производные 1,4,2,5-диоксадиазина
Классы МПК: | C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C12N9/88 лиаза (4) |
Автор(ы): | Пирогов С.В., Коц А.Я., Мельникова С.Ф., Постников А.Б., Бетин В.Л., Шмальгаузен Е.В., Хропов Ю.В., Муронец В.И., Целинский И.В., Буларгина Т.В. |
Патентообладатель(и): | Биологический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова |
Приоритеты: |
подача заявки:
2001-12-24 публикация патента:
20.09.2003 |
Изобретение относится к новым химическим соединениям, в частности к производным 1,4,2,5-диоксадиазина общей формулы I, где R обозначает формулу II и R1 обозначает N3 или NO2. Описываемые производные 1,4,2,5-диоксадиазина являются активаторами растворимой формы гуанилатциклазы. Технический результат - создание новых активаторов растворимой формы гуанилатциклазы. 1 з. п.ф-лы, 1 табл. ![производные 1,4,2,5-диоксадиазина, патент № 2212409](/images/patents/258/2212409/2212409-1t.gif)
Рисунок 1
![производные 1,4,2,5-диоксадиазина, патент № 2212409](/images/patents/258/2212409/2212409-1t.gif)
![производные 1,4,2,5-диоксадиазина, патент № 2212409](/images/patents/258/2212409/2212409-2t.gif)
Формула изобретения
1. Производные 1,4,2,5-диоксадиазина общей формулы I![производные 1,4,2,5-диоксадиазина, патент № 2212409](/images/patents/258/2212409/2212409-10t.gif)
где R обозначает
![производные 1,4,2,5-диоксадиазина, патент № 2212409](/images/patents/258/2212409/2212409-11t.gif)
R1 обозначает N3 или NO2. 2. Производные 1,4,2,5-диоксадиазина по п. 1 как активаторы растворимой формы гуанилатциклазы.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новым химическим соединениям - производным 1,4,2,5-диоксадиазина общей формулы I:![производные 1,4,2,5-диоксадиазина, патент № 2212409](/images/patents/258/2212409/2212409-5t.gif)
где R =
![производные 1,4,2,5-диоксадиазина, патент № 2212409](/images/patents/258/2212409/2212409-6t.gif)
R1 = N2 или NO2. Предпочтительно указанные соединения являются активаторами растворимой формы гуанилатциклазы (рГЦ). Данное изобретение может быть использовано в биохимии и физиологии. Гуанилатциклаза /КФ 4.6.1.2; гуанозин-5"-трифосфат-пирофосфатлиаза (циклизующая)/ является ферментом, катализирующим биосинтез гуанозин-3", 5"-циклофосфата (цГМФ) - вторичного мессенджера, выполняющего роль универсального регулятора внутриклеточного метаболизма (F. Murad "Regulation of cytosolic guanylyl cyclase by nitric oxide: The NO-cGMP signal transduction system" Adv. Pharmacol., 1994, v.26, p. 19-33). ГЦ существует в двух формах - мембранной и растворимой. В настоящее время установлено, что рГЦ играет ключевую роль в регуляции таких физиологических процессов, как сокращение и расслабление гладких мышц кровеносных сосудов и агрегация тромбоцитов. Показано, что некоторые низкомолекулярные соединения, являющиеся активаторами рГЦ, независимо от цГМФ также могут влиять и на активность ряда других ферментных систем. Одним из таких биохимических объектов является глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназа /никотинамидаденин-динуклеотид(НАД)-зависимая/ (ГАФД) (КФ 1.2.1.12), катализирующая окислительное фосфорилирование 3-фосфоглицеринового альдегида. В частности, оксид азота и его доноры, стимулирующие рГЦ, способны снижать активность ГАФД (напр., S. Dimmeler, F. Lottspeich, B. Brune "Nitric oxide causes ADP-ribosylation and inhibition of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase" J. Biol. Chem. 1992, v. 267, 24, p. 16771-16774; B. Brune, E.G. Lapetina "Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase: a target for nitric oxide signaling" Adv. Pharmacol. 1995, v. 34, p. 351-360). Создание соединений, обладающих повышенной специфичностью действия по отношению к рГЦ, представляет значительный интерес с точки зрения селективной регуляции цГМФ-зависимых физиологических процессов. Известен 4-нитрохинолин-1-оксид формулы II:
![производные 1,4,2,5-диоксадиазина, патент № 2212409](/images/patents/258/2212409/2212409-7t.gif)
оказывающий активирующее действие на рГЦ (Craven, P.A., De Rubertis, F. R, "Inhibition by retinol and butylated hydroxyanisol of carcinogen-mediated increases in guanylate cyclase activity and guanosine 3",5"-monophosphate accumulation" Cancer Res., 1977, v.37, p.4083-4097). Данное соединение обладает мутагенными свойствами. Селективность его активирующего действия на рГЦ не исследовалась (в частности, влияние на активность ГАФД не изучено). Известны различные 3,4-дизамещенные фуроксаны (1,2,5-оксадиазол-2-оксиды) общей формулы III:
![производные 1,4,2,5-диоксадиазина, патент № 2212409](/images/patents/258/2212409/2212409-8t.gif)
где R1 и R2 - метил, фенил, фенилсульфонильная, нитрильная, метокси-, нитро- или аминогруппа, генерирующие оксид азота и активирующие рГЦ (R. Ferioli, G.C. Folco et al. "A new class of furoxan derivatives as NO-donors: mechanism of action and biological activity" Brit. J. Pharmacol. 1995, v. 144, 3, p. 816-820). Специфичность влияния данных производных фуроксана на активность рГЦ не исследовалась. Известен 3,6-бис(4-аминофуразан-3-ил)-1,4,2,5-диоксадиазин вышеуказанной формулы I в качестве продукта химического синтеза (В.Г. Андрианов, В.Г. Семенихина, А. В. Еремеев "Галогенангидриды 4-аминофуразан-3-карбогидроксимовой кислоты" Химия гетероцикл. соед., 1992, 5, с. 687-691). Биохимические, физиологические и фармакологические свойства данного соединения не изучены. Наиболее близким к соединениям настоящего изобретения по структуре и свойствам является 4,7-диметил-1,2,5-оксадиазоло[3,4-d] пиридазин-5,6-триоксид (ДОПТО) формулы IV:
![производные 1,4,2,5-диоксадиазина, патент № 2212409](/images/patents/258/2212409/2212409-9t.gif)
содержащий в составе молекулы 1,2,5-оксадиазольный цикл и шестичленный гетероциклический фрагмент. ДОПТО является специфическим регулятором активности нуклеотид-зависимых ферментов, в частности, он активирует рГЦ и ингибирует ГАФД (патент РФ 2130490, C 12 N 9/88, 9/99, 1997 г.). Несмотря на высокую степень активации рГЦ под действием ДОПТО, данное соединение являлось также эффективным ингибитором ГАФД. Целью изобретения является создание новых гетероциклических активаторов растворимой формы гуанилатциклазы, обладающих улучшенными биохимическими свойствами, в частности, более выраженным и селективным активирующим действием на рГЦ. Указанная цель достигается новыми производными 1,4,2,5-диоксадиазина вышеуказанной формулы I, где R имеет приведенные значения, активирующими рГЦ. 3,6-Бис(4-нитрофуразан-3-ил)-1,4,2,5-диоксадиазин был синтезирован способом, основанным на известной реакции окисления аминофуразанов до соответствующих нитропроизводных (напр., T.S. Novicova, T.M. Mel"nikova et al. "An effective method for the oxidation of aminofurazans to nitrofurazans" Mendeleev Commun. , 1994, p. 138-140) и заключающимся в обработке 3,6-бис(4-аминофуразан-3-ил)-1,4,2,5-диоксадиазина трифторнадуксусной кислотой при температуре 15-18oС. 3,6-Бис(4-азидофуразан-3-ил)-1,4,2,5-диоксадиазин был получен способом, основанным на известной реакции диазотирования аминофуразанов с помощью растворов нитрита натрия в серной кислоте и обработкой промежуточных солей нитрозония азидами щелочных металлов (О.А. Ракитин, О.А. Залесова и др. Изв. РАН, сер. хим., 1993, N11, с. 1949-1954) и заключающимся во взаимодействии 3,6-бис(4-аминофуразан-3-ил)-1,4,2,5-диоксадиазина с раствором нитрита натрия в серной кислоте при температуре 10-12oС с последующим разбавлением реакционной смеси фосфорной кислотой и добавлением водного раствора азида натрия. Исходный 3,6-бис(4-аминофуразан-3-ил)-1,4,2,5-диоксадиазин был получен известным способом, основанным на реакции направленной димеризации нитрилоксидов и заключающимся во взаимодействии хлорангидрида (4-аминофуразан-3-ил)гидроксамовой кислоты с триэтиламином в инертном органическом растворителе (ацетонитриле) при температуре 0-5oС (В.Г. Андрианов, В.Г. Семенихина, А.В. Еремеев "Галогенангидриды 4-аминофуразан-3-карбогидроксимовой кислоты". Химия гетероцикл. соед., 1992, 5, с. 687-691). Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. 3,6-Бис(4-нитрофуразан-3-ил)-1,4,2,5-диоксадиазин (1). К раствору трифторнадуксусной кислоты, приготовленному осторожным добавлением 3,4 мл (0,24 моль) трифторуксусного ангидрида к 5,4 мл (0,2 моль) 90% перекиси водорода при охлаждении ледяной водой, при интенсивном перемешивании небольшими порциями прибавляют 1,26 г (0,005 моль) 3,6-бис(4-аминофуразан-3-ил)-1,4,2,5-диоксадиазина в течение 30 мин, поддерживая температуру 15-18oС с помощью ледяной бани (при этом наблюдают сильную экзотермическую реакцию, которая может наступить после некоторого индукционного периода). После этого реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре до исчезновения исходного амина (контроль по ТСХ) и выливают в холодную воду. Выпавший твердый продукт отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции промывных вод и высушивают на воздухе. После двукратной перекристаллизации из дихлорэтана получают 0,75 г целевого продукта (выход 20%). Т.пл. 101-102oС. ИК спектр (KBr),
![производные 1,4,2,5-диоксадиазина, патент № 2212409](/images/patents/258/2212271/957.gif)
![производные 1,4,2,5-диоксадиазина, патент № 2212409](/images/patents/258/2212030/948.gif)
![производные 1,4,2,5-диоксадиазина, патент № 2212409](/images/patents/258/2212030/948.gif)
![производные 1,4,2,5-диоксадиазина, патент № 2212409](/images/patents/258/2212005/945.gif)
![производные 1,4,2,5-диоксадиазина, патент № 2212409](/images/patents/258/2212005/945.gif)
Класс C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца