фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, которая включает соль или эфир клиндамицина, основу, являющуюся комбинацией липофильного компонента и органического кислородсодержащего соединения, и эмульгатор, отличающаяся тем, что содержит в качестве липофильного компонента основы растительное масло, в качестве органического кислородсодержащего соединения многоатомный спирт и дополнительно содержит бензоат натрия при следующем соотношении ингредиентов, маc. %:

Соль или эфир клиндамицина - 0,2-10,0

Бензоат натрия - 1,0-8,0

Масло растительное - 5,0-15,0

Эмульгатор - 3,0-15,0

Многоатомный спирт - Остальное

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве эфира клиндамицина клиндамицина фосфат.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит в качестве растительного масла соевое, оливковое или касторовое масло или их смесь.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что она содержит в качестве многоатомного спирта пропиленгликоль и/или полиэтиленоксиды.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что она выполнена в форме крема.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции, которая может быть использована для лечения заболеваний кожи и слизистой оболочки (бактериальные вагинозы, гнойные воспалительные заболевания кожи, акне и др.).

Антибиотик группы линкозамидов - клиндамицин обладает широким спектром терапевтического действия [Машковский М. Д. Лекарственные средства, т. 2, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с. 277]. Высокая активность клиндамицина в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов обусловили широкое использование этого препарата для лечения различных инфекционных заболеваний, в том числе бактериальных вагинозов, которыми страдают до 20% женщин европейских стран, США, России, а также гнойных кожных инфекций и акне. Как правило, клиндамицин входит в состав лекарственной формы в виде производного - соли, например гидрохлорида клиндамицина или пролекарства, например эфира фосфорной кислоты (клиндамицина фосфат).

Известны различные фармацевтические составы на основе клиндамицина или его производных, выполненные в виде мягких лекарственных форм (гелей, кремов). Так, в патенте США 4621075, 1986, приведена фармацевтическая композиция в виде геля для наружного применения, содержащая следующие ингредиенты, мас. %:

Клиндамицина фосфат - 1,0

Цинка ацетат (безводный) - 0,5

Диизопропилсебацинат - 28,5

Этанол - 70,5

Фармацевтическая композиция для лечения акне в виде крема, включающая в качестве действующего вещества клиндамицин или его производное, описана в патенте США 3969516, 1974. В качестве вспомогательных веществ она содержит 2-пирролидон или его N-алкилзамещенное, предпочтительно N-метил-2-пирролидон, и другие целевые добавки. Например, мас.%:

Клиндамицин - 1,0

N-метил-2-пирролидон - 20,0

Стеариновая кислота - 20,0

Минеральное масло - 2,0

Оксипропилметилцеллюлоза (метоцел 90 HG:100) - 0,2

Раствор сорбитола - 19,4

Эмульгатор (твин 60, arlacel 60) - 7,0

Вода - До 100,0

В качестве целевых добавок препарат также может включать стеариловый спирт, спермацет, сорбитанмоноолеат, полисорбат 80, цитрат натрия и ароматизатор.

Однако описанные композиции мало пригодны для вагинального применения из-за обезвоживающего действия на слизистые оболочки. Кроме того, недостатком последнего состава является присутствие минерального масла, проявляющего аллергизирующий и сенсибилизирующий эффект.

В основу изобретения поставлена задача разработки оптимального сочетания вспомогательных веществ для антибактериальной фармацевтической композиции в виде мягкой лекарственной формы, которая сохраняла бы высокий уровень терапевтической активности с одновременным уменьшением побочных эффектов.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является то, что новый фармацевтический состав при сохранении антибактериальной активности не обладает аллергическим и сенсибилизирующим действием и не проявляет обезвоживающего эффекта на слизистых оболочках.

Это достигается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция, включающая соль или эфир клиндамицина, основу, являющуюся комбинацией липофильного компонента и органического кислородсодержащего соединения, и эмульгатор, содержит в качестве липофильного компонента основы растительное масло, в качестве органического кислородсодержащего соединения многоатомный спирт и дополнительно содержит бензоат натрия при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Соль или эфир клиндамицина - 0,2-10,0

Бензоат натрия - 1,0-8,0

Масло растительное - 5,0-15,0

Эмульгатор - 3,0-15,0

Многоатомный спирт - Остальное

Новая фармацевтическая композиция включает в качестве липофильного компонента основы растительные масла - соевое, оливковое, касторовое, кокосовое, косточковое, кукурузное или аналогичные растительные масла или смесь указанных масел, благодаря чему лекарственное средство не вызывает аллергизирующего и сенсибилизирующего действия и не проявляет обезвоживающего эффекта. Предпочтительными видами растительного масла являются соевое, оливковое или касторовое масло.

Введение в композицию бензоата натрия дает возможность создать оптимальное значение рН состава (4,5-6,5), что дополнительно способствует устранению местнораздражающего и аллергизирующего действия. Кроме того, бензоат натрия выполняет в новом составе функцию консерванта.

В качестве действующего вещества композиция включает фармацевтически приемлемую соль клиндамицина, например гидрохлорид, или эфир клиндамицина, предпочтительно клиндамицина фосфат (химическое название - (2S-транс)-метил-7-хлор-6,7,8-тридезокси-6-[[(1-метил-4-пропил-2-пирролидинил) карбонил] -амино]-1-тио-L-трео--D-галакто- октопиранозида 2-дигидро-фосфат).

В качестве кислородсодержащего органического соединения, являющегося гидрофильным компонентом основы, применяются многоатомные спирты, такие как пропиленгликоль, глицерин, макроголи, в частности полиэтиленоксиды общей формулы Н(O-СН₂-СН₂)_nОН, предпочтительно полиэтиленоксиды со средней молекулярной массой 375-6000, более предпочтительно со средней молекулярной массой 1000-4000, или смеси этих соединений.

Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает соответствие качества композиции требованиям ГФ XI.

Заявляемая композиция может быть получена известными методами, используемыми для приготовления мягких лекарственных форм, например добавлением производного клиндамицина и бензоата натрия к предварительно приготовленной эмульсии растительного масла, спирта и эмульгатора, или гомогенизированием смеси производного клиндамицина и спирта с остальными ингредиентами. Однако приведенные способы не являются исчерпывающими и даны только в качестве примеров.

В качестве эмульгатора могут быть использованы поверхностно-активные вещества ионогенного или неионогенного типов, как высокомолекулярные спирты, их оксиалкильные производные, натриевые соли сульфоэфиров этих спиртов, полисорбаты, глицериды, твины, спены, жиросахара или смеси поверхностно-активных веществ.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, однородности, микробиологической чистоте и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 2 лет.

Биологические испытания заявляемой композиции проводили на нелинейных белых крысах-самках со средней массой 2062 г. Исследуемый состав вводили группам животных по 12 особей в каждой интравагинально один раз в день в течение 2-х недель в дозах 9,8 (терапевтическая) и 29,4 мг/кг по действующему веществу. По результатам эксперимента у подопытных животных не выявлено аллергическое и раздражающее действие на слизистую оболочку влагалища. Изучение фармакологического действия новой композиции показало наличие у нее антибактериальной активности (в отношении Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Gardnerella vaginalis и др.) аналогичной активности препарата сравнения - 2% крема клиндамицина фосфата. Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. таблицу).

Пример 1. Смесь клиндамицина фосфата (2,0 г) и части пропиленгликоля (40,0 г) добавляют к эмульсии, полученной из 10 г соевого масла, 15,0 г эмульгатора, 28,0 г пропиленгликоля и 5,0 г бензоата натрия и перемешивают при нагревании до однородного состояния, после чего охлаждают.

Полученный крем удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство (по внешнему виду, однородности, микробиологической чистоте и другим показателям).

Примеры 2, 3 выполняют аналогично, с тем отличием, что в примере 2 применяют клиндамицина гидрохлорид и оливковое масло и в качестве многоатомного спирта смесь пропиленгликоля и полиэтиленоксида с молекулярной массой 1000, а в примере 3 - касторовое масло и в качестве многоатомного спирта смесь пропиленгликоля и полиэтиленоксида с молекулярной массой 1500, и бензоат натрия вводят в композицию совместно с действующим веществом. Полученные композиции удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Результаты изготовления композиций представлены в таблице.