способ лечения метаболического синдрома

Формула изобретения

1. Способ лечения метаболического синдрома, включающий введение каптоприла, отличающийся тем, что это введение сочетают с приемом минеральной воды "Джемухская 1-Т".

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что каптоприл вводят в уменьшенной суточной дозе.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и касается использования питьевых минеральных вод в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента каптоприла для терапии метаболического синдрома, включающего инсулинрезистентность, повышение уровня в крови липопротеидов низкой плотности и глюкозы, нарушение толерантности к углеводам, снижение уровня липопротеидов высокой плотности и повышение артериального давления. По мнению ведущих исследователей мира, именно метаболический синдром является основой для развития атеросклероза, ишемической и гипертонической болезни, сахарного диабета и ожирения. По этой причине поиск средств, способных влиять на основные патогенетические звенья синдрома нарушения метаболизма, является наиболее актуальной проблемой современной медицины. Своевременная коррекция звеньев метаболического синдрома может дать возможность профилактики этих грозных заболеваний современного человека, являющихся главной причиной его преждевременной смертности.

В традиционной кардиологии принято деление атеросклероза на две фазы развития. Первая фаза - атерогенная, когда идет рост атероматозной бляшки (приблизительно 40 лет). В эту фазу болезнь, как правило, течет бессимптомно, лишь иногда проявляясь признаками невыраженной ишемии миокарда. Вторая фаза - тромбогенная с наличием зрелой бляшки, включающей эфиры холестерина, при этом она может иметь два пути своего развития - либо медленно расти и постепенно закрывать просвет сосуда, либо (при отрыве) вызывать острый тромбоз с последующим инфарктом миокарда или инсультом (Р.С. Карпов, В.А. Дудко, Атеросклероз. Патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение. STT: Томск, 1998).

И в том, и в другом случае лечение требуется проводить длительно с корректировкой диеты, физической активности, применением фармакологических препаратов, а иногда - и хирургических методов воздействия, однако, как подчеркивает академик Ю. М. Лопухин (О науке, творчестве и здоровье. Знание: М., 1991), без особых надежд на большую перспективу.

В настоящее время медикаментозные средства продолжают оставаться основным методом лечения метаболического синдрома. Однако далеко не секрет, что применение медикаментов достаточно дорого и, кроме того, сколько-нибудь заметный эффект наблюдается только при условии их постоянного приема. Такое положение требует разработки новых лечебных программ для терапии метаболического синдрома с помощью сочетанного использования медикаментозных и немедикаментозных средств. Это обусловлено тем, что в настоящее время уже стало ясно - реакции восстановления активируются одновременно с началом действия патогенных факторов, а физические факторы (например, питьевые минеральные воды) способны существенно активировать эти реакции восстановления (Н.Д. Полушина, В.К. Фролков, Л.А. Ботвинева. Превентивная курортология. Пятигорск, 1997).

Признание того, что существуют доклинические стадии атеросклероза, может дать возможность "отодвинуть" развитие этой патологии на более поздние сроки. В монографии Е.И. Соколова "Сахарный диабет и атеросклероз" (М., Наука, 1996) приводятся мнения исследователей о том, что в патогенезе атеросклероза первичны гормональные нарушения и изменения метаболизма.

Следовательно, есть все основания к рекомендации использования различных превентивных мер на этих доклинических стадиях. Это заключение могло бы носить только декларативный характер, однако у нас к этому есть основания, которые были получены при анализе результатов применения питьевой минеральной воды "Джемухская 1-Т" и каптоприла в эксперименте и клинике.

В качестве прототипа выбран препарат каптоприл. Ген-каптоприл - конкурентный ингибитор ангиотензин-конвертируемого фермента, превращающего ангиотензин-1 в антиотензин-2. Оказывает тормозное действие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, что приводит к снижению содержания в крови ангиотензина и альдостерона. Изготовитель - Genpharm TNC. Toronto, Canada (Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. Издание шестое, - Астрафармсервис. 2000, с. Б-217). Помимо этого, у каптоприла выявлена способность повышать чувствительность периферических тканей к инсулину и снижать активность перекисного окисления липидов (Я. Гминьски, М. Сташич. Антиатеросклеротическое действие гипотензивных лекарственных веществ. //Новости фармации и медицины. Polfa. 5-6.1997. - С.66-77).

Однако лечение этим методом терапии не лишен существенных недостатков, из которых главным является тот факт, что после приема каптоприла уже на 9-11-е сутки лечения в крови начинает нарастать уровень специфических антител к нему. При этом максимум приходится на 28-30-е сутки (О.В. Илюхин, М. Б. Стаценко, А.Т. Яковлев, Ю.М. Лопатин. Уровень специфических антител к каптоприлу и терапевтическая активность препарата в процессе лечения больных артериальной гипертонией //Кардиология, - 2001. - 9. - C.60-61). Это, в свою очередь, требует увеличения дозы препарата для достижения необходимого терапевтического эффекта и, следовательно, увеличение стоимости лечения, с одной стороны, и возможности аллергизации организма, с другой.

Нами показано, что в качестве альтернативы может быть сочетанное применение каптоприла и питьевой минеральной воды (MB) минераловодского источника "Джемухский 1-Т", при котором терапевтический эффект наблюдается даже при минимальной дозе фармпрепарата. Это обусловлено тем, что MB обладают сходным механизмом действия - снижают уровень альдостерона в крови и повышают чувствительность тканей к инсулину (Н.Д. Полушина, В.К. Фролков, Л.А. Ботвинева. Превентивная курортология. Пятигорск, 1997).

Сущность изобретения состоит в том, что питьевую минеральную воду назначают в качестве средства, повышающего терапевтический эффект каптоприла при метаболическом синдроме. Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. Курс питьевого лечения составляет 12-14 дней. Животные получают минеральную воду в дозе 1,5-2 мл на 100 г массы тела.

Минеральную воду в сочетании с каптоприлом назначают после моделирования экспериментального атеросклероза (назначение 140-150 мг мерказолила на 1 животное в течение 2-х недель на фоне обогащенной жирами и углеводами диете), результатом чего является достижение коррекции большинства нарушений в гормональном и метаболическом статусе.

К этому выводу мы пришли на основании результатов проведенных исследований.

Отмечено, что у животных, получивших курс сочетанного приема минеральной воды и каптоприла, отмечается более значительное снижение уровня альдостерона (в 2,2 раза) и трийодтиронина (на 57,2%), достоверное повышение содержания АКТГ и кортизола. Показательно, что только в случае сочетанного приема MB и каптоприла снизился в 2 раза индекс атерогенности. Повышенный уровень в крови глюкозы также заметно снижался (хотя и не достиг исходных значений).

Аналогичной этому была и динамика ферментов - АлТ и АсТ. После почти двухкратного повышения содержания их в крови при модели атеросклероза сочетанный прием MB с каптоприлом в различных дозировках приводил к нормализации показателей (табл.1 и 2).

Принципиально важным является тот факт, что характер и степень благоприятных сдвигов при сочетанием применении MB и каптоприла в различных дозах (12,5 и 25 мг) была практически одинаковой. Так, было одинаковым как повышение уровня в крови инсулина, кортизола, АКТГ и тироксина, так и снижение содержания альдостерона, холестерина, индекса атерогенности, глюкозы, АлТ и АсТ, креатинфосфокиназы.

Более того, при меньшей дозе препарата можно было даже говорить о некотором ее преимуществе. Более значительным в этом случае было снижение в крови прежде резко повышенного уровня трийодтиронина - при дозе в 12,5 мг оно было больше на 19,3%, а также индекса атерогенности (при меньшей дозе его снижение было на 21,5% больше) и холестерина крови (на 20%).

Таким образом, не только нет необходимости применения двойных дозировок каптоприла, но это даже нежелательно.

Не вызывает сомнений, что выявленный синергизм в действии MB "Джемухская 1-Т" и каптоприла дает возможность, во-первых, уменьшения дозы лекарства и, следовательно, уменьшения затрат на лечение больных, но и, во-вторых, возможность уменьшения побочных эффектов медикаментозной терапии.

Клиническая апробация метода сочетанного приема MB и каптоприла проводилась на 16 больных - мужчин в возрасте от 45 до 60 лет, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС) в течение 2-15 лет. Больные были разделены на 2 группы (по 8 человек в каждой), идентичные по возрасту, длительности заболевания и функциональному классу стенокардии.

Больные 1-й (основной) группы дополнительно к комплексу фармпрепаратов (каптоприл в дозе 75 мг в сутки, кардигет - 20-40 мг в сутки, предуктал - 1 табл. 3 раза в сутки и аспирин 25 мг на ночь) получали прием MB "Джемухская 1-Т" в дозе 3 мл на 1 кг массы тела пациента 3 раза день за 30-45 мин до еды. Курс лечения составил 21-22 дня. Больные 2-й (контрольной) группы MB не получали, их лечение включало только прием фармпрепаратов в тех дозировках, что и у больных основной группы.

Прием MB все больные переносили хорошо. В первые 2-3 дня у них наблюдалось увеличение диуреза до 2-3 л в сутки, затем он восстанавливался до исходных величин. Никаких других изменений самочувствия не наблюдалось.

У всех 8 больных основной группы были изучены эффекты однократного приема MB на показатели ЭКГ, артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений до и после курса лечения в стационаре.

Анализ материала показал, что до курса лечения однократный прием MB "Джемухская 1-Т" оказывал влияние на некоторые показатели ЭКГ (табл. 3). Мы не смогли отметить сколько-нибудь значимых изменений в систолическом и диастолическом артериальном давлении, в частоте сердечных сокращений. Основные изменения касались величины зубца Т электрокардиограммы.

В большинстве случаев можно было отметить увеличение величины зубца Т и уменьшение выраженности депрессии сегмента ST, причем это наблюдалось, как правило, к 30-й минуте. Так, величина зубца Т существенно увеличивалась уже и к 5-й минуте (в 2-3 раза), но из-за величины ошибки среднеарифметической этот подъем был статистически недостоверен. На 30-ю минуту различие было уже статистически достоверным, но ошибка все еще была высока, что свидетельствует о большом разбросе показателей.

Но не только это повлияло на величину ошибки средней арифметической величины зубца Т. У некоторых больных наблюдалась двуфазность действия - на 5-ю и на 15-ю минуты прием MB способствовал увеличению депрессии сегмента ST и величины отрицательного зубца Т. На 30-ю минуту это менялось прямо противоположными эффектами - менее выраженной становилась депрессия сегмента ST, отмечался прирост величины зубца Т.

Пример 1

В качестве примера приводим данные больного А.С. Белянского - 45 лет, поступившего в кардиологическое отделение Центральной больницы 5 МПС РФ (г. Минводы) 5 июня 2001 г. с диагнозом острый нижний трансмуральный инфаркт миокарда. Изучение динамики показателей ЭКГ у больных на фоне фармтерапии показало, что на 5-ю минуту после приема 250 мл MB во II-м стандартном отведении депрессия сегмента ST составила 5 мм, зубца Т - 10 мм. Однако на 15-ю и 30-ю минуты наблюдался прирост как ST-сегмента, так и зубца Т (соответственно на 15-20 и 25-27 мм).

После проведенного лечения с сочетанным приемом фармпрепаратов и MB однократный прием минеральной воды уже не приводил к таким изменениям показателей ЭКГ, как до лечения (табл. 4). Наблюдалась менее выраженная динамика показателей сегмента ST и зубца Т, что можно объяснить феноменом десентизации - уменьшением чувствительности на ставшее привычным раздражение. Этот феномен описан в исследованиях Ф.З. Меерсона, М.Г. Пшенниковой (Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988) и Н.Д. Полушиной (Гормональные механизмы первичной профилактики гастродуоденальных язв при действии питьевых минеральных вод: Автореф.....дисс. докт. мед. наук, Пятигорск, 1993). В то же время после курса лечения очевиден прирост базального уровня зубца Т, хотя и в этом случае ошибка среднеарифметической все еще велика.

После курса лечения в стационаре наблюдалась положительная динамика данных артериального давления, зубца Т ЭКГ, а также некоторых гормональных и иммунных показателей у больных основной группы (с приемом MB) и контрольной групп (табл. 4). Так, уровень артериального систолического давления у больных с сочетанным приемом MB и фармпрепаратов снижался статистически достоверно, тогда как у больных из группы контроля (без приема MB) снижение АД было несущественным.

Отмечено также, что дополнительное применение MB оказывает угнетающее действие на выработку интерлейкина-6 (более чем в 3 раза). Известно, что этот интерлейкин, синтезирующийся Т- и В-клетками иммунной системы, а также макрофагами, обладает способностью стимулировать образование иммуноглобулинов различных классов и белков острой фазы. Вдвое снижался и уровень интерлейкина-8 с его провоспалительными эффектами (Д.К. Новиков, В.И. Новикова. 1996. "Оценка иммунного статуса". Москва-Витебск; 1996. Г. Лолор, Т. Фишер, Д. Адельман. "Клиническая иммунология и аллергология". Пер. с англ. - Практика, Москва, 2000). Можно предположить, что у больных ишемической болезнью сердца по мере стихания активности процесса снижается и выработка этого интерлейкина, наиболее выраженная именно у больных, получавших курс минеральной воды "Джемухская 1-Т".

Получен еще один весьма примечательный факт. Выявлено, что у больных ИБС существенно (почти в 2 раза) в крови снижен базальный уровень гормона серотонина -1,80,032 против 5-6 нг/мл по нормативам. В наших исследованиях у 5 здоровых волонтеров его содержание в крови составило 3,90,15 нг/мл, что вдвое больше, чем у больных. В свете данных литературы, серотонин играет весьма важную роль в стресслимитирующей системе, ограничивающей выраженность патологической стресс-реакции (М. Г. Пшенникова, 1987. Роль опиоидных пептидов в реакции организма на стресс //Патолог. физиология и эксперим. терапия. - 1987. - вып. 3. - С.85-89). Кроме того, по данным В.А. Переверзева, А.И. Кубарко, А.И Балаклеевского, Н.И. Губкиной (Роль серотонина и гистамина в повышении устойчивости организма к некоторым экстремальным воздействиям. Физиол. журн. - 1992. - Том 78, 6. - С. 48-52), этот гормон имеет прямое отношение к органной и организменной резистентности.

По этой причине снижение уровня серотонина в крови больных ИБС может играть патогенетически важную роль. Это мнение дополнительно подтверждается фактом статистически достоверного повышения уровня гормона после лечения в стационаре, что отмечалось на фоне улучшения состояния больных, снижения у них уровня артериального давления, положительной динамики ЭКГ-данных.

Из данных табл. 4 можно определить и общую результативность лечения. Из 8 больных ИБС с дополнительным приемом MB с оценкой "улучшение" выписано 6 человек, тогда как в группе контроля - 4 человека. Очевидно, что при небольшом числе наблюдений, как в наших исследованиях, это не носит достоверно значимого заключения. Однако следует обратить также внимание на то, что из числа больных без приема MB 2 человека выписались из стационара с заключением о незначительном улучшении, а 1 человек и с оценкой "без перемен".

Таким образом, полученные экспериментальные и клинические данные дают основание сделать вывод о преимуществе сочетанного применения MB "Джемухская 1-Т" и каптоприла для восстановительной терапии метаболического синдрома.