производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида, промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция
Классы МПК: | C07C257/18 с атомами углерода амидиновых групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец C07C255/59 замещенному атомами кислорода с простыми связями C07D213/74 амино- или иминогруппы, замещенные углеводородными радикалами, содержащими или не содержащими заместители C07D295/155 с атомами азота кольца и атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами, разделенными карбоциклическими кольцами или углеродными цепями, прерываемыми карбоциклическими кольцами C07D309/12 только с атомами водорода и одним атомом кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода ядра, например простые тетрагидропираниловые эфиры A61K31/155 амидины , например гуанидин (H2N-C(=NH)-NH2), изомочевина (HN=C(OH)-NH2), изотиомочевина (HN=С(SH)-NH2) A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил A61K31/435 содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома A61K31/34 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, например изосорбид A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов |
Автор(ы): | ГРЁБКЕ Катрин (CH), ДЗИ Юйхуа (US), ВАЛЛЬБАУМ Сабине (DE), ВЕБЕР Лутц (DE), АККЕРМАНН Жан (CH) |
Патентообладатель(и): | Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1998-12-03 публикация патента:
20.04.2003 |
Формула изобретения
1. Производные N-(4-карбамимидофенил)глицинамида формулыгде Е обозначает водород или ОН;
Q обозначает водород или алкил;
R обозначает арил, циклоалкил или алкил, замещенный радикалами R1, R2 и R3;
R1 обозначает водород, СООН, СОО-алкил или арил;
R2 обозначает водород, арил, циклоалкил или гетероарил;
R3 обозначает водород, арил или ОН (в положении, отличном от -положения по отношению к атому азота, к которому присоединена алкильная группа R) или необязательно защищенную аминогруппу;
N(Q, R) обозначает замещенный СООН- или СОО-алкилом пирролидино, пиперидино или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил;
три из радикалов Х1-Х4 независимо друг от друга обозначают группу C(Ra), С(Rb) или C(Rc), а четвертый радикал обозначает группу C(Rd) или N;
Ra-Rd независимо друг от друга обозначают Н, ОН, NO2, диалкиламиногруппу, галоген, алкил, алкокси-, арилокси-, аралкилокси-, гетероарилалкилокси-, гетероциклилалкилоксигруппу, СООН, СОО-алкил, NH-SO2-алкил, NH-SO2-арил, NHCO-алкил, NHCO-арил, NHCOO-алкил, NHCO-алкил-NH2, NHCO-алкил-NH-G, аралкил-CONH, алкил-О-алкил-CONH, алкил-СООН, O-алкил-СООН или O-алкил-СОО-алкил, или две соседние группы Ra-Rd вместе обозначают алкилендиоксигруппу, причем не более трех радикалов из Ra-Rd могут иметь одинаковое значение и X1 не может обозначать ССООН или ССОО-алкил;
G обозначает аминозащитную группу;
один из радикалов G1 и G2 обозначает водород, а другой радикал обозначает водород, алкил, ОН, алкоксигруппу, ароил, алканоил-ОСН2, ароил-OCH2 или группу СОО-Rg или OCO-Rg, где Rg обозначает алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, алкоксигруппой, СООН или СОО-алкилом,
где гетероарил обозначает 5-10-членную ароматическую группу, которая содержит один или два атома азота,
где гетероциклил обозначает 5-10-членную насыщенную или ненасыщенную неароматическую группу, которая включает одно или два кольца и содержит один или несколько гетероатомов N, О и/или S,
и их гидраты или сольваты и физиологически приемлемые соли. 2. Соединения по п. 1, где Е, G2 и Q обозначают водород, R обозначает алкил, арил, аралкил, бензгидрил, циклоалкилалкил или гетероарилалкил, G1 обозначает водород, ОН или СОО-алкил, Х1-Х4 обозначают группу С(Ra)-С(Rd) и Ra-Rd независимо друг от друга обозначают Н, ОН, NO2, диалкиламиногруппу, галоген, алкил, алкокси-, арилокси-, аралкилокси-, гетероарилалкилокси-, гетероциклилалкилоксигруппу, СОО-алкил, NHSO2-алкил или NHSO2-арил, причем не более трех радикалов из Ra-Rd могут иметь одинаковое значение и Х1 не может обозначать ССОО-алкил. 3. Соединения по п.1 или 2, где Е, G1, G2 и Q обозначают водород. 4. Соединения по п.1 или 3, где R обозначает алкил, в частности метил или этил, замещенный R1, R2 и R3, где, в частности, R1 обозначает арил, прежде всего фенил или СООН, R2 обозначает водород или арил, прежде всего фенил, и R3 обозначает водород. 5. Соединения по пп.1, 3 или 4, где Х1-Х4 обозначают группу С(Ra)-C(Rd), в частности группу, где R3 обозначает Н, аралкилоксигруппу, прежде всего карбоксибензилоксигруппу; NHSO2-арил, прежде всего фенилсульфониламино; аралкил-CONH, прежде всего фенилацетиламино, или О-алкил-СООН, прежде всего карбоксиметоксигруппу, Rb обозначает Н, алкоксигруппу, прежде всего метокси- или этоксигруппу; Rc обозначает Н, алкоксигруппу, прежде всего метоксигруппу; или аралкилоксигруппу, прежде всего бензилоксигруппу, и Rd обозначает Н или алкоксигруппу, прежде всего метоксигруппу. 6. Соединения по любому из пп.1-5, например,
(R, S)-N-бензил-2-(4-бензилокси-3-этоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетамид,
2-(2-фенилсульфониламино-4-бензилокси-5-метоксифенил)-N-бензил-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетамид. 7. Соединения по любому из пп.1 и 3-5, например,
(RS)-[2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]дифенилуксусная кислота,
(RS)- и (SR)-3-[(RS)-2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]-3-фенилпропионовая кислота,
(S)-[(R)-2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота,
(S)-[(S)-2-(4-карбамимидоилфениламино)-2-(3,5-диметоксифенил)ацетиламино]фенилуксусная кислота,
(RS)-3-[2-[бензилкарбамоил-(4-карбамимидоилфениламино)метил] -4,5-диметоксифеноксиметил]бензойная кислота,
(RS)-[2-[бензилкарбамоил-(4-карбамимидоилфениламино)метил] -4,5-диметоксифенокси]уксусная кислота,
(S)-[(R)-2-(2-фенилсульфониламино-4-бензилокси-5-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота,
(S)-[(S)-2-(2-фенилсульфониламино-4-бензилокси-5-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота,
(S)-[(R)-2-(4-бензилокси-5-метокси-2-фенилацетиламинофенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота,
(S)-[(S)-2-(4-бензилокси-5-метокси-2-фенилацетиламинофенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота. 8. Соединения формулы I и их соли по пп.1-7, действующие как ингибиторы образования факторов коагуляции Ха, IХа и тромбина, индуцируемого фактором VIIa и тканевым фактором, предназначенные для получения фармацевтического средства для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушением фактора свертываемости крови. 9. Соединения формулы
или
где Е, Q, R и Х1-X4 имеют значения, указанные в п.1. 10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей амидолитической активностью в отношении комплекса фактор VIIa/тканевой фактор, содержащая действующее вещество и фармацевтически приемлемые эксципиенты, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит соединение по любому из пп.1-7. 11. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что альдегид формулы
подвергают взаимодействию с изонитрилом формулы R1NC и 4-аминобензамидином формулы III
с последующим при необходимости переведением функциональной реакционноспособной группы в полученном соединении формулы I в ее производное и превращением соединения формулы I в физиологически приемлемую соль или превращением соли соединения формулы I в свободную кислоту или основание. 12. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что цианогруппу CN, присутствующую в соответствующем нитриле формулы
превращают в амидиногруппу C(N-G1)NH-G2 с последующим при необходимости переведением функциональной реакционноспособной группы в полученном соединении формулы I в ее производное и превращением соединения формулы I в физиологически приемлемую соль или превращением соли соединения формулы I в свободную кислоту или основание.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т ТкКласс C07C257/18 с атомами углерода амидиновых групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец
Класс C07C255/59 замещенному атомами кислорода с простыми связями
Класс C07D213/74 амино- или иминогруппы, замещенные углеводородными радикалами, содержащими или не содержащими заместители
Класс C07D295/155 с атомами азота кольца и атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами, разделенными карбоциклическими кольцами или углеродными цепями, прерываемыми карбоциклическими кольцами
Класс C07D309/12 только с атомами водорода и одним атомом кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода ядра, например простые тетрагидропираниловые эфиры
Класс A61K31/155 амидины , например гуанидин (H2N-C(=NH)-NH2), изомочевина (HN=C(OH)-NH2), изотиомочевина (HN=С(SH)-NH2)
Класс A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
Класс A61K31/435 содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома
Класс A61K31/34 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, например изосорбид
Класс A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов