производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида, промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция

Классы МПК:C07C257/18 с атомами углерода амидиновых групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец
C07C255/59 замещенному атомами кислорода с простыми связями
C07D213/74 амино- или иминогруппы, замещенные углеводородными радикалами, содержащими или не содержащими заместители
C07D295/155 с атомами азота кольца и атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами, разделенными карбоциклическими кольцами или углеродными цепями, прерываемыми карбоциклическими кольцами
C07D309/12 только с атомами водорода и одним атомом кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода ядра, например простые тетрагидропираниловые эфиры
A61K31/155  амидины , например гуанидин (H2N-C(=NH)-NH2), изомочевина (HN=C(OH)-NH2), изотиомочевина (HN=С(SH)-NH2)
A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
A61K31/435  содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома
A61K31/34  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, например изосорбид
A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
1998-12-03
публикация патента:

Изобретение относится к производным N-(4-карбамимидофенил) глицинамида формулы (I), где Е обозначает водород или ОН, Q обозначает водород или алкил, R обозначает арил, циклоалкил или алкил, замещенный радикалами R1, R2, R3, R1 обозначает водород, СООН, СОО-алкил или арил, R2 обозначает водород, арил, циклоалкил или гетероарил, R3 обозначает водород, арил или ОН (в положении, отличном от производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида,   промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция, патент № 2202539-положения по отношению к атому азота, к которому присоединена алкильная группа R), или необязательно замещенную аминогруппу, три из радикалов X1-X4 обозначают группу C(Ra), C(Rb) или C(Rc), а четвертый обозначает С(Rd), Ra-Rd обозначают Н, ОН, NO2, диалкиламиногруппу, галоген, алкил, алкокси, арилокси, аралкилокси, гетероарилалкилокси, гетероциклилалкилоксигруппу, СООН, СОО-алкил, NH-SO2-алкил, NH-SO2-арил, две соседние группы Ra-Rb обозначают алкилендиоксигруппу, G1 и G2 обозначают водород, ОН, также изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (IV), (V), (VI), которые используются в способах получения соединений формулы (I), и заключаются во взаимодействии альдегида формулы (II) с изонитрилом формулы R1NC и аминобензамидином формулы (III), а также цианогруппу CN, в нитриле формулы (IV) превращают в амидиногруппу C(N-G1)NH-G2. Кроме этого, соединения формулы (I) обладают ингибирующей амидолитической активностью в отношении комплекса фактор VIIа/тканевой фактор и благодаря этому свойству могут быть действующим веществом в фармкомпозиции. 5 с. и 7 з.п.ф-лы.

производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида,   промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция, патент № 2202539

производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида,   промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция, патент № 2202539

производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида,   промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция, патент № 2202539

производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида,   промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция, патент № 2202539

производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида,   промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция, патент № 2202539

производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида,   промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция, патент № 2202539
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86

Формула изобретения

1. Производные N-(4-карбамимидофенил)глицинамида формулы

производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида,   промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция, патент № 2202539

где Е обозначает водород или ОН;

Q обозначает водород или алкил;

R обозначает арил, циклоалкил или алкил, замещенный радикалами R1, R2 и R3;

R1 обозначает водород, СООН, СОО-алкил или арил;

R2 обозначает водород, арил, циклоалкил или гетероарил;

R3 обозначает водород, арил или ОН (в положении, отличном от производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида,   промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция, патент № 2202539-положения по отношению к атому азота, к которому присоединена алкильная группа R) или необязательно защищенную аминогруппу;

N(Q, R) обозначает замещенный СООН- или СОО-алкилом пирролидино, пиперидино или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил;

три из радикалов Х14 независимо друг от друга обозначают группу C(Ra), С(Rb) или C(Rc), а четвертый радикал обозначает группу C(Rd) или N;

Ra-Rd независимо друг от друга обозначают Н, ОН, NO2, диалкиламиногруппу, галоген, алкил, алкокси-, арилокси-, аралкилокси-, гетероарилалкилокси-, гетероциклилалкилоксигруппу, СООН, СОО-алкил, NH-SO2-алкил, NH-SO2-арил, NHCO-алкил, NHCO-арил, NHCOO-алкил, NHCO-алкил-NH2, NHCO-алкил-NH-G, аралкил-CONH, алкил-О-алкил-CONH, алкил-СООН, O-алкил-СООН или O-алкил-СОО-алкил, или две соседние группы Ra-Rd вместе обозначают алкилендиоксигруппу, причем не более трех радикалов из Ra-Rd могут иметь одинаковое значение и X1 не может обозначать ССООН или ССОО-алкил;

G обозначает аминозащитную группу;

один из радикалов G1 и G2 обозначает водород, а другой радикал обозначает водород, алкил, ОН, алкоксигруппу, ароил, алканоил-ОСН2, ароил-OCH2 или группу СОО-Rg или OCO-Rg, где Rg обозначает алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, алкоксигруппой, СООН или СОО-алкилом,

где гетероарил обозначает 5-10-членную ароматическую группу, которая содержит один или два атома азота,

где гетероциклил обозначает 5-10-членную насыщенную или ненасыщенную неароматическую группу, которая включает одно или два кольца и содержит один или несколько гетероатомов N, О и/или S,

и их гидраты или сольваты и физиологически приемлемые соли.

2. Соединения по п. 1, где Е, G2 и Q обозначают водород, R обозначает алкил, арил, аралкил, бензгидрил, циклоалкилалкил или гетероарилалкил, G1 обозначает водород, ОН или СОО-алкил, Х14 обозначают группу С(Ra)-С(Rd) и Ra-Rd независимо друг от друга обозначают Н, ОН, NO2, диалкиламиногруппу, галоген, алкил, алкокси-, арилокси-, аралкилокси-, гетероарилалкилокси-, гетероциклилалкилоксигруппу, СОО-алкил, NHSO2-алкил или NHSO2-арил, причем не более трех радикалов из Ra-Rd могут иметь одинаковое значение и Х1 не может обозначать ССОО-алкил.

3. Соединения по п.1 или 2, где Е, G1, G2 и Q обозначают водород.

4. Соединения по п.1 или 3, где R обозначает алкил, в частности метил или этил, замещенный R1, R2 и R3, где, в частности, R1 обозначает арил, прежде всего фенил или СООН, R2 обозначает водород или арил, прежде всего фенил, и R3 обозначает водород.

5. Соединения по пп.1, 3 или 4, где Х14 обозначают группу С(Ra)-C(Rd), в частности группу, где R3 обозначает Н, аралкилоксигруппу, прежде всего карбоксибензилоксигруппу; NHSO2-арил, прежде всего фенилсульфониламино; аралкил-CONH, прежде всего фенилацетиламино, или О-алкил-СООН, прежде всего карбоксиметоксигруппу, Rb обозначает Н, алкоксигруппу, прежде всего метокси- или этоксигруппу; Rc обозначает Н, алкоксигруппу, прежде всего метоксигруппу; или аралкилоксигруппу, прежде всего бензилоксигруппу, и Rd обозначает Н или алкоксигруппу, прежде всего метоксигруппу.

6. Соединения по любому из пп.1-5, например,

(R, S)-N-бензил-2-(4-бензилокси-3-этоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетамид,

2-(2-фенилсульфониламино-4-бензилокси-5-метоксифенил)-N-бензил-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетамид.

7. Соединения по любому из пп.1 и 3-5, например,

(RS)-[2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]дифенилуксусная кислота,

(RS)- и (SR)-3-[(RS)-2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]-3-фенилпропионовая кислота,

(S)-[(R)-2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота,

(S)-[(S)-2-(4-карбамимидоилфениламино)-2-(3,5-диметоксифенил)ацетиламино]фенилуксусная кислота,

(RS)-3-[2-[бензилкарбамоил-(4-карбамимидоилфениламино)метил] -4,5-диметоксифеноксиметил]бензойная кислота,

(RS)-[2-[бензилкарбамоил-(4-карбамимидоилфениламино)метил] -4,5-диметоксифенокси]уксусная кислота,

(S)-[(R)-2-(2-фенилсульфониламино-4-бензилокси-5-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота,

(S)-[(S)-2-(2-фенилсульфониламино-4-бензилокси-5-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота,

(S)-[(R)-2-(4-бензилокси-5-метокси-2-фенилацетиламинофенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота,

(S)-[(S)-2-(4-бензилокси-5-метокси-2-фенилацетиламинофенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота.

8. Соединения формулы I и их соли по пп.1-7, действующие как ингибиторы образования факторов коагуляции Ха, IХа и тромбина, индуцируемого фактором VIIa и тканевым фактором, предназначенные для получения фармацевтического средства для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушением фактора свертываемости крови.

9. Соединения формулы

производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида,   промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция, патент № 2202539

производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида,   промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция, патент № 2202539

или

производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида,   промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция, патент № 2202539

где Е, Q, R и Х1-X4 имеют значения, указанные в п.1.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей амидолитической активностью в отношении комплекса фактор VIIa/тканевой фактор, содержащая действующее вещество и фармацевтически приемлемые эксципиенты, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит соединение по любому из пп.1-7.

11. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что альдегид формулы

производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида,   промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция, патент № 2202539

подвергают взаимодействию с изонитрилом формулы R1NC и 4-аминобензамидином формулы III

производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида,   промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция, патент № 2202539

с последующим при необходимости переведением функциональной реакционноспособной группы в полученном соединении формулы I в ее производное и превращением соединения формулы I в физиологически приемлемую соль или превращением соли соединения формулы I в свободную кислоту или основание.

12. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что цианогруппу CN, присутствующую в соответствующем нитриле формулы

производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида,   промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция, патент № 2202539

превращают в амидиногруппу C(N-G1)NH-G2 с последующим при необходимости переведением функциональной реакционноспособной группы в полученном соединении формулы I в ее производное и превращением соединения формулы I в физиологически приемлемую соль или превращением соли соединения формулы I в свободную кислоту или основание.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т Тк

Класс C07C257/18 с атомами углерода амидиновых групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец

способ получения n-4-нитрофенилбензамидина -  патент 2480452 (27.04.2013)
тартратные производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa -  патент 2446160 (27.03.2012)
способ получения n'-бензоил-n-замещенных амидинов 3-феноксибензойной кислоты или ее производных -  патент 2408575 (10.01.2011)
производные 1н-имидазола, обладающие cb1 -агонистической, частичной cb1-агонистической или cb1-антагонистической активностью -  патент 2299200 (20.05.2007)
новое производное ариламидина или его соль -  патент 2299195 (20.05.2007)
производные фенилглицина, способ их получения, промежуточные продукты, фармацевтическая композиция и способ лечения -  патент 2268257 (20.01.2006)
ингибиторы серинпротеазы, фармацевтическая композиция и способы лечения на их основе -  патент 2252935 (27.05.2005)
производные бифенила, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения, лекарственное средство -  патент 2219166 (20.12.2003)
производные бензамидина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство -  патент 2203897 (10.05.2003)
фенилглициновые производные -  патент 2198871 (20.02.2003)

Класс C07C255/59 замещенному атомами кислорода с простыми связями

Класс C07D213/74 амино- или иминогруппы, замещенные углеводородными радикалами, содержащими или не содержащими заместители

производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
антагонисты гистаминовых н3-рецепторов -  патент 2499795 (27.11.2013)
отверждаемая композиция, содержащая термолатентное основание -  патент 2487867 (20.07.2013)
новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств -  патент 2487120 (10.07.2013)
производные азабифениламинобензойной кислоты в качестве ингибиторов dhodh -  патент 2481334 (10.05.2013)
производные 4-диметиламиномасляной кислоты -  патент 2474573 (10.02.2013)
композиции, полезные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов -  патент 2470012 (20.12.2012)

Класс C07D295/155 с атомами азота кольца и атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами, разделенными карбоциклическими кольцами или углеродными цепями, прерываемыми карбоциклическими кольцами

способ переаминирования 2-амино-2-цианоадамантана -  патент 2523463 (20.07.2014)
способ получения производных 2-амино-2-цианоадамантана -  патент 2523462 (20.07.2014)
способ получения производных 2-амино-2-цианоадамантана -  патент 2523461 (20.07.2014)
агенты, связывающиеся с амилоидами -  патент 2517174 (27.05.2014)
способ получения стимулятора апоптоза авт-263 -  патент 2514935 (10.05.2014)
4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная и 4-(1-гидрокси-2-морфолиноциклогексил)бензойная кислоты, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, обладающие анксиолитической активностью, и способ их получения -  патент 2505536 (27.01.2014)
способы и промежуточные соединения для получения иматиниба, необязательно меченного радиоактивным изотопом -  патент 2440999 (27.01.2012)
тозилатная соль терапевтического соединения и ее фармацевтические композиции -  патент 2430099 (27.09.2011)
диарилметилпиперазиновые производные, их получение и применение -  патент 2404172 (20.11.2010)
производные 4-(фенил-пиперазинил-метил)бензамида и их применение для лечения боли или желудочно-кишечных расстройств -  патент 2326875 (20.06.2008)

Класс C07D309/12 только с атомами водорода и одним атомом кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода ядра, например простые тетрагидропираниловые эфиры

Класс A61K31/155  амидины , например гуанидин (H2N-C(=NH)-NH2), изомочевина (HN=C(OH)-NH2), изотиомочевина (HN=С(SH)-NH2)

способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
желчные кислоты и бигуаниды как ингибиторы протеаз для сохранения целостности пептидов в пищеварительном канале -  патент 2525290 (10.08.2014)
средство для профилактики мастита -  патент 2524622 (27.07.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период -  патент 2521401 (27.06.2014)
кристаллические соли ситаглиптина -  патент 2519717 (20.06.2014)
местное гемостатическое средство -  патент 2519220 (10.06.2014)
способ лечения поверхностных термических ожогов -  патент 2519102 (10.06.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения -  патент 2508104 (27.02.2014)

Класс A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

производные 3-фенил-3-метоксипирролидина в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии -  патент 2524214 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
халконы в качестве усилителей антимикробных средств -  патент 2521252 (27.06.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов -  патент 2500668 (10.12.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
способ подавления опухолевого роста -  патент 2491930 (10.09.2013)
производные 4-аминопиримидина -  патент 2489430 (10.08.2013)
таблетка мелатонина и способы изготовления и применения -  патент 2485949 (27.06.2013)

Класс A61K31/435  содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома

способ повышения напряжения кислорода в крови пациентов с хронической сердечной недостаточностью -  патент 2526185 (20.08.2014)
соединения, которые являются ингибиторами erk -  патент 2525389 (10.08.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
применение аминных производных фуллеренов с60 и с70 и композиций на их основе в качестве противомикробных средств -  патент 2522012 (10.07.2014)
пиперидиновые соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и ее применение -  патент 2514827 (10.05.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения -  патент 2508104 (27.02.2014)
способ неспецифической этиологической противовирусной терапии при воспалительных и гиперпластических заболеваниях носоглотки у детей -  патент 2504374 (20.01.2014)
производные 5,6-бисарил-2-пиридинкарбоксамидов, способ их получения и их применение в терапии в качестве антагонистов рецепторов уротензина ii -  патент 2497808 (10.11.2013)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она -  патент 2492169 (10.09.2013)

Класс A61K31/34  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, например изосорбид

Класс A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
способ профилактики тромбозов у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болью -  патент 2528904 (20.09.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
терапевтические полипептиды, их гомологи, их фрагменты и их применение для модуляции агрегации, опосредованной тромбоцитами -  патент 2524129 (27.07.2014)
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием -  патент 2522198 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция, обладающая противотромботическим, тромболитическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным действиями, нормализующая липидный и углеводный обмен -  патент 2519741 (20.06.2014)
предотвращение образования и/или стабилизации тромбов -  патент 2514878 (10.05.2014)
способ управляемого снижения агрегационной активности тромбоцитов мексидолом в эксперименте -  патент 2512788 (10.04.2014)
средство, обладающее противоопухолевой, антикоагулянтной, ранозаживляющей, противовоспалительной, антиоксидантной активностью, способностью ингибировать коллагеназу и ангиотензинпревращающий фермент (апф), и способ его получения -  патент 2509775 (20.03.2014)
Наверх