производные тиоамидов, способ их получения и фармкомпозиция на их основе

Формула изобретения

1. Производные тиоамидов формулы (I)



где Х обозначает группу -СО₂Н или -CONHOH;

Y и Z независимо обозначают серу или кислород, при этом, по меньшей мере, один является серой;

R₁ обозначает водород, гидрокси, (C₁-C₆) алкил, (С₂-С₆) алкенил;

R₂ обозначает (С₁-С₂₄)алкил, фенил(C₁-C₆) алкил или фенил или фенил (С₀-С₆ алкил) О-(C₁-C₆) алкил, каждый из которых может быть независимо замещен (C₁-C₆)алкилом, (С₁-C₆)алкокси, галогеном;

R₃ обозначает определяющую боковую цепь природной -аминокислоты, в которой любые функциональные группы могут быть защищены, (C₁-C₆)алкил, который необязательно может быть замещен, или циклоаклил (C₁-C₆) алкил;

R₄ обозначает водород, (C₁-C₆)алкил, фенил (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный фенил или группу формулы -(Q-O)_n-Q, где Q обозначает (C₁-C₆) алкил, где n обозначает целое число >1, и не сплошная линейная последовательность атомов в группе R₄ составляет >12; любая из вышеуказанных алкильных или алкенильных групп является линейной или разветвленной;

или его соли, гидраты или сольваты или диастереоизомеры, или смесь стереоизомеров.

2. Диастереоизомер соединения по п.1 в чистой форме или смесь стереоизомеров соединения по п.1.

3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₁ обозначает водород, гидроксил, аллил или пропил.

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₂ обозначает изобутил, фенилпропил, (4-хлорфенил)пропил, (4-метилфенокси) этил или (C₆-C₁₆)алкил.

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₃ обозначает бензил, трет-бутил, циклогексилметил, 4-метоксибензил, индолметил, изобутил или изопропил.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₄ обозначает метил, фенилпропил, 2-(2-метоксиэтокси)этил, 2-(2-метоксиэтоксиметокси)этил или 2-(этоксиэтоксиметокси)этил.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₁ обозначает водород, гидроксил, аллил или пропил; R₂ обозначает изобутил, фенилпропил, (4-хлорфенил)пропил, (4-метилфенокси)этил или (C₆-C₁₆)алкил; R₃ обозначает бензил, трет-бутил, циклогексилметил, 4-метоксибензил, индолметил, изобутил или изопропил; R₄ обозначает метил, фенилпропил, 2-(2-метоксиэтокси)этил, 2-(2-метоксиэтоксиметокси)этил или 2-(этоксиэтоксиметокси)этил.

8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое выбирают из группы, включающей

a) N⁴-Гидрокси-2(R)-фенилэтил-N¹-[1(S)-(3-фенилпропилтиокарбамоил)-2-фенилэтил]сукцинамид,

b) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(3-фенилпропилтиокарбамоил)-2-фенилэтил]сукцинамид,

c) N⁴-Гидрокси-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-фенилэтил] сукцинамид,

d) N⁴-Гидрокси-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-фенилэтил] -2(R)-фенилпропил]сукцинамид,

e) N⁴-Гидрокси-3(R)-фенилпропил-N¹-[1(S)-(3-фенилпропилтиокарбамоил)-2-фенилэтил]сукцинамид,

f) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-фенилпропил-N¹-[1(S)-(3-фенилпропилтиокарбамоил)-2-циклогексилэтил]сукцинамид,

g) N⁴-Гидpoкcи-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-циклогексилэтил]-2(R)-фенилпропилсукцинамид,

h) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изoбyтил-N¹-тиoнo-N¹-[1(S)-(метилкарбамоил)-2-фенилэтил]сукцинамид,

i) 3(S), N⁴-Дигидрокси-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-циклогексилэтил]сукцинамид

j) 3(S), N⁴-Дигидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-фенилэтил]сукцинамид,

k) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(3-фенилпропилтиокарбамоил)-2-циклогексилэтил]сукцинамид,

l) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(3-метилтиокарбамоил)-2-циклогексилэтил]сукцинамид,

m)N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(3-метилтиокарбамоил)-2-(1Н-индол-3-ил)этил]сукцинамид,

n) N⁴-Гидpoкcи-N¹-{ 1(S)-[2-(2-метоксиэтоксиметокси)этилтиокарбамоил]-2-фенилэтил}-2(R)-фенилпропилсукцинамид,

о) 3(S), N⁴-Дигидрокси-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2,2-диметилпропил]сукцинамид,

р) 3(S)-Аллил-N⁴-гидрокси-2(R)-изoбyтил-N¹-{ l(S)-[2-(2-метоксиэтокси)этилтиокарбамоил]-2,2-диметилпропил}сукцинамид,

q) 3(S)-Аллил-N⁴-гидрокси-2(R)-изобутил-N¹-{ 1(S)-[2-(2-метоксиэтокси)этилтиокарбамоил]-2-(4-метоксифенил)этил}сукцинамид,

r) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-метилпропил] -3(3)-пропилсукцинамид,

s) N⁴-Гидpoкcи-2(R)-изобутил-N¹-(1(S)-{ 2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси] этилтиокарбамоил}-3-метилбутил)-3(S)-пропилсукцинамид,

t) 2(R)-Додецил-N⁴-гидрокси-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-3-метилбутил] сукцинамид,

u) 2(R)-Додецил-N⁴-гидрокси-N¹-[1(S)-(фенилэтилтиокарбамоил)-2-метилбутил]сукцинамид,

v) 2(R)-Гексадецил-N⁴-гидрокси-N¹-[1(S)-(фенилтиокарбамоил)этил]сукцинамид,

w) 2(R)-Гeкcaдeцил-N⁴-гидpoкcи-N^l-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2,2-диметилпропил]сукцинамид,

х) 3(S), N⁴-Дигидpoкcи-2-N¹-{1(S)-[2-(2-метоксиэтокси)этилтиокарбамоил] -2-(4-метоксифенил)этил}-2(R-)фенилпропилсукцинамид,

y) 3(S), N⁴-Дигидрокси-N¹-{1(S)-[2-(2-метоксиэтоксиметокси)этилтиокарбамоил]-2-метилпропил}-2(R)-фенилпропилсукцинамид,

z) N⁴-Гидрокси-2(R)-(4-хлорфенил)пропил-N¹(S)-[2-(2-метоксиэтокси)этилтиокарбамоил]-2-(4-метоксифенил)этил}сукцинамид,

аа) N⁴-Гидрокси-2(R)-(4-хлорфенил)пропил-N¹-(1(S)-{ 2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этилтиокарбамоил}-3-метилбутил)сукцинамид,

bb) N⁴-Гидрокси-2(R)-(4-хлорфенил)пропил-N¹-{ 1(S)-[2-(2-метоксиэтоксиметокси) этилтиокарбамоил]-2-метилпропил}сукцинамид,

cc)N⁴-Гидрокси-2(R)-(4-хлорфенил)пропил-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-(1H-индол-3-ил)этил]сукцинамид,

dd) N⁴-Гидрокси-N¹-{1(S)-[2-(2-метоксиэтоксиметокси)этилтиокарбамоил]-2-метилпропил}-2(R)-(4-метилфенокси)этил}сукцинамид,

ее) N⁴-Гидрокси-N¹-(1(S)-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этилтиокарбамоил} -(4-метоксифенил)этил)-2(R)-(4-метилфенокси)этилсукцинамид,

ff) N⁴-Гидpoкcи-N¹-[1(S)-(метилтиокарбамоил)-2-(1H-индол-3-ил)этил] -2(R)-(4-метилфенокси)этилсукцинамид,

диастереоизомер любого из указанных соединений, смесь стереоизомеров любых указанных соединений и фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанных соединений.

9. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что кислоту общей формулы (II):



подвергают взаимодействию с гидроксиламином, O-защищенным гидроксиламином или N,O-дизащищенным гидроксиламином, причем кислота формулы (II) возможно защищена в указанной реакции, с последующим удалением любых защитных групп из образовавшейся части гидроксамовой кислоты и из любых защищенных заместителей в R₁, R₂, R₃ и R₄.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении металлопротеиназ матрикса, включающая эффективное количество активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединения по пп.1-8.

11. Фармацевтическая композиция по п.10 в стандартной лекарственной форме, содержащая от 0,07 мг до 1 г одного или более соединений по пп.1-8 в качестве активного ингредиента.

12. Фармацевтическая композиция по п.10 в стандартной лекарственной форме, содержащая от 0,5 до 500 мг одного или более соединений по пп.1-8 в качестве активного ингредиента.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т5