пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
Классы МПК: | C07D213/78 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами C07D213/81 амиды; имиды A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их A61P35/00 Противоопухолевые средства |
Автор(ы): | ОТТОСЕН Эрик Рюттер (DK) |
Патентообладатель(и): | ЛЕО ФАРМАСЬЮТИКАЛ ПРОДАКТС ЛТД. А/С (ЛЕВЕНС КЕМИСКЕ ФАБРИК ПРОДУКЦИОНСАКТИЕСЕЛЬСКАБ) (DK) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1998-05-15 публикация патента:
10.03.2003 |
Изобретение относится к новым пиридинкарбоксамидинам формулы (I)
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200157/2200157-1t.gif)
или их таутомерным формам, где присоединение к пиридину осуществляется в положении 2, 3 или 4; R1 обозначает водород; Q обозначает С1-С9-двухвалентный насыщенный углеводородный радикал; Х обозначает метилен или кислород; R обозначает водород, галоген, нитро, метилендиокси, алкил или алкокси, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, или их фармацевтически приемлемым нетоксичным смолям и N-оксидам. Соединения формулы (I) ингибируют нежелательную пролиферацию клеток, например клеток кожи и раковых клеток, и могут найти применение в медицине. 3 с. и 3 з.п.ф-лы, 3 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200157/2200157-1t.gif)
или их таутомерным формам, где присоединение к пиридину осуществляется в положении 2, 3 или 4; R1 обозначает водород; Q обозначает С1-С9-двухвалентный насыщенный углеводородный радикал; Х обозначает метилен или кислород; R обозначает водород, галоген, нитро, метилендиокси, алкил или алкокси, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, или их фармацевтически приемлемым нетоксичным смолям и N-оксидам. Соединения формулы (I) ингибируют нежелательную пролиферацию клеток, например клеток кожи и раковых клеток, и могут найти применение в медицине. 3 с. и 3 з.п.ф-лы, 3 табл.
Формула изобретения
1. Пиридинкарбоксамидины формулы I![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200157/2200157-4t.gif)
или их таутомерные формы, где присоединение к пиридину осуществляется в положении 2, 3 или 4,
где R1 обозначает водород;
Q обозначает С1-С9-двухвалентный насыщенный углеводородный радикал;
Х обозначает метилен или кислород;
R обозначает водород, галоген, нитро, метилендиокси, алкил или алкокси, содержащие от 1 до 4 атомов углерода,
или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли и N-оксиды. 2. Соединение формулы I по п. 1, в котором присоединение к пиридину осуществляется в положении 3, где R1, Q, Х и R имеют определенные в п. 1 значения. 3. Соединение по п. 1, которое выбирают из группы включающей:
N2-циано-N1-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-3-пиридинкарбоксамидин;
N2-циано-N1-(6-(2-метоксифенокси)гексил)-3-пиридинкарбоксамидин;
N2-циaнo-Nl-(6-(3,4-метилендиоксифенокси)гексил)-3-пиридинкарбоксамидин
N2-циaнo-Nl-(6-(2-нитрофенокси) гексил-3-пиридинкарбоксамидин,
или их соли и чистые энантиомерные формы. 4. Фармацевтическая композиция, ингибирующая нежелательную пролиферацию клеток, содержащая соединение по любому из пп. 1-3 вместе с необходимыми вспомогательными агентами. 5. Способ получения соединения формулы I по п. 1, включающий взаимодействие соединения общей формулы IIIa, IIIb или IIIс:
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200157/2200157-5t.gif)
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200157/2200157-6t.gif)
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200157/2200157-7t.gif)
с соединением общей формулы II
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200157/2200157-8t.gif)
где R1 и R имеют указанные в п. 1 значения,
в метаноле или другом подходящем растворителе при комнатной или повышенной температуре. 6. Соединение по п. 1, ингибирующее нежелательную пролиферацию клеток.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новому классу соединений, проявляющему высокую активность в ингибировании нежелательной пролиферации клеток, например клеток кожи и раковых клеток, фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, к единичным дозированным формам таких препаратов и их применению в лечении и профилактике заболеваний, характеризуемых аномальной дифференциацией и/или пролиферацией клеток, таких как, например, псориаз и рак. Соединения по данному изобретению представлены общей формулой I:![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200157/2200157-3t.gif)
или их таутомерные формы, присоединение к пиридину осуществляется в положении 2, 3 или 4, в указанной формуле 1 обозначает один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, включающей водород, галоген, амино, трифторметил, нитро, циано, карбокси или алкил, алкокси или алкоксикарбонил, с содержанием С от 1 до 4; Q обозначает С4-С9-двухвалентный углеводородный радикал, который может быть линейным, разветвленным, насыщенным или ненасыщенным; X обозначает метилен, кислород, серу или азот, a R обозначает водород или один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, включающей гидрокси, амино, галоген, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбамоил, метилендиокси или алкил, алкокси, алкилтио, алкиламино или алкоксикарбонил, с содержанием С от 1 до 4. Если настоящие соединения содержат один или более асимметричных атомов углерода, эти соединения могут образовывать оптические изомеры или диастереоизомеры. Данное изобретение включает также такие изомеры и их смеси. Соединения могут быть использованы в форме их солей, образованных с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, 4-толуолсульфокислота, метансульфокислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота и малеиновая кислота. Даже если настоящие соединения хорошо абсорбируются после парентерального введения, в некоторых случаях может быть выгодно получать соответствующие биообратимые производные соединений по изобретению, т.е. получать так называемые пролекарства, предпочтительно производные, физико-химические свойства которых приводят к улучшенной растворимости при физиологическом значении рН и/или абсорбции и/или биологической доступности рассматриваемого соединения. Такими производными являются, например, пиридил-N-оксидные производные соединений по изобретению; такие соединения получают окислением атома азота пиридила с помощью пригодного окисляющего агента, например, 3-хлорпербензойной кислоты, в инертном растворителе, например дихлорметане. Могут также быть использованы другие пригодные способы улучшения физико-химических свойств и/или растворимости рассматриваемых соединений. N-алкил-N"-циано-N""-пиридилгуанидины, описанные в патенте Великобритании 1489879, являются сильными активаторами калиевых каналов с ярко выраженным действием в качестве предкапиллярных вазодилататоров, снижающих общее периферическое сопротивление сосудов у животных и человека и, таким образом, пригодных в качестве гипотензивных средств. Подобная биологическая активность описана для ряда близко родственных N-алкил-N"-циано-пиридин-карбоксамидинов (Nakajima, Т. et al., Chem. Pharm. Bull., 42, 2475-2490 (1994) и патент США 5223508). Как установлено в международном патенте PCT/DK 93/00291, поданном 13 сентября 1993, публикации WO 94/06770, введение арилоксисодержащих радикалов в алифатические группы из вышеуказанного патента Великобритании приводит к получению структур, имеющих более специфические фармакологические действия на выделенные ткани и клетки, при отсутствии воздействия или незначительном воздействии на 86Rb-отток из калиевых каналов, по сравнению с воздействием, оказываемым соединениями, защищенными в вышеуказанном патенте Великобритании. Соединения по данному изобретению ингибируют пролиферацию различных опухолевых клеточных линий в культурах при той же концентрации, что и самые лучшие соединения, известные из уровня техники (смотри таблицу 1). Однако соединения по данному изобретению значительно удлиняют время выживания несущих опухоли крыс по сравнению с соединениями, известными из уровня техники, что, таким образом, делает их потенциально полезными в противоопухолевой химиотерапии. Ингибирование пролиферации опухолевых клеток изучено с использованием различных типов человеческих раковых клеточных линий. Исследовали клеточные линии, такие как мелкоклеточная карцинома легкого (NYH) и карцинома молочной железы (MCF-7) с использованием следующей основной методики. Клетки выращивают in vitro в течение 24 часов в присутствии испытуемого соединения. ДНК-синтез оценивают путем включения [3Н]-тимидина и рассчитывают средние ингибирующие концентрации (IС50) соединений. Результаты показаны в таблице 1. Результаты показывают, что соединения по данному изобретению способны ингибировать пролиферацию опухолевых клеток in vitro при таких же или сопоставимых концентрациях с концентрациями соединений известного уровня техники (смотри таблицу 1). Пролонгирование времени выживания несущих опухоли крыс изучают на LEW/Mol-инбредных самках крыс, инокулированных клетками саркомы Yoshida"a в количестве 2
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200003/8226.gif)
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200003/8226.gif)
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
Соединение общей формулы IIIa, IIIb или IIIc (5 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) и добавляют соединение общей формулы II (10 ммоль) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре обычно в течение 18 часов. Реакционную смесь упаривают в вакууме, получая сырой продукт. Сырой продукт дополнительно очищают, например, кристаллизацией или флэш-хроматографией, получая указанное в заглавии соединение. ПРИМЕР 1
N2-циано-N1-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-3-пиридинкарбоксамидин (соединение 101)
Общая методика 1. Исходное соединение II: 6-(4-хлорфенокси)гексиламин. Исходное соединение IIIb: изопропил-N-циано-3-пиридин-карбоксиимидат. Очистка: хроматография с применением метанола/дихлорметана 1:20 в качестве элюента с последующим растиранием в диэтиловом эфире. Т.пл.: сублимируется при 69oС. 13С-ЯМР (CDCl3):
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
N2-циано-N1-(6-(2-метоксифенокси)гексил)-3-пиридинкарбоксамидин (соединение 102)
Общая методика 1. Исходное соединение II: 6-(2-метоксифенокси)гексиламин. Исходное соединение IIIb: изопропил-N-циано-3-пиридин-карбоксиимидат. Очистка: хроматография с применением метанола/дихлорметана 1:20 в качестве элюента с последующим растиранием в диэтиловом эфире. Т.пл.: 87-88oС. 13С-ЯМР (СDСl3):
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
N2-цианo-N1-(6-(3,4-метилендиоксифенокси)гексил)-3-пиридинкарбоксамидин (соединение 103)
Общая методика 1. Исходное соединение II: 6-(3,4-метилендиоксифенокси)-гексиламин. Исходное соединение IIIb: изопропил-N-циано-3-пиридин-карбоксиимидат. Очистка: хроматография с применением метанола/дихлорметана 1:20 в качестве элюента с последующей кристаллизацией из метанола. Т.пл.: 130-131oС. 13С-ЯМР (ДМСО-d6):
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
ПРИМЕР 4
N2-циaнo-N1-(6-(2,4,6-трихлорфенокси)гексил)-3-пиридинкарбоксамидин (соединение 104)
Общая методика 1. Исходное соединение II: 6-(2,4,6-трихлорфенокси)гексиламин. Исходное соединение IIIb: изопропил-N-циано-3-пиридинкарбоксиимидат. Очистка: хроматография с применением этилацетата в качестве элюента с последующей кристаллизацией из хлороформа/диэтилового эфира. 13С-ЯМР (ДМСО-d6):
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
N2-циано-N1-(6-(4-фторфенокси)гексил)-3-пиридинкарбоксамидин (соединение 105)
Общая методика. 1. Исходное соединение II: 6-(4-фторфенокси)гексиламин. Исходное соединение IIIb: изопропил-N-циано-3-пиридинкарбоксиимидат. Очистка: хроматография с применением дихлорметана/метанола/аммиака (водн.) 95:5:1 в качестве элюента. Т.пл.: 99-101oС. 13С-ЯМР (ДМСО-d6):
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
N2-циано-N1-(6-(3,5-диметоксифенокси)гексил)-3-пиридинкарбoксамидин (соединение 106)
Общая методика 1. Исходное соединение II: 6-(3,5-диметоксифенокси)гексиламин. Исходное соединение IIIb: изопропил-N-циано-3-пиридин-карбоксиимидат. Очистка: хроматография с применением дихлорметана/ метанола/аммиака (водн.) 95:5:1 в качестве элюента. 13С-ЯМР (ДМСО-d6):
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
N2-циано-N1-(6-(3-хлорфенокси)гексил)-3-пиридинкарбоксамидин (соединение 107)
Общая методика 1. Исходное соединение II: 6-(3-хлорфенокси)гексиламин. Исходное соединение IIIb: изопропил-N-циано-3-пиридинкарбоксиимидат. Очистка: хроматография с применением дихлорметана/ метанола/аммиака (водн. ) 95: 5: 1 в качестве элюента с последующим растиранием в диэтиловом эфире. Т.пл.: 77-79oС. 13С-ЯМР (ДМСО-d6):
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
N2-циано-N1-(6-(2-нитрофенокси)гексил)-3-пиридинкарбоксамидин (соединение 108)
Общая методика 1. Исходное соединение II: 6-(2-нитрофенокси)гексиламин. Исходное соединение IIIb: изопропил-N-циано-3-пиридинкарбоксиимидат. Очистка: хроматография с применением дихлорметана/метанола/аммиака (водн. ) 95: 5: 1 в качестве элюента с последующим растиранием в диэтиловом эфире. Т.пл.: 103-106oС. 13С-ЯМР (ДМСО-d6):
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
N2-циано-N1-(6-(2-хлорфенокси)гексил)-3-пиридинкарбоксамидин (соединение 109)
Общая методика 1. Исходное соединение II: 6-(2-хлорфенокси)гексиламин. Исходное соединение IIIb: изопропил-N-циано-3-пиридинкарбоксиимидат. Очистка: хроматография с применением дихлорметана/ метанола/аммиака (водн. ) 95: 5: 1 в качестве элюента с последующим растиранием в хлороформе/диэтиловом эфире 1:4. Т.пл.: 108-109oС. 13С-ЯМР (ДМСО-d6):
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
N2-циано-N1-(6-(2,3-дихлорфенокси)гексил)-3-пиридинкарбоксамидин (соединение 110)
Общая методика 1. Исходное соединение II: 6-(2,3-дихлорфенокси)гексиламин. Исходное соединение IIIb: изопропил-N-циано-3-пиридинкарбоксиимидат. Очистка: кристаллизация из метанола. Т.пл.: 141-142oС. 13С-ЯМР (ДМСО-d6):
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
N2-циано-N1-(6-(4-хлор-3-метилфенокси(гексил)-3-пиридинкарбоксамидин (соединение 111)
Общая методика 1. Исходное соединение II: 6-(4-хлор-3-метилфенокси)гексиламин. Исходное соединение IIIb: изопропил-N-циано-3-пиридинкарбоксиимидат. Очистка: хроматография с применением дихлорметана/ метанола/аммиака (водн. ) 95: 5: 1 в качестве элюента с последующим растиранием в диэтиловом эфире. Т.пл.: 91-92oС. 13С-ЯМР (CDCI3):
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
N2-циaнo-Nl-(9-фенилнонил)-3-пиридинкарбоксамидин (соединение 112)
Общая методика 1. Исходное соединение II: 9-фенилнониламин. Исходное соединение IIIb: изопропил-N-циано-3-пиридин-карбоксиимидат. Очистка: хроматография с применением дихлорметана/ метанола/аммиака (водн.) 90:10:1 в качестве элюента с последующим растиранием в пентане. Т.пл.: 54-57oС. 13С-ЯМР (СDСl3):
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
N2-циано-N1-(4-феноксибутил)-3-пиридинкарбоксамидин (соединение 113)
Общая методика 1. Исходное соединение II: 4-феноксибутиламин. Исходное соединение IIIb: изопропил-N-циано-3-пиридинкарбоксиимидат. Очистка: хроматография с применением дихлорметана/ метанола/аммиака (водн.) 90:10:1 в качестве элюента. 13С-ЯМР (CDCl3):
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
N2-циано-N1-(7-(4-хлорфенокси)гептил)-3-пиридинкарбоксамидин (соединение 114)
Общая методика 1. Исходное соединение II: 7-(4-хлорфенокси)гептиламин. Исходное соединение IIIb: изопропил-N-циано-3-пиридинкарбоксиимидат. Очистка: хроматография с применением метанола/дихлорметана 1:20 в качестве элюента. 13С-ЯМР (ДMCO-d6):
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
N2-циано-N1-(5-(4-хлорфенокси)пентил)-3-пиридинкарбоксамидин (соединение 115)
Общая методика 1. Исходное соединение II: 5-(4-хлорфенокси)пентиламин. Исходное соединение IIIb: изопропил-N-циано-3-пиридинкарбоксиимидат. Очистка: хроматография с применением метанола/дихлорметана 1:20 в качестве элюента. 13С-ЯМР (ДМСО-d6):
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
N2-цианo-N1-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-2-пиридинкарбоксамидин (соединение 116)
Общая методика 1. Исходное соединение II: 6-(4-хлорфенокси)гексиламин. Исходное соединение IIIa: метил-N-циано-2-пиридинкарбоксиимидат. Очистка: растирание в метаноле и диэтиловом эфире. Т.пл.: 80-81oС. 13С-ЯМР (CDCI3):
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
N2-циано-N1-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-4-пиридинкарбоксамидин (соединение 117)
Общая методика 1. Исходное соединение II: 6-(4-хлорфенокси)гексиламин. Исходное соединение IIIc: изопропил-N-циано-4-пиридинкарбоксиимидат. Очистка: растирание в метаноле и диэтиловом эфире. Т.пл.: 117-118oС. 13С-ЯМР (ДМСО-d6):
![пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2200157](/images/patents/270/2200026/948.gif)
Капсулы
1 капсула содержит, мг:
N2-Циано-N1-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-3- пиридинкарбоксамидин (активное соединение) - 100
Полиэтиленгликоль - 962
Желатиновая капсула 00 желатин - 122
ПРИМЕР 19
Таблетка
Промышленное получение 10000 таблеток, КГ
I
N2-Циано-N1-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-3- пиpидинкapбoкcaмидин (активное соединение) - 10000
Натрий-кросскармеллоза - 0,300
II
Гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой вязкостью - 0,200
Сорбимакрогольолеат - 0,010
Очищенная вода - q.s. III
Натрий-кроскармеллоза - 0,200
Коллоидная безводная двуокись кремния - 0,050
Стеарат магния - 0,050
I перемешивают до получения однородной массы в смесителе, обеспечивающем высокую степень измельчения, смачивают II и гранулируют с получением влажной массы. Влажные гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре воздуха на входе 60oС до содержания воды в высушенном грануляте 0,3-0,4 (= в равновесии с воздухом 30-40% R.H. (относительной влажности)). Высушенный гранулят пропускают через сито с размером отверстий 850 мм. Далее пропущенный через сито гранулят смешивают с III в конусном смесителе. Готовый гранулят прессуют в таблетки массой 1071 мг и с достаточной твердостью.
Класс C07D213/78 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
Класс A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства