способ и композиции для перорального введения таксанов пациентам
Классы МПК: | A61K31/337 содержащие четырехчленные кольца, например таксол A61P35/00 Противоопухолевые средства |
Автор(ы): | БРОУДЕР Самуэл (US), ДАЧИН Кеннет Л. (US), СЕЛИМ Сами (US) |
Патентообладатель(и): | БЕЙКЕР НОРТОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1998-04-22 публикация патента:
27.05.2003 |
Изобретение относится к медицине и может быть использовано при пероральном введении пациентам фармацевтических агентов, которые слабо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Способ представляет собой предотвращение или снижение гиперчувствительности или аллергических реакций у пациента, получающего таксановую терапию, при лечении заболевания, поддающегося лечению таксаном, включающий пероральное совместное введение таксана и агента, усиливающего биодоступность при пероральном введении, без предварительного введения лекарственного средства для предотвращения гиперчувствительности или аллергических реакций, причем таксан достигает у пациента терапевтически активных уровней. Предложенный способ позволяет повысить биодоступность препарата. 52 з.п.ф-лы, 4 ил., 1 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5
Формула изобретения
1. Способ предотвращения или снижения гиперчувствительности или аллергических реакций у пациента, получающего таксановую терапию, при лечении заболевания, поддающегося лечению таксаном, включающий пероральное совместное введение таксана и агента, усиливающего биодоступность при пероральном введении, без предварительного введения лекарственного средства для предотвращения гиперчувствительности или аллергических реакций, причем таксан достигает у пациента терапевтически активных уровней. 2. Способ по п. 1, в котором таксан выбирают из группы, состоящей из паклитаксела, его фармацевтически приемлемых солей, аналогов, производных и пролекарств. 3. Способ по п. 1, в котором таксаном является аналог паклитаксела. 4. Способ по п. 3, в котором аналогом паклитаксела является доцетаксел. 5. Способ по п. 1, в котором усиливающий агент вводится или а) примерно 0,5-72 ч до, в) менее чем 0,5 ч до, вместе или менее чем через 0,5 ч после или с) примерно 0,5-72 ч до и еще раз менее чем 0,5 ч до, вместе или менее чем через 0,5 ч после введения таксана. 6. Способ по п. 1, в котором пациентом является человек. 7. Способ по п. 1, в котором таксан и усиливающий агент вводят в виде отдельных пероральных лекарственных форм. 8. Способ по п. 1, в котором таксан и усиливающий агент вводят вместе в виде комбинированной пероральной лекарственной формы. 9. Способ по п. 1 или 5, в котором таксаном является паклитаксел. 10. Способ по п. 9, в котором усиливающим агентом является циклоспорин А. 11. Способ по п. 10, в котором циклоспорин А вводят в количестве от 0,1 до 20 мг/кг веса тела больного. 12. Способ по п. 11, в котором паклитаксел и циклоспорин А вводят перорально вместе один раз в неделю. 13. Способ по п. 12, в котором паклитаксел вводят раздельной дозой. 14. Способ по п. 1 или 5, в котором таксаном является доцетаксел. 15. Способ по п. 14, в котором усиливающим агентом является циклоспорин А. 16. Способ по п. 15, в котором циклоспорин А вводят в количестве от 0,1 до 20 мг/кг веса тела пациента. 17. Способ по п. 1, в котором одну или более доз таксана вводят после разовой дозы усиливающего агента. 18. Способ по п. 1, в котором пациенту вводят таксан в количестве примерно 20-1000 мг/м2 площади поверхности тела пациента. 19. Способ по п. 1, в котором пациенту вводят таксан в количестве примерно 50-500 мг/м2 площади поверхности тела пациента. 20. Способ по п. 1, в котором таксан включает около 2-30 мг/кг веса тела пациента паклитаксела. 21. Способ по п. 1, в котором таксан включает около 2-6 мг/кг веса тела паклитаксела. 22. Способ по п. 1, в котором пациенту вводят усиливающий агент в количестве примерно от 0,1 до 20 мг/кг веса тела больного. 23. Способ по п. 1, в котором таксан и усиливающий агент или оба вводят в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблеток, твердых желатиновых капсул, каплет, желатиновых капсул, мягких желатиновых капсул, пилюль, лепешек, порошков, микроизмельченных частиц, систем для осмотической доставки, жидких растворов, суспензий и эликсиров. 24. Способ по п. 1, в котором вводимым таксаном является паклитаксел в виде препаративной формы, дополнительно включающей полиэтоксилированное касторовое масло, спирт или полиоксиэтилированный сорбитанмоноолеат. 25. Способ по п. 1, в котором болезненное состояние выбирают из группы, состоящей из рака, опухоли, злокачественных образований, бесконтрольной тканевой или клеточной пролиферации вторичной к повреждению тканей или воспалительному заболеванию. 26. Способ по п. 1, в котором заболевание выбирают из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы, метастазов в печени, раковых заболеваний мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта, саркомы Капоши, поликистозного заболевания почек и малярии. 27. Способ по п. 1, в котором заболевание выбирают из группы, состоящей из рака желудочно-кишечного тракта и рака легких. 28. Способ по п. 1, в котором заболеванием является рак. 29. Способ по п. 28, в котором таксаном является паклитаксел и агентом, усиливающим биодоступность, является циклоспорин А. 30. Способ по п. 29, в котором пациенту перорально вводят примерно от 0,1 до 20 мг/кг циклоспорина А. 31. Способ по п. 30, в котором паклитаксел и циклоспорин А вводят перорально вместе примерно один раз в неделю. 32. Способ по п. 31, в котором паклитаксел вводят разделенной дозой. 33. Способ по п. 28, в котором таксаном является доцетаксел. 34. Способ по п. 33, в котором агентом, усиливающим биодоступность, является циклоспорин А. 35. Способ по п. 34, в котором пациенту перорально вводят примерно от 0,1 до 20 мг/кг циклоспорина А. 36. Способ по п. 1, в котором заболеванием является рак легкого. 37. Способ по п. 36, в котором таксаном является паклитаксел и агентом, усиливающим биодоступность, является циклоспорин А. 38. Способ по п. 37, в котором пациенту перорально вводят примерно от 0,1 до 20 мг/кг циклоспорина А. 39. Способ по п. 38, в котором паклитаксел и циклоспорин А вводят вместе перорально примерно один раз в неделю. 40. Способ по п. 39, в котором паклитаксел вводят раздельной дозой. 41. Способ по п. 36, в котором таксаном является доцетаксел. 42. Способ по п. 41, в котором агентом, усиливающим биодоступность, является циклоспорин А. 43. Способ по п. 42, в котором пациенту перорально вводят примерно от 0,1 до 20 мг/кг циклоспорина А. 44. Способ по п. 1, в котором заболеванием является рак желудочно-кишечного тракта. 45. Способ по п. 44, в котором таксаном является паклитаксел и агентом, усиливающим биодоступность, является циклоспорин А. 46. Способ по п. 45, в котором пациенту перорально вводят примерно от 0,1 до 20 мг/кг циклоспорина А. 47. Способ по п. 46, в котором паклитаксел и циклоспорин А вводят пациенту перорально вместе примерно один раз в неделю. 48. Способ по п. 47, в котором паклитаксел вводят раздельной дозой. 49. Способ по п. 44, в котором таксаном является паклитаксел. 50. Способ по п. 49, в котором агентом, усиливающим биодоступность, является циклоспорин А. 51. Способ по п. 50, в котором пациенту перорально вводят примерно от 0,1 до 20 мг/кг циклоспорина А. 52. Способ по любому из пп. 27, 29, 34, 37, 42, 45 и 50, в котором пациентом является человек. 53. Способ по п. 1, в котором агент, усиливающий биодоступность, выбирают из группы, состоящей из циклоспорина от А до Z, (Ме-Ilе-4)-циклоспорина, дигидроциклоспорина А, дигидроциклоспорина С и ацетилциклоспорина А.Описание изобретения к патенту
Предпосылки создания изобретенияИзобретение относится к способам и композициям для перорального введения пациентам фармацевтических агентов, которые слабо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта, и к способам лечения больных путем перорального введения подобных агентов. Основной аспект настоящего изобретения относится к способам и композициям для перорального введения пациентам паклитакселя и родственных таксанов. Многие полезные фармакологически активные соединения не могут эффективно вводиться перорально пациентам из-за их слабой или неустойчивой системной абсорбции из желудочно-кишечного тракта. Таким образом все эти фармакологические агенты обычно применяются внутривенным путем, требуя врачебного вмешательства или участия другого профессионального медицинского работника, создавая значительные неудобства и возможную местную травму и даже требуя введения в условиях клиники с применением хирургического вмешательства в случае некоторых инфузий типа IV. Один из важных классов цитотоксических агентов, которые в норме при пероральном введении человеку не являются биодоступными, представляет собой таксаны, которые включают паклитаксель, его производные и аналоги. Паклитаксель (обычно обозначаемый Bristol-Myers Squibb Oncology Division как TAXOL
![способ и композиции для перорального введения таксанов пациентам, патент № 2205005](/images/patents/265/2205005/174.gif)
![способ и композиции для перорального введения таксанов пациентам, патент № 2205005](/images/patents/265/2205005/174.gif)
циклоспорины, включая циклоспорины от А до Z, но в частности циклоспорин А (циклоспорин), циклоспорин F, циклоспорин D, дигидроциклоспорин А, дигидроциклоспорин С, ацетилциклоспорин А, РSС-833, SDZ-NIM 8111 (оба от Sandoz Pharmaceutical Corp.). 1 SDZ-NIM 811 представляет собой (Me-Ilе-4)-циклоспорин, противовирусный неиммуносупрессивный циклоспорин. Структура циклоспоринов A-Z описана в таблице . Класс перорально применяемых целевых терапевтических агентов, пероральная абсорбция которых повышается с помощью усиливающих агентов, включает, не ограничиваясь ими, следующие:
паклитаксель, другие таксаны, доцетаксель и производные и пролекарства всех вышеперечисленных, в частности 2"-МРМ соли и другие соли 2"-метилпиридиния. Циклоспорины представляют собой неполярные циклические олигопептиды (некоторые из которых обладают иммуносупрессивной активностью), продуцируемые родом Topycladium, включая, например, Topycladium inflatum Cams (ранее обозначавшийся как Trichoderma polysporum), Topycladium terricola и другие fungi imperfecti (несовершенные грибы). Основной компонент, циклоспорин А, (циклоспорин или СsА) определен наряду с несколькими другими меньшими метаболитами, например циклоспорины от В до Z, некоторые из которых проявляют значительно меньшую иммуносупрессивную активность, чем циклоспорин А. Также получен ряд синтетических и полусинтетических аналогов. Смотри в целом Jegorov et al., Phytochemistry, 38: 403-407 (1995). Настоящее изобретение охватывает природные, полусинтетические и синтетические аналоги циклоспоринов. Циклоспорины представляют из себя нейтральные, липофильные, циклические ундекапептиды с молекулярным весом около 1200. Они применяются перорально или внутривенно как иммуносупрессанты преимущественно при трансплантации органов и при некоторых других состояниях. Циклоспорины, в частности циклоспорин (циклоспорин А), являются известными ингибиторами Р-гликопротеинового поточного насоса и других транспортных насосов, а также определенных Р-450 расщепляющих ферментов, но к настоящему времени не разработано никаких эффективных режимов для применения этого свойства клинически с точки зрения клинической и коммерческой пригодности или одобрения регулирующими органами. Одно из удивительных открытий изобретения состоит в том, что иммуносупрессия, наблюдаемая при применении некоторых циклоспоринов, не является обязательно связанной с улучшением пероральной биодоступности терапевтических агентов. Так циклоспорин F усиливает пероральную биодоступность паклитакселя, даже несмотря та то, что в соответствии с данными литературы, он не проявляет иммуносупрессивной активности. Stewart et al., Transplantation Proceedings, 20: (Supp.3) 989-992 (1988); Granelli-Piperno et al., Transplantation, 46: 53S-60S (1988). Другое возможное объяснение наблюдаемой повышенной биодоступности паклитакселя состоит в том, что может существовать взаимодействие на уровне ферментов лекарственного метаболизма для циклоспорина и паклитакселя. Известно, что оба агента сильно метаболизируются цитохромной Р-450 системой (например Р-450 3А), которая сконцентрирована в печени, а также в тонкой кишке. Возможно, что циклоспорин, который применяется первым, может подавлять эти ферменты таким образом, что паклитаксель, являющийся неполярным и липофильным, может абсорбироваться. В отсутствие этого местного ингибирования паклитаксель метаболизировался бы в более полярный метаболит, который не проникал бы через клетки слизистой оболочки. Когда целевой агент применяется внутривенно, теоретическое ингибирование кишечного метаболизма целевого агента может иметь небольшой эффект или его отсутствие в повышении системного уровня в крови. Более того, так как первичный эффект усиливающего агента по пероральной абсорбции может быть местным эффектом в просвете кишки, дозы, являющиеся субтерапевтическими (например, с точки зрения иммуносупрессии) должны быть эффективными в достижении желаемого эффекта. Это является важным соображением в случае таких усиливающих агентов, как циклоспорин, который обладает сильной иммуносупрессивной активностью, и могут существовать проблемы с токсичностью при применении в высоких дозах. Огромное клиническое значение имеет наше наблюдение, что не являющийся иммуносупрессивным циклоспорин, такой как циклоспорин F, может все же функционировать как пероральный усилитель. Важно отметить, что в то время как мы выдвигаем гипотезу о механизме действия, лежащем в основе нашего изобретения, мы не знаем точно механизма(ов), ответственного(ых) за это удивительное, обсужденное здесь открытие; это не мешает квалифицированному специалисту применять описанное изобретение на практике. Возможно, что ни один из предполагаемых механизмов, ни некоторые из них, ни все они, не играют роли в экспериментально или клинически подтвержденном усилении оральной биодоступности таксанов, в частности паклитакселя. Уровень доз усиливающего агента для совместного
применения с агентом-мишенью в соответствии с изобретением составляет от около 0,1 до около 20 мг/кг веса тела больного. Под "совместным введением" усиливающего агента понимается введение в значительной степени одновременно с агентом-мишенью (или менее чем за 0,5 часа до, или менее чем через 0,5 часа после, или вместе), от около 0,5 до около 72 часов до применения целевого агента, или двух, то есть с одной или большим количеством доз того же самого или разных усиливающих агентов, данных по крайней мере за 0,5 часа до, и одной дозы, данной в значительной степени одновременно с (или вместе, или немедленно до или после) целевого агента. Кроме того, в "совместное введение" входит введение более чем одной дозы целевого агента в течение 72 часов после приема дозы усиливающего агента, другими словами, усиливающий агент(ы) не нуждается в повторном приеме до или с каждым следующим приемом целевого агента, но может применяться периодически в течение курса лечения. Диапазон доз для перорального введения таксана, как целевого агента, варьируется в зависимости от соединения, основываясь на его терапевтическом индексе, требованиях болезненного состояния, которое лечится, состояния больного и так далее. Способ изобретения делает возможным применять паклитаксель и другие таксаны перорально в дозе от около 20 мг/м2 до около 1000 мг/м2 (основываясь на площади поверхности тела больного) или около 20-30 мг/кг (основываясь на весе тела больного) как за один раз, так и разделяя дневную дозу на 2-3 приема, поддерживая уровень паклитакселя в плазме человека на уровне 50-500 нг/мл в течение длительного периода времени (например, 8-12 часов), после каждого перорального приема дозы. Эти уровни являются по меньшей мере сопоставимыми с теми, которые достигались с помощью 96-часовой IV инфузионной таксоловой терапии (которая вызывает у пациента большое неудобство, дискомфорт, потерю времени, возможность инфицирования и т.д.). Более того, такой плазменный уровень паклитакселя более чем достаточен для обеспечения желаемой фармакологической активности целевого лекарства, например, для ингибирования тубулинового расщепления (которое происходит при уровне около 0,1 мкм или около 85 нг/мл) и для ингибирования изопренилирования белка (которое происходит при уровне около 0,03 мкм или около 25 нг/мл), которое прямо связано с их противоопухолевыми эффектами путем ингибирования онкогенных факторов и других передающих сигнал белков, которые играют центральную роль в регулировании клеточного роста. Предпочтительные дозированные количества для перорального введения паклитакселя и других таксанов, применяемых в соответствии с изобретением, составляют около 50-200 мг/м2 или 2-6 мг/кг. В некоторых случаях может быть удобно назначать больному более высокие начальные дозы целевого агента для достижения пика уровня в крови с последующим применением более низких продерживающих доз. Два или большее количество различных усиливающих агентов и/или два или большее количество различных целевых агентов могут применяться вместе, альтернативно или чередуясь во всех различных аспектах способа данного изобретения. Настоящее изобретение также касается способов лечения больных людей, страдающих раком, опухолями, саркомой Капоши, злокачественной, бесконтрольной тканевой или клеточной пролиферацией, вторичной по отношению к повреждению ткани, и любыми другими заболеваниями, на которые можно воздействовать с помощью паклитакселя, таксанов, доцетакселя и/или пролекарства и производных перечисленных выше агентов, таких как паклитаксель 2"-МРН и доцетаксель 2"-МРМ с применением пероральных дозированных форм, содержащих один или большее количество этих агентов. Среди видов карцином, которые можно лечить особенно эффективно с помощью перорально вводимого паклитакселя, доцетакселя, других таксанов и их пролекарств и производных, можно назвать гепатоцеллюлярную карциному, метастазы в печени, раковые заболевания желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, простаты и легкого и саркому Капоши. Примерами нераковых заболеваний, которые можно эффективно лечить этими активными агентами, применяемыми перорально в соответствии с настоящим изобретением, являются вторичная бесконтрольная тканевая или клеточная пролиферация после повреждений ткани, поликистозное заболевание почек, воспалительные заболевания (например, артрит) и малярия, включая хлорохин- и пириметаминустойчивых малярийных паразитов (Pouvelle et a1., J. Clin. Invest, 44: 413-417, 1994). Противоопухолевые агенты, которые до настоящего времени назначаются больному человеку только парентерально, могут теперь вводиться человеку в соответствии с настоящим изобретением пероральным путем с соответствующей биодоступностью для обеспечения фармакологически активной концентрации в крови, что будет особенно эффективно в лечении больных с первичными опухолями и метастазами. Активные ингредиенты будут проходить через кишечную стенку в результате предварительного и/или одновременного применения циклоспориновых усилителей и будут быстро попадать в портальную циркуляцию, обеспечивая более высокий уровень начальной концентрации химиотерапевтических агентов в печени (выше местной концентрации, которой обычно достигают при применении IV инфузионной терапии), чем в общей системной циркуляции или в большинстве других органов в первый и седьмой дни. Более того, следует отметить, что более высокие уровни паклитакселя в печени после перорального применения могут вызвать повышение уровня в плазме вследствие высокого первого проходящего эффекта печени. Способ изобретения, состоящий в выборочном получении высокой концентрации в крови противоопухолевых агентов, является особенно полезным в лечении рака печени (например, гепатоцеллюлярной карциномы и метастазов в печени), раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта (например, ободочной кишки, прямой кишки), раковых заболеваний легкого. Плазменный уровень активных целевых агентов, вводимых перорально с соответствующими усиливающими агентами, как предлагается в настоящем изобретении, является замечательным и удивительно подобным тому, который наблюдался при введении по типу IV. Ряд исследований на экспериментальных животных показал, что неизменное состояние плазменных уровней паклитакселя достигается путем перорального применения одновременно с CsA к третьему дню по графику. Уровни агента-мишени, достигшие устойчивого состояния, сравнимы с таковыми, полученными у больных при 96-часовой инфузии паклитакселя по IV типу. 27% скорость ответа обнаружена у больных с недостатком таксана с метастатическим раком грудной железы, который лечили длительным 96-часовым введением каждые три недели (Seidman et al., J. Clin. Oncol., 14: 1877, 1996). Полагают, что подобный результат можно получить при использовании способов лечения настоящего изобретения, не вызывая дискомфорта, неудобства и риска, сопутствующих пролонгированной инфузии по типу IV. Данные, отраженные на фиг. 1-4, являются особенно заслуживающими внимания. Как обсуждено более подробно в приведенных ниже примерах, данные, отраженные на фиг. 1, были получены при изучении применения паклитакселя на крысах, но данные, отраженные на фиг. 2 и 3, отражают действительные уровни концентрации паклитакселя по прошествии времени в плазме двух пациентов, которые получили паклитаксель перорально в соответствии с настоящим изобретением, то есть путем одновременного перорального введения циклоспоринового усиливающего агента. Данные, полученные на человеке, замечательны не только потому, что они впервые отражают, насколько обнаружено в литературе, что паклитаксель назначался перорально человеку, нуждающемуся в лечении паклитакселем, но также потому, что терапевтические уровни концентрации в плазме достигались и поддерживались в течение примерно 24 часов; конечно, уровни лекарственного средства, наблюдаемые в плазме пациентов, были сравнимы с уровнями, полученными при введении по типу IV, и применяемые способы не вызвали серьезных местных или системных побочных эффектов. Кроме данных исследования на животных (крысах), приведенных ниже в примерах и отраженных на фиг. 1 и 4, мы проводили обширную серию исследований на крысах, когда паклитаксель и другие таксаны применялись перорально вместе с циклоспорином А и другими усиливающими биодоступность циклоспоринами С, D, F и G, и результаты этих исследований были сообщены и проиллюстрированы в одновременно рассматриваемой родительской заявке, серийный номер 08/733142. Кроме того, эффект от перорального введения таксанов, в особенности паклитакселя, животным одновременно с пероральным применением циклоспоринов был сопоставим в родительской заявке с применением того же самого агента-мишени самого по себе, при введении по типу IV или пероральным путем, и применением вместе с целевым лекарством других возможных, но менее эффективных агентов, усиливающих биодоступность. Раскрытие и экспериментальные примеры заявки серийного номера 08/733142 включены здесь в виде ссылки. В настоящее время продемонстрировано, что у крыс фармакокинетический профиль паклитакселя, введенного одновременно с пероральным циклоспорином А, вполне сопоставим с профилем пациентов, получающих препараты таким же образом. Действительно, фиг. 4 отражает наложение одинаковых графиков кривых плазменной концентрации паклитакселя спустя 24 часа после перорального совместного приема двух доз усилителя (циклоспорина А) с интервалом 1 час, принятых отдельно от перорального паклитакселя, принятого после второй дозы усилителя, причем названные данные получены в результате 24-часового исследования на крысах, отраженного на фиг. 1, и исследования на больных людях, отраженного на фиг. 2 и 3. Можно наблюдать, что три кривые на графике фиг. 4 (одна для крыс и две для человека) имеют очень похожую конфигурацию, показывая, что результаты, полученные на людях, подтверждаются результатами исследования на животных. Рассматриваемая заявка не уменьшает и не умаляет важности и уместности данных, полученных на крысах. Крысы представляют собой общепринятую модель для изучения фармакокинетики и профиля абсорбции химиотерапевтических агентов. Однако из-за известных межвидовых различий никакой клинический или медицинский работник не сможет назначить человеку паклитаксель или другие таксаны перорально с уверенностью, основанной только на данных животных без каких-либо клинических экспериментов на человеке. Мы имеем, в противоположность общепринятой технике, точный и действительно подтвержденный способ, по которому таксаны могут безопасно и эффективно применяться человеком перорально. С врачебной точки зрения данное изобретение представляет собой значительное улучшение по отношению к предшествующему уровню техники и показывает, что фармакологические свойства таксана, такого как паклитаксель, могут быть использованы в клинической практике без непременного использования внутривенного катетера и времени, затраченного в больнице или химиотерапевтической клинике, без сопутствующих затрат, неудобств и риска инфицирования больного и даже без проведения премедикации для исключения гиперчувствительности или аллергических реакций и без возможных неблагоприятных эффектов от самой премедикации. Пероральные дозированные формы целевых агентов, чья биодоступность повышается путем совместного введения с усиливающими агентами, могут представлять собой формы общепринятых таблеток, капсул (мягкогелевые или твердогелевые), капельки, гелевые капельки, пилюли, жидкости (например, растворы, суспензии и эликсиры), порошки, пастилки, размельченные частицы или системы осмотической доставки и другие пероральные дозированные формы, известные в фармацевтической технике. Жидкие препаративные формы могут включать, например, паклитаксель или другой таксан в носителе, включающем CREMOPHOR EL или другое полиэтоксилированное касторовое масло, спирт и/или моноолеат полиоксиэтилированного сорбитана (например, TWEEN
![способ и композиции для перорального введения таксанов пациентам, патент № 2205005](/images/patents/265/2205005/174.gif)
Шесть (6) здоровых крыс Sprague Dawley, все весом от 225 до 215 грамм и в возрасте приблизительно от шести до восьми недель получали одну пероральную дозу паклитакселя в размере 9 мг/кг. Образцы крови собирали из хвостовой вены каждой крысы через 0,5, 1, 2, 3, 4 и 6 часов после приема паклитакселя. Индивидуальные образцы центрифугировали и отделяли сыворотку. Для каждого интервала времени шесть образцов смешивали, получая один характерный образец. Все образцы анализировали на неизменный паклитаксель с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии с низким разрешением количества в 50 пг/мл. Эти результаты исследования графически иллюстрируются на нижней кривой фиг. 1, которая показывает, что биодоступность примененного перорально паклитакселя в сыворотке составляет менее 1%. ПРИМЕР 2
Десять (10) здоровых крыс Sprague Dawley с такими же характеристиками, как в исследовании, описанном в примере 1, получали 5 мг/кг перорального циклоспорина А с последующим получением спустя 1 час еще одной дозы а 5 мг/кг циклоспорина А и 9 мг/кг перорального паклитакселя. Образцы крови собирали из хвостовой вены каждой крысы через 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа после приема паклитакселя. После соответствующей обработки образцов и создания одного общего образца для группы плазму из каждого образца исследовали на неизмененный паклитаксель. Результаты этого исследования графически проиллюстрированы на верхней кривой фиг. 1. Можно наблюдать, что уровни паклитакселя в плазме в этой группе животных в течение первых шести часов в несколько раз выше, чем у крыс примера 1, которые получали только паклитаксель, что уровни, соответствующие или выше терапевтических уровней "мишени", поддерживались в течение восьми (8) часов после приема и что значительный плазменный уровень поддерживался в течение 24 часов. ПРИМЕР 3
71-летний мужчина, страдающий раком простаты в течение 3 лет, согласился получать перорально паклитаксель и усилитель в виде циклоспорина А. Площадь поверхности его тела составляла 2,04 квадратных метра, его вес составлял приблизительно 84 килограмма. После голодания в течение ночи он получил 2 пероральные дозы циклоспорина A (Sandimmune 5 мг/кг) по отдельности с промежутком в один час. Немедленно после второй дозы больной выпил дозу паклитакселя на основе раствора Cremophor/спирт, содержащего 180 мг растворенной в 120 мл 5% декстрозы в воде, то есть 2,0 мг/кг веса тела или около 90 мг/м2 площади тела. Стандартная премедикация, которая обычно проводится при кратковременной инфузии таксанов, не проводилась. После выпивания раствора больной отмечал, что вкус был неприятный. Он отмечал слегка жидкий стул в течение нескольких часов. Он также сообщал о некотором покраснении через несколько часов после приема, которое может быть связано с временным прекращением приема противогипертензивных препаратов. Дальнейшее клиническое течение без особенностей. Образцы плазмы, полученные с частыми интервалами после приема паклитакселя исследовались с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Результаты уровня плазмы спустя некоторое время показаны на фиг. 2. Пик был достигнут примерно через 4 часа после приема и уровень около 0,07 мкмолей был достигнут в период от одного до пяти часов. Уровни, сопоставимые с таковыми у больных раком молочной железы, получающими 96-часовую внутривенную инфузию паклитакселя (0,05 микромолей) присутствуют в течение 10-12 часов (Seidman et al., J. Clin. Oncol., 14:1877, 1996). ПРИМЕР 4
75-летний пожилой мужчина, страдающий раком простаты в течение нескольких лет, получил пероральную дозу паклитакселя и циклоспорина А. Площадь поверхности его тела составляла 1,82 квадратных метра,и вес тела составлял приблизительно 72 кг. После голодания в течение ночи он получил циклоспорин А в таком же режиме (Sandimmune 5 мг/кг) и перорально паклитаксель (180 мг), как больной в примере 1, что эквивалентно 2,5 мг/кг или 100 мг/м2 паклитакселя у этого больного. И на этот раз стандартная премедикация, которая применяется при кратковременной инфузии таксанов, не проводилась. После выпивания раствора больной отметил, что вкус его неприятный. Он отмечал несколько жидкий стул в течение нескольких часов. После приема также наблюдалось умеренное падение кровяного давления, которое могло быть связано со вторичной вазовагальной реакцией вследствие его голодания и забора крови. Для предосторожности больной получал около 100 мл физраствора внутривенно. После завтрака он почувствовал себя значительно лучше, и дальнейшее клиническое течение без особенностей. Образцы плазмы были получены через небольшие интервалы после приема паклитакселя и исследовались с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Результаты плазменного уровня показаны на фиг. 3. Пик составлял почти 0,3 мкмоля и появлялся на 4 часу после приема. Уровни выше 0,07 мкмоля достигались в интервале времени от одного до десяти часов. Уровни, сопоставимые с таковыми у больных раком молочной железы, получающих 96-часовую внутривенную инфузию паклитакселя, присутствуют в течение примерно 12-15 часов. Как отмечалось прежде, фиг. 4 представляет соединение уровней концентрации паклитакселя, определенных по истечении некоторого времени у крыс (верхняя кривая на фиг. 1) и у человека (кривые на фиг. 2 и 3), получавших паклитаксель перорально после двух доз перорального циклоспорина с интервалом в один час в соответствии с настоящим изобретением. Можно наблюдать, что уровни концентрации, достигнутые у человека, не только прежде всего подтверждают эффективность настоящего изобретения в создании биодоступности паклитакселя при пероральном применении, но они превышают уровни концентрации, достигнутые на модели крыс. Эти результаты неожиданны и удивительны, и пока мы не продемонстрировали клиническую эффективность данного способа на человеке, нельзя было их предсказать, основываясь на каких-либо данных предшествующего уровня техники, касающихся циклоспорина или других возможных усиливающих агентов или касающихся паклитакселя, его производных, аналогов, пролекарств или других таксанов. Таким образом показано, что предлагаемый способ осуществляет различные цели изобретения и хорошо приспосабливается к условиям практического использования. Понятно, что все обсужденные здесь аспекты могут рассматриваться в качестве иллюстрации, а не в смысле ограничения, так как на основе вышеприведенного изобретения возможны различные воплощения, а также могут быть внесены различные изменения в приведенные выше воплощения. Заявленное в качестве нового и желательного для защиты в письмах - патенте приведено в следующей формуле изобретения.
Класс A61K31/337 содержащие четырехчленные кольца, например таксол
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства