производные трициклического триазолобензазепина, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения

Формула изобретения

1. Производные трициклического триазолобензазепина, представленные формулой (I), их фармакологически приемлемая соль или сольват



где R¹ представляет атом водорода или С_1-4алкил;

R² и R⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода, С_1-4алкил или метокси;

R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют: (а) атом водорода; (c) гидроксильную группу; (d) формил; (e) С_1-12алкил, который может быть замещен атомом галогена; (f) С_2-12алкенил, который может содержать одну углерод-углерод двойную связь, и может быть замещен (1) атомом галогена, (2) циано, (3) -COR⁹, где R⁹ представляет C_1-6алкил, (4) -COOR¹⁰, где R¹⁰ представляет атом водорода или C_1-6алкил, (5) -CONR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹², которые могут быть одинаковыми или различными, представляют (i) атом водорода, (ii) C_1-6алкил, который замещен амино, замещенным C_1-4алкилом, фенилом, необязательно замещенным С_1-4алкилом, который замещен насыщенным шестичленным гетероциклическим кольцом, содержащим два атома азота (атомы азота замещены C_1-4алкилом), или ненасыщенным шестичленным гетероциклическим кольцом, (iii) фенил, который замещен карбоксилом, или (iv) ненасыщенное пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо; (6) ненасыщенным шестичленным гетероциклическим кольцом, которое может быть замещено С_1-4алкилом, или изохинолилом; (g) С_1-12алкокси, который может быть замещен: (2) гидроксильной группой, (3) циано, (5) фенилом, (6) С_1-4алкокси, (7) фенокси, (8) амино, который может быть замещен _1-4алкилом, (9) -COR¹³, где R¹³ представляет C_1-6алкил, фенил, замещенный атомом галогена или С_1-4алкокси, или фенил С_1-4алкил, (10) -COOR¹⁴, где R¹⁴ представляет атом водорода или C_1-6алкил, (11) -CONR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или C_1-6алкил, который может быть замещен ненасыщенным шестичленным гетероциклическим кольцом, или (12) насыщенным шестичленным гетероциклическим кольцом, которое может быть замещено С_1-4алкилом или фенил С_1-4алкилом; (h) -C=N-OR¹⁶, где R¹⁶ представляет атом водорода, C_1-6алкил или фенил С_1-4алкил; (i) -(CH₂)_mOR¹⁷, где m представляет целое число от 0 до 4, а R¹⁷ представляет С_1-6алкил; (k) -(CH₂)_jCOOR¹⁹, где j представляет целое число от 0 до 4, а R¹⁹ представляет C_1-6алкил; (l) -(CH₂)_p-NR²⁰R²¹, где р представляет целое число от 1 до 4, а R²⁰ и R²¹, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют (1) атом водорода, (2) C_1-6алкил, который может быть замещен амино, замещенным С_1-4алкилом, (3) фенил С_1-4алкил, (4) -COR²², где R²² представляет С_1-4алкил, который может быть замещен карбоксилом, или (5) -SO₂R²³, где R²³ представляет С_1-4алкил или фенил, который может быть замещен атомом галогена; (m) -(CH₂)_q-CONR²⁴R²⁵, где q представляет целое число от 0 до 4, а R²⁴ и R²⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода, ненасыщенное шестичленное гетероциклическое кольцо, или C_1-6алкил, который может быть замещен ненасыщенным шестичленным гетероциклическим кольцом, или, в другом варианте, R²⁴ и R²⁵ могут образовывать насыщенное шестичленное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, (причем гетероциклическое кольцо может образовывать бициклическое кольцо, конденсируясь с другим кольцом); и (n) -NR²⁶R²⁷, где R²⁶ и R²⁷, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или -COR²⁸, где R²⁸ представляет C_1-6алкил, или фенил, который замещен С_1-4алкилом или C_1-6алкокси, замещенными фенилом;

R³¹ и R³², которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или C_1-6алкил; и

Q представляет группу, выбранную из следующих групп (i)-(iv), или атома галогена, или С_1-6алкокси:





где R³³ представляет C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкокси, необязательно замещенным C_1-6алкокси; фенил, который замещен С_1-6алкокси или нитро;

R³⁴ представляет С_1-16алкил, который может быть замещен атомом галогена, карбоксилом или фенилом, замещенным C_1-6алкокси, фенил, который может быть замещен амино, или ненасыщенное шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо;

R³⁵ представляет водород;

R³⁶ представляет C_1-6алкил, который замещен ди С_1-4алкиламино; R³⁷ и R³⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют C_1-6алкил, при условии, что группа -CR³²R³²Q не представляет C_1-6алкил, замещенный атомом галогена или C_1-6алкокси.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет атом водорода, R², R³, R⁴ и R⁵ представляют атом водорода или (g) С_1-12алкокси.

3. Соединение по п.1, где R¹, R² и R⁵ представляют атом водорода, R³ и R⁴ представляют атом водорода или (g) С_1-12алкокси.

4. Соединение по п.1, где R¹, R², R⁴ и R⁵ представляют атом водорода, R³ представляет (g) С_1-12алкокси.

5. Соединение по п.1, где R¹, R², R³ и R⁵ представляют атом водорода, R⁴ представляет (g) С_1-12алкокси.

6. Соединение по п.1, представленное формулой (Iа), или его фармакологически приемлемая соль или сольват



где R⁴¹ и R⁴², которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода, гидроксил, C_1-6алкокси или C_1-6алкил, который может быть замещен атомом галогена;

R³¹, R³² и Q имеют указанные в п.1 значения, при условии, что группа -CR³¹R³²Q не представляет C_1-6алкил, замещенный атомом галогена или C_1-6алкокси.

7. Соединение по п. 6, где R⁴¹ и R⁴² представляют C_1-6-алкокси, а Q представляет группу (i).

8. Соединение по п.1, представляющее собой

2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-ди-оксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин,

2-(1-{ 1,3-диэтокси-2-пропоксикарбонилокси)-2-метилпропил)-7,8-диметокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с]-[1]бензазепин

2-(1-(1,3-диэтокси-2-пропоксикарбонилокси)-2-метилпропил)-8-изопропокси-7-метокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-три-азоло[4,5-с][1]бензазепин, или

8-изопропокси-2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-7-метокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-триаэоло[4,5-с][1]-бензазепин,

или их соли или сольваты.

9. Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний, включающая соединение по любому из пп.1-8, или его фармакологически приемлемую соль, или сольват.

10. Способ лечения аллергического заболевания, включающий введение млекопитающему соединения по любому из пп.1-8, или его фармакологически приемлемой соли, или сольвата, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

11. Соединение по любому из пп.1-8, или его фармакологически приемлемая соль, или сольват, в качестве активного начала для получения терапевтического агента для лечения аллергических заболеваний.

12. Соединение, представленное формулой (II), или его соль или сольват



где R⁵¹ представляет нитро или амино;

R⁵² представляет атом водорода или защитную группу для карбоксила;

Q, R² - R⁵, R³¹ и R³² имеют указанные в п.1 значения, при условии, что группа -CR³¹R³²Q не представляет C_1-6алкил, замещенный атомом галогена или C_1-6алкокси.

13. Соединение, представленное формулой (II"), или его соль или сольват



где Q, R² - R⁵, R³¹, R³², R⁵¹ и R⁵² имеют указанные в п.1 и 12 значения, при условии, что группа -CR³¹R³²Q не представляет C_1-6алкил, замещенный атомом галогена или C_1-6алкокси.

14. Соединение, представленное формулой (VI), или его соль или сольват



где Q, R² - R⁵, R³¹, R³² и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения.

15. Соединение, представленное формулой (VI"), или его соль, или сольват



где Q, R² - R⁵, R³¹, R³² и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения.

16. Соединение, представленное формулой (VII), или его соль, или сольват



где R²-R⁵ и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значении.

17. Соединение, представленное формулой (VIII), или его соль, или сольват



где R⁶¹ представляет защитную группу для триазола;

R²-R⁶ и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения.

18. Способ получения соединения, представленного формулой (IIа")



где Q представляет группу (i), как определено в п.1;

R² - R⁵, R³¹, R³² и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения,

который включает стадии: (1) взаимодействия соединения, представленного формулой (V)



где R² - R⁵ и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения,

с соединением, представленным R³¹R³²C=O, где R³¹ и R³² имеют указанные в п. 1 значения; (2) взаимодействия соединения, полученного на стадии (1), с соединением, представленным R⁷¹-C(=O)-R⁷², где R⁷¹ и R⁷² каждый независимо представляет атом хлора, 4-нитрофенил или 1-имидазолил; и (3) взаимодействия соединения, полученного на стадии (2), с соединением, представленным R³³OH, где R³³ имеет указанные в п.1 значения.

19. Способ получения соединения, представленного формулой (IIа")



где Q представляет группу (i), как определено в п.1;

R² - R⁵, R³¹, R³² и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения,

который включает стадии: (1) взаимодействия соединения, представленного формулой (V)



где R² - R⁵ и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения,

с соединением, представленным R³¹R³²C=O, где R³¹ и R³² имеют указанные в п. 1 значения; и (2) взаимодействия соединения, полученного на стадии (1), с соединением, представленным HalCOOR³³, где Hal представляет атом галогена, а R³³ имеет указанные в п.1 значения, в присутствии карбоната щелочного металла и йодида щелочного металла.

20. Способ получения соединения, представленного формулой (IIа")



где Q представляет группу (i), как определено в п.1;

R² - R⁵, R³¹, R³² и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения,

который включает стадию взаимодействия соединения, представленного формулой (V)



где R² - R⁵ и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения,

с соединением, представленным формулой (IV)



где Hal представляет атом галогена;

Q представляет группу (i), как указано в п.1,

R³¹ и R³² имеют указанные в п.1 значения,

в присутствии неорганического основания и йодида щелочного металла.

21. Способ получения соединения, представленного формулой (VI")



где Q представляет группу (i), как определено в п.1;

R² - R⁵, R³¹, R³² и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения,

который включает стадии: (1) взаимодействия соединения, представленного формулой (VII)



где R² - R⁵ и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения,

с соединением, представленным R³¹R³²C=O, где R³¹ и R³² имеют указанные в п. 1 значения; (2) взаимодействия соединения, полученного на стадии (1), с соединением, представленным R⁷¹-C(=O)-R⁷², где R⁷¹ и R⁷² каждый независимо представляет атом хлора, 4-нитрофенил или 1-имидазолил; и (3) осуществления взаимодействия соединения, полученного на стадии (2), с соединением, представленным R³³ОН, где R³³ имеет указанные в п.1 значения.

22. Способ получения соединения, представленного формулой (VI")



где Q представляет труппу (i), как определено в п.1;

R² - R⁵, R³¹, R³² и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения,

который включает стадии: (1) взаимодействия соединения, представленного формулой (VII)



где R² - R⁵ и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения,

с соединением, представленным R³¹R³²C=O, R³¹ и R³² имеют указанные в п.1 значения; и (2) взаимодействия соединения, полученного на стадии (1), с соединением, представленным HalCOOR³³, где Hal представляет атом галогена, а R³³ имеет указанные в п.1 значения, в присутствии карбоната щелочного металла и йодида щелочного металла.

23. Способ получения соединения, представленного формулой (VI")



где Q представляет группу (i), как определено в п.1;

R² - R⁵, R³¹, R³² и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения,

который включает стадию взаимодействия соединения, представленного формулой (VII)



где R² - R⁵ и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения,

с соединением, представленным формулой (IV)



где Hal представляет атом галогена;

Q представляет группу (i), как указано в п.1;

R³¹ и R³² имеют указанные в п.1 значения,

в присутствии неорганического основания и йодида щелочного металла.

24. Способ получения соединения, представленного формулой (VIII)



где R² - R⁵, R⁵² и R⁶¹ имеют указанные в пп.1, 12 и 17 значения,

который включает стадию взаимодействия соединения, представленного формулой (IX)



где R² - R⁵ и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения, с соединением, представленным формулой (X)

R⁶¹-N₃ (Х)

где R⁶¹ имеет указанные в п.17 значения.

25. Способ по п.24, отличающийся тем, что исходное соединение, представленное формулой (IX), получают путем дегидрирования соединения, представленного формулой (XI)



где R²-R⁵, R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения.

26. Способ получения соединения, представленного формулой (VIII)



где R²-R⁵, R⁵² и R⁶¹ имеют указанные в пп.1, 12 и 17 значения,

который включает стадию взаимодействия соединения, представленного формулой (XII)



где М представляет литий, хлорид магния, бромид магния, йодид магния, бромид цинка, йодид цинка, бромид кадмия, йодид кадмия или медь;

R²-R⁵ имеют указанные в п.1 значения,

с соединением, представленным формулой (XIII)



где R⁵² и R⁶¹ имеют указанные в пп.12 и 17 значения.

27. Способ получения соединения, представленного формулой (XV)



где R² - R⁵, R⁵² и R⁶¹ имеют указанные в пп.1, 12 и 17 значения,

который включает стадию взаимодействия соединения, представленного формулой (XVI)



где R²-R⁵ и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения,

с соединением, представленным формулой

(X) R⁶¹-N₃ (X)

где R⁶¹ имеет указанные в п.17 значения.

28. Способ по п.27, отличающийся тем, что исходное соединение, представленное формулой (XVI), получают путем дегидрирования соединения, представленного формулой (XVII)



где R² - R⁵ и R⁵² имеют указанные в пп.1 и 12 значения.

29. Соединение, представленное формулой (IХа), или его соль, или сольват



где R⁴¹, R⁴² и R⁵² имеют указанные в пп.6 и 12 значения, при условии, что R⁴¹ и/или R⁴² не представляют атом водорода.

30. Соединение, представленное формулой (XVIa), или его соль, или сольват



где R⁴¹, R⁴², R⁵¹ и R⁵² имеют указанные в пп.6 и 12 значения.

Приоритет по пунктам:

29.09.1997 по пп.1-3, 6-11, 14-15 и 21-23;

04.03.1998 по пп.12-13, 16-17 и 24-30.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к производным трициклического триазолобензазепина, которые обладают противоаллергической активностью, в виде пролекарств, к промежуточным соединениям для их получения, к способам их получения и к противоаллергическим агентам.

Известный уровень

В последние годы было обнаружено, что аллергические реакции, вызываемые различными стимулами, такие как иммунологические реакции, можно подразделить на два типа реакций, т.е. немедленные реакции, которые возникают сразу после стимуляции, и замедленные реакции, которые возникают через несколько часов после стимулирования (см. , например, "Late Asthmatic Responces", P.M. O"brine, J. Dolovich and F.E. Hargreave, Am. Rev. Respir. Dis., 1987; 136; 740-751). Особенно важной стала проблема контроля последней реакции.

Клинические исследования показали, что существует немного лекарств, которые оказываются существенно эффективными в отношении ингибирования замедленных аллергических реакций. Таким образом, в медицине существует необходимость в создании лекарств, которые были бы терапевтически эффективны для снятия как немедленных, так и замедленных реакций.

Хромогликат натрия был известен как представитель лекарств для подавления немедленных и замедленных аллергических реакций. Это лекарство клинически вводят путем ингаляций, так как оно не действует при пероральном введении.

Однако введение путем ингаляций имеет такие недостатки, как сложность правильного введения лекарства малышам, младенцам и детям, а также затруднения при длительном введении лекарства пациентам, которые очень чувствительны к ингаляционным процедурам.

Таким образом, давно необходимо создать лекарства для перорального введения, которые могли бы ингибировать как немедленные, так и замедленные аллергические реакции, и отличались бы высокой эффективностью.

В последние годы в данной области проводилось множество исследований противоаллергических агентов и терапевтических агентов для лечения астмы. Изучавшиеся трициклические соединения, содержащие семичленное кольцо, включают производные дибензоксепина (Японские патентные выложенные заявки 10784/1988 и 78292/1993 и Journal of Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol. 39, No. 10, p. 2724 и р. 2729 (1991)), производные дибензоксазепина (Японские патентные выложенные заявки 184963/1991, 211071/1992, и 65257/1993 и ЕР 5180720), и производные дибензоциклогептена (WO 93/13068). Далее, производные трициклического бензазепина и производные трициклического бензотиазепина раскрыты в ЕР 0686636, WO 95/18130, и WO 97/00258.

Между тем, методика использования пролекарств была известна как одно из средств, которые повышают биологическую доступность лекарственных препаратов (Keiko Toyo Seizai No Sekkei To Hyoka (Design and Assay of Oral Preparation): edited by Mitsuru Hashida, Yakugyo Jiho Co., Ltd., pp.216-231 (1995)). Химическая модификация карбоксильных, гидроксильных, амино и других групп лекарств с помощью сложноэфирных, амидных, ацетальных или других связей может улучшить биологическую доступность лекарственных препаратов. Однако до сих пор не было каких-либо сообщений о каких-либо 1,2,3-триазол-модифицированных пролекарствах.

Краткое содержание изобретения

Авторы настоящего изобретения синтезировали производные трициклического триазолобензазепина с химически модифицированным триазольным кольцом, и обнаружили, что эти производные обладают превосходной биологической доступностью по сравнению с соответствующими триазолобензазепинами.

В одном аспекте настоящего изобретения предложены производные трициклического триазолобензазепина в качестве пролекарств, представленные формулой (I), и их фармакологически приемлемые соли и сольваты:



где R¹ представляет атом водорода, гидроксильную группу, С_1-4алкил или фенил С_1-4алкил;

R², R³, R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковы или различны, представляют любой из (а) - (n):

(a) атом водорода;

(b) атом галогена;

(c) необязательно замещенную гидроксильную группу;

(d) формил;

(e) С_1-12алкил, который может быть замещен атомом галогена;

(f) С_2-12алкенил, который может содержать одну или более из углерод-углерод двойных связей, и может быть замещен

(1) атомом галогена,

(2) циано;

(3) -COR⁹, где R⁹ представляет атом водорода или C_1-6алкил,

(4) -COOR¹⁰, где R¹⁰ представляет атом водорода или C_1-6алкил,

(5) -CONR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹², которые могут быть одинаковы или различны, представляют (i) атом водорода,

(ii) C_1-6алкил, который может быть замещен амино, необязательно замещенным С_1-4алкилом, фенилом, необязательно замещенным С_1-4алкилом, который может быть замещен насыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом, содержащим один или два атома азота (атомы азота могут быть замещены С_1-4алкилом), или насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом,

(iii) фенил, который может быть замещен карбоксилом, или

(iv) насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо.

(6) насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом, которое может быть замещено С_1-4алкилом, или может образовывать бициклическое кольцо, конденсированное с другим кольцом;

(g) C_1-12 алкокси, который может быть замещен

(1) атомом галогена,

(2) гидроксильной группой,

(3) циано,

(4) С_3-7циклоалкилом,

(5) фенилом,

(6) С_1-4алкокси,

(7) фенокси,

(8) амино, который может быть замещен С_1-4алкилом,

(9) -COR¹³, где R¹³ представляет атом водорода, C_1-6алкил, фенил, необязательно замещенный атомом галогена, или _1-4алкокси, или фенил С_1-4алкилом,

(10) -COOR¹⁴, где R¹⁴ представляет атом водорода или C_1-6алкил,

(11) -CONR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶, которые могут быть одинаковы или различны, представляют атом водорода или C_1-6алкил, который может быть замещен насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом, или

(12) насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом, которое может быть замещено С_1-4алкилом или фенил С_1-4алкилом;

(h) -C= N-OR¹⁶, где R¹⁶ представляет атом водорода, C_1-6алкил, фенил С_1-4алкил, или фенил;

(i) -(CH₂)_mOR¹⁷, где m представляет целое число от 1 до 4, а R¹⁷ представляет атом водорода, C_1-6алкил, или фенил-С_1-4-алкил, где один или более из атомов водорода бензольного кольца может быть замещен С_1-4алкилом;

(j) -(CH₂)_kOR¹⁸, где k представляет целое число от 1 до 4, а R¹⁸ представляет атом водорода или С_1-4алкил,

(k) -(CH₂)_j-COOR¹⁹, где j представляет целое число от 0 до 4, а R¹⁹ представляет атом водорода или C_1-6алкил,

(l) -(CH₂)_p-NR²⁰R²¹, где р представляет целое число от 1 до 4, a R²⁰ и R²¹, которые могут быть одинаковы или различны, представляют

(1) атом водорода,

(2) C_1-6алкил, который может быть замещен амино, необязательно замещенным С_1-4алкилом,

(3) фенил С_1-4алкил,

(4) -COR²², где R²² представляет атом водорода или С_1-4алкил, который может быть замещен карбоксилом, или

(5) -SO₂R²³, где R²³ представляет С_1-4алкил или фенил, который может быть замещен атомом галогена;

(m) -(CH₂)_q-CONR²⁴R²⁵, где q представляет целое число от 0 до 4, а R²⁴ и R²⁵, которые могут быть одинаковы или различны, представляют атом водорода, насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо, или C_1-6алкил, который может быть замещен насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом, или, в другом варианте, R²⁴ и R²⁵ могут образовывать насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены (причем гетероциклическое кольцо может далее содержать, по крайней мере, один атом кислорода, азота или серы, может образовывать бициклическое кольцо, конденсированное с другим кольцом, или может быть замещено С_1-4алкилом); и

(n) -NR²⁶R⁷, где R²⁶ и R²⁷, которые могут быть одинаковы или различны, представляют атом водорода или -COR²⁸, где R²⁸ представляет атом водорода, C_1-6алкил, или фенил, который может быть замещен С_1-4алкилом или C_1-6алкокси, необязательно замещенными фенилом;

R³¹ и R³², которые могут быть одинаковы или различны, представляют атом водорода или C_1-6алкил, который может быть замещен атомом галогена; и

Q представляет группу, выбранную из следующих групп (i)-(iv), или атома галогена, или C_1-6алкокси:





где R³³ представляет

C_1-6алкил, который может быть замещен C_1-6алкокси, необязательно замещенным C_1-6-алкокси, фенилом, необязательно замещенным C_1-6алкокси, амино, или нитро, или насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом, необязательно замещенным C_1-6алкокси, амино или нитро,

фенил, который может быть замещен С_1-6алкокси, амино или нитро, или

насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное C_1-6алкокси, амино или нитро, или

R³³ может образовывать С_1-4алкилен вместе с R³¹ или R³²,

R³⁴ представляет

C_1-6алкил, который может быть замещен атомом галогена, карбоксилом, фенилом, необязательно замещенным C_1-6алкокси, амино или нитро, или насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом, необязательно замещенным C_1-6алкокси, амино или нитро,

фенил, который может быть замещен C_1-6алкокси, амино или нитро, или

насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено

C_1-6алкокси, амино или нитро,

R³⁵ и R³⁶, которые могут быть одинаковы или различны, представляют атом водорода или C_1-6алкил, который может быть замещен амино, необязательно замещенным С_1-4алкилом, или

R³⁵ и R³⁶ могут образовывать насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, и

R³⁷ и R³⁸, которые могут быть одинаковы или различны, представляют С_1-6алкил.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены производные трициклического бензазепина, как пролекарства, представленные формулой (Iа) и их фармакологически приемлемые соли и соль ваты:



где R⁴¹ и R⁴², которые могут быть одинаковы или различны, представляют атом водорода, необязательно защищенный гидроксил, C_1-6алкокси, который может быть замещен атомом галогена, или C_1-6алкил, который может быть замещен атомом галогена, и

R³¹, R³² и Q имеют указанные выше значения.

Производные трициклического триазолобензазепина настоящего изобретения могут быть использованы для лечения аллергических заболеваний.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (I) или (1а), или его фармакологически премлемую соль или сольват.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены промежуточные соединения для синтеза соединений, представленных формулами (I) или (Ia).

Более конкретно, промежуточным соединением настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (II) или его соль или сольват:



где R⁵¹ представляет нитро или амино, R⁵² представляет атом водорода или защитную группу карбоксила, a Q, R²-R⁵, R³¹ и R³² имеют указанные выше значения.

Другим промежуточным соединением настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (II") или его соль или сольват:



где Q, R²-R⁵, R³¹, R³², R⁵¹ и R⁵² имеют указанные выше значения.

Другим промежуточным соединением настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (VI) или его соль или сольват:



где Q, R² - R⁵, R³¹, R³² и R⁵¹ R⁵² имеют указанные выше значения.

Другим промежуточным соединением настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (VI") или его соль или сольват:



где Q, R²-R⁵, R³¹, R³² и R⁵² имеют указанные выше значения.

Другим промежуточным соединением настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (VII) или его соль или сольват:



R²-R⁵ и R³² имеют указанные выше значения.

Другим промежуточным соединением настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (VIII) или его соль или сольват:



где R⁶¹ представляет защитную группу для триазола и R²-R⁵ и R⁵² имеют указанные выше значения.

Другим промежуточным соединением настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (IХа), или его соль или сольват:



где R⁴¹-R⁴² и R⁵² имеют указанные выше значения, при условии, что R⁴¹ и/или R⁴² не представляют атом водорода.

Другим промежуточным соединением настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (XVIa) или" его соль или сольват:



где R⁴¹ и R⁴², R⁵¹ и R⁵² имеют указанные выше значения.

Эти промежуточные соединения можно использовать для получения соединений, представленных формулами (I) и (Ia).

Подробное описание изобретения

Определения

В том смысле, как здесь использован, термин "алкил" или "алкокси" как группа или часть группы означает неразветвленный, разветвленный или циклический алкил или алкокси.

В том смысле, как здесь использован, термин C_1-6алкил включает неразветвленные алкилы, такие как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил и н-гексил, разветвленные алкилы, такие как изопропил, изобутил, трет-бутил и 3-пентил, и циклические алкилы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

В том смысле, как здесь использован, термин "C_1-6алкокси" включает неразветвленные алкокси, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентилокси и н-гексилокси, разветвленные алкокси, такие как изопропилокси, изобутилокси и трет-бутилокси, и циклические алкокси, такие как циклопропилокси и циклогексилокси.

В том смысле, как здесь использован, термин "С_1-16алкил" включает, в дополнении к указанным выше C_1-6алкилам, алкилы, содержащие от 7 до 16 атомов углерода, такие как 1-метилгексил, 5-метилгексил, гептил, октил, нонил, децил, ундцил и пентадецил.

В том смысле, как здесь использован, термин "атом галогена" означает атом фтора, хлора, брома или йода.

В том смысле, как здесь использован, термин разнородный атом означает атом кислорода, азота или серы.

В том смысле, как здесь использован, термин "насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо" означает гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы. Примеры гетероциклических колец включают пиридин, имидазол, оксазол, тиазол, пиримидин, фуран, тиофен, пиррол, пирролидин, пиперидин, тетрадрофуран и оксазолин.

Соединения

В формуле (I) каждый из R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет любую из групп (а)-(n).

Примеры защитных групп для гидроксильной группы (с) включают ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, бензоил, 4-нитробензоил, 3-оксобутирил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, бензилоксиметил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трифенилсилил, 2-тетрагидропиранил и триметилсилилэтоксиметокси.

(e) С_1-12алкил предпочтительно представляет C_1-6алкил, более предпочтительно С_1-4алкил.

(f) С_2-12алкенил предпочтительно представляет С_2-6злкенил, более предпочтительно С_2-4алкенил, наиболее предпочтительно винил.

По крайней мере, один атом водорода у алкилена может быть замещен (1) атомом галогена, (2) циано, (3) -COR⁹, (4) -COOR¹⁰ (5) -CONR¹¹R¹² или (6) насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом.

В (5) -CONR¹³R¹², R¹¹ и R¹², которые могут быть одинаковы или различны, представляют атом водорода или C_1-6алкил (предпочтительно С_1-4алкил), фенил или насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо.

В этом случае алкил может быть замещен далее амино, фенилом или насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом.

Далее один или два атома водорода этого амино могут быть замещены С_1-4алкилом.

Этот фенил также может быть замещен С_1-4алкилом. В этом случае этот С_1-4алкил может быть замещен насыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом, содержащим один или два атома азота, необязательно замещенным С_1-4алкилом. Предпочтительные примеры включают пиперидино, 4-пиперидил, 1-пирролидинил, пиперазинил, 4-С_1-6алкилпиперидинил и морфолино.

(g) С_1-12алкокси представляет предпочтительно C_1-6алкокси, более предпочтительно С_1-4алкокси.

Этот алкокси может быть замещен (9) -COR¹³, где R¹³ представляет атом водорода, C_1-6алкил (предпочтительно C_1-4алкил), фенил, или фенил С_1-4алкил. В этом случае фенил может быть замещен атомом галогена или С_1-4алкокси. Хотя положение заместителя конкретно не ограничено, предпочтительны 2- и 4-положения на фенильном кольце.

(h) С_1-12алкокси может быть замещен насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом в качестве заместителя (12). Это гетероциклическоре кольцо является предпочтительно пяти-шестичленным гетероциклическим кольцом, содержащим один или два атома азота, например, пиперидино, 4-пиперидинилом, 1-пирролидинилом, пиперазинилом и морфолино. Один или более из атомов углерода гетероциклического кольца может быть далее замещен _1-4алкилом или фенил С_1-4алкилом. Предпочтительные примеры фенил C_1-4 алкилов включают бензилы, такие как бензил, 4-метилбензил, 4-хлорбензил, 4-гидроксибензил, 4-нитробензил, 4-метоксибензил и 4-карбоксибензил, фенэтил, 3-фенилпропил и 4-фенилбутил.

В (i) -(CH₂)_mOR¹⁷, m представляет целое число от 1 до 4, предпочтительно целое число 1 или 2.

В (j) -(CH₂)_kCOR¹⁸, k представляет целое число от 0 до 4, предпочтительно 0, 1 или 2.

В (k) -(CH₂)_jCOOR¹⁹, j представляет целое число от 0 до 4, предпочтительно 0, 1 или 2.

В (m) -(CH₂)_qCONR²⁴R²⁵, q представляет целое число от 0 до 4, предпочтительно 0, 1 или 2.

R²⁴ и R²⁵ могут образовывать насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены. Это гетероциклическое кольцо может далее содержать один или более из атомов кислорода, азота или серы. Гетероциклическое кольцо может быть замещено С_1-4алкилом. Предпочтительные примеры гетероциклического кольца включают пиперазино, пиперидино, N-метилпиперазино, морфолино, сукцинимид, индолил, 4-метилиндолил, 5-метилиндолил, изоиндолил, фталимидо, 4-метилфталимидо и 1,1-диоксо-2-бензотиазолил.

В формулах (I) и (Ia) Q может представлять атом галогена, C_1-6алкокси (предпочтительно С_1-4алкокси), или любую из групп (i)-(iv).

В группе (i) один или более из атомов водорода этого C_1-6алкила, представленного R³³, может быть замещен C_1-6алкокси, фенилом или насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом (предпочтительно шестичленным гетероциклом, содержащим один гетероатом). Далее, один или более из атомов водорода этого C_1-6алкокси может быть замещен C_1-6алкокси. Один или более из атомов водорода этого фенила и гетероциклического кольца может быть замещен C_1-6алкокси, амино или нитро.

Предпочтительные примеры C_1-6алкила, представленного R³³, включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 3-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1,3-диэтокси-2-пропил, 2-изопропоксиэтил, фенэтил, 3-пиридилметил, 4-метоксифенэтил и 2-(2-метоксиэтокси)этокси.

R³³ может представлять фенил. Этот фенил может быть замещен C_1-6алкокси, амино или нитро, предпочтительно нитро. Предпочтительные примеры фенилов, представленных R³³, включают 4-нитрофенил.

Далее, R³³ может представлять насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо (предпочтительно шестичленный гетероцикл, содержащий един гетероатом). По крайней мере, один атом водорода гетероциклического кольца может быть замещен C_1-6алкокси, амино или нитро, предпочтительно нитро. Предпочтительные примеры насыщенных или ненасыщенных пяти-семичленных гетероциклических колец, представленных R³³, включают 4-пиперазил, 4-пиперидил и 4-тетрагидрофуран.

Далее, R³³ может образовывать С_1-4алкилен вместе с любым из R³¹ и R³². Предпочтительные примеры С_1-4алкиленов включают метилен. Если R³³ образует метилен вместе с R³¹ или R³², a R³¹ или R³², которые не связаны с R³³, представляют атом водорода, тогда -CO₂R³¹R³² представляет 4-(2-оксо)-1, 3-диоксолил.

В группе (ii) один или более из атомов водорода С_1-16алкила, представленного R³⁴, может быть замещен атомом галогена, карбоксилом, фенилом или насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом (предпочтительно шестичленным гетероциклом, содержащим один гетероатом). Далее, один или более из атомов водорода фенила и гетероцикла может быть замещен C_1-6алкокси, амино или нитро.

Предпочтительные примеры С_1-16алкилов, представленных R³⁴, включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 3-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-метилгексил, 5-метилгексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, пентадецил, хлорметил, 3-хлорпропил, 2-карбоксиэтил, морфолинометил, 4-метоксибензил и 4-пиперазинилметил.

R³⁴ может представлять фенил. Фенил может быть замещен C_1-6алкокси, амино или нитро, предпочтительно амино. Предпочтительные примеры фенилов, представленные R³⁴, включают 4-аминофенил.

Далее, R³⁴ может представлять насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо (предпочтительно шестичленный гетероцикл, содержащий один гетероатом). Один или более из атомов водорода гетероциклического кольца может быть замещен C_1-6алкокси, амино или нитро, предпочтительно амино. Предпочтительные примеры насыщенных или ненасыщенных пяти-семичленных гетероциклических колец, представленных R³⁴, включают 3-пиридил и 4-пиридил.

В группе (iii) один или более из атомов водорода C_1-6алкила, представленного R³⁵ и R³⁰, может быть замещен амино. Предпочтительные примеры C_1-6алкилов, представленных R³⁵ и R³⁶, включают 2-(N,N-диметиламино)этил. Предпочтительные примеры насыщенных или ненасыщенных пяти-семичленных гетероциклических колец, образованных при объединении R³⁵ и R³⁶, включают 1-морфолино, 1-имидазолил и 4-пиперазинил.

Группа соединений, представленных формулой (I), включает:

группу соединений, в которых R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляют атом водорода или (g) С_1-12алкокси (предпочтительно C_1-6 алкокси), a Q представляет группу (i) (предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси);

группу соединений, в которых R¹ представляет атом водорода, R², R³, R⁴ и R⁵ представляют атом водорода или (g) С_1-12алкокси (предпочтительно C_1-6алкокси), а Q представляет группу (i) (предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси);

группу соединений, в которых R¹, R² и R⁵ представляют атом водорода, R³ и R⁴ представляют атом водорода или (g) С_1-12алкокси (предпочтительно C_1-6 алкокси), а Q представляет группу (i) (предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси);

группу соединений, в которых R¹, R² и R⁵ представляют атом водорода, R³ и R⁴ представляют атом водорода или (f) C_1-12 алкенил, a Q представляет группу (i)(предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси);

группу соединений, в которых R¹, R² и R⁵ представляют атом водорода, R³ и R⁴ представляют атом водорода или (е) C_1-12 алкил, а Q представляет группу (i) (предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси);

группу соединений, в которых R¹, R² и R⁵ представляют атом водорода, R³ и R⁴ представляют атом водорода или (j) группу -(CH₂)_kCOR¹⁸, (1)-(CH₂)NR²⁰R²¹, (m) -(CH₂)_qCONR²²R²³ или (n)-NR²⁹R³⁰, a Q представляет группу (i) (предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси);

группу соединений, в которых R¹, R², R⁴ и R⁵ представляют атом водорода, R³ представляет (g) C_1-12 алкокси (предпочтительно C_1-6алкокси), а Q представляет группу (i) (предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный C_1-4 алкокси); и

группу соединений, в которых R¹, R² R³ и R⁵ представляют атом водорода, R⁴ представляет (g) С_1-12алкокси (предпочтительно C_1-6алкокси), а Q представляет группу (i) (предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси).

В формулах (I) и (Ia) -CR³¹R³²Q предпочтительно находится в 2-положении триазольного кольца.

Один или более из атомов водорода C_1-6алкила, представленного R³¹ и R³², в формулах (I) и (Iа), и один или более из атомов водорода C_1-6алкила и C_1-6алкокси в алкильной части, представленной R⁴¹ и R⁴² в формуле (Iа), могут быть замещены атомом галогена. Примеры замещенных алкилов и алкильных частей включают трифторметил, 2-фторэтил, дифторметил, 2,2,2-трифторэтил, трихлорметил, 2-хлорэтил: , дихлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, трибромметил, 2-бромэтил, дибромметил, 2,2,2-трибромэтил, пентафторэтил, фторметил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трихлорбутил, 5,5,5-трифторпентил и 6,6,6-трифторгексил.

Защитные группы для необязательно защищенного гидроксила, который может быть представлен R⁴¹ и R⁴², включают ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, бензоил, 4-нитробензоил, 3-оксобутирил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, бензилоксиметил, триметилсилил, третбутилдиметилсилил, трифенилсилил, 2-тетрагидропиранил и триметилсилилэтоксиметокси.

R⁴¹ и R⁴² представляют предпочтительно С_1-4алкокси, более предпочтительно метокси или изопропилокси. Еще более предпочтительно, чтобы R⁴¹ представлял метокси, а R⁴² представлял метокси или изопропилокси.

Группа предпочтительных соединений, представленных формулой (Iа), включает группу соединений, в которых R⁴¹ и R⁴² представляют C_1-6алкокси (предпочтительно С_1-4алкокси, более предпочтительно метокси или изопропилокси), a Q представляет группу (i)(предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси).

Среди соединений настоящего изобретения особенно предпочтительные соединения включают

2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин,

2-(1-(1,3-диэтокси-2-пропоксикарбонилокси)-2-метил-пропил)-1,8-диметокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2, 3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин,

2-(1-(1,3-диэтокси-2-пропоксикарбонилокси)-2-метил-пропил)-8-изопропокси-7-метокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин, и

8-изопропокси-2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-7-метокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин.

В настоящем изобретении защитные группы для карбоксила, представленного R⁵², включают, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, 4-метоксибензил, дифенилметил, 4-нитробензил, трет-бутилдиметилсилил, трифенилсилил, 2-фенилсульфонилэтил, 2-метоксикарбонилэтил, 2-цианоэтил и 2-триметилсилилэтил.

В настоящем изобретении "защитные группы для триазола", представленные R⁶¹, включают, например, бензил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксилом, нитро, C_1-6алкилом или C_1-6алкокси, дифенилметил, трифенилметил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 3,4,5-триметоксибензил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метоксиметил, бензилоксиметил и метоксиэтокси.

Группа предпочтительных промежуточных соединений, представленных формулами (II), (II"), (VI) и (VI"), включает соединения, в которых R² и R⁵ каждый независимо представляет атом водорода, R³ и R⁴ каждый независимо представляет атом водорода, необязательно защищенный гидроксил, необязательно замещенный C_1-6алкокси, необязательно замещенный C_1-6алкил (предпочтительно необязательно замещенный C_1-6алкокси), a Q представляет группу (i) (предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси).

Группа предпочтительных промежуточных соединений, представленных формулами (VII) и (VIII), включает соединения, в которых R² и R⁵ представляют атом водорода, а R³ и R⁴ каждый независимо представляет атом водорода, необязательно защищенный гидроксил, необязательно замещенный C_1-6алкокси, и необязательно замещенный C_1-6алкил (предпочтительно необязательно замещенный C_1-6алкокси).

Примеры предпочтительных соединений, представленных формулами (VI) и (VI"), включают

этил 5-(3,4-диметоксибензоил)-2-(1-изопропоксикарбонил-окси-2-метилпропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат,

этил 2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-5-(3-изопропокси-4-метоксибензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат,

этил 5-(3,4-диметоксибензоил)-2-(1-(1-(1,3-диэтокси-2-пропокси)карбонилокси-2-метилпропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат и

этил 2-(1-(1,3-диэтокси-2-пропокси)карбонилокси-2-метилпропил)-5-(3-изопропокси-4-метоксибензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат.

Примеры предпочтительных соединений, представленных формулой (VII), включают

метил 5-(3,4-диметоксибензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат,

этил 5-(3,4-диметоксибензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4- карбоксилат,

метил 5-(3-изопропокси-4-метоксибензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат и

этил 5-(3-изопропокси-4-метоксибензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат.

Примеры предпочтительных соединений, представленных формулой (IX), включают

метил 4-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутиноат,

этил 4-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутиноат,

метил 4-(3-изопропокси-4-метоксибензоил)-4-оксо-2-бутиноат и этил 4-(3-изопропокси-4-метоксибензоил)-4-оксо-2-бутиноат.

Примеры предпочтительных соединений, представленных формулой (XVI), включают этил 4-(4,5-диметокси-2-нитрофенил)-4-оксо-2-бутиноат и этил 4-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитрофенил)-4-оксо-2-бутиноат.

Соединения настоящего изобретения могут существовать в виде таутомеров и изомеров положения, образуемых за счет триазольного кольца, цис-транс изомеров, образуемых за счет алкенила как заместителя, и энантиомеров, образуемых за счет группы -COR³¹R³², и любые из этих изомеров и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены в виде их фармакологически приемлемых солей. Такие соли включают нетоксичные соли. Предпочтительные соли включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, калия и кальция, соли галоидоводородных кислот, такие как соли фтористоводородной, хлористоводородной, бромистоводородной и йодистоводородной кислоты, соли неорганических кислот, такие как соли азотной кислоты, соли перхлорной кислоты, соли серной кислоты и соли фосфорной кислоты, соли низших алкилсульфоновых кислот, такие как соли метансульфоновой кислоты, соли трифторметансульфоновой кислоты, соли этансульфоновой кислоты, соли арилсульфоновых кислот, такие как соли бензолсульфоновой кислоты и соли паратолуолсульфоновой кислоты, соли органических кислот, такие как соли фумаровой кислоты, соли янтарной кислоты, соли лимонной кислоты, соли винной кислоты, соли щавелевой кислоты и соли малеиновой кислоты, и соли аминокислот, такие как соли глутаминовой кислоты и соли аспарагиновой кислоты.

Сольваты соединений настоящего изобретения включают гидраты и сольваты этанола.

Получение соединений

Соединения настоящего изобретения можно синтезировать в соответствии с изложенными далее способами 1 или 2.

<Способ 1>

Соединение, представленное формулой (I), можно получить, осуществляя взаимодействие соединения формулы (III)



где R¹-R⁵ имеют указанные выше значения, с соединением формулы (IV)



где Q, R³¹ и R³² имеют указанные выше значения, a Hal представляет атом галогена, в растворителе, который не участвует в реакции (например, вода, этанол, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метиленхлорид, ацетон, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид), в присутствии основания при температуре от 0 до 150^oС в течение от 1 часа до 48 часов. Основания, которые здесь используют, включают органические основания, такие как пиридин и триэтиламин, и неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия. Предпочтительно соединение может быть получено реакцией в N, N-диметилформамиде в присутствии бикарбоната натрия при температуре от 20 до 100^oС в течение 1-24 часов. Соединение, представленное формулой (I), получают в виде смеси 1-замещенного триазола, 2-замещенного триазола и 3-замещенного триазола в любом соотношении.

Соединение, представленное формулой (III), можно получить способом, описанным, например, в WO 95/18130 и WO 97/00258.

Соединение, представленное формулой (I), можно очистить обычными способами, например, перекристаллизацией, переосаждением, экстракцией растворителем, на хроматографической колонке с силикагелем и на хроматографической колонке с адсорбирующей смолой.

<Способ 2>

Соединение, представленное формулой (I), можно получить, восстанавливая соединение формулы (IIа)



где Q, R²-R⁵, R³¹, R³² и R⁵² имеют указанные выше значения, получая соединение, представленное формулой (IIb)



где Q, R²-R⁵, R³¹, R³² и R⁵² имеют указанные выше значения, а затем осуществляя реакцию циклизации соединения, представленного формулой (IIb).

Для такой реакции восстановления можно использовать способ обычного каталитического восстановления (предпочтительно в присутствии никелевого или палладиевого катализатора в растворителе, например, в этилацетате, в таком спиртовом растворителе, как этанол, воде или их смесь), или способ восстановления в системе цинк-уксусная кислота, и т.п. Восстановление можно осуществить при температуре от 10 до 100^oС в течение 0,1-10 часов.

Реакцию циклизации можно осуществить, подвергая взаимодействию соединение, представленное формулой (IIb), с сильным основанием, таким как гидрид натрия, гидрид калия, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия, в растворителе, который не участвует в реакции (например, спирт, такой как метанол, этанол или изопропиловый спирт, толуол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, тетрагидрофуран, или смесь двух или более из этих растворителей) при температуре от 0 до 100^oС в течение 1-48 часов, обычно 5-24 часов.

Реакцию циклизации можно также вести в уксусной кислоте или трифторуксусной кислоте, как растворителе, осуществляя реакцию соединения, представленную формулой (IIb), при температуре от 20 до 100^oС в течение 1-24 часов.

После циклизации Q можно далее превратить в другой заместитель.

В обеих представленных выше реакциях восстановления и циклизации не наблюдается позиционной изомеризации заместителя на триазоле. Если соединение, представленное формулой (IIа"), используют только одно, соединение формулы (I) получают как единственное соединение.

Соединение, представленное формулой (I), можно очистить обычными способами, например, перекристаллизацией, переосаждением, экстракцией растворителем, на хроматографической колонке с силикагелем и на хроматографической колонке с адсорбирующей смолой (см. схему 1).

Соединение, представленное формулой (IIа), можно синтезировать в соответствии со следующей схемой. В этой схеме М представляет литий, хлорид магния, бромид магния, йодид магния, бромид цинка, йодид цинка, бромид кадмия, йодид кадмия или медь, R⁶² представляет натрий, C_1-6алкилсилил (например, триметилсилил), или C_1-6алкилолово, a Q, Hal, R²-R⁵, R³¹, R³², R⁵² и R⁶¹ имеют указанные выше значения.

Способ получения (1) соединения формулы (IIа)

Соединение, представленное формулой (IIа), можно получить из соединения, представленного формулой (V) следующими способами А, В, С или D. В соответствии со способами В, С или D можно получить соединение, представленное формулой (IIа) с заместителем -CQR³¹R³² (представлено формулой (IIа")), если заместитель вводят в 2-положение триазольного кольца.

<Способ А>

Соединение, представленное формулой (IIa) можно получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного формулой (V):



где R²-R⁵ и R⁵² имеют указанные выше значения, с соединением, представленным формулой (IV), в соответствии со способом 1. Как и соединение (I), полученное по способу 1, так и полученное таким же способом соединение, представленное формулой (IIа), представляет собой смесь трех типов изомеров. Например, соединение, представленное формулой (V), можно получить в соответствии со способом, раскрытым в WO 95/18130.

<Способ В> (см. схему 2).

Соединение, представленное формулой (V), подвергают взаимодействию с кетоном или альдегидом, представленным формулой R³¹R³²C=0, в растворителе, который не принимает участия в реакции (например, метиленхлорид, этилацетат или ацетонитрил) при температуре от -78 до 100^oС, предпочтительно от -20 до 50^oС в течение 0,1-24 часов, обычно от 0,1 до 1 часа. В этом случае в реакционной системе получают гемиацеталь, представленный соединением (V"). Эту реакцию промотируют, добавляя кислотный катализатор. Предпочтительные здесь кислотные катализаторы включают протонированные кислоты, такие как пара-толуолсульфоновая кислота, пиридиниевая соль пара-толуолсульфоновой кислоты, D-(+)-камфорсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота, хлорная кислота и фосфорная кислота, и кислоты Льюиса, такие как комплекс трехфтористый бордиэтиловый эфир, хлорид алюминия и тетрахлорид титана.

Q в формулу (IIа") можно ввести, добавляя далее различные реагенты к соединению, представленному формулой (V). Соединение, представленное формулой (IIа"), где Q представляет любую из групп (i)-(iv), атом галогена или C_1-6алкокси, можно получить следующим способом.

(1) Соединение, представленное формулой (IIа"), где Q представляет группу (i), можно получить, осуществляя взаимодействие реакционного раствора, содержащего соединение, представленное формулой (V"), с соединением, представленным формулой R⁷¹-C(-0)-R⁷² (где R⁷¹ и R⁷² каждый независимо представляет атом хлора, 4-нитрофенил или 1-имидазолил), включая 1,1"-карбонил-диимидазол, фосген, пара-нитрофенилхлорформиат, или бис(пара-нитрофенил)карбонат, необязательно в присутствии основания, такого как пиридин, получая соединение, представленное формулой (IIа"), где Q представляет -OCOR⁷¹ (где R⁷¹ представляет атом хлора, 4-нитрофенил или 1-имидазолил), а затем осуществляя взаимодействие полученного соединения со спиртом, представленным формулой R³³OH (где R³³ имеет указанные выше значения). Заместитель Q можно затем превратить в другой заместитель.

(2) Соединение, представленное формулой (IIа"), где Q представляет группу (ii), можно получить, добавляя ацилирующий агент, представленный R³⁴COHal (где Hal и R³⁴ имеют указанные выше значения), или (R⁴³CO)₂O (где R³⁴ имеет указанные выше значения) к реакционному раствору, содержащему соединение, представленное формулой (V), необязательно в присутствии основания, такого как пиридин.

Соединение, представленное формулой (IIа"), где Q представляет группу (ii), можно также получить, конденсируя соединение, представленное формулой (V"), с соединением, представленным формулой R³⁴COOH (где R³⁴ имеет указанные выше значения). Используемые предпочтительные конденсирующие агенты включают активные эстерифицирующие агенты, такие как дицикло-гексилкарбодиимид, производные пиридина и производные фосфорной кислоты, и дегидратирующие агенты, такие как тионилхлорид и оксихлорид фосфора.

Это соединение можно также получить, осуществляя взаимодействие соединения (IIа") (где заместитель Q представляет атом галогена, который можно получить в соответствии со способом, описанным в способе (4), с натриевой или калиевой солью карбоновой кислоты, представленной формулой R³⁴COOH (где R³⁴ имеет указанные выше значения), в растворителе, который не участвует в реакции, в присутствии тетра-н-бутиламмонийбромида. Q можно затем превратить в другой заместитель.

(3) Соединение, представленное формулой (IIа"), где Q представляет группу (iii), можно получить, осуществляя взаимодействие соединения, полученного способом (1), представленного формулой (IIа") (где R²-R⁵, R³¹, R³² и R⁵² имеют указанные выше значения, а Q представляет -OCOR⁷¹ (где R⁷¹ имеет указанные выше значения), необязательно после выделения, с амином, представленным R³⁵R³⁶NH (где R³⁵ и R³⁶ имеют указанные выше значения).

(4) Соединение, представленное формулой (IIа"), где Q представляет группу (iv), атом галогена или C_1-6алкокси, можно получить, добавляя хлорфосфорный сложный эфир, представленный (R³⁷O) (R³⁸OPOCL, спирт, представленный R⁷³OH (где R⁷³ представляет C_1-6алкил), или галогенирующий агент, такой как тионилхлорид или тионилбромид, к реакционному раствору, содержащему соединение (V). Реакцию можно обычно вести при температуре от -20 до 100^oС в течение от 0,1 до 48 часов.

Все соединения, представленные формулой (IIа"), полученные в соответствии со способом через гемиацеталь, представленный соединением (V"), получают как триазолы, замещенные в 2-положении.

<Способ C>

Соединение, представленное формулой (IIа"), где Q представляет группу (i), можно получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного формулой (V), с соединением, представленным R³¹R³²C=O (где R³¹ и R³² имеют указанные выше значения) (например, изобутилальдегид) в органическом растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил или этилацетат, при температуре от -20 до 100^oС, предпочтительно от 22 до 28^oС, получая соединение, представленное формулой (V"), а затем осуществляя взаимодействие соединения, представленного формулой (V"), в том же самом растворе, с соединением, представленным HalCOOR³³ (где Hal и R³³ имеют указанные выше значения) (например, изопропилхлоркарбонатом), вместе с карбонатом щелочного металла, таким как карбонат натрия или карбонат калия, и йодидом щелочного металла, таким как йодид натрия или йодид калия, при 25-60^oС, после этого обрабатывая продукт, и кристаллизуя обработанный продукт. Растворители, которые можно использовать для кристаллизации, включают низшие спирты, такие как метанол, этанол и изопропиловый спирт. Эти растворители можно использовать вместе с водой.

Все соединения, представленные формулой (IIа"), полученные в соответствии с этим способом, получают как триазолы, замещенные в 2-положении. Вышеуказанный способ выгоден тем, что 1,1"-карбонилдиимидазол, который дорог и не стабилен, не используют в качестве реагента, не образуется каких-либо побочных продуктов, получаемых из 1,1"-карбонилдиимидазола, и соединения, представленные формулой (IIа"), где Q представляет группу (i), получают с высокой степенью чистоты при высоком выходе.

<Способ D>

Соединение, представленное формулой (IIа"), где Q представляет группу (i), можно получить, непосредственно осуществляя взаимодействие соединения, представленного формулой (V), с соединением, представленным формулой (IV) (например, 1-хлор-2-метилпропил-изопропилкарбонатом).

Более конкретно, соединение, представленное формулой (V), можно подвергнуть взаимодействию с соединением, представленным формулой (IV), в органическом растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, этилацетат, или N,N-диметилформамид, вместе с неорганическим основанием, таким как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидроксид натрия, и йодидом щелочного металла, таким как йодид натрия, или йодид калия при 25-60^oС в течение 1-70 часов.

Соединение, представленное формулой (IIа"), можно очистить обычными способами, например, экстракцией растворителем, кристаллизацией или на хроматографической колонке с силикагелем.

Все соединения, представленные формулой (IIа"), полученные вышеуказанным способом, можно преимущественно получить в виде триазолов, замещенных в 2-положении. Это, по-видимому, связано с добавлением к реакционной системе йодида щелочного металла. Далее, этот способ выгоден тем, что соединения, представленные формулой (IIа"), можно просто получить из соединения, представленного формулой (V), в одну стадию. Дополнительным преимуществом способа является то, что образования побочных продуктов, полученных из примесей, содержащихся в кетоне или альдегиде (например, изобутилмасляной кислоты в изобутилальдегиде), представленных R₃₁R₃₂С= O, которые подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (V), в способах В и С, можно избежать, и можно получить высокой степени чистоты соединения формулы (IIа").

Способ получения (2) соединения формулы (IIа)

Соединение, представленное формулой (IIа), можно получить нитрованием соединения, представленного формулой (VI). Реакцию нитрования можно вести в присутствии нитрующего агента, такого как (концентрированная) азотная кислота или дымящаяся азотная кислота, без растворителя или в растворителе, который не участвует в реакции (например, уксусный ангидрид, концентрированная серная кислота, метиленхлорид или хлороформ) при температуре от -10 до 50^oС в течение 10 минут-24 часов.

Соединение, представленное формулой (VI), можно получить, вводя -CQR³¹R³² в триазольную группу соединения, представленного формулой (VII). Заместитель -COR³¹R³² можно ввести в соответствии со способами А, В, С или D.

Соединение, представленное формулой (VII), можно получить, удаляя защитную группу из соединения, представленного формулой (VIII).

Удаление защитной группы можно осуществить способом, описанным D.R. Buckle и С. J.M. Rockell, J. Chem. Soc., Per-kin Trans. I, 627 (1982); F. E. Nielsen, E. B. Pedersen, J. Heterocycl. Chem. , 22, 1963 (1985). Более конкретно, если R61 представляет бензил, дифенилметил, трифенилметил, 4-метоксибензил, 3,4,5-триметоксибензил, бензилоксиметил или гриметилсилил, удаление защитной группы можно осуществить, подвергая взаимодействию соединение, представленное формулой (VIII), с минеральной кислотой, такой как разбавленная хлористоводородная кислота или разбавленная серная кислота, или с органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, либо как таковой, либо после разбавления растворителем, который не принимает участия в реакции (например, метиленхлорид или толуол), при температуре от 15 до 80^oС в течение 1-24 часов.

Соединение, представленное формулой (VII), можно также получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного формулой (XII) с соединением, представленным формулой (XIII"), в растворителе, который не принимает участия в реакции (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир или толуол) при температуре от -78 до 100^oС в течение 15 минут-24 часов. Соединение, представленное формулой (XIII"), можно легко получить, осуществляя взаимодействие соединения азида металла, такого как азид натрия, представленного формулой (X"), различных алкилсилилазидов и различных азидов алкилолова с ацетилендикарбоновым сложным диэфиром.

Соединение, представленное формулой (VII), можно также получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного формулой (IX), с азидом металла, представленным формулой (X"), в растворителе, который не принимает участия в реакции (например, вода, этанол, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метиленхлорид, ацетон, толуол, этилацетат, N, N-диметилформамид или диметилсульфоксид) при температуре от 0 до 120^oС в течение 1-24 часов.

Получение соединений, представленных формулой (VIII)

Соединение, представленное формулой (VIII), можно подучить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного формулой (IX), с органическим азидом, представленным формулой (X), таким как параметоксибензилазид. Реакцию можно осуществить при взаимодействии соединения, представленного формулой (IX), с соединением, представленным формулой (X").

Соединение, представленное формулой (IX), можно получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного формулой (XI), с хлором, бромом или йодом в растворителе, который не принимает участия в реакции (например, вода, этанол, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метиленхлорид, уксусная кислота, N,N-димтетилформамид или диметилсульфоксид) при температуре от -10 до 30^oС в течение 10 минут-24 часов, подвергая затем полученное галоидное соединение взаимодействию с органическим основанием, таким как триэтиламин, диизопропилэтиламин, триизопропиламин, пиридин, пиколин, лутидин, коллидин или хинолин, или с неорганическм основанием, таким как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, бикарбонат калия или бикарбонат натрия, без растворителя или в растворителе, который не принимает участия в реакции (например, вода, этанол, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метиленхлорид, ацетон, толуол, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид) при температуре от 0 до 50^oС в течение 1-24 часов.

Соединение, представленное формулой (XI), можно получить способом, описанным, например, в Eur. J. Med. Chem., 23, 45 (1988), или в патенте США N4562068.

Соединение, представленное формулой (VIII), можно также получить, превращая галобензол, представленный формулой (XIV), в металлоорганическое соединение, представленное формулой (XII) (например, М представляет литий, хлорид магния, бромид магния, йодид магния, бромид цинка, йодид цинка, бромид кадмия, йодид кадмия, медь или т.п.), и затем осуществляя взаимодействие соединения представленного формулой (XII) с соединением, представленным формулой (XIII), в растворителе, который не принимает участия в реакции (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир или толуол) при температуре от -78 до 100^oС в течение 15 мин-24 часов. Соединение, представленное формулой (XIII), можно легко получить, подвергая взаимодействию азид (X), полученный, например, по способу, раскрытому в J. Heterocyclic Chem., 21, 1669 (1984), с ацетилендикарбоновым сложным диэфиром.

Получение соединения формулы (V)

Соединение, представленное формулой (V), можно получить, удаляя защитную группу из соединения, представленного формулой (XV). Удаление защитной группы можно осуществить способом, описанным в связи с удалением защитной группы из соединения представленного формулой (VIII), для получения соединения, представленного формулой (VII).

Соединение, представленное формулой (V), можно также получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного формулой (XVI), с соединением, представленным формулой (X"). Реакцию можно вести способом, описанным выше в связи с реакцией соединения представленного формулой (IX), с соединением, представленным формулой (X").

Соединение, представленное формулой (V), можно также получить нитрованием соединения, представленного формулой (VII). Нитрование можно осуществить способом, описанным выше в связи с нитрованием соединения, представленного формулой (VI) для получения соединения, представленного формулой (IIа).

Соединение, представленное формулой (XV), можно получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного формулой (XVI), с соединением, представленным формулой (X). Реакцию можно вести способом, описанным выше в связи с реакцией соединения, представленного формулой (IX), с соединением, представленным формулой (X).

Соединение, представленное формулой (XVI), можно получить, из соединения, представленного формулой (XVII), способом, описанным выше в связи с получением соединения, представленного формулой (IX), из соединения, представленного формулой (XI).

Соединение, представленное формулой (XVII), можно получить способом, описанным, например, в Eur. J. Med. Chem. 23, 45 (1988) или в патенте США 4562068.

Соединение, представленное формулой (XV), можно также получить нитрованием соединения, представленного формулой (VIII). Нитрование можно осуществить способом, описанным выше в связи с нитрованием соединения, представленного формулой (VI), для получения соединения, представленное формулой (IIа).

Кроме того, соединение, представленное формулой (XV), можно также получить, например по способу, раскрытому в WO 95/18130

Фармацевтическая композиция

Пероральное введение соединения, представленного формулой (I) согласно настоящему изобретению, подопытным животным показало, что в этом случае соединение, представленное формулой (III), определяется в плазме в более высокой концентрации по сравнению с введением самого соединения, представленного формулой (III). WO 95/18130 и WO 97/00258 раскрывают применение соединения, представленного формулой (III), в качестве терапевтического агента для лечения аллергических заболеваний. Соединение, представленное формулой (I), после того, как проходит через различные слизистые оболочки, включая пищеварительный тракт, превращается in vivo в соединение, представленное формулой (III), которое проявляет противоаллергическую активность.

Соединения настоящего изобретения можно использовать в качестве терапевтических агентов для лечения аллергических заболеваний, например бронхиальной астмы, экземы, крапивницы, аллергических гастроэнтеритов, аллергических ринитов и аллергических конъюнктивитов. Термин "терапия" или "лечение" включают "предупреждение" или "профилактику".

Для перорального введения соединение настоящего изобретения можно приготовить, используя обычные фармацевтически приемлемые эксципиенты (например, лактозу, кристаллическую целлюлозу, крахмал и фосфат кальция), связующие (например, крахмал, натрийкарамеллозу и гидроксипропилцеллюлозу), разрыхлители (например, кальцийкарамеллозу, карбонат кальция и т.п.), и смазывающие агенты (стеарат магния, тальк и т.д.) в виде таблеток, капсул, гранул, сухих сиропов и различных жидких препаратов, которые обычно используют в медицине для лечения обычными способами. Кроме того, эти различные препараты могут быть также препаратами с замедленным высвобождением, которые высвобождают ингредиент в течение длительного промежутка времени.

В соответствии с фармакологическими активностями, включая противоаллергическое действие, соединений, представленных формулой (III), соединения настоящего изобретения можно вводить при лечении отличными от перорального способами введения. Дозовые формы для этих целей включают (но ими не ограничиваются) таблетки для приема под язык, суппозитории, препараты для ингаляций, капли в нос, капли в глаза, и препараты, абсорбирующиеся через кожу, например пластыри или мази/кремы.

Хотя содержание соединения настоящего изобретения в фармацевтической композиции зависит от самого препарата, обычно оно составляет от около 1 до 70 вес. %, предпочтительно, от около 5 до 50 вес.%, в расчете на вес всей композиции.

Дозу для лечения аллергических заболеваний можно соответствующим образом определить индивидуально, учитывая цель использования, возраст и пол пациента, тяжесть симптомов и т.п.

Однако, в случае пероральных препаратов, таблеток под язык или суппозиториев, соединение настоящего изобретения или его соль или сольват можно вводить в дозе в интервале от 0,05 до 5 г/день, предпочтительно, 0,1 до 1,0 г/день в один прием или разделенной на несколько раз. Что касается других дозовых форм, то дозу можно соответствующим образом увеличить, или уменьшить, в зависимости от предполагаемого использования.

Примеры

Далее настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не должны ограничивать изобретение.

Пример получения 1

7,8-диметокси-4(5Н),10-диоксо-1H-1,2,3-триазоло[4,5-с] [1]-бензазепин

(а) 1н. бутиллитий (26,8 мл, 40,2 ммоль) добавляют к раствору диизопропиламина (6,0 мл, 42,8 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл) в атмосфере аргона при -78^oС. Эту смесь перемешивают в течение 1 часа. К ней добавляют этилпропиолат (3,4 мл, 33,5 ммоль) и раствор 4,5-диметокси-2-нитробензальдегида (5,0 г, 23,7 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) в указанном порядке, и полученную смесь перемешивают при -78^oС еще 1,5 часа. К этой реакционной смеси добавляют раствор уксусной кислоты (7,0 мл, 122 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), а затем добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Органический слой сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая этил 4-гидрокси-4-(4,5-диметокси-2-нитрофенил)-2-бутиноат в виде масла (8,59 г). Полученный этил 4-гидрокси-4-(4,5-диметокси-2-нитрофенил)-2-бутиноат растворяют в толуоле (80 мл).

К раствору добавляют 4-метоксибензилазид (11,6 г, 71,1 ммоль). Полученную смесь нагревают при 100^oС при перемешивании в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, а затем очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=2:1).

Осадок, образовавшийся в элюате, собирают фильтрованием, получая смесь 1: 5 (2,60 г, 23%) этил 4-(гидрокси-(4,5-диметокси-2-нитрофенил)метил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (а-1: менее полярный продукт (LP)) и этил 5-(гидрокси-(4,5-диметокси-2-нитрофенил)метил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (а-2: более-полярный продукт (МР)). С другой стороны, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая смесь 2,5:1 (4,68 г, 42%) соединения (а-1: (LP)) и соединения (а-2 (МР)).

2,5:1 смесь а-1 (LP) и а-2 (МР):

¹H ЯМР (СОСl₃): 1,38 (15/7Н, т), 1,39 (6/7Н, т) 3,56 (6/7Н, с), 3,72 (6/7Н, с), 3,78 (15/7Н, с), 3,91 (6/7Н, с), 3,97 (15/7Н, с), 3,99 (15/7Н, с), 4,41 (4/7Н, кв), 4,44 (10/7Н, кв), 4,97 (5/7Н, д), 5,07 (2/7Н, д), 5,48 (2/7Н, д), 5,78 (5/7Н, д), 5,71 (2/7Н, д), 5,84 (5/7Н, д), 6,32 (2/7, с), 6,83 (10/7Н, д), 6,67 (4/7Н, д), 6,99 (4/7Н, д), 7,07 (2/7Н, д), 7,21 (10/7Н, д), 7,48 (2/7Н, с), 7,51 (5/7Н, с), 7,71 (5/7Н, с).

Масс-спектр с электронньм ударом: m/z 472 (М+).

(b) Двуокись марганца (14 г) добавляют к раствору смеси 2,5:1 (4,63 г, 9,80 ммоль) соединения а-1 и соединения а-2, полученных на стадии (а), в метиленхлориде (100 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К этому добавляют двуокись магния (4,6 г), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционный раствор фильтруют через целит, затем промывают этилацетатом. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке, с силикагелем (гексан:этилацетат=2:1), получая этил 1-(4-метоксибензил)-4-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилат в виде коричневого кристаллического порошка (b-1:LP) (2,75 г, 60%) и этил 1-(4-метоксибензил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат в виде коричневого кристаллического порошка (b-2: МР) (1,12 г, 24%).

b-1 (LP):

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,38 (3Н, т), 3,78 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 4,02 (3Н, с), 4,43 (2Н, кв), 5,72 (2Н, с), 6,85 (2Н, д), 6,99 (1Н, с), 7,24 (2Н, д), 7,69 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 471 (M⁺+1).

b-2 (MP):

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,19 (3Н, т), 3,79 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 4,10 (2Н, кв), 5,79 (2Н, с), 6,80 (1Н, с), 6,88 (2Н, д), 7,42 (2Н, д), 7,52 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 470 (М⁺).

(с) 1н. водный раствор гидроксида натрия (13 мл) добавляют к раствору этил 1-(4-метоксибензил)-4-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (b-1) (3,04 г, 6,46 ммоль), полученному на стадии (b), в тетрагидрофуране (40 мл). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часа. Реакционный раствор разбавляют эфиром, и к нему добавляют воду. Водный слой подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, затем промывают водой и насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 1-(4-метокси-бензил)-4-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоновую кислоту в виде светло-желтого масла (с-1": LP) (2,55 г, 89%). Полученную 1-(4-метоксибензил)-4-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоновую кислоту (с-1":LP) (1,07 г, 2,42 ммоль) растворяют в смешанном растворителе, состоящем из этанола (50 мл) и этилацетата (50 мл). Добавляют 10% палладий-на-угле. Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют метиленхлорид, чтобы растворить выпавшие в осадок кристаллы, а затем фильтруют через целит. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 4-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-1.2,3-триазол-5-карбоновую кислоту (c-1: LP) (1,06 г, 100%).

с-1" (LP):

¹H ЯМР (СDСl₃): 3,78 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 4,06 (3Н, с), 6,02 (2Н, с), 6,84 (2Н, д), 6,94 (1Н, с), 7,40 (2Н, д), 7,76 (1Н, с), 13,80 (1Н, шир. с).

Масс-спектр вторичных ионов: m/z 443 (M"+1).

с-1 (LP):

¹H ЯМР (CDCl₃): 3,78 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 6,06 (2Н, с), 6,11 (1Н, с), 6,86(2Н, д), 7,45 (2Н, д), 8,58 (1Н, с).

Масс-спектр вторичных ионов: m/z 413 (М⁺+1).

Аналогично, этил 1-(4-метоксибензил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (b-2) (3,12 г, 6,63 ммоль), полученный на стадии (b), гидролизуют в растворе тетрагидрофурана (100 мл) 1н. водным раствором гидроксида натрия (13 мл) при комнатной температуре в течение 3,5 часа. Так получают 1-(4-метоксибензил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту (с-2":МР) (2,32 г, 79%) в виде кристаллического порошка желтого цвета.

с-2" (МР)

¹H ЯМР (CDCl₃): 3,80 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 4,00 (3Н, с) 5,79 (2Н, с), 6,89 (1Н, с), 6,91 (2Н, д), 7,47 (2Н, д), 7,54 (1Н, с).

Масс-спектр вторичных ионов: m/z 443 (M⁺+1).

(d) Трибутиламин (0,64 мл, 2,69 ммоль), 2-фтор-1-метилпиридиний паратолуолсульфонат (793 мг, 2,80 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-он (563 мг, 3,06 ммоль) добавляют в указанном порядке к раствору 4-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2, 3-триазол-5-карбоновой кислоты (с-1)(1,05 г, 2,55 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) в атмосфере аргона при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов.

К реакционной смеси добавляют воду, полученную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и водой, сушат, получая 7,8-диметокси-3-(4-метоксибензил)-4(5Н), 10-диокси-3Н-1,2,3, тетразоло[4,5-с] [1] бензазепин в виде кристаллического порошка желтого цвета (d-1:LP)(477 мг, 48%).

d-1 (LP):

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 3,72 (3Н, с), 3,84 (6Н, с ), 6,09 (2Н, с), 6,90 (2Н, д), 7,16 (1Н, с), 7,30 (2Н, д), 7,67 (1Н, с), 11,33 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 394 (М⁺).

(е) Анизол (0,5 мл) и трифторуксусную кислоту (5,0 мл) добавляют к 7,8-диметокси-3-(4-метоксибензил)-4(5Н), 10-диоксо-3Н-1,2,3,-триазоло[4,5-с] [1] бензазепину (d-1)(471 мг, 1,19 ммоль). Эту смесь перемешивают при 60^oС в течение 3 часов. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и водой, а затем сушат, получая указанное в заголовке соединение 7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-с][1]бензазепин (е) в виде порошка желтого цвета (319 мг, 98%). 7,8-диметокси-4(5Н),10-диоксо-1Н-1,2,3-триазоло-[4,5-с] [1]бензазепин (е) (238 мг, 0,867 ммоль) растворяют в 1н. водном растворе гидроксида натрия. Этот раствор очищают на Diaion HP-20 (вода:ацетон= 9: 1), получая указанное в заголовке содержание: натриевую соль 7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-1Н-1,2,3-триазоло-[4,5-с][1]бензазепина (е") в виде светло-желтого порошка (231мг, 90%).

(е):

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 3,85 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 7,22 (1Н, с), 7,70 (1Н, с), 11,23 (1Н, с).

Масс-спектр вторичных ионов: m/z 275 (M⁺+1).

e":

Масс-спектр с полевой десорбцией: m/z 274 (M⁺-Na+1).

Пример получения 2

Этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат

Аниазол (1 мг) добавляют к раствору смеси примерно 1:1 (4,4 г) этил 1-(4-метоксибензил)-4-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (пример получения 1, b-1) и этил 1-(4-метоксибензил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 1, b-2) в трифторуксусной кислоте (10 мл), полученную смесь перемешивают при 60^oС в течение 10 часов. После того как смеси дают остыть, растворитель выпаривают при пониженном давлении с последующей азеотропной перегонкой с толуолом. Полученные кристаллы собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром, а затем сушат, получая этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (3,12 г, 95%).

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,42 (3Н, т), 4,00 (3Н, т), 4,00 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,47 (2Н, кв), 7,02 (1Н, с), 7,67 (1Н, с).

Пример получения 3

Этил 4-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитробензоил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилат и этил 5-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитробензоил)-1-(4-метоксибензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат. (а) 1,5 Н бутиллитий (22,6 мл, 33,8 ммол) добавляют к раствору диазопропиламина (5,0 мл, 36,0 ммол) в тетрагидрофуране (75 мл) в атмосфере аргона при -78^oС, смесь перемешивают в течение часа. Затем добавляют этилпропилат (2,9 мл, 28,2 ммол) и раствор 5-изопропокси-4-метокси-2-нитробензальдегида (4,5 г, 18,8 ммол) в тетрагидрофуране в указанной последовательности, смесь перемешивают при -78^oС в течение дополнительных 1,5 часов. К реакционному раствору добавляют раствор уксусной кислоты (5,9 мл, 102 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Затем добавляют воду, экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая этил 4-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитрофенил)-4-гидрокси-2-бутиноат (7,27 г). Полученный этил 4-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитрофенил)-4-гидрокси-2-бутиноат растворяют в толуоле (60 мл). К раствору добавляют 4-метоксибензилазид (9,2 г, 56,4 ммоль). Полученную смесь нагревают при 100^oС при перемешивании в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:этилацетат= 1: 2), получая смесь 1:1 (7,01 г, 75%) этил 4-(1-гидрокси-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитрофенил)-метил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (а-1: менее полярный продукт (LP)) и этил 5-(1-гидрокси-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитрофенил)метил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (а-2: (более полярный продукт (МР)).

1:1 смесь а-1 (LP), а-2 (МР):

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,34-1,55 (9Н, м), 3,59 (1Н, д), 3,77 (3Н, с), 3,(2 (3Н, с), 4,41 (2Н, кв), 4,69-4,76 (1Н, м), 5,81 (1Н, с), 5,83 (1Н, с), 6,82 (2Н, д), 6, 93 (1Н, д), 7,20 (2Н, д), 7,43 (1H, с), 7,67 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 501 (M⁺+1).

(b) Активную двуокись магния (24 г) добавляют к раствору смеси 1:1 (7,01 г, 14,02 ммоль) соединения (а-1) и соединения (а-2), полученных ранее на стадии (а), в метиленхлориде (160 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтруют через целит, промывают метиленхлоридом. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая смесь 1:1 (6,98 г, 100%) этил 4-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитробензоил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (b-1: LP) и этил 5-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитробензоил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (b-2: МР) в виде пены.

Смесь 1:1 b-1 (LP), b-2 (МР):

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,17 (3/2Н, т), 1,37-1,43 (9/2Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,97 (3/2Н, с), 3,99 (3/2Н, с), 4,08 (1H, кв), 4,42 (1H, кв), 4,55 - 4,60 (1/2Н, м), 4,67-4,72 (1/2Н, м), 5,70 (1H, с), 5,78 (1H, с), 6,79 (1/2Н, с, 6,84-6,88 (2Н, м), 6,97 (1/2Н, с), 7,24 (1H, д), 7,42 (1H, д), 7,52 (1/2,Н, с), 7,67 (1/2Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 498 (М⁺).

Промежуточное соединение 1: Метил 4-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутиноат

Раствор брома (0,05 мл) в метиленхлориде (5 мл) добавляют по каплям к раствору метил 4-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутеноата (201 мг, 0,8 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при охлаждении льдом в течение 20 минут. Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа. Затем температуру реакционной смеси повышают до комнатной. Реакционный раствор обрабатывают обычным способом, получая метил 2,3-дибром-4-(3,4-диметоксифенил)-4-оксобутаноат (332 мг, 100%) в виде смеси диастереоизомеров (отношение в смеси 61: 39) в виде бесцветной пены. Смесь диастереоизомеров используют в следующей реакции без разделения.

Основной компонент: ¹H ЯМР (СDСl₃): 3,74 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 4,83 (1Н, д), 5,44 (1Н, д), 6,91 (1Н, д), 7,49 (1Н, д), 7,64 (1Н, дд).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 411 (M⁺+1).

Второстепенный компонент: ¹H ЯМР (СDСl₃): 3,88 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 4,96 (1Н, д), 5,62 (1Н, д), 6,92 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), 7,64 (1Н, дд).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 411 (М⁺+1).

Раствор триэтиламина (27 мг) в метиленхлориде (0,5 мл) добавляют к раствору метил 2,3-дибром-4-(3,4-диметоксифенил)-4-оксобутаноата (49 мг, 0,1 ммоль), полученного ранее, в метиленхлориде (0,5 мл). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. Эту смесь обрабатывают обычным способом, сырой продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан: этилацетат), получая указанное в заголовке соединение в виде желтых кристаллов (21 мг, 71%).

¹H ЯМР (СDСl₃): 3,89 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 6,94 (1Н, д),7,56 (1Н, д), 7,82 (1Н, дд).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 248 (М⁺).

Промежуточное соединение 2. Этил 4-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутиноат

Описанную выше в отношении Промежуточного соединения 1 процедуру повторяют, получая этил 2,3-дибром-4-(3,4-диметоксифенил)-4-оксобутаноат (7,3 г, 95%) в виде смеси диастереоизомеров в виде бесцветной пены (смесь в отношении=63:37) из раствора этил 4-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутеноата (4,8 г, 18 ммоль) в метиленхлориде (500 мл) и раствора брома (1,1 мл) в метиленхлориде (100 мл). Смесь диастереоизомеров используют в следующей реакции без разделения.

Основной компонент: ¹H ЯМР (СDСl₃): 1,24 (3Н, т), 3,94 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 4,20 (2Н, кв), 4,84 (1Н, д), 5,46 (1Н, д), 6,93 (1Н, д), 7,51 (1Н, д), 7,66 (1Н, дд).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 424 (М⁺).

Второстепенный компонент: ¹H ЯМР (СDСl₃): 1,38 (3Н, т), 3,96 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 4,36 (2Н, кв), 4,97 (1Н, д), 5,65 (1Н, д), 6,94 (1Н, д), 7,59 (1Н, д), 7,67 (1Н, дд).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 424 (M⁺+1).

Раствор этил 2,3-дибром-4-(3,4-диметоксифенил)-4-оксобутаноата (4,76 г, 11,2 ммоль), полученного ранее, в метиленхлориде (20 мл), раствор триэтиламина (4 г) в метиленхлориде (5 мл) подвергают взаимодействию, и обрабатывают способом, описанным выше в связи с промежуточным соединением 1. Сырой продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (2,4 г, 82%) в виде кристаллов желтого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,37 (3Н, т), 3,94 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 4,35 (2Н, кв), 6,95 (1Н, д), 7,57 (1H, д), 7,83 (1Н, дд).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 262 (М⁺).

Промежуточное соединение 3. Этил 4-(4,5-диметокси-2-нитрофенил)-4-оксо-2-бутиноат

Повторяют процедуру, описанную выше в связи с промежуточным соединением 1, для получения этил 2,3-дибром-4-(4,5-диметокси-2-нитрофенил) -4-оксобутаноата (337 мг, 100%) в виде смеси диастереоизомеров в виде светло-коричневого масла (отношение в смеси=2:1), из раствора этил 4-(4,5-диметокси-2-нитрофенил)-4-оксо-2-бутеноата (199 мг, 0,6 ммоля) в метилен-хлориде (10 мл), и раствора брома (0,04 мл) в метиленхлориде (5 мл). Смесь диастетереоизомеров используют в следующей реакции без разделения.

Основной компонент: ¹H ЯМР (СDСl₃): 1,32 (3Н, т), 4,01 (6Н, с), 4,31 (2Н, кв), 5,03 (1Н, д), 5,52 (1H, д), 6,99 (1H, с), 7,63 (1H, с).

Второстепенный компонент: ¹Н ЯМР (СDСl₃): 1,34 (3Н, т), 4,01 (6Н, с), 4,31 (2Н, кв), 4,91 (1H, д), 5,25 (1H, д), 7,02 (1H, с), 7,65 (1H, с).

Диизопропилэтиламин (74 мкл) оставляют взаимодействовать с продуктом (90 мг, 0,02 ммоль), полученным выше, в метиленхлориде (1 мл). Сырой продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (17 мг, 29%) в виде желтого кристаллического порошка.

Это соединение можно также получить, окисляя этил 4-гидрокси-4-(4,5-диметокси-2-нитрофенил)-2-бутиноат, описанный в примере получения 1, в метиленхлориде с активной двуокисью марганца в обычных условиях реакции (например, при комнатной температуре в течение 10 часов).

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,36 (3Н, т), 4,01 (3Н, с), 4,02 (3Н, с), 4,27 (2Н, кв), 7,06 (1H, с), 7,55 (1H, с).

Промежуточное соединение 4.

Метил 5-(3,4-диметоксибензоил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат и метил 4-(3,4-диметоксибензоил)-3-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилат.

Раствор 4-метоксибензилазида (37 мг, 0,2 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляют к раствору метил 4-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутиноата (47 мг, 0,2 моль) (промежуточное соединение 1) в толуоле (1 мл). Полученную смесь перемешивают при 100^oС в течение 18 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан: этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (менее полярное бесцветное масло (30 мг, 39%) и более полярное соединение в виде светло-желтой пены (40 мл, 51%).

Менее полярное соединение:

¹H ЯМР (СDСl₃): 3,71 (3Н, с), 3,72 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 5,75 (2Н,с ), 6,80 (2Н, д), 6,82 (1Н, д), 7,26 (2Н, д), 7,58 (1Н, дд), 7,62 (1Н, д).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 411 (М⁺).

Более полярное соединение:

¹H ЯМР (CDCl₃): 3,60 (3Н, с), 3,64 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 5,43 (2Н, с ), 6,57 (1Н, д), 6,60 (1Н, д), 6,77 (1Н, д), 6,99 (2Н, д), 7,25 (1Н, д)

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 411 (M⁺+1).

Промежуточное соединение 5. Этил 5-(3,4-диметоксибензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат

Тем же способом, что и промежуточное соединение 4, раствор 4-метоксибензилазида (1,8 г) в толуоле (10 мл) добавляют к раствору этил 4-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутиноата (промежуточное 2) (2,4 г, 9,2 ммоль) в толуоле (80 мл). Полученную смесь перемешивают при 100^oС в течение 18 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая смесь этил 5-(3,4-диметоксибензоил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата и этил 4-(3,4-диметоксибензоил)-3-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилата в виде масла. Это масло используют в следующей реакции без дополнительной очистки.

Основной компонент: ¹H ЯМР (СDСl₃): 1,08 (3Н, т), 3,68 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 4,18 (2Н, кв), 5,51 (2Н, с), 6,64 (2Н, д), 6, 67 (1Н, д), 6,86 (2Н, д), 7,07, (1Н, дд), 7,31 (1H, д).

Второстепенный компонент: ¹H ЯМР (СDСl₃): 1,14 (3Н, т), 3,80 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 4,24 (2Н, кв), 5,82 (2Н,с), 6,85-6,90 (3Н, м), 7,33 (2Н, д), 7,63 (1H, дд), 7,68 (1H, д).

Смесь полученного выше сырого продукта, трифторуксусной кислоты (7,9 мл) и анизола (1,2 г) нагревают при перемешивании при 90^oС в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат. Смесь экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой нейтрализуют хлористоводородной кислотой, снова экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (2,9 г, 91% в два этапа).

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,23 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 4,31 (2Н, кв), 5,59 (2Н, с), 6,87 (1Н, д), 7,41 (1Н, дд), 7,62 (1Н, д).

Промежуточное соединение 6. Этил 5 (или 4)-(3,4-диметокси-бензоил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4(или 5)-карбоксилат

(а) Раствор бутиллития в гексане (1,58 М, 0,24 мл, 0,39 ммоль) добавляют при -78^oС к раствору 4-бромвератрола (50 мкл, 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) в атмосфере аргона. Спустя 15 минут этот раствор добавляют при -78^oС к раствору диэтил 1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4,5-карбоксилата (117 мг, 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 40 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат. Растворитель выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан: этилацетат), получая указанное в заголовке соединение в виде одного соединения (60 мг, 40%). Величина R_f (тонкослойная хроматография на силикагеле) и данные спектра ¹H ЯМР те же самые, что для основного компонента смеси двух изомеров положения, полученных при превращении промежуточного соединения 5 в триазольное соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,08 (3Н, т), 3,68 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 4,18(2Н, кв), 5,51 (2Н, с), 6,64 (2Н, д), 6,67 (1Н, д), 6,86 (2Н, д), 7,07 (1Н, дд), 7,31 (1Н, д).

Масс-спектр с элетронным ударом: m/z 425 (M⁺).

(b) Раствор 4-бромвератрола (183 мг, 0.84 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляют к смеси магния (33 мг, 1,36 мг атом) в тетрогидрофуране (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Спустя 20 минут реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. К этому добавляют небольшое количество йода, затем перемешивают еще 20 минут. Реакционный раствор добавляют к раствору диэтил 1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4,5-карбоксилата (218 мг, 0,84 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при охлаждении льдом. Температуру реакционного раствора повышают, реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Для остановки реакции к реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида. Реакционную смесь обрабатывают также как на стадии (а), очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:этиленацетат), получая указанное в заголовке соединение (68 мг, 19%).

Промежуточное соединение 7.

Этил 5-(4,5-диметокси-2-нитро-бензоил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат и этил 4-(4,5-диметокси-2-нитро-бензоил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилат.

Способом, описанным выше в связи с промежуточным соединением 4, 4-метоксибензилазид (19 мл) добавляют к раствору этил 4-(4,5-диметокси-2-нитрофенил)-4-оксо-2-бутиноата (17 мг, 0,055 ммоль), полученного как указано выше в связи с промежуточным соединение 3, в толуоле (1 мл). Полученную смесь перемешивают при 60^oС в течение 20 часов. Реакционный раствор концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:этилацетат), получая желтый кристаллический порошок (смесь менее полярный продукт: более полярный продукт=2:3)(19 мг, 73%). Величина R_f (тонкослойная хроматография на силикагеле) и данные спектра ¹H ЯМР (СDСl₃) те же самые, что для соединений b-1 (более полярный продукт) и b-2 (менее полярный продукт), полученных в примере получения 1.

Промежуточное соединение 8. Этил 5-(3,4-диметоксибензоил)-2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат

Моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (482 мг, 2,5 ммоль) и изобутилальдегид (3,4 мл, 37 ммоль) добавляют к раствору этил 5-(3,4-диметоксибензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (7,7 г, 25 ммоль), полученного способом, описанным выше в связи с промежуточным соединением 5, в метиленхлориде (115 мл) в атмосфере аргона при -20^oС. Смесь перемешивают при -20^oС в течение часа. К ней добавляют карбонилдиимидазол (6,2 г, 38 ммоль), затем перемешивают при -20^oС в течение еще одного часа. К этому добавляют изопропиловый спирт (20 мл). Полученную смесь охлаждают до -30^oС. Добавляют трифторуксусную кислоту (5,8 мл, 75 ммоль). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор обрабатывают обычным способом, очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан: этилацетат), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (10,9 г, 93,4%).

¹H ЯМР (СDСl₃): 0,87 (3Н, д), 1,15 (3Н, д), 1,27 (3Н, т), 1,28 (3Н, д), 1,33 (3Н, д), 2,76 (1Н, м), 3,94 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 4,34 (2Н, кв), 4,90 (1Н, септ), 6,54 (1Н, д), 6,89 (1Н, д), 7,47 (1Н, д), 7,64 (1Н, с)

TSPMS: m/z 464 (M⁺+1).

Промежуточное соединение 9. Этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2-(1-изопропилоксикарбонилокси-2-метилпропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат

70% азотную кислоту (1 мл) добавляют к этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилату (86 мг, 0,19 ммоль), как промежуточному соединению 8, при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор выливают на лед, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде одного соединения (49 мг, 52%). Величина _f (тонкослойная хроматография на силикагеле) и данные спектра ¹H ЯМР те же самые, что для соединения, указанного в заголовке примера 20(а).

¹H ЯМР (СDСl₃): 0,72 (3Н, д), 1,05 (3Н, д), 1,25 (3Н, д), 1,28 (3Н, д), 1,44 (3Н, т), 2,56 (1Н, м), 4,00 (3Н, с), 4,08 (3Н, с), 4,49 (2Н, кв), 4,85 (1Н, м), 6,35 (1Н, д), 7,06 (1Н, с), 7,62 (1Н, с).

Пример 1

1-(1-Изопропоксикарбонилоксиэтил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-с] [1] бензазепин (замещенный в 1-положении), 2-(1-изопропоксикарбонилоксиэтил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с] [1] бензазепин (замещенный в 2-положении) и 3-(1-изопропоксикарбонилоксиэтил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]-бензазепин (замещенный в 3-положении)

1-йодоэтилизопропилкарбонат (2,82 г) и бикарбонат натрия (919 мг) добавляют к раствору 7,8-диметокси-4(5Н),10-диоксо-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1] бензазепина (пример получения 1) (1,00 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивают при 60^oС в течение 18 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и этилацетат. Органический слои отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученную смесь повторно очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:этилацетат). В результате получают соединение, замещенное в 3-положении (275 мг), соединение, замещенное в 2-положении (55 мг), и соединение, замещенное в 1-положении (66 мг), в порядке элюирования, причем каждое в виде желтого порошка.

1-(1-изопропоксикарбонилоксиэтил)-7,8-диметокси-(5Н), 10-диоксо-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин (замещенный в 1-пoложении

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,24 (3Н, д), 1,29 (3Н, д), 2,14 (1Н, д), 3,98 (3Н, с), 4,08 (3Н, с), 4,80-4,90 (2Н, м), 7,10 (1Н, с), 7,74 (1Н, с), 7,80 (1Н, кв), 11,07 (1Н, с).

2-(1-изопропоксикарбонилоксиэтил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин (замещенный в 2-положении)

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,27 (3Н, д), 1,21 (3Н, д), 2,06 (1Н, д), 4,00 (3Н, с), 4,06 (3Н, с), 4,85-4,95 (2Н, м), 6,85 (1Н, с), 7,13 (1Н, кв), 7,87 (1Н, с), 9,97 (1Н, с).

3-(1-изопропоксикарбонилоксиэтил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин (замещенный в 3-положении).

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,21 (3Н, д), 1,29 (3Н, д), 2,12 (1Н, д), 4,00 (3Н, с), 4,01 (3Н, с), 4,75-4,85 (2Н, м), 6,57 (1Н, с), 7,90 (1Н, с), 7,91 (1Н, кв), 8,86 (1Н, с).

Пример 2

7,8-Диметокси-4(5Н), 10-диоксо-1-(пивалолилоксиметил)-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-с] [1] -бензазепин (замещенный в 1-положении), 7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2-(пивалоилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с] [1] бензазепин (замещенный в 2-положении) и 7,8-диметокси-4(5Н),10-диоксо-3-(пивалоилоксиметил)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-с] [1]бензазепин (замещенный в 3-положении)

Указанное в заголовке соединение (345 мг, 89%) получают в виде смеси трех соединений из этил 7,8-диметокси-4 (5Н), 10-диоксо-1H-1,2,3-триазол[4,5-с] [1]бензазепина (пример получения 1)(296 мг) по способу примера 1, за исключением того, что вместо 1-йодоэтилизопропилкарбоната используют пивалоилоксиметилхлорид и йодид натрия. Полученный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:этилацетат), разделяя три изомера в виде желтых порошков.

7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-1-(пивалоилоксиметил)-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин (замещенный в 1-положении)

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,13 (9Н, с), 3,85 (6Н, с), 6,74 (2Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,70 (1Н, с), 11,48 (1Н, с).

7,8-диметокси-4 (5Н), 10-диоксо-2- (пивалоилоксиметил) -2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин (замещенный в 2-положении)

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,16 (9Н, с), 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,54 (2Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,64 (1Н, с), 11,17 (1Н, с).

7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-3-(пивалоилоксиметил)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин (замещенный в 3-положении)

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,12 (9Н, с), 3,83 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,70 (2Н, с), 7,20 (1H, с), 7,59 (1Н, с), 11,29 (1H, с).

Пример 3

2-(Этоксикарбонилоксиметил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(3а) Этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (пример получения 2) (70 мг) и моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (17 мг) суспендируют в метиленхлориде (6 мг) в атмосфере аргона, к этому добавляют параформальдегид (6 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К этому добавляют пиридин (0,05 мл) и этилхлорформиат (0,04 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Затем к этому добавляют пиридин (0,02 мл) и этилхлорформиат (0,04 мл), полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К этому добавляют этилацетат (15 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл), с последующим разделением. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл) в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая этил 2-(этоксикарбонилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат в виде пены светло-желтого цвета (48 мг, 53%).

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,31 (3Н, т), 1,44 (3Н, т), 4,01 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,25 (2Н, кв), 4,49 (2Н, кв), 6,21 (2Н, с), 7,02 (1H, с), 7,66 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 452 (M⁺).

(3b) Этил 2-(этоксикарбонилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (45 мг), полученный на стадии (3), растворяют в этилацетате (1 мл). К раствору добавляют гидроксид палладия (15 мг). Полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор фильтруют через целит. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(этоксикарбонилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат в виде масла желтого цвета (40 мг, 95%).

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,27 (3Н, т), 1,33 (3Н, т), 3,66 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,27 (2Н, кв), 4,34 (2Н, кв), 6,15 (1H, с), 6,38 (2Н, с), 6,49 (2Н, шир. с), 6,76 (1Н,с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 422 (М⁺).

(3с) этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(этоксикарбонилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (40 мг), полученный на стадии (3b), растворяют в уксусной кислоте (2 мл). Этот раствор перемешивают при 100^oС в течение 2 часов. После того как раствору дают остыть, растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют воду. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого кристаллического порошка (20 мг, 56%).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,23 (3Н, т), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 4,22 (2Н, кв), 6,56 (2Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,65 (1Н, с), 11,2 (1Н, шир.с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 376 (M⁺).

Пример 4

2-(Изобутоксикарбонилоксиметил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(4а) По способу примера 3 (3а), при условии, что изобутил-хлорформиат используют вместо этилхлорформиата, получают 2-(изобутоксикарбонилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (172 мг, 90%) в виде светло-желтого масла из этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2) (140 мг).

¹H ЯМР (СDСl₃): 0,92-0,96 (6Н, м), 1,44 (3Н, т), 1,93-2,04 (1Н, м), 3,90-3,98 (2Н, м), 4,00 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,50 (2Н, кв), 6,21 (2Н, с), 7,01 (1Н, с), 7,65 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 480 (М⁺).

(4b) По способу примера 3 (3b) получают этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(изобутоксикарбонилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазбл-4-карбоксилат (148 мг, 94%) в виде желтовато-коричневого масла из этил 2-(изобутоксикарбонилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, (170 мг), полученного на стадии (4а)

¹H ЯМР (CDCl₃): 0,93-0,96 (6Н, м), 1,27 (3Н, т), 1,95-2,02 (1Н, м), 3,65 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,99 (2Н, д), 4,34 (2Н, кв), 6,15 (1Н, с), 6,38 (2Н, с), 6,49 (2Н, шир.с), 6,76 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 450 (М⁺).

(4с) По способу примера 3 (3с) указанное в заголовке соединение (45 мг, 31%) получают в виде порошка желтого цвета из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(изобутоксикарбонилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (143 мг), полученного на стадии (4b).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): , 0,87 (3Н, д), 0,89 (3Н, д), 1,27 (3Н, т), 1,88-1,95 (1Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 3,98 (2Н, дд), 6,57 (2Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,65 (1Н, с), 11, 16 (1Н, шир.с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 404 (М⁺).

Пример 5

2-(Гексилоксикарбонилоксиметил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(5а) По способу примера 3 (3а), при условии, что гексил-хлорформиат (0,2 мл) используют вместо этилхлорформиата, получают 2-(гексилоксикарбонилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (168 мг, 83%) в виде светло-желтого масла из 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2) (140 мг).

¹H ЯМР (CDCl₃): 0,86-0,90 (3Н, м), 1,20-1,32 (6Н, м), 1,44 (3Н, т), 1,58-1,67 (2Н, м), 4,00 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,18 (2Н, т), 4,50 (2Н, кв), 6,20 (2Н, с),7,01 (1Н, с), 7,65 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 508 (M⁺).

(5б) По способу примера 3 (3b) получают этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(гексилоксикарбонилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (149 мг, 96%) в виде желтого масла из этил 2-(гексилоксикарбонилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, (165 мг), полученного на стадии (5а)

¹H ЯМР (CDCl₃): 0,88 (3Н, т), 1,27 (3Н, т), 1,31-1,43 (6Н, м), 1,62-1,69 (2Н, м), 3,66 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,20 (2Н, т), 4,34 (2Н, кв), 6,15 (1Н, с), 6,37 (2Н, с), 6,50 (2Н, шир.с), 6,77 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 478 (М⁺).

(5с) По способу примера 3 (3с) указанное в заголовке соединение (88 мг, 68%) получают в виде порошка желтого цвета из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(гексилоксикарбонилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (145 мг), полученного на стадии (5b).

¹H ЯМР (СDСl₃): 0,83 (3Н, т), 1,24-1,28 (6Н, м), 1,58-1,62 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 4,17 (2Н, т), 6,56 (2Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,65 (1Н, с), 11, 16 (1Н, шир.с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 432 (М⁺).

Пример 6

2-(н-Бутоксикарбонилоксиметил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(6а) По способу примера 3 (3а), при условии, что н-бутил-хлорформиат (0,26 мл) используют вместо этилхлорформиата, получают этил 2-(н-бутилоксикарбонилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (166 мг, 88%) в виде желтого масла из этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2) (140 мг).

¹H ЯМР (СDСl₃): 0,94 (3Н, т), 1,35-1,41 (2Н, м), 1,44 (3Н, т), 1,61-1,68 (2Н, м), 4,00 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,19 (2Н, т), 4,50 (2Н, кв), 6,20 (2Н, с), 7,02 (1Н, с), 7,66 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 480 (M⁺).

(6b) По способу примера 3 (3b) получают этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(н-бутоксикарбонилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (150 мг, 100%) в виде желтого масла из этил 2-(н-бутоксикарбонилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, (160 мг), полученного на стадии (6а).

¹H ЯМР (СDСl₃): 0,83 (3Н, т), 1,27 (3Н, т), 1,36-1,42 (2Н, м), 1,63-1,69 (2Н, м), 3,66 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 4,20 (2Н, т), 4,34 (2Н, кв), 6,15 (1Н, с), 6,38 (2Н, с), 6,50 (2Н, шир.с), 6,76 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 450 (М⁺).

(6с) По способу примера 3 (3с) указанное в заголовке соединение (78 мг, 64%) получают в виде порошка желтого цвета из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(н-бутоксикарбонилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (150 мг), полученного на стадии (6b).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 0,87 (3Н, т), 1,28-1,36 (2Н, м), 1,55-1,62 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 4,18 (2Н, т), 6,56 (2Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,64 (1Н, с), 11,16 (1Н, шир.с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 404 (M⁺).

Пример 7

2-(Изопропоксикарбонилоксиметил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(7а) По способу примера 3 (3а), при условии, что 1М тoлуольный раствор (6 мл) изопропилхлорформиата используют вместо этилхлорформиата, получают смесь 2:1 (906 мг) этил 2-(изопропоксикарбонилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата и этил 2-(изопропоксикарбонил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата в виде светло-желтой пены из этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2) (700 мг).

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,29 (6Н, д), 1,43-1,50 (3Н, м), 4,01-4,04 (6Н, м), 4,47-4,55 (2/3Н, м), 5,28-5,35 (1/3Н, м) 6,19 (4/3Н, с), 7,01 (2/3Н, с), 7,04 (1/3Н, с), 7,65 (2/3, с), 7,67 (1/3Н, с).

(7b) Смесь 2:1 (870 мг) этил 2-(изопропоксикарбонилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата и этил 2-(изопропоксикарбонил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, полученную на стадии (7а), обрабатывают по способу примера 3 (3а). Продукт реакции очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан: этилацетат), получая смесь 4:1 (612 мг) этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(изопропоксикарбонил-оксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата и этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(изопропоксикарбонил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (150 мг, 100%) в виде светло-желтой пены.

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,25-1,30 (3Н, м), 1,31 (6Н, д), 3,66 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,32-4,39 (2Н, м), 4,90-4,96 (4/5Н, м), 5,30-5,46 (1/5Н, м), 6,14 (1Н, с), 6,36 (8/5Н, с), 6,49 (2Н, шир.с), 6,77 (1Н, с).

(7с) По способу примера 3 (3с) указанное в заголовке соединение (450 мг, 75%) получают в виде порошка светло-желтого цвета из смеси 4:1 (610 мг) этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(изопропоксикарбонилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата и этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(изопропоксикарбонил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, полученной на стадии (7b).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,25 (6Н, д), 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 4,83-4,88 (1Н, м), 6,66 (2Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,65 (1Н, с), 11,16 (1Н, с).

Пример 8

2-(Бензоилоксиметил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло [4,5-с][1]бензазепин

(8а) По способу примера 3 (3а), при условии, что бензоилхлорид (0,28 мл) используют вместо этилхлорформиата, получают сырой продукт этил 2-(бензоилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (230 мг) в виде светло-желтого масла из этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2) (210 мг).

(8b) По способу примера 3 (3b) получают сырой продукт этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(бензоилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (195 мг) в виде желтого масла из сырого продукта этил 2-(бензоилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, (230 мг), полученного на стадии (8а).

(8с) По способу примера 3 (3с) указанное в заголовке, соединение (40 мг, выход после трех стадий 56%) получают в виде порошка желтого цвета из сырого продукта этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(бензоилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, полученного на стадии (8b).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 3,82 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,80 (2Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,56 (1Н, с), 7,62 (1Н, с), 7,72 (1Н, т), 8,01 (2Н, д), 11,14 (1Н, шир. с).

Пример 9

2-(Лауроилоксиметил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(9а) По способу примера 3 (3а), при условии, что лауроил-хлорид (0,37 мл) используют вместо этилхлорформиата, получают этил 2-(лауроилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (190 мг, 85%) в виде светло-желтого масла из этил 5-(4,5-диметкоси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2) (140 мг).

¹H ЯМР (СDСl₃): 0,88 (3Н, т), 1,20-1,30 (16Н, м), 1,44 (3Н, т), 1,55-1,65 (2Н, м), 2,35 (2Н, т), 4,01 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,50 (2Н, кв), 6,19 (2Н, с), 7,03(1Н, с), 7,65 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 562 (M⁺).

(9b) По способу примера 3 (3b) получают сырой продукт этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(лауроилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (157 мг, 96%) в виде желтого масла из этил 2-лауроилоксиметил-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, (172 мг), полученного на стадии (9а).

¹H ЯМР ¹H ЯМР_[CDCl3]: 0,86 (3Н, т), 1,24-1,29 (16Н, м), 1,27 (3Н, т), 1,55-1,65 (2Н, м), 2,38 (2Н, т), 3,66 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,34 (2Н, кв), 6,15 (1Н, с), 6,36 (2Н, с), 6,50 (2Н, шир.с), 6,75 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 532 (М⁺).

(9с) По способу примера 3 (3с) указанное в заголовке, соединение (95 мг, 70%) получают в виде порошка желтого цвета из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(лауроилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (150 мг), полученного на стадии (b).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 0,83 (3Н, т), 1,15-1,20 (16Н, м), 1,51 (2Н, м), 2,41 (2Н, т), 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,54 (2Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,65 (1Н, с), 11,17 (1Н, шир.с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 486 (M⁺).

Пример 10

7,8-Диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2-(пальмитоилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(10а) По способу примера 3 (3а), при условии, что пальмитоилхлорид (0,49 мл) используют вместо этилхлорформиата, получают этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2-(пальмитоилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (194 мг, 79%) в виде светло-желтого масла из этил 5-(4,5-диметкоси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2) (140 мг).

¹H ЯМР (CDCl₃): 0,88 (3Н, т), 1,20-1,30 (24Н, м), 1,44 (3Н, т), 1,55-1,65 (2Н, м), 2,35 (2Н, т), 4,01 (3Н, с), 4, 03 (3Н, с), 4,50 (2Н, KB), 6,19 (2Н, с), 7,03 (1Н, с), 7,65 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 618 (М⁺).

(10b) По способу примера 3 (3b) получают этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(пальмитоилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (158 мг, 88%) в виде желтого масла из этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2-(пальмитоилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, (190 мг), полученного на стадии (10а).

¹H ЯМР (СDСl₃): 0,88 (3Н, т), 1,24-1,29 (24Н, м), 1,27 (3Н, т), 1,60-1,65 (2Н, м), 2,38 (2Н, т), 3,66 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 4,34 (2Н, кв), 6,15 (1Н, с), 6,36 (2Н, с), 6,50 (2Н, шир.с), 6,76 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 588 (М⁺).

(10с) По способу примера 3 (3с) указанное в заголовке соединение (117 мг. 82%) получают в виде порошка желтого цвета из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(пальмитоилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (155 мг), полученного на стадии (b).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 0,84 (3Н, т). 1,14-1,21 (24Н, м),1,51 (2Н, м), 2,41 (2Н, т), 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,54 (2Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,65 (1Н, с), 11,18 (1Н, шир.с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 542 (М⁺).

Пример 11

2-(4-)(Хлорбутирилоксиметил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(11а) По способу примера 3 (3а), при условии, что 4-хлорбутирилхлорид (0,36 мл) используют вместо этилхлорформиата, получают этил 2-(4-хлорбутирилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (312 мг, 80%) в виде светло-желтой пены из этил 5-(4,5-диметкоси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2) (280 мг).

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,45 (3Н, т), 2,05-2,14 (2Н, м), 2,55-2,64 (2Н, м), 3,55-3,60 (2Н, м), 4,02 (3Н, с), 4,03 (3Н,с), 4,50 (2Н, кв), 6,22 (2Н, с), 7,03 (1Н, с), 7,65 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 484 (М⁺).

(11b) По способу примера 3 (3b) получают этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(4-хлорбутирилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (270 мг, 91%) в виде желтого масла из этил 2-(4-хлорбутирилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, (315 мг).

¹H ЯМР_(CDCl3): 1,24-1,29 (3Н, м), 2,12 (2Н, м), 2,60 (2Н, т), 3,58-3,61 (2Н, м), 3,65 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 4,34 (2Н, кв), 6,15 (1Н, с), 6,38 (2Н, с), 6,51 (2Н, шир.с), 6,74 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 454 (М⁺). (11с) По способу примера 3 (3с) указанное в заголовке соединение (180 мг, 74%) получают в виде порошка желтого цвета из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(4-хлорбутирилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (270 мг).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,96-2,03 (2Н, м), 2,38 (2Н, т), 3,66 (2Н, т), 3,83 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,54 (2Н, с), 7,15 (1Н, с), 7,63 (1Н, с), 11,14 (1Н, шир.с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 408 (M⁺).

Пример 12

2-(4-Аминобензоилоксиметил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(12а) По способу примера 3 (3а), при условии, что паранитробензоилхлорид (223 мг) используют вместо этилхлорформиата, получают этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2-(4-нитробензоилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (118 мг, 56%) в виде светло-желтой пены из этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2) (140 мг).

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,45 (3Н, т), 4,00 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,51 (2Н, кв), 6,48 (2Н, с), 7,06 (1Н, с), 7,62 (1Н, с), 8,20 (2Н, д), 8,30 (2Н, д).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 529 (М⁺).

(12b) По способу примера 3 (3b) получают этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(4-аминобензоилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (100 мг, 98%) в виде желтовато коричневого масла из этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2-(4-нитробензоилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, (115 мг), полученного на стадии (12b).

¹H ЯМР CDCl₃: 1,29 (3Н, т), 3,54 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 4,15 (2Н, шир. с), 4,33 (2Н, кв), 6,14 (1Н, с), 6,40 (2Н, с), 6,56 (2Н,с), 6,56-6,67 (2Н, м), 6,76 (1Н, с), 7,83-7,91 (2Н, м).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 469 (M⁺).

(12с) По способу примера 3 (3с) указанное в заголовке соединение (54 мг, 59%) получают в виде порошка желтого цвета из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(4-аминобензоилоксиметил) -2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (102 мг), полученного на стадии (12b).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 3,83 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,21 (2Н, с), 6,56 (2Н, с), 6,68 (2Н, с), 7,16 (1Н, с), 7,64 (1Н, с), 7,67 (2Н, д), 11,14 (1Н, шир. с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 423 (М⁺).

Пример 13

7,8-Диметокси-4 (5Н), 10-диоксо-2-(3- пиридилкарбонилоксиметил) -2Н-1,2,3-триазоло14,5-с][1]бензазепин

(13а) По способу примера 3 (3а), при условии, что тионилхлорид (0,06 мл) используют вместо этилхлорформиата, получают этил 2-хлорметил-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (146 мг, 92%) в виде светло-желтой пены из этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2) (140 мг).

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,45 (3Н, т), 4,00 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 5,98 (2Н, с), 7,04 (1Н, с), 7,66 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 398 (М⁺).

(13b) По способу примера 3 (3b) получают этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-хлорметил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (120 мг, 93%) в виде светло-желтого масла из этил 2-хлорметил-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, (140 мг), полученного на стадии (13а).

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,28 (3Н, т), 3,66 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 4,34 (2Н, кв), 6,15 (1Н, с), 6,42 (2Н, с), 6,73 (2Н, шир.с), 6,73 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 368 (М⁺).

(13с) По способу примера 3 (3с), 2-хлорметил-7,8-диметокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с] [1] бензазепин (66 мг, 66%) получают в виде порошка светло-желтого цвета из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-хлорметил- 2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (114 мг), полученного на стадии (13b).

¹H ЯМР (ДMCO-d₆): 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,68 (2Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,64 (1Н, с), 11,16 (1Н, шир.с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 322 (М⁺).

(13d) 2-Хлорметил-7,8-диметокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с] [1] бензазепин (47 мг), полученный на стадии (13с), растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл). К раствору добавляют тетра-н-бутиламмонийбромид (10,5 мг), никотиновую кислоту (20 мг) и карбонат калия (34 мг). Полученную смесь перемешивают при 70^oС в течение 1,5 часа. После того как реакционной смеси дают остыть, реакционный раствор обрабатывают обычным способом, разделяют и очищают, получая указанное в заголовке соединение (41 мг, 67%) в виде порошка светло-желтого цвета.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,83 (2Н, с), 7,16 (1Н, с), 7,60 (1Н, с), 7,64 (1Н, с), 8,35 (1Н, ддд), 8,86 (1Н, дд), 9,12 (1Н, д), 11,16 (1Н, шир. с). Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми атомами: m/z 410 (M⁺+1).

Пример 14

7,8-Диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2-(4-пиридилкарбонилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(14а) По способу примера 13 (13d), при условии, что изоникотиновую кислоту (24 мг) используют вместо никотиновой кислоты, получают указанное в заголовке соединение (30 мг, 46%) в виде светло-желтого порошка из 2-хлорметил-7,8-диметокси-4 (5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло [4,5-с][1]бензазепина (52 мг), полученного на стадии (13с).

¹H ЯМР (ДМСОd₆): 3,83 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,84 (2Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,64 (1Н, с), 7,87 (1Н, с), 7,87 (2Н, д), 8,83 (2Н, д), 11,18 (1Н, шир. с).

Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми атомами: m/z 410 (M⁺+1).

Пример 15

2-(1-Изобутирилоксиэтил)-7,8-диметокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло [4,5-с][1]бензазепин

(15а) По способу примера 3 (3а), при условии, что ацетальдегид (0,13 мл) и тионилхлорид (0,7 мл) используют вместо параформальдегида и этилхлорформиата, собственно получают этил 2-(1-хлорэтил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (736 мг, 74%) в виде светло-желтой пены из этил 5-(4,5-диметкоси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2) (840 мг).

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,45 (3Н, т), 2,14 (3Н, д),4,01 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,50 (2Н, кв), 6,42 (1Н, кв), 7,06 (1Н, с), 7,64 (1Н, с).

Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия: m/z 413 (M⁺+1).

(15b) По способу примера 3 (3b) получают этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(1-хлорэтил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (545 мг, 80%) в виде светло-желтой пены из этил 2-(1-хлорэтил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, (735 мг), полученного на стадии (15а).

¹H ЯМР (СDСl₃): 1,28 (3Н, т), 2,28 (3Н, д), 3,65 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 4,35 (2Н, кв), 6,15 (1Н, с), 6,51 (2Н, шир.с), 6,6 (1Н, кв), 6,75 (1Н, с).

Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия: m/z 383 (M⁺+1).

(15с) По способу примера 3 (3с), 2-(1-хлорэтил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с] [1] бензазепин (426 мг, 90%) получают в виде порошка светло-желтого цвета из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(1-хлорэтил) -2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (540 мг), полученного на стадии (15b).

¹H ЯМР (ДMCO-d₆): 2,20 (3Н, д), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,21 (1Н, кв), 7,65 (1Н, с), 11,19 (1H, шир.с).

Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми атомами: m/z 337 (M⁺+1).

(15d) По способу примера 13 (13d), при условии, что вместо этилхлорформиата используют изомасляную кислоту (0,023 мл), получают указанное в заголовке соединение (32 мг, 41%) в виде светло-желтого порошка из этил 2-(1-хлорэтил)-7,8-диметокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепина (67 мг), полученного на стадии (15с).

¹H ЯМР (ДMCO-d₆): 1,05 (3Н, д), 1,10 (3Н, д), 1,88 (3Н, д), 2,60-2,67 (1Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 7,18 (1H, с), 7,23 (1H, кв), 7,65 (1H, с), 11,16 (1H, шир.с). Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия: m/z 389 (М⁺+1).

Пример 16

7,8-Диметокси-2-(4-метоксифенилацетоксиметил)-4(5Н), 10-диоксо-Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(16а) По способу примера 3 (3а), при условии, что метиленхлоридный раствор хлорангидрида, полученный из параметоксифенилуксусной кислоты (400 мг) и тионилхлорида (0,88 мл) используют вместо этилхлорформиата, получают этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензил)-2-(4-метоксифенилацетоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (210 мг, 66%) в виде светло-желтого масла из этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2 (210 мг).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,45 (3Н, т), 3,61 (2Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,50 (2Н, кв), 6,20 (2Н, с), 6,84 (2Н, д), 7,03 91Н, с), 7,14 (2Н, д), 7,64 (1Н, с).

Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия: m/z 528 (М⁺).

(16b) По способу примера 3 (3b) получают этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(4-метоксифенилацетоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (180 мг, 95%) в виде желтого масла из этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2-(4-метоксифенилацетоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, (200 мг), полученного на стадии (16а).

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,28 (3Н, т), 3,60 (3Н, с), 3,64 (2Н, с), 3,79 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 4,35 (2Н, кв), 6,15 (1Н, с), 6,37 (2Н, с), 6,50 (2Н, шир. с), 6,73 (1Н, с), 6,84 (2Н, д), 7,17 (2Н, д).

Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия: m/z 499 (M⁺+1).

(16с) По способу примера 3 (3с), указанное в заголовке соединение (118 мг, 75%) получают в виде порошка желтого цвета из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(4-метоксифенилацетоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (175 мг), полученного на стадии (16b).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 3,71 (3Н, с), 3,74 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,56 92Н, с), 6,85 (2Н, д), 7,18 (1Н, с), 7,18 (2Н, д), 7,65 (1Н, с), 11,17 (1Н, шир. с).

Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми атомами: m/z 453 (M⁺+1)

Пример 17

7,8-Диметокси-2-(N-(2-(N, N-диметиламино)этил)карбамоилоксиметил)-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(17а) По способу примера 3 (3а), при условии, что паранитрофенилхлорформиат (806 мг) используют вместо этилхлор-формиата, получают этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2-(4-нитрофеноксикарбонилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (778 мг, 71%) из этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2) (700 мг).

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,46 (3Н, т), 4,01 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,52 (2Н, кв), 6,34 (2Н, с), 7,05 (1Н, с), 7,40 (2Н, д), 7,64 (1Н, с), 8,30 (2Н, д).

(17b) N, N- диметилэтилендиамин (0,02 мл) добавляют к раствору этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2-(4-нитрофеноксикарбонилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (83 мг), полученного на стадии (17а), в метиленхлоридном растворе (1,5 мл) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. Реакционный раствор затем обрабатывают обычным способом, разделяют и очищают, получая этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2-(N-(2-(N, N-диметиламино)этил)-карбамоилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (64 мг, 85%).

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,43 (3Н, т), 2,21 (6Н, с), 2,41 (2Н, т), 3,20-2,30 (2Н, м), 4,00 (3Н, с), 4,03 т (3Н, с), 4,49 (2Н, кв), 5,49 (1Н, с), 6,18 (2Н, с), 7,02 (1Н, с), 7,65 (1Н, с).

(17с) По способу примера 3 (3b), этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(N-(2-(N, N-диметиламино)этил)карбамоилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (56 мг, 100%) получают из этил 5-(4,5-диметокси-2-нитрофенил)-2-(N-(2-(N, N-диметиламино)этил)карбамоилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (59 мг), полученного на стадии (17b).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,25 (3Н, т), 2,75 (6Н, с), 3,05-3,15 (2Н, м), 3,58-3,68 (2Н, м), 3,67 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,32 (2Н, кв), 6,15 (1Н, с), 6, 37 (2Н, с), 6,50 (2Н, шир.с), 6,75 (1Н, с).

Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми атомами: m/z 465 (M⁺+1).

(17d) По способу примера 3 (3с), указанное в заголовке соединение (28 мг, 56%) получают в виде белого порошка из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(N-(2-(N, N-диметиламино)-этил)карбамоилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (56 мг), полученного на стадии (17с).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : 2,77 (6Н, с), 3,10-3,20 (2Н, м), 3,35-3,45 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 4,32 (2Н, кв), 6,49 (2Н, с), 7,20 (1Н, с), 7,65 (1Н, с), 7,98 (1Н, т), 11,16 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 418 (M⁺+1).

Пример 18

2-(Диэтоксифосфорилоксиметил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(18а) По способу примера 3 (3а), при условии, что диэтилхлорофосфат (0,12 мл) используют вместо этилхлорформиата, получают сырой продукт, этил 2-(диэтоксифосфорилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (205 мг) из этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2)(255 мг).

(18b) По способу примера 3 (3b) получают сырой продукт, этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(диэтоксифосфорилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (186 мг) из сырого продукта этил 2-(диэтоксифосфорилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (205 мг), полученного на стадии (18а).

(18с) По способу примера 3 (3с), получают указанное в заголовке соединение (73 мг, выход после трех стадий 41%) из сырого продукта этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(диэтоксифосфорилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (179 мг), полученного на стадии (18b).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) 1,20 (6Н, т), 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 4,00-4,10 (4Н, м), 6, 41 (2Н, д), 7,19 (1Н, с), 7,66 (1Н, с), 11,18 (1Н,с).

Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми атомами: m/z 441 (M⁺+1).

Пример 19

7,8-Диметокси-4 (5Н), 10-диоксо-2-(1-(3- пентилоксикарбонилокси)-пропил)-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(19а) Этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (пример получения 2)(2,1г) и моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (23 мг) суспендируют в метиленхлориде (60 мл) в атмосфере аргона. К суспензии добавляют пропиональдегид (0,48 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 10 минут. К ней добавляют 1,1"-карбонилдиимидазол (1,07 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем смесь обрабатывают обычным способом, а затем разделяют и очищают, получая этил 2-(1-имидазолилкарбонилокси)пропил-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (2,35 г, 78%) в виде светло-желтой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃): 0,95 (3Н, т), 1,45 (3Н, т), 2,34-2,46 (2Н, м), 4,01 (3Н, с), 4,05 (3Н, с), 4,50 (2Н, кв), 6,94 (1Н, т), 7,08 (1H, м), 7,09 (1H, с), 7,39-7,40 (1Н, м), 7,60 (1H, с), 8,12 (1H, м).

(19b) Этил 2-(1-(имидазолилкарбонилокси)пропил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (377 мг), полученный на стадии (19а), растворяют в толуоле (12 мл). К раствору добавляют 3-пентанол (1,6 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. Затем эту смесь обрабатывают обычным способом, разделяют и очищают, получая этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2-(1-(3-пентилоксикарбонилокси)пропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (280 мг) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 0,82-0,99 (9Н, м), 1,44 (3Н, т), 1,56-1,79 (4Н, м), 2,18-2,29 (2Н, м), 4,00 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,50 (2Н, кв), 4,54-4,60 (1H, м), 6,62 (1H, т)), 7,04 (1Н, с), 7,62 (1Н, с).

Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия: m/z 522 (M⁺+1).

(19с) По способу примера 3 (3b), этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(1-(3-пентилоксикарбонилокси)пропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (185 мг, выход после двух стадий 50%) получают в виде светло-желтого масла из этил 5-(4, 5-диметокси-2-нитробензоил)-2-(1-(3-пентилоксикарбонилокси)-пропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (270 мг), полученного на стадии (19b).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 0,85 (3Н, т), 0,91 (3Н, т), 0,97 (3Н, т), 1,28 (3Н, т), 1,57-1,67 (4Н, м), 2,30-2,49 (2Н, м), 3,64 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,34 (2Н, кв), 4,56-4,62 (1Н, м), 6,14 (1Н, с), 6,48 (2Н, шир.с), 6,77 (1Н, т), 6,78 (1Н, с).

Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия: m/z 493 (М⁺+1).

(19d) По способу примера 3 (3с), указанное в заголовке соединение (135 мг, 83%) получают в виде светло-желтого порошка из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(1-(3-пентилоксикарбонилокси) пропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (180 мг), полученного на стадии (19с).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 0,84 (3Н, т), 0,92 (3Н, т), 0,98 (3Н, т), 1,55-1,67 (4Н, м), 2,39-2,50 (2Н, м), 4,00 (3Н, с), 4,05 (3Н, с), 4,60 (1Н, квинтет), 6,75 (1Н, с), 6,92 (1Н, т), 7,88 (1Н, с), 9,54 (1Н, с).

Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия: m/z 447 (М⁺).

Пример 20

2-(1-Изопропилоксикарбонилокси-2-метилпропил)-7,8- диметокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(20а) Этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (пример получения 2) (1,07 г) и моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (53 мг) суспендируют в метиленхлориде (10 мл) в атмосфере аргона. К суспензии добавляют изобутилальдегид (330 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 25 минут. К ней добавляют 1,1"-карбонилдиимидазол (744 мг) и метиленхлорид, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 25 минут. К смеси добавляют изопропиловый спирт (920 мг), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 21 часа. Затем смесь обрабатывают обычным способом, разделяют и очищают, получая этил 2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат в виде светло-желтой пены (520 мг, 34%).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 0,72 (3Н, д), 1,05 (3Н, д), 1,25 (3Н, д), 1,28 (3Н, д), 1,44 (3Н, т), 2,56 (1Н, м), 4,00 (3Н,с), 4,08 (3Н, с), 4,49 (2Н, кв), 4,85 (1Н, м), 6,35 (1Н, д), 7,06 (1Н, м), 7,62 (1Н, с).

(20а") Этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (пример получения 2)(50 г) суспендируют в этилацетате (500 мл). К суспензии добавляют при температуре 25^oС в атмосфере аргона изобутилальдегид (20 мл). Полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 20 минут.

Затем к смеси добавляют йодид натрия (21,4 г) и карбонат калия (78,9 г). Затем добавляют 50 мл изопропилхлорформиата, реакции дают возможность протекать при перемешивании при 60^oС в течение 45 часов.

К реакционному раствору добавляют этилацетат (100 мл). Полученную смесь дважды промывают 750 мл воды, а затем промывают 20%-ным раствором хлорида натрия (500 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.

Остаток кристаллизуют из водного метанола, получая этил 2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (70,2 г, 96,7%) ¹H ЯМР спектр этого соединения идентичен спектру соединения, полученного на стадии (20а).

(20а"") Этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (пример получения 2) (5,00 г) суспендируют в этилацетате (50 мл). К суспензии добавляют при температуре 25^oС в атмосфере азота 1-хлор-2-метилпропилизопропилкарбонат (8,34 г), йодид натрия (2,14 г) и карбонат калия (7,89 г). Реакции дают возможность протекать при перемешивании при 60^oС в течение 96 часов.

К реакционному раствору добавляют этилацетат (10 мл). Полученную смесь дважды промывают 75 мл воды, а затем промывают 20%-ным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.

Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (н-гексан: этилацетат), получая этил 2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (0,89 г, 12,3%). ¹H ЯМР спектр этого соединения идентичен спектру соединения, полученного на стадии (20а).

(20b) По способу примера 3 (3b), этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпро-пил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (485 мг, 99%) получают в виде светло-желтой пены из этил 2-(1-изопропилоксикарбонил-окси-2-метилпропил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (520 мг), полученного на стадии (20а)

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,85 (3Н, д), 1,14 (3Н, д), 1,26 (3Н, д), 1,28 (3Н, т), 1,31 (3Н, д), 2,75 (1Н, м), 3,81 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,34 (2Н, кв), 4,86 (1Н, м), 6,14 (1Н, с), 6,49 (2Н, шир.с), 6,51 (1Н, д), 6,77 (1Н, с).

(20с) По способу примера 3 (3с), указанное в заголовке соединение (273 мг, 62%) получают в виде светло-желтого порошка из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (485 мг), полученного на стадии (20b).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,85 (3Н, д), 1,15 (3Н, д), 1,25 (3Н, д), 1,31 (3Н, д), 2,80 (1Н, м), 4,00 (3Н, с), 4,05 (3Н, с), 4,86 (1Н, м), 6,68 (1Н, д), 6,73 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 9,47 (1Н, шир. с).

Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия: m/z 433 (M⁺+1).

Пример 21

2-(Ацетоксиметил)-7,8-диметокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с] [1]бензазепин

(21a) По способу примера 19 (а), при условии, что параформальдегид (45 мг) и уксусный ангидрид (0,3 мл) используют соответственно вместо пропиональдегида и 1,1"-карбонилдиимидазола, получают этил 2-(ацетоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (618 мг, 98%) в виде светло-желтой пены из этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2)(525 мг).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 1,45 (3Н, т), 2,12 (3Н, с), 4,01 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,50 (2Н, кв), 6,19 (2Н, с), 7,04 (1Н, с), 7, 65 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 422 (M⁺+1).

(21b) По способу примера 3 (3b) получают этил 2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (510 мг, 90%) в виде желтого масла из этил 2-(ацетоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (610 мг), полученного на стадии (21а).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 1,27 (3Н, т), 2,15 (3Н, с), 3,66 (3Н, с), 3,91 (1Н, с), 4,34 (2Н, кв), 6,15 (1Н, с), 6,35 (2Н, с), 6,50 (2Н, шир.с), 6,75 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 392 (М⁺).

(21с) По способу примера 3 (3с), получают указанное в заголовке соединение (360 мг, 84%) в виде желтого порошка из этил 2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (492 мг), полученного на стадии (21b).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : 2,12 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,52 (2Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,63 (1Н, с), 11,12 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 346 (М⁺).

Пример 22

2-(Изобутирилоксиметил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(22а) По способу примера 19 (19а), при условии, что параформальдегид (12 мг) и изомасляный ангидрид (0,17 мл) используют соответственно вместо пропиональдегида и 1,1"-карбонилдиимидазола, получают этил 2-(изобутирилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (178 мг, 99%) в виде светло-желтого масла из этил 5-(4, 5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2)(140 мг).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 1,15 (3Н, д), 1,21 (3Н, д), 1,45 (3Н, т), 2,57-2,68 (1Н, м), 4,01 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,50 (2Н, кв), 6,20 (2Н, с), 7,03 (1Н, с), 7, 65 (1Н, с).

(22b) По способу примера 3 (3b) получают этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(изобутирилоксиметил)-2Н-1,2,3- триазол-4-карбоксилат (510 мг, 90%) в виде желтого масла из этил 2-(изобутирилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (610 мг), полученного на стадии (22а).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 1,18 (6Н, д), 1,28 (3Н, т), 2,61-2,66 (1Н, м), 3,65 (3Н, с), 3,90 (1Н, с), 4,34 (2Н, кв), 6,15 (1Н, с), 6,36 (2Н,с), 6,50 (2Н, шир.с), 6,75 (1Н, с)

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 420 (M⁺).

(22с) По способу примера 3 (3с), получают указанное в заголовке соединение (360 мг, 84%) в виде желтого порошка из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(изобутирилокси-метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (492 мг), полученного на стадии (22b).

¹H ЯМР (ДМСО- d₆) : 1,10 (6Н, д), 2,62-2,69 (1Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,54 (2Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,64 (1Н, с), 11,16 (1Н,с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 374 (М⁺).

Пример 23

2-(н-Бутирилоксиметил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(23а) По способу примера 19 (19а), при условии, что параформальдегид (12 мг) и масляный ангидрид (0,13 мл) используют соответственно вместо пропиональдегида и 1,1"-карбонилдиимидазола, получают этил 2-(н-бутирилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (178 мг, 99%) в виде светло-желтой пены из этил 5-(4, 5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2, 3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2) (140 мг).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 0,92 (3Н, т), 1,44 (3Н, т), 1,61-1,71 (2Н, м), 2,44 (2Н, т), 4,01 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,50 (2Н, кв), 6,20 (2Н, с), 7,03 (1Н, с), 7, 65 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 450 (М⁺).

(23b) По способу примера 3 (3b) получают этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(н-бутирилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (126 мг, 83%) в виде желтой пены из этил 2-(н-бутирилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (160 мг), полученного на стадии (23а).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,95 (3Н, т), 1,27 (3Н, т), 1,64-1,70 (2Н, м), 2,37 (2Н, т), 3,65 (3Н, с), 3,91 (1Н, с), 4,34 (2Н, кв), 6,15 (1Н, с), 6,36 (2Н, с), 6,50 (2Н, шир.с), 6,75 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 420 (М⁺).

(23с) По способу примера 3 (3с), получают указанное в заголовке соединение (86 мг, 80%) в виде желтого порошка из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(н-бутирилоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (120 мг), полученного на стадии (23b).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : 0,87 (3Н, т), 1,51-1,60 (2Н, м), 2,43 (2Н, т), 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,54 (2Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,64 (1Н, с), 11,2 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 374 (М⁺).

Пример 24

2-(3-Карбоксипропионилоксиметил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(24а) По способу примера 19 (19а), при условии, что параформальдегид (15 мг) и метиленхлоридный раствор хлорангидрида, полученный из монобензилового сложного эфира янтарной кислоты (520 мг) и тионилхлорида (0,91 мл), используют соответственно вместо пропиональдегида и 1,1"-карбонилдиимидазола, получают этил 2-(3-(бензилоксикарбонил)пропионилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (148 мг, 58%) из этил 5-(4,5-диметкоси-2-нитробензоил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2) (175 мг).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,44 (3Н, т), 2,69 (4Н, с), 3,99 (3Н, с), 4,02 (3Н, с), 4,49 (2Н, кв), 5,11 (2Н, с), 6,19 (2Н, с), 7,03 (1Н, с), 7,30-7,40 (5Н, м), 7,63 (1Н, с).

(24b) По способу примера 3 (3b) и (3с) получают указанное в заголовке соединение (7 мг, 26%) из этил 2-(3-(бензилоксикарбонил)пропионилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (100 мг), полученного на стадии (24а).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : 2,60 (4Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,85 (1Н, с), 6,54 (2Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,64 (1Н,с), 11,16 (1Н, с), 12,54 (1Н, шир.с).

Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми атомами: m/z 405 (M⁺+1).

Пример 25

2-(Циклогексилкарбонилоксиметил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(25а) По способу примера 19 (19а), при условии, что параформальдегид (15 мг) и циклогексилкарбонилхлорид (0,54 мл), используют соответственно вместо пропиональдегида и 1,1"-карбонилдиимидазола, получают этил 2-(циклогексилкарбонилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2- нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (416 мг) из этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата пример получения 2) (175 мг).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,20-2,00 (10Н, м), 1,44 (3Н, т), 2,35 (1Н, м), 4,00 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,49 (2Н, кв), 6,19 (2Н, с), 7,03 (1Н, с), 7,65 (1Н, с).

Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми атомами: m/z 491 (M⁺+1)

(25b) По способу примера 3 (3b) и (3с) получают указанное в заголовке соединение (32 мг, 18%) из этил 2-(циклогексилкарбонилоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2- нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (200 мг), полученного на стадии (25а).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : 1,16-1,90 (10, м), 2,45 (1H, м), 3,83 (ЗН, с), 3,85 (1H, с), 6,51 (2Н, с), 7,16 (1H, с), 7,64 (1Н, с), 11,15 (1H, с).

Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми атомами: m/z 415 (M⁺+1).

Пример 26

7,8-диметокси-2-(3-метоксипентан-3-ил)-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(26а) Моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (20 мг) добавляют к раствору 3-пентанона (3,1 мл) и триметилортоформиата (3,3. мл) в метиленхлориде (10 мл). Полученную смесь нагревают в течение 1 часа при перемешивании. Этот раствор (4 мл) добавляют к раствору этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2) (140 мг) в метиленхлориде (2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, к ней добавляют триэтиламин (0,05 мл). Затем смесь обрабатывают обычным способом, разделяют и очищают, получая этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2-(3-метоксипентан-3-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (140 мг, 78%) в виде порошка желтого цвета.

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,75-0,79 (6Н, м), 1,45 (3Н, т), 2,19-2,25 (4Н, м), 2,97 (3Н, с), 4,01 (3Н, с), 4,04 (3Н, с), 4,49 (2Н, кв), 7,10 (1Н, с), 7,60 (1H, с)

Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми атомами: m/z 451 (M⁺+1).

(26b) По способу примера 3 (3b) этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(3-метоксипентан-3-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (110 мг, 91%) получают из этил 5-(4,5-димет-окси-2-нитробензоил)-2-(3-метоксипентан-3-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (130 мг), полученного на стадии (26а).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,87 (6Н, т), 1,26 (3Н, т), 2,33-2,45 (4Н, м), 3,13 (3Н, с), 3,61 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,33 (2Н, кв), 6,15 (1Н, с), 6,49 (2Н, шир.с), 6,74 (1Н, с).

Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми атомами: m/z 421 (M⁺+1).

(26с) Этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(3-метоксипентан-3-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (80 мг) растворяют в изопропиловом спирте (1,5 мл) в атмосфере аргона. К раствору добавляют трет-бутоксид калия (25 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем смесь обрабатывают обычным способом, разделяют и очищают, получая указанное в заголовке соединение (35 мг, 49%) в виде порошка желтого цвета.

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,87 (6Н, т), 2,42 (2Н, кв), 2,53 (2Н, кв), 4,00 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 6,66 (1Н, с), 7,90 (1Н, с), 9,14 (1Н, шир с).

Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми атомами: m/z 374 (М⁺).

Пример 27

2-(4-Этоксигептан-4-ил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(27а) Этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (пример получения 2) (140 мг) и моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (2 мг) суспендируют в метиленхлориде (2 мл) в атмосфере аргона. К суспензии добавляют 4-гептан (0, 14 мл) и триэтилортоформиат (0,17 мл).

Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляют моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (4,5 мг). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь обрабатывают обычным способом, разделяют и очищают, получая этил 2-(4-этоксигептан-4-ил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробен-зоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (160 мг, 82%) в виде порошка желтого цвета.

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,90 (6Н, т), 1,00-1,15 (2Н, м), 1,04 (3Н, т), 1,26-1,28 (2Н, м), 1,44 (3Н, т), 2,05-2,21 (4Н, м), 3,10 (2Н, кв), 4,01 (3Н, с), 4,04 (3Н, с), 4,48 (2Н, кв), 7,08 (1Н, с), 7,61 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 492 (М⁺).

(27b) По способу примера 3 (3b) этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(4-этоксигептан-4-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (160 мг, 90%) получают в виде масла желтого цвета из этил 2-(4-этоксигептан-4-ил)-5-(4,5-диметокси-2- нитробензоил) -2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (190 мг), полученного на стадии (27а).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 0,95 (6Н, т), 1,10-1,19 (2Н, м), 1,11 (3Н, т), 1,25 (3Н, т), 1,35-1,38 (1Н, м), 2,24-2,42 (4Н, м), 3,25 (2Н, кв), 3,61 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,32 (2Н, кв), 6,15 (1Н, с), 6,50 (2Н, шир.с), 6,74 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 462 (М⁺).

(27с) По способу пример 26 (26с), указанное в заголовке соединение (75 мг, 60%) получают в виде кристаллического порошка желтого цвета из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(4-этоксигептан-4-ил)-2Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (143 мг), полученного на стадии (27b).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,96 (6Н, т), 1,11-1,19 (2Н, м), 1,13 (3Н, т), 1,34-1,43 (2Н, м), 2,30-2,38 (2Н, м), 2,44-2,52 (2Н, м), 3,28 (2Н, кв), 4,00 (3Н, с), 4,05 (3Н, с), 6,80 (1Н, с), 7,90 (1Н, с), 9,68 (1Н, шир.с).

Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми атомами: m/z 417 (М⁺).

Пример 28

2-(Этоксиметил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло [4,5-с] [1]бензазепин

(28а) Этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (пример получения 2)(210 мг) и моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (62 мг) суспендируют в метиленхлориде (5 мл) в атмосфере аргона. К суспензии добавляют диэтоксиметан (0,5 мл). Полученную смесь перемешивают при 80^oС в течение 2 часов. Затем смесь обрабатывают обычным способом, разделяют и очищают, получая этил 2-(этоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (242 мг, 99%) в виде порошка желтого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,17 (3Н, т), 1,45 (3Н, т), 3,55 (2Н, кв), 4,00 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,49 (2Н, кв), 5,62 (2Н, с), 7,05 (1Н,с), 7,64 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 408 (М⁺).

(28b) По способу примера 3 (3b) этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(этоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4- карбоксилат (178 мг, 88%) получают в виде масла желтого цвета из этил 2-(этоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (220 мг), полученного на стадии (28а).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 1,21 (3Н, т), 1,26 (3Н, т), 3,63 (3Н, с), 3,70 (2Н, кв), 3,90 (3Н, с), 4,43 (2Н, кв), 5,78 (2Н, с), 6,15 (1Н, с), 6,50 (2Н, шир. с), 6,73 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 378 (М⁺).

(28с) По способу пример 26 (26с), указанное в заголовке соединение (116 мг, 92%) получают в виде кристаллического порошка желтого цвета из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(этоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (142 мг), полученного на стадии (28b).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 1.12 (3Н, т), 3,64 (2Н, кв), 3,83 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 5,94 (2Н, с), 7,13 (2Н, с), 7,65 (1Н, с), 11,2 (1Н, шир.с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 332 (М⁺).

Пример 29

2-(Изопропоксиметил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин

(29а) По способу примера 19 (19а) используют параформальдегид (42 мг) и изопропиловый спирт (0,092 мл) соответственно вместо пропиональдегида и 1,1"-карбонилдиимидазола. Таким образом получают этил 2-(изопропоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (215 мг, 85%) в виде светло-желтого масла из этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2 (210 мг).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 1,17 (6Н, д), 1,45 (3Н, т), 3,74-3,80 (1Н, м), 4,00 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,49 (2Н, кв), 5,63 (2Н, с), 7,04 (1Н, с), 7,64 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 422 (M⁺).

(29b) По способу примера 3 (3b) этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(изопропоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (190 мг) получают в виде масла желтого цвета из этил 2-(изопропоксиметил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (200 мг), полученного на стадии (29а).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 1,17 (6Н, д), 1,26 (3Н, т), 3,63 (3Н, с), 3,80-3,90 (1Н, м), 3,90 (3Н, с), 4,43 (2Н, кв), 5,80 (2Н, с), 6,16 (1Н, с), 6,50 (2Н, шир.с), 6,72 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 392 (М⁺).

(29с) По способу пример 26 (26с), указанное в заголовке соединение (110 мг, 70%) получают в виде порошка желтого цвета из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(изопропоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (180 мг), полученного на стадии (29b).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : 1,12 (6Н, д), 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 3,93-3,95 (1Н, м), 5,96 (2Н, с), 7,18 (2Н, с), 7,66 (1Н, с), 11,1 (1Н, шир.с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 346 (М⁺).

Пример 30

2-(1-(1,3-Диэтокси-2-пропоксикарбонилокси)-2- метилпропил)-7,8-диметокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]-бензазепин

(30а) По способу примера 19 (19а), при условии, что изобутилальдегид (0,078мл) используют вместо пропиональдегида, получают этил 2-(1-(1-имидазолилкарбонилокси)-2-метилпропил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (252 мг, 61%) из этил 5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (пример получения 2) (280 мг).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,82 (3Н, д), 1,12 (3Н, д), 1,44 (3Н, т), 2,64-2,81 (1Н, м), 4,01 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,50 (2Н, кв), 6,67 (1Н, д), 7,08 (2Н, м), 7,41 (1Н, с), 7,59 (1H, с), 8,14 (1H, м).

Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия: m/z 517 (M⁺+1).

(30b) По способу примера 19 (19b), при условии, что 1,3-диэтокси-2-пропанол (0,6 мл) используют вместо 3-пентанола, этил 2- (1-(1,3-диэтокси-2-пропоксикарбонилокси)-2- метилпропил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (165 мг, 44%) получают в виде масла светло-желтого цвета из этил 2-(1-(1-имидазолилкарбонилокси)-2-метилпропил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (325 мг), полученного на стадии (30а).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,71 (3Н, д), 1,08-1,25 (9Н, м), 1,45 (3Н, т), 2,49-2,61 (1H, м), 3,38-3,63 (8Н, м), 4,01 (3Н, с), 4,04 (3Н, с), 4,50 (2Н, кв), 4,92-4,94 (1H, м), 6,38 (1H, д), 7,06 (1Н,с), 7,62 (1H, с).

Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия: m/z 597 (M⁺+1).

(30с) По способу примера 3 (3b), этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(1-(1,3-диэтокси-2-пропоксикарбонилокси)-2-метилпропил)-2Н, 1,2,3-триазол-4-карбоксилат (177 мг, 78%) получают в виде масла светло-желтого цвета из этил 2-(1-(1,3-диэтокси-2-пропоксикарбонилокси)-2-метилпропил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-трйазол-5-карбоксилата (240 мг), полученного на стадии (30b).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 0,85 (3Н, д), 1,08-1,21 (9Н, м), 1,29 (3Н, т), 2,75-2,81 (1H, м), 3,40-3,72 (11Н, м), 3,91 (3Н, с), 4,34 (2Н, кв), 4,92-4,97 (1H, м), 6,15 (1Н,с), 6,50 (2Н, шир.с), 6,54 (1H, д), 6,79 (1H, с).

Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия: m/z 567 (M⁺+1).

(30d) По способу примера 3 (3с), указанное в заголовке соединение (65 мг, 40%) получают в виде светло-желтого кристаллического порошка из этил 5-(2-амино-4,5-диметоксибензоил)-2-(1-(1,3-диэтокси-2-пропоксикарбонилокси)-2-метилпропил)-2Н, 1,2,3-триазол-4-карбоксилата (175 мг), полученного на стадии (30с).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,85 (3Н, д), 1,09 (3Н, т), 1,16-1,19 (6Н, м), 2,75-2,85 (1H, м), 3,38-3,66 (8Н, м), 4,00 (3Н, с), 4,04 (3Н, с), 4,88-4,93 (1H, м), 6,68 (1H, д), 6,70 (1H, д), 7,88 (1Н, с), 9,31 (1Н, с).

Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми атомами: m/z 521 (M⁺+1).

Пример 31

7,8-диметокси-2-(2-(2-метоксиэтокси)этоксикарбонилокси)- 2-метилпропил)-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]-бензазепин

(31а) По способу примера 19 (19b), при условии, что монометиловый эфир диэтиленгликоля (3,6 мл) используют вместо 3-пентанола, добавляют трифторуксусную кислоту (3,8 мл), получают этил 2-(-(2-(2-метоксиэтокси)этоксикарбонилокси)-2-метилпропил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (8,82 г, 52%) из этил 2-(1-(1-имидазолилкарбонилокси)-2-метилпропил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (13,0 г), полученного на стадии (30а)

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,72 (3Н, д), 1,07 (3Н, д), 1,44 (3Н, т), 2,50-2,65 (1Н, м), 3,36 (3Н, с), 3,50-3,55 (2Н, м), 3,60-3,65 (2Н, м), 3,65-3,75 (2Н, м), 4,01 (3Н, с), 4,04 (3Н, с), 4,20-4,35 (2Н, м), 4,49 (2Н, кв), 6,35 (1Н, д), 7,07 (1Н, см), 7,62 (1Н, с).

(31b) По способу примера 3 (3b), этил 5-(2-амино-4,5-диметокси)-2-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этоксикарбонилокси)-2-метилпропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (1,14 г, 100%) получают из этил 2-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этоксикарбонилокси) -2-метилпропил)-5-(4,5-диметокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (1,15 г), полученного на стадии (31а).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,85 (3Н, д), 1,15 (3Н, д), 1,29 (3Н, т) 2,70-2,85 (1Н, м), 3,36 (3Н, д), 3,50-3,55 (2Н, м), 3,60-3,65 (2Н, м), 3,64 (3Н, с), 3,69-3,75 (2Н, м), 3,90 (3Н, с), 4,35 (2Н, кв), 4,20-4,40 (2Н, м), 6,14 (1Н, с), 6,49 (2Н, с), 6,53 (1Н, д), 6,78 (1Н, с).

(31с) По способу примера 3 (3с), указанное в заголовке соединение (750 мг, 75%) получают в виде кристаллического порошка светло-желтого цвета из этил 5-(2-амино-4,5-диметокси)-2-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этоксикарбонилокси)-2-метилпропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксил (1,11 мг) полученного на стадии (31b).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,86 (3Н, д), 1,17 (3Н, д), 2,75-2,90 (1Н, м), 3,35 (3Н, д), 3,50-3,55 (2Н, м), 3,60-3,65 (2Н, м), 3,71 (2Н, т), 4,00 (3Н, с), 4,07 (3Н, с), 4,26 (1Н, дт ), 4,34 (1Н, дт), 6,68 (1Н, д), 6,85 (1Н, с), 7,88 (1H, с), 9,94 (1Н, с).

Пример 32

2-(1-(1,3-Диэтокси-2-пропоксикарбонилокси)-2- метилпропил)-8-изопропокси-7-метокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]-бензазепин

(32а) По способу примера получения 2, этил 5-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилат (1,47 г, 78%) получают из смеси примерно 1: 1 (2,49 г) этил 4-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитробензоил)-1-(4-метоксмбензил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (пример получения 3, b-1) и этил 5-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитробензоил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (пример получения 3, b-2).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 1,43 (9Н, д), 4,00 (3Н, с), 4,47 (2Н, кв), 4,65-4,80 (1H, м), 7,00 (1H, с), 7,66 (1Н, с).

(32b) Моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (57 мг) и изобутиловьй альдегид (0,41) добавляют к раствору этил 5-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбокслата (1,14 г), полученного на стадии (32а), в растворе метиленхлорида (17 мл) при -20^oС. Полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют 1,1"-карбонилдиимидазол (732 мг). Затем, через час добавляют 1,3-диэтокси-2-пропанол (4,70 мл). Реакционный раствор охлаждают до -30^oС. Температуру повышают до комнатной, продолжая перемешивать в течение 25 часов. К реакционному раствору добавляют 0,5 М хлористоводородную кислоту при охлаждении льдом для остановки реакции, после этого осуществляют разделение. Органический слой промывают пять раз 7%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир и воду. Органический слой после разделения дважды промывают водой, 0,5 М хлористоводородной кислотой, дважды водой и затем 20%-ным солевым раствором в указанном порядке. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (этилацетатгексан), получая сырой продукт, этил 2-(1-(1,3-диэтокси-2-пропоксикарбонилокси)-2-метилпропил)-5-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (1,15 г).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,71 (3Н, д), 1,07 (3Н, д), 1,10 (3Н, д), 1,15 (3Н, т), 1,41-1,47 (9Н, м), 2,54-2,65 (1Н, м), 3,40-3,64 (8Н, м), 4,01 (3Н, с), 4,49 (2Н, кв), 4,68-4,76 (1Н, м), 4,90-4,96 (1Н, м), 6,39 (1Н, д), 7,03 (1Н, см), 7,61 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 624 (М⁺).

(32с) По способу примера 3 (3b), этил 5-(2-амино-5-изопропокси-4-метоксибензоил-2-(1-(1,3-диэтокси-2-пропоксикарбонилокси)-2-метилпропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (1,08 г, 100%) получают из этил 2-(1-(1-(1,3-диэтокси-2-пропоксикарбонилокси)-2-метилпропил)-5-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (1/12 г), полученного на стадии (32b).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,85 (3Н, д), 1,13 (3Н, д), 1,18 (3Н, т), 1,23 (6Н, 2д), 1,26 (3Н, т), 1,49 (3Н, д), 2,73-2,82 (1Н, м), 3,40-3,68 (8Н, м), 4,09-4,17 (1Н, м), 4,33 (2Н, кв), 4,93-5,00 (1Н, м), 6,13 (1Н, с), 6,46 (2Н, с), 6,56 (1Н, д), 6,83 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 594 (М⁺).

(32d) По способу примера 3 (3с), указанное в заголовке соединение (634 мг, 65% после двух стадий) получают из этил 5-(2-амино-5-изопропокси-4-метоксибензоил)-2-(1-(1,3-диэтокси-2-пропоксикарбонилокси)-2-метилпропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, полученного на стадии (32с).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,85 (3Н, д), 1,08 (3Н, т), 1,17 (3Н, д), 1,18 (3Н, т), 1,42 (6Н, д), 2,78-2,90 (1Н, м), 3,36-3,66 (8Н, м), 4,03 (3Н, с), 4,68-4,79 (1Н, м), 4,90-5,00 (1Н, м), 6,70 (1Н, д), 6,79 (1Н, с), 7,90 (1Н, с), 9,74 (1Н, с).

Масс-спектр с электронным ударом: m/z 548 (М⁺).

Пример 33

8-Изопропокси-2-(1-изопропоксикарбонилокси-2- метилпропил)-7-метокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]-бензазепин

(33а) Изобутилальдегид (2,9 мл), йодид натрия (3,18 г), карбонат калия (11,69 г) и изопропилхлорформиат (7,2 мл) добавляют в указанном порядке в атмосфере аргона при комнатной температуре к раствору этил 5-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитробензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (8, 01 г), полученному на стадии (32а), в ацетоне (150 мл). Полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 19,5 часа. К реакционной смеси добавляют воду, чтобы остановить реакцию. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 20% рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают. Полученную смесь очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:этилацетат), получая этил 2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-5-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (10,12 г, 89%).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,72 (3Н, д), 1,05 (3Н, д), 1,26 (3Н, д), 1,28 (3Н, д), 1,44 (3Н, д), 2,57 (1H, м), 4,00 (3Н, с), 4,49 (2Н, кв), 4,72 (1Н, м), 4,85 (1H, септет), 6,36 (1Н, д), 7,01 (1H, с), 7,60 (1H, с).

Масс-спектр с термоспреем (TSPMS): 537 (M⁺+1).

(33b) По способу примера 3 (3b), этил 5-(2-амино-5-изопропокси-4-метоксибензоил)-2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат получают из этил 2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-5-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитробензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (10,12 г), полученного на стадии (33а).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,85 (3Н, д), 1,15 (3Н, д), 1,22 (6Н, д), 1,2-1,4 (9Н, м), 2,76 (1Н, д), 3,87 (3Н, с), 4,10 (1Н, м), 4,30 (2Н, кв), 4,88 (1Н, септет), 6,13 (1Н, с), 6,53 (1Н, д), 6,81 (1Н,с).

Масс-спектр с термоспреем TSPMS: 507 (М""+1)

(33с) Раствор этил 5-(2-амино-5-изопропокси-4-метоксибензоил)-2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, полученного на стадии (33b), в уксусной кислоте (100 мл) перемешивают при 90^oС в течение 3,5 часа в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют. К концентрату добавляют толуол, полученный раствор снова концентрируют. Концентрат экстрагируют метиленхлоридом, дважды промывают 7%-ным водным раствором бикарбоната натрия и один раз 10%-ным солевым раствором. Органический слой концентрируют. Растворитель выпаривают. Полученную смесь дважды промывают изопропиловым спиртом, очищают на хроматографической колонке (хлороформэтилацетат), получая указанное в заголовке соединение (4,02 г, 45% после двух стадий).

¹H ЯМР (СDСl₃) : 0,85 (3Н, с), 1,16 (3Н, д), 1,26 (3Н, д), 1,31 (3Н, д), 1,42 (6Н, д), 2,81 (1Н, м), 4,03 (3Н, с), 4,74 (1Н, септет), 4,86 (1Н, септет), 6,68 (1Н, д), 6,76 (1Н, с), 7,90 (1H, с), 9,64 (1Н, шир.с).

Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми атомами: m/z 461 (M⁺+1).

Соединения, указанные в заголовках примеров 1-33 имеют следующие химические формулы (см. табл 1-4).

Пример получения 1. Получение таблеток

Соединение примера 20 (50,0 г), лактозу (139,0 г), гидроксипропилцеллюлозу (HPC-SL: 6,0 г), кальцийкарамеллозу (4,0 г) и очищенную воду (9,0 г) тщательно перемешивают. Эту смесь гранулируют, сушат и разделяют по размерам гранул. К гранулам добавляют стеарат магния (1,0 г), тщательно все перемешивают, а затем осуществляют таблетирование, получая таблетки, содержащие 50 мг соединения примера 20 в каждой таблетке.

Пример получения 2. Получение мелких гранул

Соединение примера 20 (50,0 г), лактозу (420 г), гидроксипропилцеллюлозу (HPC-SL:15,0 г), кальцийкарамеллозу (10 г) и очищенную воду (30 г) тщательно перемешивают. Эту смесь гранулируют, сушат, разделяют по размерам гранул, просеивают. К гранулам добавляют стеарат магния (5,0 г), тщательно все перемешивают, получая мелкие гранулы, содержащие по 100 мг соединения примера 20 на грамм препарата.

Пример фармакологических испытаний

Соединение примера получения 1, соединение примера 7 и соединение примера 20 суспендируют или растворяют в 0,5%-ном водном растворе метилцеллюлозы. Полученный раствор перорально вводят в эквимолярных количествах собакам и крысам. После введения, с помощью ВЭЖХ количественно определяют количество каждого, из соединений, содержащееся в плазме каждого из животных. Полученные результаты суммированы в таблице 5. Всасывание каждого образца определяют по площади под кривой: уровень лекарства в плазме в зависимости от времени (АUС). В результате значения АUС, полученные для соединений примеров 7 и 20, как пролекарств, оказались в 3-4 раза выше для собак, в 3-7 раз выше для крыс, по сравнению со значениями, полученными для соединения примера получения 1 в качестве активатора организма.

Тест на острую токсичность при однократном введении

Соединение примера 20 гомогенно суспендируют в 0,5%-ном водном растворе метилцеллюлозы. Суспензию насильно вводят перорально самцам мышей IRC (в возрасте 5 недель). В результате все мыши выжили и никаких ненормальностей не наблюдалось при дозе 2 г/кг для соединения примера 20.