спироазабициклические гетероциклические соединения, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Спироазабициклические гетероциклические соединения формулы I



где n равно 0 или 1;

m равно 0 или 1;

р равно 0;

Х представляет собой кислород или серу;

Y представляет собой СН, N или NO;

W представляет собой кислород или H₂;

А представляет собой N или C(R²);

G представляет собой N или C(R³);

D представляет собой N или С(R⁴),

при условии, что не более чем один из А, G и D представляет собой азот, но по меньшей мере один из Y, А, С и D представляет собой азот или NO;

R¹ представляет собой водород или C₁-С₄-алкил;

R², R³ и R⁴ представляют собой независимо водород, галоген, С₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, арил, гетероарил, включающий пяти- или шестичленное ароматическое кольцо с 1 или 2 атомами азота, а также фурил или морфолил, ОН, ОС₁-С₄-алкил, CO₂R¹, -CN, -NO₂, -NR⁵R⁶, или R² и R³ или R³ и R⁴ соответственно могут вместе, с участием А и G или G и D соответственно образовывать другое шестичленное ароматическое кольцо;

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород, С₁-С₄-алкил, C(O)R⁷, C(O)NHR⁸, С(О)OR⁹, SO₂R¹⁰ -NR⁵R⁶, (CH₃)₃Si и фенил или могут вместе представлять (СН₂)_jQ(CH₂)_k, где Q представляет собой связь, j равно числу 2 и k равно от 0 до 2;

R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляют собой, независимо, C₁-C₄-алкил, NH₂, арил или его энантиомер;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где m равно 1.

3. Соединение по любому из пп.1 и 2, где n равно 0.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где р равно 0.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где Х представляет собой кислород.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где А представляет собой C(R²); G представляет собой C(R³) и D представляет собой С(R⁴).

7. Соединение по любому из пп.1-6, где m равно 1; n равно 0; р равно 0; Х представляет собой кислород; А представляет собой C(R²); G представляет собой C(R³); D представляет собой C(R⁴).

8. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой:

спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]-пиридин];

5"-бромспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"H)-фуро-[2,3-b]пиридин];

5"-фенилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-нитроспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

1"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро-[2,3-b]изохинолин] ;

5"-(фенилкарбоксамидо)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(фениламинокарбониламино)спиро[1-азабицикло[2.2.2] -октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(фенилсульфониламидо)спиро[1-азабицикло[2.2.2] -октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-N-метиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-N,N-диметиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

5"-N, N-диэтиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

5"-N-этиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-N-бензиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-N-формамидоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-N-ацетамидоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]-изохинолин];

спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]-хинолин];

5"-этенилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(Е)-(фенилэтенил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(4-морфолино)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"H)-фypo[2,3-b]пиридин];

5"-(1-азетидинил)спиро[1-азабицикло[2.2-2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

5"-(E)-(2-(4-пиридил)этенил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] -октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(Е)-(2-(2-пиридил)этенил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] -октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(2-триметилсилилэтинил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] -октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-этинилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(2-фурил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)фуро[2,3-b]пиридин] ;

5"-(3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-метилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] -пиридин-5"-карбонитрил];

спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] -пиридин-5"-карбоксамид];

5"-N"-(3-хлорфенил)уреидоаминоспиро[1-азабицикло-[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-N"-(2-нитрофенил)уреидоаминоспиро[1-азабицикло-[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

4"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

4"-метоксиспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"H)-фуро[2,3-b]пиридин];

4"-фенилтиоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин] ;

4"-(N-2-аминоэтил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2] -октан-3,2"-(3"H)-фуро[2,3-b]пиридин];

4"-фениламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

4"-метиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

4"-(4-N-метилпиперазин-1-ил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

4-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро-[3,2-с]пиридин];

спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[3,2-с]-пиридин];

6"-фторспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридин];

спиро[1-азабицикло[2.2,2] октан-3,2"-(3"H)-фуро[2,3-b] -пиридин-6"-карбонитрил];

6"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридин];

или его энантиомер или фармацевтически приемлемую соль.

9. Соединение по любому из пп.1-7, где Y представляет собой NO.

10. Соединение по п.9, представляющее собой спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"H)-фуро[2,3-b]пиридин-7"-оксид] или его фармацевтически приемлемую соль или его энантиомер.

11. Соединение по любому из пп.1-10, обладающее активирующим действием в отношении никотиновых 7-рецепторов ацетилхолина, для использования при лечении заболеваний, при которых указанное действие является эффективным.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая активирующим действием в отношении никотиновых 7-рецепторов ацетилхолина, содержащая соединение по любому одному из пп.1-10 в смеси с инертным фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

13. Способ получения соединения формулы I по любому одному из пп.1-8, где Y представляет собой N, его энантиомера или фармацевтически приемлемой соли, который включает: удаление боранового комплекса в соединении формулы II с использованием кислоты в подходящем растворителе или нагреванием комплекса в спиртовом растворителе



где желательно или необходимо преобразование получаемого соединения формулы 1, или его энантиомера, или его кислотно-аддитивной соли в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или преобразование получаемой рацемической смеси соединения формулы I в его энантиомер.

14. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R² представляет собой гидроксил и Y представляет собой N, перегруппировкой соединения формулы I по п.1, где Y представляет собой NO, с использованием ангидрида карбоновой кислоты (карбонового ангидрида) в подходящем растворителе.

15. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R² представляет собой хлор и Y представляет собой N, перегруппировкой соединения формулы I по п. 1, где Y представляет собой NO, с использованием хлорирующего источника, такого, как оксихлорид фосфора, в подходящем растворителе.

16. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R² представляет собой циано и Y представляет собой N, перегруппировкой соединения формулы I по п.1, где Y представляет собой NO, с использованием источника цианида, такого, как триметилсилил-цианид, в подходящем растворителе.

17. Соединение формулы II



где n равно 0 или 1;

m равно 0 или 1;

р равно 0;

Х представляет собой кислород;

W представляет собой кислород или H₂;

А представляет собой N или C(R²);

G представляет собой N или C(R³);

D представляет собой N или С(R⁴),

при условии, что не более чем один из А, G и D представляет собой азот;

R¹ представляет собой водород или C₁-С₄-алкил;

R², R³ и R⁴ представляют собой, независимо, водород, галоген, С₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, арил, гетероарил, включающий пяти- или шестичленное ароматическое кольцо с 1 или 2 атомами азота, а также фурил или морфил, ОН, ОС₁-С₄-алкил, CO₂R¹, -CN, -NO₂, -NR⁵R⁶, или R² и R³ или R³ и R⁴ соответственно могут вместе с участием А и G или G и D соответственно образовать другое шестичленное ароматическое кольцо;

R⁵ и R⁶, независимо, представляют собой водород, С₁-С₄-алкил, C(O)R⁷, C(O)NHR⁸, С(О)OR⁹, SO₂R¹⁰ или могут вместе быть (СН₂)_jQ(СН₂)_k, где Q представляет собой связь, j равно 2, k равно от 0 до 2;

R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляют собой, независимо, C₁-С₄-алкил или арил,

или его энантиомер.

Приоритет по пунктам:

18.07.1997 - по пп.1-17;

24.03.1998 по пп.1-17 (разновидности радикалов).

Описание изобретения к патенту

Область техники

Изобретение относится к новым спироазабициклическим гетероциклическим аминам или их фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии. Следующей целью является предоставление активных соединений, которые представляют собой сильнодействующие лиганды для никотиновых рецепторов ацетилхолина (nAChR"s).

Предпосылки изобретения

Использование соединений, которые связывают никотиновые рецепторы ацетилхолина при лечении ряда заболеваний, включающих пониженную холинергическую функцию, таких как болезнь Альцгеймера, нарушения познавательной способности или внимания, тревожное состояние, депрессия, прекращение курения, нейрозащита, шизофрения, аналгезия, болезнь Туретта и болезнь Паркинсона, обсуждалось в работе McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5, Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA, и Williams et al. (1994), "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News and Perspectives, vol. 7, pp. 205-223.

В патенте США 5468875 описываются 1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-иловые эфиры N-алкилкарбаминовых кислот, которые являются активными мускариновыми агентами центральной нервной системы, которые могут использоваться при лечении болезни Альцгеймера и других заболеваний.

1-Азабицикло[2.2.2] октан-3-иловые эфиры N-(2-алкоксифенил)карбаминовых кислот описаны в Pharmazie, vol. 48, 465-466 (1933), а также их локальная анестезирующая активность. 1-Азабицикло [2.2.2]октан-3-иловые эфиры N-фенилкарбаминовых кислот, замещенные в орто-положении фенильного кольца, описаны в качестве местных анестезирующих средств в Acta Pharm. Suecica, 7, 239-246 (1970).

Фуропиридины, которые могут использоваться для регуляции синаптической передачи, описаны в WO 97/05139.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с изобретением было обнаружено, что соединение формулы I



где n равно 0 или 1;

m равно 0 или 1;

р равно 0 или 1;

Y представляет СН, N или NO;

X представляет кислород или серу;

W представляет кислород, Н₂ или F₂;

А представляет N или C(R²);

G представляет N или C(R³);

D представляет N или С(R⁴),

при условии, что не более чем один из А, G и D представляет азот, но по меньшей мере один из Y, А, G и D представляет азот или NO;

R¹ представляет водород или С₁-С₄-алкил;

R², R³ и R⁴ представляют независимо водород, галоген, С₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, арил, гетероарил, ОН, ОС₁-С₄-алкил, CO₂R¹, -CN, -NO₂, -NR⁵R⁶, -СF₃, -OSO₂CF₃ или R² и R³ или R³ и R⁴ соответственно могут вместе, с участием А и G или G и D соответственно образовать другое шестичленное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее от нуля до двух атомов азота и замещенное независимо одним или двумя следующими заместителями: водородом, галогеном, С₁-С₄-алкилом, С₂-С₄-алкенилом, С₂-С₄-алкинилом, арилом, гетероарилом, ОН, ОС₁-С₄-алкилом, CO₂R¹, -CN, -NO₂, -NR⁵R⁶, -CF₃, -ОSО₂СF₃;

R⁵ и R⁶ независимо представляют водород, C₁-C₄-алкил, C(О)R⁷, C(О)NHR⁸, С (О) OR⁹, SO₂R¹⁰ или могут вместе представлять (CH₂)_jQ(CH₂)_k, где Q представляет О, S, NR¹¹ или связь;

j равно 2-7;

k равно 0-2;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ представляют независимо C₁-C₄-алкил, арил или гетероарил,

или его энантиомер и его фармацевтически приемлемая соль является сильным лигандом для никотиновых рецепторов ацетилхолина.

Если не оговорено особо, С₁-С₄-алкильные группы, указанные здесь, например метил, этил, н-пропил, н-бутил, изопропил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, могут иметь неразветвленную или разветвленную цепь, и С₃-С₄-алкильные группы могут быть также циклическими, например циклопропил, циклобутил.

Если не оговорено особо, C₁-C₆-алкильные группы, указанные здесь, например метил, этил, н-пропил, н-бутил, изопропил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил или изогексил, могут иметь неразветвленную или разветвленную цепь, и С₃-С₆-алкильные группы могут быть также циклическими, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Если не оговорено особо, С₁-С₄-алкоксигруппы, указанные здесь, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, могут иметь неразветвленную или разветвленную цепь.

Если не оговорено особо, С₁-С₄-алкенильные группы, указанные здесь, могут содержать одну или две двойные связи, например этенил, изопропенил, н-бутенил, изобутенил, аллил, 1,3-бутадиенил.

Если не оговорено особо, С₁-С₄-алкинильные группы, указанные здесь, содержат одну тройную связь, например этинил, пропинил, 1- или 2-бутинил.

Галоген, указанный здесь, может быть фтором, хлором, бромом или иодом.

Если не оговорено особо, арил относится к кольцу фенила, необязательно замещенному следующими заместителями от одного до трех: водород, галоген, C₁-C₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, ОН, ОС₁-С₄-алкил, CO₂R¹, -CN, -NO₂, -NR⁵R⁶, -СF₃.

Если не оговорено особо, гетероарил относится к пяти- или шестичленному ароматическому кольцу, содержащему один или два атома азота, такому как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, имидазолил или пиразолил, причем атомы углерода этого кольца необязательно замещены следующими заместителями от одного до трех: водород, галоген, С₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, ОН, ОС₁-С₄-алкил, СО₂R¹, -CN, -NO₂, -NR⁵R⁶, -CF₃; R⁵ и R⁶ могут вместе быть (СН₂)_jQ(СН₂)_k, где Q представляет О, S, NR¹¹ или связь и где j равно 2-7, предпочтительно 2-3, и k равно числу от 0 до 2, так чтобы образовать 3-7-членное кольцо, предпочтительно 5- или 6-членное кольцо, например пирролидинил, имидазолидинил, пиперазинил, пиперидил, морфолинил или тиоморфолинил.

R² и R³ могут вместе, с участием А и G, образовать другое шестичленное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее от нуля до двух атомов азота и относящееся к таким группам, как хинолин, 1,5-, 1,6-, 1,7- или 1,8-диазанафталин.

R³ и R⁴ могут вместе, с участием А и G, образовать другoe шестичленное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее от нуля до двух атомов азота и относящееся к таким группам, как изохинолин, 2,5-, 2,6-, 2,7- или 2,8-диазанафталин.

Предпочтительные соединения изобретения представляют собой соединения формулы I, где m равно 1; n равно 0; р равно 0; Х представляет кислород; W представляет Н₂; А представляет С(R²); G представляет C(R³); D представляет С(R⁴).

Предпочтительные соединения изобретения включают следующие соединения:

спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-бромспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-фенилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-нитроспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

1"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]изохинолин];

5"-(фенилкарбоксамидо)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(фениламинокарбониламино)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(фенилсульфониламидо)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-N-метиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-N,N-диметиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2]oктан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

5"-N, N-диэтиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"H)-фуро[2,3-b] пиридин];

5"-N-этиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

5"-N-бензиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин;

5"-N-формамидоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

5"-N-ацетамидоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

спиро[1-азабицикло[2.2,2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]изохинолин];

спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]хинолин];

5"-этенилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(Е)-(фенилэтенил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(4-морфолино)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(1-азетидинил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

5"-(Е)-(2-(4-пиридил)этенил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(Е)-(2-(2-пиридил)этенил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(2-триметилсилилэтинил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-этинилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(2-фурил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

5"-(3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-метилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"H)-фуро[2,3-b] пиридин-5"-карбонитрил];

спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин-5"-карооксамид];

5"-N"-(3-хлорфенил)аминокарбониламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-N"-(2-нитрофенил)аминокарбониламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

4"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

4"-метоксиспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

4"-фенилтиоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

4"-(N-2-аминоэтил)аминоспиро[l-азабицикло[2.2,2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

4"-фениламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

4"-метиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

4"-(4-N-метилпиперазин-1-ил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] oктaн-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

4"-xлopcпиpo[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[3,2-с]пиридин];

спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"H)-фуро[3,2-с]пиридин];

спиро(1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин-7"-оксид];

спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин-6"-карбонитрил];

6"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

6"-фторспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

и их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительные соединения изобретения представляют собой соединения формулы I, где m равно 1; n равно 0; р равно 0; Х = кислород; W представляет Н₂; А=CH, D=СН и G=C(R³), включающие следующие соединения:

спиро[1-азабициклo[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин-7"-оксид];

5"-бромспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-фенилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-нитроспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"H)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(фенилкарбоксамидо)спиро[1-азабицикло[2.2.2] oктан-3,2"-(3"Н) -фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(фениламинокарбониламино)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"H)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(фенилсульфониламидо)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-N-метиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-N,N-диметиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2]oктан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

5"-N, N-диэтиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2]oктан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

5"-N-этиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

5"-N-бензиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-N-формамидоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

5"-N-ацетамидоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

5"-этенилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(Е)-(фенилэтенил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(4-морфолино)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(1-азетидинил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

5"-(Е)-(2-(4-пиридил)этенил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(Е)-(2-(2-пиридил)этенил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"H)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(2-триметилсилилэтинил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-этинилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-(2-фурил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

5"-(3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-метилспиро[1-азабицикло[2,2.2]октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин-5"-карбонитрил];

спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин-5"-карбоксамид];

5"-N"-(3-хлорфенил)аминокарбониламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

5"-N"-(2-нитрофенил)аминокарбониламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-5-фуро[2,3-b]пиридин].

Способы получения

В схемах реакций и тексте, которые следуют за этим, А, G, D, X, W, Y, Z, m, n и р, если не указано особо, такие, как определено выше для формулы I.

(А) Соединения, где р равно 0 и Y представляет N

Соединения формулы I, где р равно 0 и Y представляет N, можно получить по способам, изображенным на схеме I, приведенной в конце описания.

Соединения формулы I, где W=Н₂ и р равно 0, могут быть получены снятием защитной группы у соединения формулы IIА с использованием кислоты в подходящем растворителе. Подходящие кислоты включают минеральные, органические кислоты и кислоты Льюиса, например хлористоводородную и бромистоводородную кислоту, серную кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и эфират трифторида бора. Предпочтительная кислота представляет собой бромистоводородную кислоту. Подходящие растворители включают ацетон, бутанон, этанон и пинаколон. Предпочтительным растворителем является ацетон. Реакцию обычно проводят при температуре от около -10^oС до около 100^oС, предпочтительно от около 0^oС до около 60^oС. Альтернативно, снятие защитной группы может быть осуществлено путем нагревания боранового комплекса в спиртовых растворителях. Предпочтительный способ представляет собой кипячение раствора комплекса в этаноле с обратным холодильником.

Соединения формулы I, где W=О (кислород) и р равно 0, могут быть получены окислением соединений формулы IIА, например, с использованием диоксида селена или реакцией сначала с N-бромсукцинимидом, затем с бикарбонатом натрия и метилсульфоксидом с последующим удалением борановой группы, как описано выше.

Соединения формулы I, где W=F₂ и р равно 0, могут быть получены из соединений формулы I, где W=О, реакцией с фторирующим агентом, например трифторидом диэтиламиносеры.

Соединения формулу IIА могут быть получены циклизацией соединения формулы III, где L представляет фтор, хлор, бром, иод, -ОСН₃, -SPh, -SСН₃, -SO₂Ph или -SО₂СН₃, в присутствии основания в инертном растворителе. Подходящие основания включают гидрид натрия, амид натрия, гидрид калия, трет-амилат калия, трет-бутоксид калия и бис-(триметилсилил)амид калия. Предпочтительным основанием является гидрид натрия. Подходящие инертные растворители включают N,N-диметилформамид, N-метилпирролидин-2-он, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, и диметилсульфоксид. Предпочтительным инертным растворителем является N,N-диметилформамид. Реакцию обычно проводят при температуре от около 10^oС до около 100^oС, предпочтительно от около 20^oС до около 66^oС.

Соединение формулы III, где L представляет фтор, хлор, бром, иод, -ОСН₃, -SPh, -SСН₃, -SO₂Ph или -SО₂СН_3, могут быть получены реакцией соединения формулы IV с соединением формулы V, где L такой, как определено ваше, в инертном растворителе. Подходящие инертные растворители включают диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Предпочтительный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре от около -100^oС до около 0^oС, предпочтительно от около -78^oС до около -25^oС.

Соединения формулы V, где L такой, как определено выше, могут быть получены из соединения формулы VIII, где L такой, как определено выше, с использованием литиевого основания и агента переноса протонов в инертном растворителе. Подходящие литиевые основания включают диизопропиламид лития, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и фениллитий. Предпочтительным литиевым основанием является фениллитий. Подходящие агенты переноса протонов включают стерически затрудненные вторичные амины, такие как диизопропиламин и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин. Предпочтительным агентом переноса протонов является диизопропиламин. Подходящие инертные растворители включают диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран и 1, 4-диоксан. Предпочтительный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре от около -100^oС до около 0^oС, предпочтительно от около -78^oС до около -25^oС. Соединения формулы V обычно вводят в реакцию с соединениями формулы IV непосредственно, без очистки.

Соединения формулы IV могут быть получены реакцией соединения формулы VI с бораном (ВН₃ или B₂H₆) в инертном растворителе. Предпочтителен боран в тетрагидрофуране. Подходящие инертные растворители включают диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Предпочтительный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре от около -10^oС до около 66^oС, предпочтительно от около 0^oС до около 20^oС.

Соединения формулы VIII известны, например они либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами, известными специалисту в данной области (см. , например, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyridine and Its Derivatives, Part 1, E. Klingsberg, Ed., Interscience Publishers, Inc, NY, 1960).

Соединения формулы VI могут быть получены из соединений формулы VII способами, известными специалисту в данной области. Например, соединения формулы VI, где X представляет кислород, могут быть получены из соответствующего соединения формулы VII, где Х представляет кетонный кислород, с использованием одного из реагентов, хорошо известных в данной области для получения оксиранов из кетонов (см. , например, реакции, указанные в J. March, "Advanced Organic Chemistry" (1985) 3^rd Edition, page 1161). Соединения формулы VI, где X представляет серу, могут быть получены из соответствующего соединения формулы VII, где Х представляет либо кислород, либо серу, с использованием одного из способов, хорошо известных в данной области для получения эписульфидов из кетонов или тиокетонов (см., например, реакции, указанные в J. March, "Advanced Organic Chemistry" (1985) 3^rd Edition, pages 866-867).

Соединения формулы VII известны, например они либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами, известными специалисту в данной области (см.,например, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms, Part 2, W.L. Mosby, Ed., Interscience Publishers, Inc, NY, 1961).

(В) Соединения, где р равно 1 и У представляет N

Соединения формулы I (р=1) могут быть получены по способам, описанным ниже в схеме II или схеме III, приведенным в конце описания.

Соединения формулы I, где W представляет Н₂ и р равно 1, могут быть получены снятием защитной группы у соединения формулы IX с использованием кислоты в подходящем растворителе. Подходящие кислоты включают минеральные, органические кислоты и кислоты Льюиса, например хлористоводородную и бромистоводородную кислоту, серную кислоту, трифторметан-сульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и эфират трифторида бора. Предпочтительной кислотой является бромистоводородная кислота. Подходящие растворители включают ацетон, бутанон, этанон и пинаколон. Предпочтительным растворителем является ацетон. Реакцию обычно проводят при температуре от около -10^oС до около 100^oС, предпочтительно от около 0^oС до около 60^oС. Альтернативно, снятие защитной группы может быть осуществлено путем нагревания боранового комплекса в спиртовых растворителях. Предпочтительный способ представляет собой кипячение раствора комплекса в этаноле с обратным холодильником.

Соединения формулы I, где W=О и р равно 1, могут быть получены окислением соединений формулы I, где W представляет Н₂ и р равно 1, с использованием диоксида селена или реакцией сначала с N-бромсукцинимидом, затем с бикарбонатом натрия и метилсульфоксидом с последующим удалением борановой группы, как описано выше.

Соединения формулы I, где W=F₂ и р равно 1, могут быть получены из соединений формулы I, где W=О и р равно 1, реакцией с трифторидом диэтиламиносеры.

Соединения формулы IX могут быть получены циклизацией соединения формулы X, где L представляет фтор, хлор, бром, иод, -ОСН₃, -SPh, -SСН₃, -SO₂Ph или -SО₂СН₃, в присутствии основания в инертном растворителе. Подходящие основания включают гидрид натрия, амид натрия, гидрид калия, трет-амилат калия, трет-бутоксид калия и бис-(триметилсилил)амид калия. Предпочтительным основанием является гидрид натрия. Подходящие инертные растворители включают N, N-диметилформамид, N-метилпирролидин-2-он, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, и диметилсульфоксид. Предпочтительным инертным растворителем является N,N-диметилформамид. Реакцию обычно проводят при температуре от около -10^oС до около 100^oС, предпочтительно от около 20^oС до около 66^oС.

Соединения формулы X, где L представляет фтор, хлор, бром, иод, -ОСН₃, -SPh, -SСН₃, -SO₂Ph или -SО₂СН₃, могут быть получены реакцией соединения формулы XI с соединением формулы V, где L такой, как определено выше, в инертном растворителе. Подходящие инертные растворители включают диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Предпочтительный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре от около -100^oС до около 0^oС, предпочтительно от около -78^oС до около -25^oС.

Соединения XI, где Р представляет -SО₂Рh, -SО₂PhСН₃-4, -SО₂СН₃ или -SО₂СF₃, могут быть получены из соединений XII реакцией с таким реагентом, как толуолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид или трифторметансульфонилхлорид, в присутствии аминного основания, такого как триэтиламин, диметиламинопиридин или диазабицикло[4.3.0]нонан, в инертном растворителе. Подходящими инертными растворителями, могут быть дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир или диоксан. Предпочтительным инертным растворителем является дихлорметан. Реакцию обычно проводят при температуре от около -10^oС до около 66^oС, предпочтительно от около 0^oС до около 20^oС.

Соединения XII могут быть получены из соединений формулы XIII путем восстановления такими реагентами, как литийалюминийгидрид, натрий-бис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид, триэтилборид натрия или лития, три-втор-бутилборогидрид лития, три-втор-бутилборогидрид калия, три-втор-бутил-борогидрид натрия или борогидрид лития. Предпочтительным реагентом является борогидрид натрия. Подходящие инертные растворители включают диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Предпочтительным инертным растворителем является тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре от около -78^oС до около 66^oС, предпочтительно от около -10^oС до около 20^oС.

Соединения формулы XIII, где R представляет С₁-С₆-алкил, -СН₂-Аr или Аr, где Аr представляет фенил, необязательно замещенный следующими заместителями от одного до трех: галоген, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, могут быть получены реакцией соединения формулы XIV с бораном (ВН₃ или В₂Н₆) в инертном растворителе. Предпочтителен боран в тетрагидрофуране. Подходящие инертные растворители включают простой эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Предпочтительный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре от около -10^oС до около 66^oС, предпочтительно от около 0^oС до около 20^oС.

Соединения формулы XIV известны, например они либо коммерчески доступны, либо могут быть получены из соединений формулы VII способами, известными специалисту в данной области для получения сложных -гидроксиэфиров реакцией сложных эфиров и кетонов (см. , например, реакции, указанные в J. March, "Advanced Organic Chemistry" (1985) 3^rd Edition, page 439).

Соединения формулы I, где W представляет Н₂ и р равно 1, могут быть получены циклизацией соединения формулы XVIII, где L представляет фтор, хлор, бром, иод, -ОСН₃, -SPh, -SСН₃, -SO₂Ph или -SО₂СН₃, в присутствии основания в инертном растворителе. Подходящие основания включают гидрид натрия, амид натрия, гидрид калия, трет-амилат калия, трет-бутоксид калия и бис-(триметилсилил)амид калия. Предпочтительным основанием является гидрид натрия. Подходящие инертные растворители включают N,N-диметилформамид, N-метилпирролидин-2-он, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, и диметилсульфоксид. Предпочтительным инертным растворителем является N,N-диметилформамид. Реакцию обычно проводят при температуре от около -10^oС до около 100^oС, предпочтительно от около 20^oС до около 66^oС.

Соединения формулы XVIII, где L такой, как определено выше, можно получить каталитическим гидрированием соединения формулы XVII с использованием катализаторов, таких как палладий на угле, гидроксид палладия на угле, оксид палладия, платина на угле, оксид платины, никель Ренея или рений на угле, в инертном растворителе. Подходящие инертные растворители включают метанол, этанол, водный метанол или этанол и этилацетат. Предпочтительным растворителем является этанол. Реакцию обычно проводят при температуре от около 0^oС до около 100^oС, предпочтительно от около 20^oС до около 50^oС.

Соединения формулы XVII, где L такой, как определено выше, можно получить реакцией соединения формулы XV с соединением формулы XVI с использованием палладиевого катализатора вместе с подходящим лигандом, основанием и растворителем. Подходящие палладиевые катализаторы включают ацетат палладия. Подходящие лиганды включают фосфиновые лиганды, такие как трифенилфосфин или три-о-толилфосфин. Подходящие основания включают амины и неорганические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия или ацетат тетрабутиламмония. Подходящие растворители включают диметилформамид или ацетонитрил. Реакцию обычно проводят при температуре от около 0^oС до около 140^oС, предпочтительно от около 20^oС до около 85^oС.

Соединения формулы XVI, где L такой, как определено выше, и R² представляет хлор, бром, иод, фтор, трифторметилсульфонил, толуолсульфонил или метилсульфонил, могут быть получены литературными способами из коммерчески доступных материалов.

Соединения формулы XV могут быть получены из соединения формулы VII способами, известными специалисту в данной области для получения аллиловых спиртов из кетонов с использованием солей винилметаллов, таких как винилмагнийбромид.

(С) Соединения, где р равно 0 или 1

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет галоген, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет водород, реакцией с подходящим галогенирующим агентом, например бромом, в уксусной кислоте. Для превращения может требоваться добавление кислотного катализатора, такого как соответствующий тригалогенид железа.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет C₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, арил, гетероарил, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет галоген или ОSО₂СF₃, реакцией с подходящим реагентом, алкил-, алкенил-, алкинил-, арил- или гетероарилстаннаном, в присутствии подходящего металлорганического катализатора, например тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), в подходящем растворителе, например 1,2-диметоксиэтане.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет арил, гетероарил, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет галоген или OSO₂CF₃ реакцией с арил- или гетероарилбороновой кислотой в присутствии подходящего металлорганического катализатора, например тетракис(трифенилфосфин) палладия(0), в подходящем растворителе, например 1,2-диметоксиэтане.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NO₂, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет водород, нитрованием с использованием подходящего нитрующего агента, например азотной кислоты в концентрированной серной кислоте.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NH₂, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет NO₂, восстановлением с использованием подходящей методики, например гидрирования. Гидрирование можно проводить реакцией соединения, растворенного в подходящем растворителе, с газообразным водородом в присутствии подходящего катализатора. Подходящие растворители включают метанол, этанол и уксусную кислоту. Подходящие катализаторы включают палладий, например 10% палладий на угле.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NR⁵R⁶, где R⁶ представляет алкил, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет NHR⁵, подходящей методикой алкилирования. Кроме того, соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ представляют идентичные алкильные группы или R⁵ и R⁶ вместе представляют (СН₂)_jQ(СН₂)_k, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет NH₂, подходящей методикой алкилирования. Подходящие методики алкилирования могут включать обработку подходящим алкилгалогенидом или сульфонатным эфиром и основанием, например гидридом натрия, в подходящем растворителе, например ДМФ, или обработку подходящим альдегидом или кетоном в присутствии кислотного катализатора, например хлорида цинка, восстанавливающего агента, например цианоборогидрида натрия, и растворителя, например этанола.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет OSO₂CF₃, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет ОН, реакцией с трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии подходящего основания, например 2,6-ди-трет-бутилпиридина, в подходящем растворителе, например дихлорметане.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NR⁵R⁶, могут быть также получены, из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет галогенид или ОSО₂СF₃, путем замещения подходящим амином NHR⁵R⁶. Подходящие методики включают нуклеофильное замещение, включающее обработку амином, избытком или в присутствии добавленного основания, и подходящего растворителя, например ДМСО, или катализируемое металлорганическим комплексом замещение, включающее обработку амином в присутствии подходящего металлорганического комплекса, например комплексов палладия с хелатирующими фосфиновыми лигандами, как описано в J. Оrg. Chem., 1996, vol. 61, pp. 7240.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NR⁵С(О)R⁷, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет NH₂, подходящей методикой ацилирования. Подходящие методики ацилирования включают обработку хлорангидридом карбоновой кислоты R⁶C(О)С1 в присутствии необязательного нуклеофильного катализатора, такого как 4-(N, N-диметиламино)пиридин, основания, например пиридина или триэтиламина, и подходящего растворителя, например тетрагидрофурана, или, альтернативно, обработку карбоновой кислоты R₆C(O)OH сочетающим агентом, например 1,3-дициклогексилкарбодиимидом, в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NR⁵C(O)NHR⁸, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет NHR⁵, обработкой подходящим изоцианатом R⁹NCO в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NR⁵C(O)OR⁹, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет NHR⁵, обработкой подходящим оксихлоридом или карбонатом в присутствии необязательного нуклеофильного катализатора, такого как 4-(N,N-диметиламино)пиридин, основания, например пиридина или триэтиламина, и подходящего растворителя, например тетрагидрофурана.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NR⁵SO₂R¹⁰, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет NHR⁵, обработкой подходящим сульфонилхлоридом в подходящем растворителе, таком как пиридин.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет CN, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет галогенид или OSO₂CF₃, реакцией с цианидной солью в подходящем растворителе с добавлением возможно также требуемого подходящего катализатора. Подходящие цианидные соли включают цианид меди(I), цианид натрия, дицианокупрат натрия или цианид калия и подходящие растворители включают N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид или пиридин. Катализаторы, которые могут облегчать превращение, включают оксид меди(I), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или комплексы никеля(0), получаемые in situ из дибромбис(трифенилфосфин)никеля(II), цинка и трифенилфосфина.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет ОН, ОС₁-С₄-алкил, могут быть получены либо из соответственного замещенного 2-хлорпиридина, либо путем химического превращения из другого заместителя, например ОН-производное можно получить из NH₂-производного через диазопромежуточный продукт.

Когда необходимо, гидрокси, амино или другие реакционноспособные группы можно защитить с использованием защитной группы, как описано в стандартном пособии "Protecting Groups in Organic Synthesis, 2^nd Edition (1991) by Greene and Wuts.

Соединения формулы I могут быть получены из других соединений формулы I с использованием общих методов, известных специалисту в данной области для взаимных превращений функциональных групп (см., например, реакции, указанные в J. March, "Advanced Organic Chemistry (1985) 3^rd Edition).

Кроме того, несколько замещенных соединений формулы I могут быть получены с использованием соответственно замещенного соединения формулы VIII, а именно, 2-хлор-5-трифторметилпиридин даст соединение, где R³ представляет CF₃.

Вышеописанные реакции, если не оговорено особо, обычно проводят при давлении от около одной до около трех атмосфер, предпочтительно при атмосферном давлении (около одной атмосферы). Если не оговорено особо, вышеуказанные реакции проводят в инертной атмосфере, предпочтительно в атмосфере азота.

Соединения изобретения и промежуточные продукты могут быть выделены из их реакционных смесей стандартными методиками.

Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, которые могут быть упомянуты, включают соли минеральных кислот, например гидрохлоридные и гидробромидные соли, и соли, образованные органическими кислотами, такие как формиатные, ацетатные, малеатные, бензоатные, тартратные и фумаратные соли.

Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I могут быть образованы реакцией свободного основания или соли,

энантиомера или его защищенного производного, с одним или более эквивалентами подходящей кислоты. Реакцию можно проводить в растворителе или среде, в которой соль нерастворима, или в растворителе, в котором соль нерастворима, например воде, диоксане, этаноле, тетрагидрофуране или диэтиловом простом эфире, или смеси растворителей, которые могут быть удалены в вакууме или сушкой вымораживанием. Реакция может быть проведена метатетическим способом (реакция обмена), или она может быть проведена на ионообменной смоле.

Соединения формулы I существуют в таутомерных или энантиомерных формах, все из которых включаются в объем данного изобретения. Различные оптические изомеры могут быть выделены разделением рацемической смеси соединений с использованием общепринятых методик, например фракционной кристаллизацией или хиральной ВЭЖХ. Альтернативно индивидуальные энантиомеры могут быть получены реакцией подходящих оптически-активных исходных материалов в условиях реакций, которые не могут вызвать рацемизацию.

(D) Соединения, где Y представляет NO

Соединения формулы I, где Y представляет NO, X представляет кислород, А представляет С(R²), G представляет C(R³) и D представляет С(R⁴), могут быть получены из соединений формулы XIX, где Х представляет кислород, А представляет C(R²), G представляет С(R³) и D представляет C(R⁴), восстановлением подходящим восстанавливающим агентом в подходящих условиях, например диоксидом серы в этаноле при комнатной температуре.

Соединения формулы XIX могут быть получены из соединений формулы I, где Y представляет N, Х представляет кислород, А представляет C(R²), G представляет C(R³) и D представляет C(R⁴), окислением подходящим окисляющим агентом в подходящих условиях, например водным пероксидом водорода в уксусной кислоте при температуре флегмы.

Соединения формулы I, где Y представляет N, Х представляет кислород, А представляет C(R²), G представляет С(R³) и D представляет C(R⁴), могут быть получены аналогично вышеуказанным разделам (А), (В) и (С).

Соединения формулы I, где Y представляет N, А представляет C(R²), где R² представляет гидроксил, могут быть получены из соединений формулы I, где Y представляет NO, перегруппировкой с использованием ангидрида карбоновой кислоты в подходящем растворителе, например трифторуксусного ангидрида в ДМФ.

Соединения формулы I, где Y представляет N, А представляет C(R²), где R² представляет галоген, могут быть получены из соединений формулы I, где Y представляет NO и А представляет C(R²), где R² представляет водород, реакцией с галогенидом или оксигалогенидом фосфора, либо неразбавленным, либо с подходящим сорастворителем, например неразбавленным оксихлоридом фосфора.

Соединения формулы I, где Y представляет N, А представляет C(R²), где R² представляет CN, могут быть получены из соединений формулы I, где Y представляет NO и А представляет C(R²), где R² представляет водород, реакцией с подходящим источником цианида, таким как триметилсилилцианид, в присутствии подходящего основания, например триэтиламина, в подходящем растворителе, например ацетонитриле.

Промежуточные продукты

Следующий аспект изобретения относится к новым промежуточным продуктам. Особенно интересными среди этих новых промежуточных продуктов являются борансодержащие соединения, особенно соединение формулы II в схеме I и соединение формулы XIII в схеме II. Эти промежуточные продукты можно использовать в синтезе соединений формулы I, но их использование не ограничивается синтезом упомянутых соединений.

Так, например, соединениям формулы II



где n равно 0 или 1;

m равно 0 или 1;

р равно 0 или 1;

Х представляет кислород или серу;

W представляет кислород, Н или F₂;

А представляет N или C(R²);

G представляет N или С(R³);

D представляет N или C(R⁴);

при условии, что не более чем один из А, G и D представляет азот;

R¹ представляет водород или С₁-С₄-алкил;

R², R³ и R⁴ представляют независимо водород, галоген, С₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, арил, гетероарил, ОН, OC₁-C₄-алкил, СО₂R¹, -CN, -NO₂, -NR⁵R⁶, -CF₃, -ОSО₂СF₃ или R² и R³ или R³ и R¹ соответственно могут вместе, с участием А и G или G и D соответственно образовать другое шестичленное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее от нуля до двух атомов азота и замещенное независимо одним или двумя следующими заместителями: водород, галоген, С₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, арил, гетероарил, ОН, OC₁-C₄-алкил, CO₂R¹, -CN, -NO₂, -NR⁵R⁶, -СF₃, -ОSО₂СF₃;

R⁵ и R⁶ независимо представляют водород, С₁-С₄-алкил, C(О)R⁷, C(О)NHR⁸, С(О)OR⁹, SO₂R¹⁰ или могут вместе быть (СН₂)_jQ(СН₂)_k, где Q представляет О, S, NR¹¹ или связь;

j равно числу от 2 до 7;

k равно числу от 0 до 2;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ представляют независимо С₁-С₄-алкил, арил или гетероарил,

или их энантиомеры.

Соединения формулы XIII



где n равно 0 или 1;

m равно 0 или 1;

Х представляет кислород или серу;

R¹ представляет водород или С₁-С₄-алкил;

R представляет C₁-С₆-алкил, -CH₂-Ar или Аr;

Аr представляет фенил, необязательно замещенный следующими заместителями от одного до трех: галоген, C₁-C₄-алкил или С₁-С₄-алкокси,

или их энантиомеры.

Промежуточные продукты существуют также в энантиомерных формах и могут быть использованы как очищенные энантиомеры, рацематы или смеси.

Использование соединений IV, III, II, XIII, X и IX в качестве промежуточных продуктов в синтезе лиганда для никотиновых рецепторов ацетилхолина представляет другой аспект данного изобретения.

Следующий аспект изобретения относится к использованию соединений формулы I, где Y представляет NO, в качестве промежуточных продуктов. Эти промежуточные продукты можно использовать в синтезе соединений формулы I, где Y представляет N, но их использование не ограничивается синтезом упомянутых соединений.

Фармацевтические композиции

Следующий аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики состояния или нарушения, как приведено в примерах ниже, возникающего из-за дисфункции нейропередачи никотиновых рецепторов ацетилхолина у млекопитающего, предпочтительно человека, включающей количество соединения формулы I, его энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для лечения или профилактики такого нарушения или состояния, и инертный фармацевтически приемлемый носитель.

Для вышеуказанных использований введенная доза будет, конечно, изменяться в зависимости от используемого соединения, способа введения и желаемого лечения. Однако обычно удовлетворительные результаты получают, когда соединение по изобретению вводят при суточной дозе от около 0,1 до около 20 мг на 1 кг массы тела млекопитающего, предпочтительно, в виде раздельных доз, от 1 до 4 раз в день или в форме с пролонгированным действием. Для человека общая суточная доза находится в диапазоне от 5 до 1400 мг, более предпочтительно от 10 до 100 мг, и стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают от 2 до 1400 мг соединения, смешанного с твердым или жидким фармацевтическим носителем или разбавителем.

Соединения формулы I или их энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать как таковые или в виде подходящих лекарственных препаратов для энтерального или парентерального введения. В соответствии со следующим аспектом данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая предпочтительно менее 80% и более предпочтительно менее 50% по массе соединения по изобретению, в смеси с инертным фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Примерами разбавителей и носителей являются:

- для таблеток и драже: лактоза, крахмал, тальк, стеариновая кислота; для капсул: винная, кислота или лактоза;

- для инъецируемых растворов; вода, спирт, глицерин, растительные масла; для суппозиториев: природные или гидрогенизированные масла или воски.

Предложен также способ получения такой фармацевтической композиции, который включает смешивание ингредиентов.

Полезность

Следующим аспектом изобретения является использование соединения по данному изобретению, его энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики одной из вышеуказанных болезней или состояний; и способ лечения или профилактики одной из вышеуказанных болезней или состояний, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, его энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения по данному изобретению являются агонистами никотиновых рецепторов ацетилхолина. Не вдаваясь в теорию, считают, что агонисты подтипа 7 nACnR (никотиновый рецептор ацетилхолина) должны быть полезны для лечения или профилактики психотических нарушений и нарушений типа снижения интеллектуальной деятельности и имеют преимущества по сравнению с соединениями, которые также являются агонистами подтипа 4 nAChR. Следовательно, соединения, которые селективны для подтипа 7 nAChR, предпочтительны. Соединения по изобретению показаны в качестве фармацевтических средств, особенно, для лечения или профилактики психотических нарушений и нарушений типа снижения интеллектуальной деятельности. Примеры психотических нарушений включают шизофрению, манию и маниакальную депрессию и тревожное состояние. Примеры нарушений типа снижения интеллектуальной деятельности включают болезнь Альцгеймера, дефицит обучения, нарушение познавательной способности, дефицит внимания, потерю памяти и нарушение типа гиперактивности, проявляющейся в дефиците внимания. Соединения по изобретению могут также использоваться в качестве аналгетиков при лечении боли (включая хроническую боль) и при лечении или профилактике болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, болезни Туретта и нейродегенеративных нарушений, в которых имеется потеря холинергических синапсов. Эти соединения могут быть далее показаны для лечения или профилактики расстройства нормального циркадного ритма, для использования в индуцировании прекращения курения и для лечения или профилактики никотиновой аддикции (включая аддикцию, являющуюся результатом воздействия продуктов, содержащих никотин).

Считается также, что соединения по данному изобретению можно использовать для лечения и профилактики неспецифического язвенного колита.

Фармакология

Фармакологическая активность соединений изобретения может быть оценена в испытаниях, представленных ниже.

Испытание А. Анализ аффинности к подтипу 7 nAChR.

Связывание ¹²⁵I--бунгаротоксина (ВТХ) с мембранами гиппокампа крыс. Гиппокампы крыс были гомогенизированы в 20 объемах холодного буфера для гомогенизации (НВ: концентрация компонентов (мМ): трис(гидроксиметил)аминометан 50; MgCl₂ 1; NaCl 120; KCN 5; рН 7,4). Гомогенат центрифугировали в течение 5 минут при 1000 x g, супернатант сохраняли и осадок снова экстрагировали. Собранные супернатанты центрифугировали в течение 20 минут при 12000 х g, промывали и снова суспендировали в НВ. Мембраны (30-80 мкг) были инкубированы с 5 нМ [¹²⁵I]-BTX, 1 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин), испытуемым лекарственным средством и либо 2 мМ СаС1₂ либо 0,5 мм EGTA [бис-(-аминоэтиловый эфир)этиленгдиколя] в течение 2 часов при 21^oС и затем фильтровали и промывали 4 раза на фильтре из стеклянных волокон Whatman (плотность С) с использованием сборщика клеток Brandel. Предварительная обработка фильтров в течение 3 часов 1% (BSA/0,01% PEI (полиэтиленимин) в воде была обязательной (критической) для получения низких контрольных фильтров (0,07% общих импульсов в минуту). Неспецифическое связывание описывали с применением 100 мкМ (-)-никотина, и специфическое связывание типично было 75%.

Испытание В. Анализ аффинности к подтипу 4 nAChR.

Связывание [³H]-(-)-никотина. С использованием методики, представляющей собой модифицированную методику Martino-Barrows и Kellar (Mol Pharm (1987) 31: 169-174), головной мозг крыс (картекс и гиппокамп) был гомогенизирован, как в анализе [¹²⁵I]-ВТХ-связывания, центрифугирования в течение 20 минут при 12000 x g, промыт два раза и затем снова суспендирован в НВ, содержащем 100 мкМ диизопропилфторфосфата. Через 20 минут при 4^oС мембраны (приблизительно 0,5 мг) инкубировали с 3 нМ [3Н]-(-)-никотина, испытуемым лекарственным средством, 1 мкМ атропина и либо 2 мМ CaCl₂, либо 0,5 мм EGTA в течение 1 часа при 4^oС и затем фильтровали на фильтре из стеклянных волокон Whatman (плотность С) (предварительно обработан в течение 1 часа 0,5% PEI) с использованием сборщика клеток Brandel. Неспецифическое связывание определяли с применением 10 мкМ карбахола и специфическое связывание типично было 84%.

Анализ данных связывания для испытаний А и В

Величины IC₅₀ и псевдокоэффициенты Хилла (n_н) были вычислены с использованием программы подгонки нелинейных кривых ALLFIT (DeLean A, Munson P.J. and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102). Кривые насыщения подгоняли для однофакторной модели с использованием программы нелинейной регрессии ENZFITTER (Leatherbarrow, R. J. (1987)), дающей величины К_D 1,67 и 1,70 нМ для ¹²⁵I--ВТХ и [³H]-(-)-никотиновых лигандов соответственно. Величины K_i были подсчитаны с использованием общего уравнения Cheng-Prusoff:

K_i-[IC₅₀]/((2+([лиганд]/[К_D])_n)_1/n-1),

где была использована величина n=1 всякий раз, когда n_н<1,5, и была использована величина n= 2, когда n_н1,5. Образцы анализировали в тройном повторе, величины были типично 5%. Величины K_i были определены с использованием 6 или более концентраций лекарственного средства. Соединения изобретения представляют собой соединения с аффинностями связывания (K_i) ниже чем 1000 нМ, либо в испытании А, либо в испытании В, это указывает на то, что они, как ожидалось, обладают полезной терапевтической активностью.

Соединения изобретения имеют преимущество в том, что они могут быть менее токсичны, могут быть более эффективны, могут действовать в течение более долгого срока, могут иметь более широкий диапазон активности, могут быть более сильнодействующими, могут вызывать более слабое побочное действие, более легко абсорбируются или имеют другие полезные фармакологические свойства.

ПРИМЕРЫ

Коммерческие реагенты были использованы без дальнейшей очистки. Масс-спектры регистрировали с использованием масс-спектрометра либо Hewlett Packard 5988А либо MicroMass Quattro-1 и представляли как m/z для исходного молекулярного иона с его относительной интенсивностью. Комнатная температура относится к 20-25^oС.

Получение 1

Комплекс спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-оксиран]-N-боран

Смесь иодида триметилсульфоксония (16,10 г, 73,2 ммоль) и дисперсии гидрида натрия (60% в масле, 3,00 г, 75,0 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 минут. Затем в твердом состоянии по частям добавляют хинуклидин-3-он (7,05 г, 56,3 ммоль), и получаемую смесь перемешивают при 65-70^oС в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду (200 мл) и получаемый раствор экстрагируют хлороформом (3 x 200 мл). Экстракты в хлороформе объединяют и обратно экстрагируют водой (4 x 200 мл). Слой хлороформа затем сушат (MgSО₄), фильтруют и выпаривают при пониженном давлении, получая спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-оксиран] (6,51 г, 46,8 ммоль, 83%) в виде прозрачной, бесцветной жидкости. К перемешиваемому раствору спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-оксирана] (5,3 г, 38,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при 0^oС добавляют по каплям раствор борана в тетрагидрофуране (1,0 М, 38,1 мл, 38,1 ммоль) и получаемый раствор перемешивают при 0^oС в атмосфере азота в течение 30 минут. Осторожно к реакционному раствору добавляют насыщенный солевой раствор (100 мл), и получаемую водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 x 100 мл). Органические экстракты объединяют, сушат (MgSО₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4,3 г, 28,1 ммоль, 74%) в виде белого твердого продукта: МС с электрораспылением 152 ([М-Н]⁺, 15).

Получение 2

Комплекс 3-(2-хлорпиридин-3-илметил)-3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октан-N-боран

Раствор фениллития (1,8 М в смеси циклогексан/простой эфир [7:3], 167 мл, 0,3 моль, 3 экв.) добавляют через канюлю в безводный тетрагидрофуран (350 мл) при -60^oС в атмосфере азота. Затем по каплям добавляют диизопропиламин (0,7 мл, 5 ммоль) с последующим добавлением по каплям 2-хлорпиридина (28,4 мл, 0,3 моль, 3 экз.) в течение десяти минут. Получаемый раствор перемешивают при -40^oС в атмосфере азота в течение 1,5 часа. Раствор затем охлаждают до -60^oС и по каплям добавляют раствор комплекса спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-оксиран] -N-боран (15,3 г, 0,1 моль) в тетрагидрофуране (75 мл). Получаемую реакционную смесь затем перемешивают при -40^oС в атмосфере азота. Через 3 часа медленно добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (150 мл), затем воду (400 мл), и получаемую водную смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 x 100 мл). Органические слои объединяют, сушат (МgSO₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Колоночная хроматография с использованием силикагеля и элюирования смесью этилацетат/гексаны [3:2] дает указанное в заголовке соединение в виде рыжевато-коричневого продукта (17,5 г, 65,6 ммоль, 66%): МС с электрораспылением 269 ([МН]⁺ с ³⁷Cl, 10), 267 ([МН]⁺ с ³⁵Cl, 26).

Получение 2(б)

Комплекс 3-(2, 4-дихлорпиридин-3-илметил)-3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2] октан-N-боран получают из 2,64 г (17,8 ммоль) 2,4-дихлорпиридина и 1,37 г (8,95 ммоль) спиро[1-азабицикло [2.2.2] октан-3,2"-оксирана] в количестве 2,42 г (90%), т.пл. 178-179^oС (этилацетат-гексан, 1:1).

Получение 3

Комплекс спиро[3-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"H)-фуро[2,3-b]пиридин] -N-боран

Комплекс 3-(2-хлорпиридин-3-илметил)-3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2] октан-N-боран (17,4 г, 65,3 ммоль) растворяют в безводном N,N-диметилформамиде (500 мл), получаемый раствор охлаждают до 0^oС в атмосфере азота и по частям добавляют дисперсию гидрида натрия (60% в масле, 6,55 г, 163 ммоль, 2,5 экв. ). Получаемый раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 часов. Затем при 0^oС добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл), затем ледяную воду (500 мл), и получаемую водную смесь экстрагируют хлороформом (4 x 125 мл). Органические экстракты объединяют, сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении, получая оранжевый твердый продукт. Очистка через короткую колонку с силикагелем при элюировании смесью хлороформ/ацетон [от 95:5 до 85:15] с последующим перемешиванием в гексанах (100 мл) и фильтрованием дает желтый твердый продукт (12,7 г, 55,2 ммоль, 84%), указанное в заголовке соединение: МС с электрораспылением 231 ([МН]⁺, 65).

Получение 4

Комплекс 3-(2-метансульфонилоксиэтил)-3-триметилсилилокси-1-азабицикло[2.2.2]октан-N-боран

(а) трет-Бутиловый эфир 2-(3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2] окт-3-ил)уксусной кислоты.

К раствору диизопропиламина (6,7 мл) в тетрагидрофуране (ТГФ) (20 мл) при 0^oС добавляют н-бутиллитий (2,3 М в гексанах; 20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 40 минут и затем охлаждают до -78^oС. К этой смеси по каплям добавляют раствор трет-бутилацетата (6,4 мл) в ТГФ (10 мл) и перемешивание продолжают в течение дополнительных 15 минут. К смеси по каплям добавляют хинуклидин-3-он (5 г) в ТГФ (15 мл) и смесь оставляют для нагревания до 0^oС в течение 1 часа. К этому раствору добавляют воду (100 мл), раствор экстрагируют два раза хлороформом и объединенные экстракты промывают один раз насыщенным солевым раствором. Получаемый раствор сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают в вакууме, получая 9,53 г указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого продукта.

(б) Метиловый эфир 2-(3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]-окт-3-ил)уксусной кислоты.

Трифторуксуcную кислоту (40 мл) добавляют по каплям в течение 15 минут к раствору трет-бутилового эфира 2-(3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2] окт-3-ил)уксусной кислоты (15,7 г) в безводном дихлорметане (40 мл) при 0^oС. Смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре, затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (90 мл) и охлаждают на ледяной бане. По каплям в течение 10 минут добавляют концентрированную серную кислоту, затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 3 часа раствор выливают в 10 мл ледяной воды, делают основным до рН 10 насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагируют хлороформом (4 x 100 мл). Экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме, получая твердый продукт. Перекристаллизация из этилацетата дает 6,3 г рыжевато-коричневого кристаллического указанного в подзаголовке соединения.

(в) Комплекс метиловый эфир 2-(3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)уксусной кислоты-N-боран

Боран в ГТФ (1 М, 5,25 мл) добавляют по каплям в течение 20 минут к раствору метилового эфира 2-(3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)уксусной кислоты (1 г) в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) (20 мл), перемешиваемому при 0^oС. Через 30 минут добавляют 20 мл насыщенного солевого раствора, перемешивание продолжают в течение дополнительных 30 минут и слои затем разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 x 20 мл), органические слои объединяют и затем сушат (МgSO₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают флэш-хроматографии на силикателе (элюирование смесью хлороформ/ацетон, 95:5), получая указанное в заголовке соединение (900 мг) в виде не совсем белого твердого продукта.

(г) Комплекс 3-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)-1-азабицикло[ 2.2.2]октан-N-боран.

В атмосфере аргона борогидрид лития (2 М в тетрагидрофуране, 2,6 мл, 5,2 ммоль) добавляют в течение 5 минут к раствору комплекса метиловый эфир 2-(3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2] окт-3-ил)уксусной кислоты-N-боран (1 г, 4,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают (ледяная баня), гасят водой (5 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (5 мл), перемешивают в течение 45 минут при температуре от 0^oС до комнатной температуры и экстрагируют четыре раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушат (MgSO₄), упаривают при пониженном давлении и растирают с этиловым простым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (830 мг, 4,5 ммоль, 95%) в виде белого твердого продукта.

(д) Комплекс 3-триметилсилилокси-3-(2-триметилсилилоксиэтил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-N-боран.

В атмосфере аргона хлортриметилсилан (0,255 мл, 2 ммоль) добавляют через шприц в течение 5 минут к комплексу 3-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)-1-азабицикло[2.2.2] октан-N-боран (185 мг, 1 ммоль) в сухом 1-метилимидазоле (1 мл) при 0^oС. В виде одной порции добавляют N-(триметилсилил)ацетамид (262 мг, 2 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре и нагревают при 55-60^oС в течение 3 часов. Смесь охлаждают, выливают в смесь лед/вода (5 г) и экстрагируют четыре раза простым эфиром. Объединенные органические слои промывают четыре раза насыщенным солевым раствором, сушат (MgSO₄), упаривают при пониженном, давлении и очищают флэш-хроматографией (элюирование смесью гексан/этилацетат, 3:2), получая указанное в заголовке соединение (210 мг, 0,64 ммоль, 64%).

(е) Комплекс 3-(2-гидроксиэтил)-3-триметилсилилокси-1-азабицикло[2.2.2] октан-N-боран

В атмосфере аргона комплекс 3-триметилсилилокси-3-(2-триметилсилилоксиэтил)-1-азабицикло[2.2.2] октан-N-боран (190 мг, 0,58 ммоль) в безводном метаноле (1 мл), содержащем 0,032 М карбоната калия в метаноле (0,25 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 84 часов, подкисляют до рН 7 уксусной кислотой и упаривают при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (элюирование смесью гексан/этилацетат, 3:2) дает указанное в заголовке соединение (94 мг, 0,37 ммоль, 63%).

(ж) Комплекс 3-(2-метансульфонилоксиэтил)-3-триметилсилилокси-1-азабицикло[2.2.2]октан-N-боран

В атмосфере аргона метансульфонилхлорид (0,086 мл, 1,1 ммоль) в безводном пиридине (1 мл) добавляют в течение 20 минут при 0^oС-5^oС к раствору комплекса 3-(2-гидроксиэтил)-3-триметилсилилокси-1-азабицикло[2.2,2]октан-N-боран (257 мг, 1 ммоль) в безводном пиридине (4 мл), перемешивают при 0^oС в течение 20 минут и при комнатной температуре в течение 2 часов. Выливают в лед (15 г), экстрагируют четыре раза этилацетатом, объединяют органические слои и промывают последовательно 1 н. водной хлористоводородной кислотой (три раза), водой и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Экстракты сушат (MgSO₄), упаривают при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией (элюирование смесью хлороформ, этилацетат, 97:3), получая указанное в заголовке соединение (263 мг, 0,78 ммоль, 78%).

Получение 5

(а) 3-Этенил-3-гидрокси-1-азабицикло [2.2.2] октан

В атмосфере аргона раствор 3-хинуклидинона (1,25 г, 10 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляют в течение 15 минут к 1 М раствору винилмагнийбромида в тетрагидрофуране (20 мл, 20 ммоль) при температуре от 0^oС до 5^oС, перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, охлаждают до 0^oС и подкисляют до рН 1 6 М хлористоводородной кислотой. Смесь перемешивают в течение 15 минут, делают основной до рН 10 25% водным гидроксидом натрия, экстрагируют хлороформом (4 x 50 мл) и смесью хлороформ/метанол (4: 1, 50 мл), объединяют органические слои, сушат (MgSО₄), упаривают при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией (элюирование смесью насыщенный аммиаком хлороформ/метанол, 85: 15), получая указанное в заголовке соединение (830 мг, 5,4 ммоль, 54%).

(б) 3-Бром-2-гидроксипиридин

Раствор брома (9,6 г, 60 ммоль) в 1 М водном бромиде калия (120 мл) добавляют в течение 5 минут к раствору 2-гидроксипиридина (5,7 г, 60 ммоль) в 1 М водном бромиде калия (60 мл) и перемешивают в течение 24 часов. Твердый осадок отделяют фильтрованием, водную фазу насыщают хлоридом. натрия и экстрагируют хлороформом (4 x 20 мл), объединенные экстракты сушат (MgSO₄), упаривают при пониженном давлении и объединяют с первоначальным осадком. Очистка флэш-хроматографией (элюирование смесью насыщенный аммиаком хлороформ/метанол, 95: 5) и перекристаллизация из ацетонитрила дает указанное в заголовке соединение (3,62 г, 20,8 ммоль, 35%).

(в) 3-Бром-2-метоксипиридин

В атмосфере аргона смесь 3-бром-2-гидроксипиридина (3,49 г, 20 ммоль), карбоната серебра (3,67 г, 13,31 ммоль) и иодметана (1,5 мл, 24,1 ммоль) в бензоле (30 мл) перемешивают в темноте при температуре от 40^oС до 50^oС в течение 24 часов, охлаждают на ледяной бане и фильтруют. Фильтрат промывают один раз 2% водным карбонатом натрия и два раза водой, сушат (MgSO₄), бензол упаривают при атмосферном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией (элюирование смесью гексан/этилацетат, 2:1), получая указанное в заголовке соединение (2,35 г, 12,5 ммоль, 62%).

Пример 1

Спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"H)-фуро[2,3-b]-пиридин]

Комплекс 5"-спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"-(3"H)-фуро[2,3-b]-пиридин] -N-боран (12,2 г, 53 ммоль) растворяют в 150 мл ацетона, раствор охлаждают до ^oС и добавляют водный раствор HBr (24%, 50 мл). Получаемый раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и водный остаток обрабатывают насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл). Раствор делают основным до рН>10, используя твердый карбонат натрия, и получаемый раствор экстрагируют хлороформом (3 x 100 мл). Органические экстракты объединяют, сушат (МgSО₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (11,2 г, 51,8 ммоль, 98%, общий выход 54%) в виде не совсем белого твердого продукта: МС с электрораспылением 217 ([МН]⁺, 72).

Указанное в заголовке соединение разделяют на его (R)- и (S)-энантиомеры любым из следующих способов.

Способ А. 250 мг указанного в заголовке соединения разделяют хиральной ВЭЖХ с использованием колонки 2 см x 25 см CHIRALCEL-OD в системе препаративной хроматографии Waters Delta Prep 3000, элюируя смесью 2,2,4-триметилпентан/этанол (от 92: 8 до 9:1) при скорости потока 20 мл/мин. Это дает 111 мг (S)-энантиомера ([]²³= +59,7^o (с=1, метанол)) и 90 мг (R)-энантиомера ([]²³= -63,9^o (с=1, метанол)).

Способ В. 1 г (4,62 ммоль) указанного в заголовке соединения обрабатывают L-(+)-винной кислотой (694 мг, 4,62 ммоль) в 15% водном этаноле (10 мл) и перекристаллизуют три раза, получая L-(+)-тартрат (S)-энантиомера (650 мг; 1,77 ммоль; ([]²³= +57,7^o (с=2, H₂O)). Фильтраты концентрируют при пониженном давлении и водный раствор делают основным до рН>10 с использованием твердого карбоната натрия. Получаемую смесь экстрагируют хлороформом (3 x 25 мл) и объединенные экстракты сушат (МgSО₄) и упаривают при пониженном давлении. Остаток (650 мг; 3 ммоль) обрабатывают D-(-)-винной кислотой (452 мг; 3 ммоль) и перекристаллизуют, как описано выше, получая D-(-)-тартрат (R)-энантиомера (775 мг; 2,11 ммоль; []²³= -58,2^o (с=2, Н₂О)).

Пример 2А

5"-Бромспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридин]

Раствор спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридина] (100 мг, 0,462 ммоль) и ацетата натрия (410 мг, 5 ммоль) в 50% водной уксусной кислоте (4 мл) нагревают до 60^oС. Через шприц в течение 10 минут добавляют бром (0,100 мл, 1,94 ммоль), и раствор затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры, делают основной до рН>10 карбонатом натрия и экстрагируют хлороформом (3 x 15 мл). Объединенные экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (110 мг, 0,37 ммоль, 81%) в виде не совсем белого твердого продукта: МС с электрораспылением 295 ([МН]⁺, с ⁷⁹Br, 100), 297 ([МН]⁺, с ⁸¹Br, 98).

Пример 2В

(R)-(-5-5"-Бромспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро-[2,3-b] пиридин]

Энантиомер, (R)-(-)спиро[1-азабицикло[2.2.2] -октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b] пиридин] (1,95 г, 9 ммоль), обработанный таким же образом, как описано в примере 2А, дает указанное в заголовке соединение (1,77 г, 6 ммоль, 67%) ([]²³= -45,5^o (с=1, МеОН)).

Пример 3

5"-Фенилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридин]

В атмосфере азота 5"-бромспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"H)-фуро-[2,3-b]пиридин] (118 мг, 0,4 ммоль), фенилбороновую кислоту (54 мг, 0,443 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11 мг, 2,3 мол.%) перемешивают в растворе 1,2-диметоксиэтана (3 мл) и этанола (0,75 мл), содержащего 2 М водный карбонат натрия (0,65 мл, 1,3 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь затем упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в хлороформе (15 мл) и экстракт промывают насыщенным водным карбонатом натрия (5 мл). Водный слой экстрагируют хлороформом (2 x 15 мл), и органические слои объединяют, сушат (МgSO₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией через силикагель с элюированием смесью насыщенный аммиаком хлороформ/метанол (от 95:5 до 9:1) дает указанное в заголовке соединение (80 мг, 0,274 ммоль, 68%) в виде рыжевато-коричневого твердого продукта: МС с электрораспылением 293 ([МН]⁺, 100).

Пример 4А

5"-Нитроспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридин]

Смесь спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b] пиридина] (325 мг, 1,5 ммоль) и дымящей азотной кислоты (0,27 мл 5,74 ммоль) в серной кислоте (0,75 мл) нагревают при температуре от 70^oС до 80^oС в течение 24 часов. Получаемый вязкий раствор выливают на 15 г льда и делают основным до рН>10 твердым карбонатом натрия. Получаемую смесь экстрагируют хлороформом (4 x 15 мл), сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией через силикагель с элюированием смесью насыщенный аммиаком хлороформ/метанол (95:5) дает указанное в заголовке соединение (200 мг, 0,765 ммоль, 51%) в виде бледно-желтого твердого продукта: МС с электрораспылением 262 ([МН]⁺, 100).

Пример 4В

(R)-(-)-5"-Нитроспиро[1-азабицикло[2.2.2]oктан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридин]

(R)-(-)-Спиро[1-азабицикло[2.2.2. ] октан-3,2"(3"Н]-фуро-[2,3-b]пиридин] (3,03 г, 14 ммоль) растворяют в концентрированной серной кислоте (7 мл) при 0-5^oС, в течение 10 минут добавляют дымящую азотную кислоту (3,3 мл, 70,2 ммоль), смесь перемешивают в течение 1 часа и нагревают при 65-70^oС в течение 24 часов. Охлаждают, выливают на лед (200 мг), добавляют 300 мл воды, делают основной до рН 10 твердым карбонатом калия, перемешивают в течение 1 часа, фильтруют и сушат твердое указанное в заголовке соединение (3,6 г, 13,8 ммоль, 98%): МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 262 ([МН]⁺, 100).

Пример 4С

(S)-(+)-5"-Нитроспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридин]

Энантиомер, (S)-(+)-спиро[1-азабицикло[2.2.2] oктан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b] пиридин] (6,5 г, 30 ммоль), обработанный таким же образом, как описано в примере 4В, дает указанное в заголовке соединение (7,75 г, 29,7 ммоль, 99%): МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 262 ([МН]⁺, 100).

Пример 5

Спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]хинолин]

Указанное в заголовке соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 1, из 2-хлорхинолина (0,99 г, 6,06 ммоль) и комплекса спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-оксиран] -N-боран (0,31 г, 2,0 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (0,135 г) в виде белого порошка, МС с электрораспылением 267 [МН]⁺.

Эти два энантиомера разделяют на колонке Chiral OD путем элюирования с градиентом смеси 8-10% EtOH/гексан и УФ-детектирования. Первый энантиомер: 100% хиральная чистота по данным ЖХ, R_t=12,32 минут, []_D при 23^oС в EtOH= +47,9^o. Второй энантиомер: 99,4% xиральная чистота, R_t=17,84 минут, []_D= -48,5^o.

Пример 6

2"-Хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]изохинолин]

Указанное в заголовке соединение получают методикой, аналогичной методике, описанной в примере 1, из 1,3-дихлоризохинолина (2,41 г, 12,2 ммоль) и комплекса спиро-[1-азабицикло[2,2.2] октан-3,2"-оксиран] -N-боран (0,62 г, 4,05 ммоль), получая 0,86 г комплекса 2"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2" (3"Н)-фуро-[2,3-b] изохинолин]-N-боран, МС с электрораспылением 314 [МН] ⁺. Удаление борановой группы у 65 мг N-боранового комплекса дает 30 мг указанного в заголовке соединения, МС с электрораспылением 301 [МН]⁺.

Пример 7

Спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]-изохинолин]

Защищенный бораном хлорид примера 6 (0,3 г или 0,96 ммоль) суспендируют в смеси ледяной уксусной кислоты (6,0 мл) и воды (0,5 мл). Суспензию помещают в атмосферу азота и добавляют цинковую пыль (150 мг). Реакционную смесь перемешивают при 70^oС в течение 5 часов. Реакционную смесь оставляют для охлаждения и затем выливают в насыщенный NаНСО₃. Добавляют достаточное количество водного NаНСО₃ для достижения основного значения рН и продукты экстрагируют тремя порциями хлороформа. Объединенный экстракт в хлороформе сушат (МgSO₄), фильтруют и упаривают в вакууме. Продукты двух опытов объединяют для очистки на колонке с силикагелем, используя градиент от 2:1 смеси гексан/этилацетат до 100% этилацетата. Быстрее элюирующееся соединение представляет собой комплекс спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b] изохинолин]-N-боран и медленнее элюирующееся соединение представляет собой указанное в заголовке соединение. Выход 100%: МС с химической ионизацией 279 [МН]⁺-Н₂ для N-боранового комплекса и 267 [МН]⁺ для указанного в заголовке соединения. Удаление борановой группы в условиях примера 1 с последующей флэш-хроматографией дает указанное в заголовке соединение в виде коричневого полутвердого продукта: МС с химической ионизацией 267 [МН]⁺.

Пример 8А

5"-Аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридин]

Смесь 5"-нитроспиро[1-азабицикло[2.2.2]oктан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридина] (1,4 г, 5,36 ммоль) и 10% палладия на угле (48% влаги, 270 мг) в метаноле (90 мл) гидрируют в течение 1 часа при давлении 50 пси водорода. Катализатор отделяют фильтрованием через подушку целита и растворитель упаривают при пониженном давлении, получая амин (1,2 г, 5,25 ммоль, 98%) в виде рыжевато-коричневого твердого продукта: МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 232 ([МН]⁺, 100).

Указанное в заголовке соединение разделяют на (R)- и (S)-энантиомеры следующим способом.

150 мг указанного в заголовке соединения разделяют хиральной ВЭЖХ с использованием колонки 2 см x 25 см CHIRALCEL-OD в системе препаративной хроматографии Waters Delta Prep 4000 [гексан/этанол (от 85:15 до 8:2)] при скорости потока 20 мл/мин. Это дает 52 мг (S)-эпимера ([]²²= +62^o (с=1, этанол) и 52 мг (R) - эпимера ([]²³= -64^o (с=1, этанол).

Пример 8В

(R)-(-)-5"-Аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"H-фуро-[2,3-b] пиридин]

Энантиомер, (R)-(-)-5"-нитроспиро[1-азабицикло[2.2.2]-октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b] пиридин] (3,8 г, 13,3 ммоль), обработанный таким же способом, как описано в примере 8А, и очищенный флэш-хроматографией (элюирование смесью насыщенный аммиаком хлороформ/метанол, от 95:5 до 85:15), дает указанное в заголовке соединение (2,5 г, 10,8 ммоль, 81%): МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 232 ([МН]⁺, 100).

Пример 8С

(S)-(+)-5"-Аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b] пиридин]

Энантиомер, (S)-(+)-5"-нитроспиро[1-азабицикло[2.2.2]-октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2, 3-b]пиридин] (6,85 г, 26,2 ммоль), обработанный таким же способом, как описано в примере 8А, в насыщенном аммиаком метаноле дает указанное в заголовке соединение (5,55 г, 24 ммоль, 92%): МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 232 ([МН]⁺, 100).

Пример 9

5"-Фенилкарбоксамидоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридин]

В атмосфере азота бензойную кислоту (67 мг, 0,55 ммоль), тетрафторборат О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-N, N, N", N"-тетраметилурония ("TBTU", 176 мг, 0,55 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола ("НОВТ", 78 мг, 0,55 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,193 мл, 1,1 ммоль) смешивают в безводном N,N-диметилформамиде (8 мл) и перемешивают в течение 10 минут. 5"-Аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридин] (115 мг, 0,5 ммоль) добавляют в твердой форме в виде одной порции и перемешивание продолжают в течение 3 дней. Растворитель упаривают при высоком вакууме и при нагревании до 55^oС и остаток распределяют между насыщенным водным карбонатом натрия (2 мл) и дихлорметаном (10 мл). После разделения водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2 x 5 мл). Органические слои объединяют, сушат (МgSO₄) и упаривают при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией через силикагель с элюированием смесью насыщенный аммиаком хлороформ/метанол (9:1) дает указанное в заголовке соединение (125 мг, 0,372 ммоль, 75%) в виде желтого твердого продукта: МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 336 ([МН]⁺, 100).

Пример 10

5"-Фениламинокарбониламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] -октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридин]

В атмосфере азота фенилизоцианат (0,056 мл, 0,515 ммоль) добавляют к суспензии 5"-аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридина] (119 мг, 0,514 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивают в течение 12 часов. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией через силикагель с элюированием смесью насыщенный аммиаком хлороформ/метанол (92,5:7,5), получая указанное в заголовке соединение (155 мг, 0,442 ммоль, 86%) в виде не совсем белого твердого продукта: МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 351 ([МН]⁺, 100).

Пример 11

5"-Фенилсульфониламидоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридин]

В атмосфере азота бензолсульфонилхлорид (0,07 мл, 0,55 ммоль) добавляют к раствору 5"-аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридина] (115 мг, 0,5 ммоль) в безводном пиридине (5 мл) и перемешивают в течение 4 часов. Растворитель упаривают при высоком вакууме, остаток распределяют между насыщенным водным карбонатом натрия (2 мл) и хлороформом (10 мл), разделяют и водную фазу экстрагируют хлороформом (2 x 5 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO₄), растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток снова упаривают из этанола (3 x 10 мл) при пониженном давлении. Это дает указанное в заголовке соединение (179 мг, 0,5 ммоль, 100%) в виде желтого твердого продукта: МС с электрораспылением (m/z,

относительная интенсивность) 372 ([МH]⁺, 100).

Пример 12

5"-(N-Метиламино)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин]

В атмосфере азота натрий (50 мг, 2,11 ммоль) медленно добавляют (реакция экзотермическая) к метанолу (1 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Добавляют 5"-аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин] (115 мг, 0,5 ммоль) и параформальдегид (35 мг, 1,17 ммоль) и перемешивают в течение 16 часов. Реакционную смесь нагревают при 50^oС в течение 4 часов, добавляют борогидрид натрия (53 мг, 1,4 ммоль) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем добавляют 1 н. водный гидроксид калия (0,4 мл) и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение более 2 часов. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток распределяют между водой (1 мл) и хлороформом (4 мл), разделяют и водную фазу экстрагируют хлороформом (2 x 4 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором (1 мл), сушат (МgSО₄), упаривают при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией через силикагель (элюирование смесью насыщенный аммиаком хлороформ/метанол, 95:5), получая указанное в заголовке соединение (78 мг, 0,32 ммоль, 64%) в виде не совсем белого твердого продукта: МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 246 ([МН]⁺, 100).

Пример 13А

5"-(N, N-Диметиламино)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

Цианоборогидрид натрия (63 мг, 1 ммоль) растворяют в метаноле (2,5 мл), добавляют безводный хлорид цинка (69 мг, 0,5 ммоль), перемешивают в течение 30 минут, получаемый раствор добавляют к раствору 5"-аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридина] (115 мг, 0,5 ммоль) и 37% водного формальдегида (0,12 мл, 1,6 ммоль) в метаноле (2,5 мл) и перемешивают в течение 20 часов. Выливают в 1н. водный гидроксид калия (10 мл), перемешивают в течение 1 часа, упаривают при пониженном давлении и экстрагируют водный остаток хлороформом (4 x 10 мл). Объединенные экстракты сушат (MgSО₄), упаривают при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией через силикагель (элюирование смесью насыщенный аммиаком хлороформ/метанол, 97,5:2,5), получая указанное в заголовке соединение (85 мг, 0,33 ммоль, 66%) в виде не совсем белого твердого продукта: МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 260 ([МН]⁺, 100).

Пример 13В

(R)-(-)-5"-(N, N-Диметиламино)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

Энантиомер, (R)-(-)-5"-аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин] (231 мг, 1 ммоль), обработанный таким же способом, как описано в примере 13А, дает указанное в заголовке соединение (178 мг, 0,69 ммоль, 69%): МС с электрораспылением [m/z, относительная интенсивность) 260 ([МН]⁺, 100).

Пример 14А

(S)-(+)-5"-(E)-(Фенилэтенил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

Раствор (S)-(+)-5"-бромспиро[1-азабицикло[2.2.2] -октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридина] (150 мг, 0,51 ммоль), стирола (0,07 мл, 0,61 ммоль), ацетата палладия(II) (1,2 мг, 0,0053 ммоль), три-о-толилфосфина (6,4 мг, 0,021 ммоль) и триэтиламина (0,5 мл, 3,6 ммоль) в безводном ацетонитриле (0,5 мл) в толстостенной нарезной стеклянной трубке, содержащей магнитный перемешивающий, стержень, продувают аргоном и герметизируют тефлоновой пробкой и FETFE О-кольцом. Смесь перемешивают и нагревают при 100^oС в течение 2 часов, охлаждают до комнатной температуры, растворяют в хлороформе (10 мл), промывают насыщенным водным карбонатом натрия (1 мл), сушат (MgSО₄) и упаривают при пониженном давлении. Перекристаллизация из этилацетата дает указанное в заголовке соединение (90 мг, 0,28 ммоль, 55%) в виде светло-рыжевато-коричневого твердого продукта: МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 319 ([МН]⁺, 100).

Пример 14В

(R)-(-)-5"-(Е)-(Фенилэтенил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

Обработка энантиомера, (R)-(-)-5"-бромспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридина] (295 мг, 1 ммоль), таким же способом, как описано в примере 14А, и очистка флэш-хроматографией (элюирование смесью насыщенный аммиаком хлороформ/метанол, от 98:2 до 96:4) дает указанное в заголовке соединение (132 мг, 0,41 ммоль, 41%): МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 319 ([МН]⁺, 100).

Пример 15А

(S)-(+)-5"-(4-Морфолино)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

трет-Бутоксид натрия (56,6 мг, 0,59 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (15,4 мг, 0,017 ммоль) и 2,2"-бис(дифенилфосфино)-1,1-динафтил (21 мг, 0,034 ммоль) смешивают в толстостенной нарезной стеклянной трубке, содержащей магнитный перемешивающий стержень, и продувают аргоном. Добавляют (S)-(+)-5"-бромспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"H)-фуро[2,3-b]пиридин] (130 мг, 0,44 ммоль), морфолин (0,066 мл, 0,76 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (3 мл), герметизируют тефлоновой пробкой и FETFE О-кольцом, перемешивают и нагревают при 100^oС в течение 72 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, растворяют в хлороформе (25 мл), промывают насыщенным солевым раствором (3 x 2 мл), сушат (MgSO₄), испаряют при пониженном давлении, очищают флэш-хроматографией через силикагель (элюирование смесью насыщенный аммиаком простой эфир/метанол, 4: 1) и перекристаллизуют из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (35 мг, 0,12 ммоль, 26%) в виде рыжевато-коричневого твердого продукта: МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 302 ([МН] ⁺, 100).

Пример 15В

(R)-(-)-5"-(4-Морфолино)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

Обработка энантиомера, (R)-(-)-5"-бромспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридина] (580 мг, 1,965 ммоль), таким же способом, как описано в примере 15А, дает указанное в заголовке соединение (187 мг, 0,62 ммоль, 32%): МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 302 ([МН]⁺, 100).

Пример 16

(R)-(-)-5"-(1-Азетидинил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

(R)-(-)-5"-Бромспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин] (295 мг, 1 ммоль), азетидин (0,101 мл, 1,5 ммоль), трет-бутоксид натрия (135 мг, 1,4 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (46 мг, 0,05 ммоль), 2,2"-бис(дифенилфосфино)-1,1"-бинафтил (62 мг, 0,1 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (9 мл) смешивают в толстостенной нарезной стеклянной трубке, содержащей магнитный перемешивающий стержень, продувают аргоном и герметизируют тефлоновой пробкой и FETFE О-кольцом. Смесь перемешивают и нагревают при 75^oС в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры, растворяют в хлороформе (20 мл), промывают насыщенным солевым раствором (3 x 10 мл), сушат (МgSО₄), упаривают при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией через силикагель (элюирование смесью насыщенный аммиаком хлороформ/метанол, 95:5), получая указанное в заголовке соединение (230 мг, 0,085 ммоль, 85%) в виде светло-рыжевато-коричневого твердого продукта: МС с химической ионизацией (m/z, относительная интенсивность) 272 ([МН]⁺, 56).

Пример 17

(R)-(-)-5"-(2-(4-Пиридил)этенил)спиро[1-азабицикло-2.2.2] oктaн-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

(R)-(-)-5"-Бромспиро[1-азабицикло[2.2.2] oктан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин] (295 мг, 1 ммоль), 4-винилпиридин (0,135 мл, 1,25 ммоль), ацетат палладия(II) (7,2 мг, 0,032 ммоль), три-о-толилфосфин (38,7 мг, 0,127 ммоль) и триэтиламин (0,5 мл, 3,6 ммоль) в безводном ацетонитриле (0,5 мл) смешивают в толстостенной нарезной стеклянной трубке, содержащей магнитный перемешивающий стержень, продувают аргоном и герметизируют тефлоновой пробкой и FETFE О-кольцом. Смесь перемешивают и нагревают при температуре от 100 до 105^oС в течение 48 часов, охлаждают до комнатной температуры, растворяют в хлороформе (25 мл), промывают насыщенным водным карбонатом натрия (2 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией через силикагель (элюирование смесью насыщенный аммиаком хлороформ/метанол, 95:5) с последующей перекристаллизацией из ацетона дает указанное в заголовке соединение (230 мг, 0,72 ммоль, 72%): МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 320 ([МН]⁺, 100).

Пример 18

(R)-(-)-5"-(2-(2-Пиридил)этенил)спиро[1-азабицикло-2.2.2] октан-3,2" (3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

(R)-(-)-5"-Бромспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин] (150 мг, 0,5 ммоль) обрабатывают 2-винилпиридином (0,070 мл, 0,65 ммоль) таким же образом, как описано в примере 16. Очистка флэш-хроматографией через силикагель (элюирование смесью насыщенный аммиаком простой эфир/метанол, от 95:5 до 9:1) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила дает указанное в заголовке соединение (37 мг, 0,12 ммоль, 23%): МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 320 ([МН]⁺, 100).

Пример 19

(R)-(-)-5"-(2-Триметилсилилэтинил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

(R)-(-)-5"-Бромспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин] (295 мг, 1 ммоль), триметилсилилацетилен (0,355 мл, 2,5 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (230 мг, 0,2 ммоль), триэтиламин (2 мл) и безводный ацетонитрил (2 мл) смешивают в толстостенной нарезной стеклянной трубке, содержащей магнитный перемешивающий стержень, продувают аргоном и герметизируют тефлоновой пробкой и FETFE О-кольцом. Смесь перемешивают и нагревают при 100^oС в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры, растворяют в хлороформе (25 мл), промывают насыщенным водным карбонатом натрия (2 мл), сушат (MgSО₄) и упаривают при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией через силикагель (элюирование смесью насыщенный аммиаком простой эфир/метанол, 9: 1) дает указанное в заголовке соединение (280 мг, 0,90 ммоль, 90%): МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 313 ([МН]⁺, 30).

Пример 20

(R)-(-)-5"-Этинилспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"H)-фуро[2,3-b] пиридин]

В атмосфере аргона 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1,3 мл, 1,3 ммоль) добавляют при 0^oС к раствору (R)-(-)-5"-(2-триметилсилилэтинил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"H)-фуро[2,3-b] пиридина] (265 мг, 0,85 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония (2 мл), экстрагируют простым эфиром (5 x 15 мл), сушат (MgSО₄), упаривают при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией через силикагель (элюирование смесью насыщенный аммиаком хлороформ/метанол, 95:5), получая указанное в заголовке соединение (121 мг, 0,50 ммоль, 59%): МС с химической ионизацией (m/z, относительная интенсивность) 241 ([МН]⁺, 19).

Пример 21

5"-(2-Фурил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

Раствор, содержащий 5"-бромспиро[1-азабицикло[2.2.2]-октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин] (103,5 мг, 0,351 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (14 мг, 0,015 ммоль), три-(о-толил)фосфин (44,4 мг, 0,146 ммоль), хлорид лития (62 мг, 1,46 ммоль) и 2-(три-н-бутилстаннил)фуран (0,17 г, 0,476 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1 мл), нагревают при кипячении с обратным, холодильником в течение 2 ч. Раствор упаривают и остаток растворяют в хлороформе и фильтруют. Фильтрат упаривают, затем очищают ВЭЖХ с использованием градиента 0-25% смеси 1:1:2 7 М раствор аммиака в метаноле:метанол:хлороформ и хлороформа, получая указанное в заголовке соединение (89 мг, 0,313 ммоль, 89%) в виде палевого твердого продукта: МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 283 ([МН] ⁺, 100).

Пример 22

5"-(3-Пиридил)спиро[1"-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

Раствор, содержащий 5"-бромспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин] (158 мг, 0,535 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (23 мг, 0,025 ммоль), три-(о-толил)фосфин (66 мг, 0,217 ммоль), хлорид лития (99 мг, 2,34 ммоль) и 3-(три-н-бутилстаннил)пиридин (0,3 мл, приблизительно 0,3 г, приблизительно 0,82 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл), нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Раствор упаривают и остаток растворяют в хлороформе и фильтруют. Фильтрат упаривают, затем очищают ВЭЖХ с использованием градиента 0-20% смеси 1:1:2 7 М раствор аммиака в метаноле:метанол:хлороформ и хлороформа, получая указанное в заголовке соединение (58 мг, 0,198 ммоль, 37%) в виде палевого твердого продукта: МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 294 ([МН]⁺, 80), 273 (100).

Пример 23

5"-Метилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридин]

Раствор, содержащий 5"-бромспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин] (203 мг, 0,687 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (33 мг, 0,036 ммоль), три-(о-толил)фосфин (95 мг, 0,312 ммоль), хлорид лития (241 мг, 5,69 ммоль) и тетраметилстаннан (1,0 мл, 1,3 г, 7,2 ммоль) в 2-метоксиэтиловом простом эфире (5 мл), нагревают в бане, поддерживаемой при 100^oС. Через 3 ч добавляют следующую порцию тетраметилстаннана (1 мл, 1,3 г, 7,2 ммоль) и нагревание продолжают в точение ночи. Раствор фильтруют и подвергают очистке ВЭЖХ с использованием градиента 0-20% смеси 1:1:2 7 М раствор аммиака в метаноле:метанол: хлороформ и хлороформа, получая указанное в заголовке соединение (120 мг, 0,519 ммоль, 76%) в виде палевого твердого продукта: МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 231 ([МН]⁺, 100).

Пример 24

Спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин-5"-карбонитрил] и спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин-5"-карбоксамид]

Раствор, содержащий 5"-бромспиро[1-азабицикло[2.2.2]-октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин] (165 мг, 0,558 ммоль) и цианид меди(I) (600 мг, 1,3 г, приблизительно 7,2 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (5 мл), нагревают на бане, поддерживаемой при 180^oС, в течение ночи и затем оставляют для охлаждения. Раствор затем распределяют между водным аммиаком и хлороформом и органический слой отделяют, затем сушат (сульфат магния), фильтруют и упаривают. Остаток, подвергают очистке ВЭЖХ с использованием градиента 0-20% смеси 1: 1:2 7 М раствор аммиака в метаноле:метанол:хлороформ и хлороформа, получая спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b] пиридин-5"-карбонитрил] (52 мг, 0,216 ммоль, 39%) в виде палевого твердого продукта: DCI MC (m/z, относительная интенсивность) 242 ([МН]⁺, 100), и спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуре[2,3-b] пиридин-5"-карбоксамид] (71 мг, 0,274 ммоль, 49%) в виде палевого твердого продукта: MC с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 260 ([МН]⁺, 100).

Пример 25

5"-Этенилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

Раствор, содержащий 5"-бромспиро[1-азабицикло[2.2.2]-октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин] (150 мг, 0,508 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (22 мг, 0,024 ммоль), три-(о-толил)фосфин (63 мг, 0,206 ммоль), хлорид лития (103 мг, 2,43 ммоль) и три-н-бутилвинилстаннан (188 мг, 0,592 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл), нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Раствор упаривают и остаток растворяют в хлороформе и фильтруют. Фильтрат упаривают, затем очищают ВЭЖХ с использованием градиента 0-25% смеси 1:1:2 7 М раствор аммиака в метаноле: метанол: хлороформ и хлороформа, получая указанное в заголовке соединение (93 мг, 0,385 ммоль, 76%) в виде палевого твердого продукта: МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 243 ([МН]⁺, 100).

Пример 26

(R)-(-)-5"-N"-(3-Хлорфенил)аминокарбониламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

(R)-(-)-5"-Аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин] (65 мг или 0,28 ммоль) суспендируют в 2,7 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере азота. Добавляют 3-хлорфенилизоцианат (35 мкл) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Тетрагидрофуран удаляют в вакууме и сырой продукт очищают флэш-хроматографией. Элюирование 20-40% раствором метанол/хлороформ (содержащий NH₄OH) дает целевой продукт. Растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в хлороформе и сушат (MgSO₄). Упаривание с вытеснением двумя порциями простого эфира дает 100 мг (92%) белого твердого продукта. МС с электрораспылением 385 и 387 [МН]⁺.

Пример 27

(R)-(-)-5"-N"-(2-Нитрофенил)аминокарбониламиноспиро-[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

С использованием того же способа, как в примере 27, но заменяя 3-хлорфенилизоцианат на 2-нитрофенилизоцианат, получают указанное в заголовке соединение; выход 97 мг (88%) желтого порошка. МС с электрораспылением 396 [МН] ⁺.

Пример 28

(R)-(-)-5"-N, N-Диэтиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

Цианоборогидрид натрия (190 мг или 3,0 ммоль) и хлорид цинка (206 мг или 1,5 ммоль) добавляют к 3,0 мл безводного метанола в атмосфере азота. Перемешивание в течение 5 минут приводит к полному растворению. Добавляют (R)-(-)-5"-амино-спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"H)-фуро[2,3-b] пиридин] (230 мг или 1,0 ммоль), затем ацетальдегид (0,335 мл или 6,0 ммоль). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Метанол концентрируют в вакууме и суспензию выливают в 20 мл 0,1 н. гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют четырьмя порциями по 20 мл хлороформа, слои хлороформа объединяют, сушат (MgSO₄) и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией, начиная элюирование смесью 6/3/1/0,1 этилацетат/метанол/вода (содержит NH₄ОH) и затем смесью 3/6/1/0,1. Растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в хлороформе и сушат (MgSO₄). Получают 0,227 г (79%) светло-коричневого сиропа. МС с электрораспылением 288 [МН] ⁺.

Пример 29

(R)-(-)-5"-N-Этиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

(R)-(-)-5"-Аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин] (230 мг или 1,0 ммоль) и цианоборогидрид натрия суспендируют в 6,2 мл безводного метанола. Добавляют ацетальдегид (90 мкл или 1,1 ммоль), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Метанол удаляют в вакууме и остаток растворяют в 2 мл воды и 8 мл хлороформа. Слои разделяют и водный слой экстрагируют еще 3 раза. Объединенные органические слои сушат (MgSO₄) и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией с использованием градиента 3-15% метанол/хлороформ (насыщен аммиаком). Растворители упаривают в вакууме и вытесняют двумя порциями простого эфира. Остаток суспендируют в простом эфире и собирают фильтрованием. После промывания простым эфиром и сушки в высоком вакууме получают 81 мг (31%) белого порошка. МС с электрораспылением 260 [MH]⁺.

Пример 30

(R)-(-)-5"-N-Бензиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

Получают способом примера 12. Из 1,0 ммоль получают 247 мг (77%) белого порошка. МС с электрораспылением 322 [MH]⁺.

Пример 31

(R)-(-)-5"-N-Формамидоспиро[1-азабицикло[2.2.2] oктан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

98% муравьиную кислоту (2,1 мл) и уксусный ангидрид (0,7 мл) смешивают в атмосфере азота и охлаждают ледяной баней. Добавляют (R)-(-)-5"-аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2] -октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин] (230 мг или 1,0 ммоль) и реакционную смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают в течение 26 часов и затем выливают с перемешиванием в насыщенный карбонат натрия. Твердый Nа₂СО₃ добавляют до тех пор, пока рН не станет снова основным, и затем водный слой экстрагируют четырьмя порциями хлороформа. Эти слои хлороформа объединяют, сушат (МgSО₄) и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя с градиентом 2-10% смеси насыщенный аммиаком метанол/хлороформ. Растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в хлороформе, сушат (MgSО₄) и упаривают в вакууме. Растворитель вытесняют двумя порциями простого эфира, получая 0,2 г (77%) белого твердого продукта. МС с электрораспылением 260 [МН] ⁺.

Пример 32

(R)-(-)-5"-N-Ацетамидоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

(R)-(-)-5"-Аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин] (230 мг или 1,0 ммоль) растворяют в 3 мл безводного пиридина в атмосфере азота. Добавляют уксусный ангидрид (0,1 мл или 1,1 ммоль) и раствор нагревают при 100^oС в течение 40 часов. Пиридин удаляют в вакууме и остаток растворяют в 8 мл хлороформа и промывают 4 мл насыщенного бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют еще два раза хлороформом и объединенные органические слои сушат (MgSО₄) и упаривают в вакууме. Очистка флэш-хроматографией с использованием градиента 3-20% смеси насыщенный аммиаком метанол/хлороформ дает целевой продукт. Растворители удаляют в вакууме и вытесняют двумя порциями простого эфира. Получают 154 мг (56%) белого твердого продукта. МС с химической ионизацией 274 [МН]⁺.

Пример 33

4"-Хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b] пиридин] и 4"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[3,2-с]пиридин]

Комплекс 4"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин] -боран и комплекс 2"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[3,2-с] пиридин] -боран получают из 2,36 г (7,84 ммоль) комплекса 3-(2,4-дихлорпиридин-3-илметил)-3-гидрокси-] -азабицикло[2.2.2] октан-N-боран и 319 мг (7,97 ммоль) гидрида натрия в диметилформамиде, как в получении 2. Эту смесь обрабатывают водной бромистоводородной кислотой в ацетоне, получая после флэш-хроматографии на нейтральном силикагеле с использованием смеси 98: 2 насыщенный аммиаком хлороформ/метанол, 559 мг 4"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридина], т.пл. 109-110^oС (этиловый простой эфир), и 463 мг 4"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[3,2-с]пиридина], т.пл. 113-115^oС.

Пример 34

Спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[3,2-с]пиридин]

4"-Хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро-[3,2-с]пиридин]

125 мг (или 5,0 ммоль) соединения из примера 33 растворяют в 50 мл безводного метанола и добавляют 25 мг 10% палладия на угле. Сосуд помещают на аппарат Парра в атмосфере водорода и встряхивают в течение 2,5 часа. Pd/C удаляют фильтрованием и промывают метанолом. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в хлороформе и метаноле и переносят в пробирку. Растворитель удаляют в вакууме и вытесняют двумя порциями простого эфира. После сушки в высоком вакууме получают 112 мг не совсем белого порошка (104% с остаточным растворителем). МС с электрораспылением 217 [МН]⁺.

Пример 35

4"-Метоксиспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

Гидрид натрия (241 мг, 6,0 ммоль) добавляют к раствору 76 мг (0,30 ммоль) 4"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридина] в 25 мл охлажденного льдом метанола в атмосфере азота. Получаемый раствор нагревают для кипячения с обратным холодильником и перемешивают в течение 4 дней, затем охлаждают до комнатной температуры, выливают в 30 мл воды и экстрагируют хлороформом (3 x 30 мл). Объединенный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют в вакууме и остаток флэш-хроматографируют на нейтральном силикагеле с использованием смеси 9:1 насыщенный аммиаком хлороформ/метанол, получая 50 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта: МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 247 [МН]⁺.

Пример 36

4"-Фенилтиоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

Гидрид натрия (151 мг, 3,77 ммоль) добавляют к раствору 97 мг (0,387 ммоль) 4"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]oктан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридина], 0,40 мл (3,91 ммоль) тиофенола и 10 мл метанола в 15 мл диоксана в атмосфере азота. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 дней, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 30 мл воды и экстрагируют хлороформом (3 x 30 мл). Объединенный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют в вакууме и остаток флэш-хроматографируют на нейтральном силикагеле с использованием смеси 98:2 насыщенный аммиаком хлороформ/метанол, получая 65 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла; МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 325 ([МН]⁺).

Пример 37

4"-(N-2-Аминоэтил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

Раствор 74 мг (0,295 ммоль) 4"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридина] в 10 мл этилендиамина нагревают для кипячения с обратным холодильником в атмосфере азота и перемешивают в течение 4 дней. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл насыщенного водного карбоната натрия и экстрагируют хлороформом (3 x 25 мл). Объединенный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде темного масла, 80 мг (100%): МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 275 ([МН]⁺).

Пример 38

4"-(4-N-Метилпиперазин-1-ил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] -октан-3,2" (3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

Раствор 97 мг (0,387 ммоль) 4"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридина] в 1 мл 1-метилпиперазина нагревают для кипячения с обратным холодильником в атмосфере азота и перемешивают в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры разбавляют 40 мл воды, делают основным 2 мл насыщенного водного карбоната натрия и экстрагируют хлороформом (3 x 25 мл). Объединенный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют в вакууме и флэш-хроматографируют на нейтральном силикагеле с использованием смеси 4:1 насыщенный аммиаком хлороформ/метанол, получая 59 мг (48%) указанного в заголовке соединения в виде янтарного масла: МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 315 ([МН]⁺).

Пример 39

4"-(Фенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин]

Раствор 97 мг (0,387 ммоль) 4"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридина] в 5 мл бензиламина нагревают для кипячения с обратным холодильником в атмосфере азота и перемешивают в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры разбавляют 40 мл воды, делают основным 2 мл насыщенного водного карбоната натрия и экстрагируют хлороформом (3 x 25 мл). Объединенный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют в вакууме и флэш-хроматографируют на нейтральном силикагеле с использованием смеси 9:1 насыщенный аммиаком хлороформ/метанол, получая 42 мг (34%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта: МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 322 ([МН]⁺).

Пример 40

4"-(Метиламино)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

Раствор 151 мг (0,60 ммоль) 4"-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"H] -фуро[2,3-b] пиридина] в 25 мл 40% водного метиламина нагревают до 175^oС в стальном автоклаве в течение 18 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл этанола, содержащего 0,4 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, и раствор оставляют стоять в течение ночи. После фильтрования раствор концентрируют в вакууме и остаток кристаллизуют из изопропанола, получая 147 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта: МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 246 ([MH])⁺.

Пример 41

Спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин-7"-оксид]

Раствор спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2" (3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридина] (2,88 г, 13,3 ммоль) и водного пероксида водорода (30%, 5 мл) в уксусной кислоте (20 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником. Через 16 и 24 ч добавляют дополнительные порции пероксида водорода и нагревание продолжают в течение всего 48 ч. Раствор затем упаривают, затем остаток снова растворяют в этаноле (40 мл), который был насыщен диоксидом серы. Через 4 ч раствор упаривают и остаток очищают ВЭЖХ на силикагеле, используя в качестве элюента градиент 0-50% смеси растворителей (7 М раствор аммиака в метаноле (25%) /метанол (25%)/хлороформ (50%)) и хлороформа. Указанное в заголовке соединение (934 мг, 4,0 ммоль, 30%) представляет собой твердый продукт: МС DCI 233 ([MH]⁺).

Пример 42

Спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b] -пиридин-6"-карбонитрил]

Раствор спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"H)-фуро-[2,3-b]пиридин-7"-оксида] (95 мг, 0,41 ммоль) растворяют в ацетонитриле (2 мл). Добавляют триэтиламин (0,12 мл, 87 мг, 0,86 ммоль) и затем триметилсилилцианид (0,2 мл, 149 мг, 1,5 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревают до температуры флегмы. Приблизительно через 8 ч добавляют дополнительный триметилсилилцианид (0,2 мл). После нагревания при кипячении с обратным холодильником в течение ночи раствор оставляют для охлаждения. Добавляют избыток метанола и раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем упаривают. Остаток очищают ВЭЖХ на силикагеле, используя в качестве элюента градиент 0-25% смеси растворителей (7M раствор аммиака в метаноле (25%)/ метанол (25%)/ хлороформ (50%)) и хлороформа. Указанное в заголовке соединение (50 мг, 0,21 ммоль, 51%) представляет собой твердый продукт: МС с электрораспылением 242 ([МН]⁺).

Пример 43

6"-Хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридин]

Раствор спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридин-7"-оксида] [98 мг, 0,42 ммоль) в оксихлориде фосфора (2 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор упаривают, остаток распределяют между водным карбонатом калия и хлороформом, затем органический слой сушат (сульфат магния), фильтруют и упаривают. Остаток очищают ВЭЖХ на силикагеле, используя в качестве элюента градиент 0-25% смеси растворителей (7 М раствор аммиака в метаноле (25%)/ метанол (25%)/ хлороформ (50%)) и хлороформа. Указанное в заголовке соединение (26 мг, 0,10 ммоль, 25%) представляет собой твердый продукт: МС с электрораспылением 251 ([МН]⁺ с ³⁵Cl) и 253 ([МН]⁺ с ³⁷Cl).

Пример 44

6"-Фторспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро-[2,3-b]пиридин]

(а) Комплекс 6"-фторспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин]-N-боран

Раствор фениллития (1,8 М в циклогексане, 13,5 мл) добавляют к ТГФ (15 мл) в атмосфере аргона. Добавляют диизопропиламин (0,5 мл) и раствор охлаждают до -78^oС (температура бани сухой лед/ацетон). К получаемому раствору по каплям добавляют 2,6-дифторпиридин (1,23 мл, 1,56 г, 13,6 ммоль), затем через 1 ч по каплям добавляют раствор комплекса спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"-оксиран] -N-боран (765 мг, 5,0 ммоль) в тетрагидрофуране. Раствор перемешивают при -78^oС в течение 1 ч и указанную охлаждающую баню затем заменяют на баню сухой лед/ацетонитрил. Раствор затем перемешивают в течение ночи, нагревают до комнатной температуры. Добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия и раствор затем экстрагируют хлороформом. Экстракт затем сушат (МgSО₄), фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в ДМФ (20 мл) и затем добавляют к суспензии промытого гексаном гидрида натрия (60% смесь с минеральным маслом, 507 мг, 12,7 ммоль) в ДМФ (20 мл), перемешиваемой при 0^oС. Раствор перемешивают в течение ночи, нагревают до комнатной температуры. К раствору добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия и затем экстрагируют хлороформом. Экстракт затем сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают, и остаток очищают ВЭЖХ с использованием градиента 5-50% этилацетата и гексана, получая указанное в подзаголовке соединение (102 мг, 8%, 0,41 ммоль): МС с электрораспылением (m/z), 247 [М-Н]⁺.

(б) 6"-Фторспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b]пиридин]

Комплекс 6"-фторспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2"(3"Н)-фуро[2,3-b] пиридин]-N-боран (98 мг, 0,40 ммоль) растворяют в ацетоне (5 мл). 48% водную бромистоводородную кислоту (2 мл) разбавляют водой (2 мл) и затем добавляют к раствору. Получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор затем упаривают и распределяют между водным карбонатом натрия и хлороформом. Органический экстракт затем сушат (MgSO₄), фильтруют, упаривают и остаток очищают ВЭЖХ с использованием градиента 0-25% смеси 1:1: 2 7 М раствор аммиака в метаноле:метанол:хлороформ и хлороформа, получая указанное в заголовке соединение (39 мг, 0,168 ммоль, 43%) в виде твердого продукта: МС с электрораспылением (m/z, относительная интенсивность) 235 ([МН]⁺, 100).