новые серосодержащие производные с амидной связью, способ их получения, их применение в качестве медикаментов и фармацевтические композиции

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на эндотелинпревращающий фермент, содержащая в качестве активного начала соединение формулы (I)



где n является целым числом, равным 0 или 1;

R₁ является фенилом или бифенилом, при необходимости замещенным либо атомом брома или бензилоксирадикалом, либо диоксолом и, при необходимости, атомом галогена;

R₂ является атомом водорода или метилом, замещенным фенилом, фенилтио- или индолилом и, при необходимости, вторым фенилом, причем радикалы фенил, фенилтио- и индолил могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, при необходимости защищенного, алкоксила, линейного или разветвленного, содержащего не более 4 атомов углерода, циано-, карбокси-радикала, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или аминированного, бензилокси-, тиенила, нафтила и фенила, причем последние три радикала могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила при необходимости защищенного, алкоксила, линейного или разветвленного, содержащего не более 4 атомов углерода, циано-, карбокси-радикала, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или аминированного;

А является карбокси-радикалом, свободным, превращенным в соль, этерифицированным или аминированным, тетразолилом, свободным или превращенным в соль, или алкилом, содержащим не более 10 атомов углерода и замещенным радикалом, выбираемым из карбоксирадикала, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или аминированного, радикалов гидроксила, при необходимости защищенного, алкокси-, содержащего не более 4 атомов углерода, фенокси-, фенила, нафтила, тиенила, индолила и пиридила, причем эти радикалы при необходимости замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, при необходимости защищенного, алкоксила, линейного или разветвленного, содержащего не более 4 атомов углерода, циано- и свободного, превращенного в соль, этерифицированного или аминированного карбокси-радикала;

представляют собой возможно асимметрические центры соединений формулы (I),

причем вышеуказанные соединения формулы (I) представлены во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных или диастереоизомерных формах, а также их аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями, за исключением тиорфана.

2. Композиция по п. 1, где в формуле (I) n является целым числом, равным 0 или 1; R₁ является фенилом или бифенилом, при необходимости замещенным либо атомом брома или бензилокси-радикалом, либо диоксолом и, при необходимости, атомом галогена; R₂ является атомом водорода или метилом, замещенным фенилом, фенилтио или индолилом и, при необходимости, вторым фенильным радикалом, причем радикалы фенил, фенилтио и индолил при необходимости замещены радикалом, выбираемым из гидроксила, при необходимости защищенного, алкоксила, линейного или разветвленного, содержащего не более 4 атомов углерода, бензилокси, тиенила, нафтила и фенила, который сам может быть замещен гидроксилом, при необходимости защищенным или алкоксилом, линейным или разветвленным, содержащим не более 4 атомов углерода; А является карбокси-радикалом, свободным, превращенным в соль этерифицированным или аминированным, тетразолилом, свободным или превращенным в соль, или алкилом, содержащим не более 8 атомов углерода и замещенным радикалом, выбираемым из карбокси-радикала, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или аминированного, гидроксила, при необходимости замещенного, алкокси-радикала, содержащего не более 4 атомов углерода, и фенокси-радикала, причем вышеуказанные соединения формулы (I) представлены во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных или диастереоизомерных формах, а также их аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

3. Композиция по п. 1 или 2, где в формуле (I) n= 1; R₁ является фенилом или бифенилом, при необходимости замещенным либо атомом брома или бензилокси-радикалом, либо диоксолом и, при необходимости, атомом галогена; R₂ является атомом водорода или метилом, замещенным либо индолилом, который сам может быть замещен бензилокси-радикалом, либо двумя фенильными радикалами, либо радикалом фенилтио или фенил, который сам может быть замещен тиенилом, нафтилом или фенилом, который сам может быть замещен гидроксилом, при необходимости защищенным, алкокси-радикалом, содержащим не более 4 атомов углерода, или бензилокси-радикалом; А является карбокси-радикалом, свободным, превращенным в соль, этерифицированным или аминированным, или алкилом, содержащим не более 8 атомов углерода и замещенным фенокси-радикалом, причем вышеуказанные соединения формулы (I) представлены во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных или диастереоизомерных формах, а также их аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

4. Композиция по п. 1, где соединением формулы (I) является соединение, выбранное из группы: N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, N-[3-((1,1"-бифенил)-3-ил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (R, S) N-[3-(4-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (R, S) N-[3-((1,1"-бифенил)-4-ил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (S) N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -4-(2-тиенил)-L-Фенилаланин, (S) N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -4-(1-нафтил)-L-Фенилаланин, (S) N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -L-Триптофан, (S) 4-фенил-N-[(2-меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -L-Фенилаланин, (S, S) N-(2-((1,1"-бифенил)-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-ил)-этил)-альфа-(меркаптометил)-бензолпропанамид, (R) и (S) N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -4-(2-тиенил)-L-Фенилаланин (изомеры А и В), N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -7-(фенилметокси)-Триптофан, а также их аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

5. Композиция по любому из пп. 1-4, предназначенная для лечения таких заболеваний, как гипертония, вызванная эндотелином, спазмы сосудов, последствия кровоизлияния в мозг, почечная недостаточность, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, а также при профилактике пост-ангиопластических рестенозов, кардио-склероза и фиброза сосудов.

6. Способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II)



подвергают реакции взаимодействия с соединением формулы (III)

R"₁-CH₂-Hal₁ (III)

где Hal₁ является атомом хлора или иода;

R"₁ имеет значения, определенные в п. 1 для R₁, где возможные реакционноспособные функции при необходимости защищены,

с получением соединения формулы (IV)



где R"₁ имеет вышеуказанное значение, которое вводят в реакцию взаимодействия с метилиодидом с получением соединения формулы (V)



где R"₁ имеет вышеуказанное значение, которое подвергают реакции элиминирования и омыления с получением соединения формулы (VI)



где R"₁ имеет значение, определенное выше для R₁;

которое подвергают реакции взаимодействия с соединением формулы (Xlla)



где W является алкилом или фенилом,

с получением соединения формулы (VII)



где R"₁ и W имеют вышеуказанные значения,

который или подвергают реакции взаимодействия, в присутствии сочетающего агента, с соединением формулы (VIII)



где R"₂ имеет вышеуказанное значение;

А" имеет значение, указанное в п. 1 для А, где возможные реакционноспособные функции при необходимости защищены,

с получением соединения формулы (IX)



где R"₁, R"₂, W и А" имеют вышеуказанные значения,

или подвергают воздействию агента хлорирования с получением хлорида соответствующей кислоты, который вводят в реакцию взаимодействия с соединением вышеописанной формулы (VIII) с получением продукта вышеописанной формулы (IX); полученный продукт формулы (IX) подвергают одной или нескольким следующим ниже реакциям, осуществляемым в любом порядке, для получения продуктов формулы (I) или, при необходимости, одного из его производных: реакции омыления эфирной функции до кислотной; реакции преобразования цианофункции в кислотную или тетразолильную функцию; реакции преобразования алкоксифункции в гидроксифункцию; реакции этерификации, солеобразования или аминирования кислотной функции; реакции высвобождения тиольной группы из радикала



реакции удаления защитных групп, которые могут нести реакционные функции; реакции образования соответствующей соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, полученные таким образом продукты формулы (I) имеют все возможные изомерные, рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы.

7. Способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (X)



где R"₁ имеет вышеуказанное значение, диазотируют в присутствии агента галогенирования с получением соединения формулы (XI)



где R"₁ имеет вышеуказанное значение,

Hal является атомом галогена, которое вводят в реакцию взаимодействия с тиоацетатом формулы (XIIb)



где М является щелочным металлом;

W имеет вышеуказанное значение,

с получением соединения формулы (XIII)



где W и R"₁ имеют вышеуказанные значения,

который вводят в реакцию взаимодействия с продуктом вышеописанной формулы (VIII) с получением соединения формулы (XIV)



где R"₁, R"₂, А" и W имеют вышеуказанные значения,

полученное соединение формулы (XIV) подвергают одной или нескольким следующим ниже реакциям, осуществляемым в любом порядке, для получения продуктов формулы (I) или, при необходимости, одного из его производных: реакции омыления эфирной функции до кислотной; реакции преобразования цианoфункции в кислотную или теразолильную функцию; реакции преобразования алкокси-функции в гидрокси-функцию; реакции этерификации, солеобразования или аминирования кислотной функции; реакции высвобождения тиольной группы из радикала



реакции удаления защитных групп, которые могут нести реакционные функции; реакции образования соответствующей соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями,

полученные таким образом продукты формулы (I) имеют все возможные изомерные, рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы.

8. Соединения: N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, N-[3-((1,1"-бифенил)-3-ил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (R, S) N-[3-(4-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (R, S) N-[3-((1,1"-бифенил)-4-ил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -L-Триптофан, (S) N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -4-(2-тиенил)-L-Фенилаланин, (S) N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -4-(1-нафтил)-L-Фенилаланин, (S) 4-фенил-N-[(2-меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил] -L-Фенилаланин, (S, S) N-(2-((1,1"-бифенил)-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-ил)-этил)-альфа-(меркаптометил)-бензолпропанамид, (R) и (S) N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -4-(2-тиенил)-L-Фенилаланин (изомеры А и В), N-[3-(3-бромфенил)-2-(меркаптометил)-1-оксопропил] -7-(фенилметокси)-Триптофан,

а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями.

9. Применение соединения формулы (I):



где n является целым числом, равным 0 или 1;

R₁ является фенилом;

R₂ является атомом водорода;

А - алкил, содержащий до 10 атомов углерода или карбоксирадикал, свободный или этерифицированный низшим спиртом,

или их солей в качестве ингибитора эндотелинпревращающего фермента.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Тн