердое вещество кристаллизуют и после фильтрации получают 22,5 г сырого продукта. После перекристаллизации из диоксана получают 21,1 г 4-хлор-2-{ [4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил] ацетамидо} бензойной кислоты в виде белого твердого вещества с tпл 218-220oС. ИК: 1699 см-1 (С=O), 1673 см-1 (С=O). 1H-ЯМР (СF3СООВ):
Получение 2- {[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]ацетамидо} -4,5-(метилендиокси) бензойной кислоты
15 г 2-(хлорацетамидо)-4,5-(метилендиокси)бензойной кислоты добавляют при перемешивании и комнатной температуре к 10,5 г 1-(4- фторфенил)пиперазина и 16,2 мл триэтиламина в 150 мл ДМФ. Реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 48 ч при комнатной температуре. Добавляют 3,5 мл уксусной кислоты и медленно добавляют 150 мл воды. Кислота кристаллизуется, и ее разбавляют 300 мл воды. Смесь перемешивают в течение 30 мин, фильтруют и полученное твердое вещество промывают водой. После перекристаллизации из смеси диоксана с ДМФ получают 14,9 г 2- {[4-(4-фторфенил) -1-пипразинил] ацетамидо} -4,5- (метилендиокси) бензойной кислоты с tпл 254-256oС. ИК (КВг): 1654 см-1 (С=O). 1H-ЯМР (СF3СООD, 200 МГц):
Анитидиабетическую активность соединений формулы (I) при оральном введении определяли на экспериментальной модели инсулиннезависимого диабета, вызванного у крысы стрептозотоцином. Инсулиннезависимый диабет моделируют на крысах путем инъекции стрептозотоцина новорожденным (в день появления на свет). Возраст больных диабетом крыс, на которых проводились исследования, составлял восемь недель. Начиная со дня их появления на свет и до дня эксперимента животных содержали в виварии при температуре в пределах от 21 до 22oС и при фиксированном цикле день/ночь (продолжительность световой фазы с 7 до 19 ч; продолжительность темновой фазы с 19 до 7 ч). Животных содержали на поддерживающей диете, при этом вода и корм предоставлялись по желанию, но за 2 ч перед опытом корм убирали (постабсорбционное состояние). Крысам орально вводили в течение дня тестируемый продукт. Через два часа после последнего введения и по истечении 30 мин после анастезии животных пентабарбиталом натрия (нембутал) из кончика хвоста брали образцы крови в количестве 300 мкл. Полученные основные результаты представлены в таблице IV. Эти результаты свидетельствуют о том, что соединения формулы (I) эффективно снижают гликемию у животных, больных диабетом. Приведенные результаты выражены в процентах изменения гликемии в день Д4 (4 дня лечения) в сравнении с первым днем Д0 (до лечения).
Класс C07D295/15 к ациклической насыщенной цепи
Класс A61K31/495 содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин
