способ выделения калиевой соли феноксиметилпенициллина

Формула изобретения

1. Способ выделения калиевой соли феноксиметилпенициллина, включающий первую бутилацетатную экстракцию и содовую реэкстракцию, отличающийся тем, что из содового реэкстракта осаждают феноксиметилпенициллинкислоту при рН от 1,5 до 1,7 с последующим выделением кристаллической феноксиметилпенициллинкислоты, которую растворяют в органическом растворителе, и из полученного концентрированного раствора осаждают калиевую соль феноксиметилпенициллина при помощи раствора ацетата калия из расчета от 0,3 до 0,35 л на 1 млрд. ЕД феноксиметилпенициллина, содержащегося в концентрированном растворе.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что активность содового реэкстракта составляет от 60000 до 80000 ЕД/мл.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя предпочтительнее использовать ацетон в таком объеме, чтобы активность ацетонового концентрата составляла от 100000 до 200000 ЕД/мл.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к биотехнологии и касается способа получения биологически активных веществ, а именно к получению феноксиметилпенициллина, используемого в качестве промежуточного продукта для получения полусинтетических лактамных антибиотиков и для химиотерапии бактериальных инфекций.

Известны способы получения феноксиметилпенициллина, состоящие в экстракции антибиотика из нативного раствора органическими растворителями, преимущественно бутилацетатом, и осаждении промежуточного продукта из экстракта действием раствора ацетата калия или поташа с последующим выделением феноксиметилпенициллинкислоты (патент России 17264796, кл. С 07 D 499/16; патент ЧССР 124845, патент ЧССР 127853).

Способ выделения К-соли по прототипу (Производство антибиотиков под редакцией С. М. Навашина. - М. Медицина, 1970, - c. 221-224) заключается в следующем: к нативному раствору феноксиметилпенициллина добавляют бутилацетат и при рН от 2,9 до 3,2 проводят первую бутилацетатную экстракцию, затем проводят содовую реэкстракцию при рН от 6,8 до 7,2 (активность содового реэкстракта составляет от 30 000 до 50 000 ЕД/мл), затем вторую бутилацетатную экстракцию при рН от 2,9 до 3,2, из полученного бутилацетатного экстракта ведут вымораживание влаги и осаждают калиевую соль феноксиметилпенициллина раствором ацетата калия с плотностью от 1,26 до 1,28 г/см³ из расчета 0,5 л на млрд. ЕД феноксиметилпенициллина в бутилацетатном экстракте, затем проводят вакуум-упаривание суспензии калиевой соли, после чего ее фильтруют, осадок калиевой соли промывают бутанолом и сушат.

Недостатки данного способа:

1. Многостадийность технологического процесса, использование больших объемов органических растворителей, использование разнообразных видов сырья.

2. Калиевая соль и феноксиметилпенициллинкислота содержат примесь феноксиуксусной кислоты (ФОУК), наличие которой приводит к снижению выхода и качества при получении из них 6-аминопенициллановой кислоты, используемой при синтезе полусинтетических препаратов.

3. Калиевая соль феноксиметилпенициллина не удовлетворяет требованиям ведущих зарубежных фармакопей по показателям "содержание феноксиуксусной кислоты", "содержание парагидроксиФМП", "удельное вращение", значения которых регламентируются для калиевой соли, используемой для получения из нее готовых лекарственных форм.

Перечисленные недостатки устраняются в заявляемом способе выделения калиевой соли феноксиметилпенициллина.

Целью настоящего изобретения является: повышение выхода и качества калиевой соли феноксиметилпенициллина, снижение сырьевых и энергетических затрат и соответственно снижение себестоимости продукции. Поставленная цель достигается тем, что из содового реэкстракта ведут осаждение технической феноксиметилпенициллинкислоты, которую растворяют в органическом растворителе и из полученного концентрата осаждают калиевую соль феноксиметилпенициллина.

Отличительные признаки заявляемого способа:

1. Для осаждения технической кислоты используют содовый реэкстракт с активностью от 60 000 до 80 000 ЕД/мл.

2. Промежуточным продуктом является техническая феноксиметилпенициллинкислота, которую осаждают из содового реэкстракта при рН от 1,5 до 1,7 и промывают подкисленной водой до бесцветной промывной воды.

3. Техническую кислоту растворяют в органическом растворителе, из полученного концентрата феноксиметилпенициллина осаждают калиевую соль (которая в данном способе является целевым продуктом) раствором ацетата калия из расчета от 0,3 до 0,35 л на млрд. ЕД феноксиметилпенициллина, содержащегося в концентрате. Указанный объем раствора ацетата калия позволяет получать калиевую соль в соответствии с требованиями зарубежных фармакопей по показателям "удельное вращение" и "активность".

Предлагаемая технология позволяет:

1. Значительно повысить выход готового препарата за счет:

1.1. исключения из технологической схемы стадий второй бутилацетатной экстракции, вымораживания влаги из второго бутилацетатного экстракта и вакуум-упаривания суспензии калиевой соли;

1.2. использования для осаждения технической кислоты содового реэкстракта с активностью до 80 000 ЕД/мл.

2. Получать калиевую соль в соответствии с требованиями ведущих зарубежных фармакопей по всем показателям.

По предлагаемому способу проведены опытные операции в цехе, выход в калиевой соли от нативного раствора составил 80,3% (по способу прототипа - 70%), т. е. увеличение выхода составило 14,7 отн.%. Качество калиевой соли соответствует требованиям зарубежных фармакопей по всем показателям.

Экономический эффект от внедрения данного изобретения составит порядка 15 млн.руб. в год.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют данное изобретение:

Пример 1.

1. Первая бутилацетатная экстракция (БАЭ).

К 10 л нативного раствора с активностью 9100 ЕД/мл, содержание феноксиметилпенициллина (ФМП) 91 млн. ЕД приливают 5 л бутилацетата (БАЦ), полученную смесь подкисляют раствором серной кислоты с м.д. 10% до рН 2,9, перемешивают в течение 15 мин, после чего разделяют слои. Получают 4,8 л БАЭ с активностью 18200 ЕД/мл, содержание ФМП 87,36 млн. ЕД. Выход на стадии 96%.

2. Содовая реэкстракция (СРЭ).

К полученному БАЭ приливают 1,2 л раствора бикарбоната натрия, получают 1, 224 л содового реэкстракта с активностью 68 500 ЕД/мл, рН раствора 6,9, содержание ФМП 83,86 млн. ЕД. Выход на стадии 96%.

3. Осаждение технической кислоты.

К содовому реэкстракту прибавляют раствор серной кислоты с м.д. 10% до рН 1,55, р.м. перемешивают в течение 1 часа, затем осадок отфильтровывают, промывают подкисленной водой и сушат. Получают 53,1 г технической ФМП-кислоты с активностью 1500 ЕД/мг, содержание ФМП 79,66 млн. ЕД. Выход на стадии осаждения 95,0%.

3. Растворение технической кислоты.

Полученную кислоту растворяют в 700 мл ацетона, получают 788 мл ацетонового концентрата (с промывками) с активностью 100 000 ЕД/мл, содержание ФМП 78,1 млн. ЕД/мл. Выход на стадии растворения 98%.

5. Осаждение калиевой соли ФМП.

Из полученного ацетонового концентрата осаждают калиевую соль, добавляя 0,3 мл на 1 млн. ЕД, это 23,4 мл раствора ацетата калия с плотностью 1,26 г/см³. Р.м. перемешивают в течение 30 минут, осадок отфильтровывают, промывают бутанолом и сушат. Получают 50,14 г калиевой соли с активностью 1480 ЕД/ мг, содержание ФМП 74,2 млн. ЕД. Выход на стадии осаждения - 95,01%. Выход от нативного раствора 81,5% (выход по способу прототипа - 70%), увеличение выхода составило 16,4 отн.%.

Качество калиевой соли по основным показателям:

Удельное вращение, град. - 225

Содержание ФОУК, % - Отсутствует

Содержание парагидроксиФМП, % - 3,5

Активность, ЕД/мг - 1480

Пример 2.

Нативный раствор:

10 л 11200 ЕД/мл =112 млн. ЕД.

БАЭ:

4,85 л 21940 ЕД/мл =106,4 млн. ЕД.

Выход на стадии БАЭ 95%.

Содовая реэкстракция:

1,3 л 79200 ЕД/мл =102,16 млн. ЕД.

Выход на стадии СРЭ 96%.

Осаждение технической кислоты:

62,6 г 1550 ЕД/мг =97,03 млн. ЕД.

Выход на стадии осаждения 95%.

Растворение технической кислоты:

0,627 л 150 000 ЕД/мл =94,12 млн. ЕД.

Выход на стадии растворения 97%. Осаждение калиевой соли:

59,6 г 1500 ЕД/мг =89,41 млн. ЕД.

Выход на стадии осаждения 95%.

Выход от содержания ФМП в нативном растворе 79,83%, увеличение выхода против выхода по способу прототипа составило 14,04 отн.%. Качество калиевой соли по основным показателям:

Удельное вращение, град. - 230

Содержание ФОУК, % - следы

Содержание парагидроксиФМП, % - 2,5

Активность, ЕД/мг - 1500П