лиганды меланокортиновых рецепторов
| Классы МПК: | C07K7/64 циклические пептиды, содержащие только нормальные пептидные связи C07K14/68 меланоцит стимулирующие гормоны (МИГ) A61K38/12 циклические пептиды A61K38/34 меланоцитостимулирующий гормон (MSH), например альфа- или бетамеланотропин A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения |
| Автор(ы): | МАЗУР Адам Веслав (US), ВАНГ Фенг (US), ШЕЛДОН Расселл Джеймс (US), ЭБЕТИНО Фрэнк Хэл (US) |
| Патентообладатель(и): | ДЗЕ ПРОКТЕР ЭНД ГЭМБЛ КОМПАНИ (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2000-03-21 публикация патента:
27.09.2003 |
Изобретение относится к новым циклическим пептидам общей формулы 1
где В - мостиковая группа; Е=Н, галоген, -NO2, -NR8R8" или OR13, R8 и R8" каждый независимо представляет водород или метил; R13 представляет водород или метил; Х - заместители на фенильном кольце, выбранные из водорода, галогена, -NО2 или -OR8; Z - один или более заместителей на фенильном кольце, выбранных независимо из водорода, галогена, -OR9 или две группы Z могут быть взяты вместе с образованием сконденсированного арильного кольца; R9 - водород или метил; D -
замещенный или незамещенный имидазолил; R2, R3, R4 и R5 каждый представляет собой водород, метил, или любые два радикала из R2, R3, R4 и R5 могут соединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; р = 1 - 3; и к фармацевтической композиции, обладающей селективностью в отношении рецепторов МС-3 и/или МС-4 по сравнению с другими меланокартиновыми рецепторами. 4 с. и 9 з.п. ф-лы.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108
где В - мостиковая группа; Е=Н, галоген, -NO2, -NR8R8" или OR13, R8 и R8" каждый независимо представляет водород или метил; R13 представляет водород или метил; Х - заместители на фенильном кольце, выбранные из водорода, галогена, -NО2 или -OR8; Z - один или более заместителей на фенильном кольце, выбранных независимо из водорода, галогена, -OR9 или две группы Z могут быть взяты вместе с образованием сконденсированного арильного кольца; R9 - водород или метил; D -
замещенный или незамещенный имидазолил; R2, R3, R4 и R5 каждый представляет собой водород, метил, или любые два радикала из R2, R3, R4 и R5 могут соединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; р = 1 - 3; и к фармацевтической композиции, обладающей селективностью в отношении рецепторов МС-3 и/или МС-4 по сравнению с другими меланокартиновыми рецепторами. 4 с. и 9 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Циклический пептидный аналог, имеющий формулу (I) (см. графическую часть),в которой (В) представляет мостиковую группу, выбранную из (i) - (viii) (см. графическую часть). Е представляет водород, галоген, -NO2, -NR8R8" или -OR13; R8 и R8" каждый независимо представляет водород или метил; R13 представляет водород или метил;
Х представляет заместители на фенильном кольце, где каждый из заместителей выбран независимо из водорода, галогена, -NO2 или -OR8; каждый R8 представляет водород или метил;
Z представляет один или более заместителей на фенильном кольце, выбранных независимо из водорода, галогена, -OR9, или две группы Z могут быть взяты вместе с образованием сконденсированного арильного кольца;
R9 представляет водород или метил;
D выбран из
ii) замещенный или незамещенный имидазолил;
R2, R3, R4 и R5 каждый представляют водород, метил, или любые два радикала из R2, R3, R4 и R5 могут соединяться с образованием гетероцикло-алкильного или гетероарильного кольца;
р = 1 - 3. 2. Соединение по п. 1, имеющее следующую стереохимическую формулу (см. графическую часть). 3. Соединение по п. 2, в котором В представляет собой группу, имеющую следующую стереохимическую формулу (i) - (viii) (см. графическую часть). 4. Соединение по п. 1, где Е и X, взятые вместе, образуют арильную группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2,5-дигидроксифенила, 3-аминофенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-йодфенила, 4-метилфенила, 2-бромфенила, 3-йодфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила и 3-метоксифенила. 5. Соединение по п. 1, где Z имеет такое значение, при котором образуется арильная группа, выбранная из группы, состоящей из фенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2,5-дигидроксифенила, 3-аминофенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-йодфенила, 4-метилфенила, 2-бромфенила, 3-йодфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила и 3-метоксифенила. 6. Соединение по п. 1, где две группы Z, взятые вместе, образуют сконденсированное арильное кольцо. 7. Соединение по п. 1, где D имеет формулу
в которой р = 3. 8. Соединение по п. 1, имеющее формулу (см. графическую часть),
в которой Е и X, взятые вместе, образуют арильную группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2,5-дигидроксифенила, 3-аминофенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-йодфенила, 4-метилфенила, 2-бромфенила, 3-йодфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила и 3-метоксифенила;
Z имеет такое значение, при котором образуется арильная группа, выбранная из фенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2,5-дигидроксифенила, 3-аминофенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-йодфенила, 4-метилфенила, 2-бромфенила, 3-йодфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила и 3-метоксифенила. 9. Соединение по п. 8, имеющее формулу (см. графическую часть). 10. Соединение по п. 1, имеющее формулу (см. графическую часть). 11. Циклический пептидный аналог, имеющий формулу (см. графическую часть),
в которой В представляет мостиковую группу, выбранную из (i) - (viii) (см. графическую часть),
где Е представляет водород, галоген, -NO2, -NR8R8" или OR13; R8 и R8" каждый независимо представляют водород или метил; R13 представляет водород или метил;
X представляет заместители на фенильном кольце, где каждый из заместителей выбран независимо из водорода, галогена, -NO2 или -OR8, где каждый R8 представляет водород или метил;
Z представляет один или более заместителей на фенильном кольце, выбранных независимо из водорода, галогена, -OR9, или две группы Z могут быть взяты вместе с образованием сконденсированного арильного кольца;
R9 представляет водород или метил;
D выбран из
ii) замещенный или незамещенный имидазолил;
R2, R3, R4 и R5 каждый представляют водород, метил, или любые два радикала из R2, R3, R4 и R5 могут соединяться с образованием гетероциклоалкильного или гетероарильного кольца;
р = 1 - 3. 12. Циклический пептидный аналог, выбранный из группы, состоящей из
N-{ 3-[9-бензил-12-(4-гидроксибензил)-3-(1Н-индол-3-илметил)-2,5,8,11тетраоксо-1-окса-4,7,10-триазациклононадец-6-ил] пропил} гуанидин;
N-{ 3-[9-бензил-12-(4-гидроксибензил)-3-(1Н-индол-3-илметил)-2,5,8,11-тетраоксо-1-окса-4,7,10-триазациклогексадец-6-ил] пропил} гуанидин;
N-{ 3-[2-бензил-24-(4-гидроксибензил)-8-(1Н-индол-3-илметил)-10-метил-3,6,11,25-тетраоксо-1,4,7,10-тетраазациклопентакоз-5-ил] пропил} гуанидин;
N-{ 3-[2-бензил-24-(4-гидроксибензил)-10-метил-8-нафталин-1-илметил-3,6,11,25-тетраоксо-1,4,7,10-тетраазациклопентакоз-5-ил] пропил} гуанидин;
N-{ 3-[2-бензил-24-(4-гидроксибензил)-10-метил-8-нафталин-2-илметил-3,6,11,25-тетраоксо-1,4,7,10-тетраазациклопентакоз-5-ил] пропил} гуанидин;
N-(3-[9-бензил-12-(4-гидроксибензил)-3-нафталин-2-илметил-2,5,8,11-тетраоксо-1-окса-4,7,10-триаазациклопентакоз-6-ил] пропил} гуанидин;
нафталин-1-иламид 9-бензил-6-(3-гуанидинопропил)-12-(4-гидрокси-бензил)-5,8,11-триоксо-1-окса-4,7,10-триазациклогексадекан-3-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 10-бензил-7-(3-гуанидинопропил)-13-(4-гидрокси-бензил)-6,9,12-триоксо-1-окса-5,8,11-триазациклогептадекан-4-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 2-бензил-5-(3-гуанидинопропил)-13-(4-гидрокси-бензил)-3,6,14-триоксо-1,4,7-триазациклотетрадекан-8-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 2-бензил-5-(3-гуанидинопропил)-12-(4-гидрокси-бензил)-3,6,13-триоксо-1,4,7-триазациклотридекан-8-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 12-бензоиламино-9-бензил-6-(3-гуанидинопропил)-5,8,11-триоксо-1-окса-4,7,10-триазациклопентадекан-3-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 3-бензоиламино-6-бензил-9-(3-гуанидинопропил)-4,7,10-триоксо-1-окса-5,8,11-триазациклопентадекан-12-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 12-бензоиламино-9-бензил-6-(3-гуанидинопропил)-5,8,11-триоксо-1,14-диокса-4,7,10-триазациклооктадекан-3-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 12-бензоиламино-9-бензил-6-(3-гуанидинопропил)-5,8,11-триоксо-1,15-диокса-4,7,10-триазациклононадекан-3-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 13-бензоиламино-10-бензил-7-(3-гуанидинопропил)-6,9,12-триоксо-1,16-диокса-5,8,11-триазациклоэйкозан-4-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 13-бензоиламино-2-бензил-5-(3-гуанидино-пропил)-3,6,14-триоксо-1,4,7-триазациклотетрадекан-8-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 13-бензоиламино-10-бензил-7-(3-гуанидинопропил)-6,9,12-триоксо-1,15-диокса-5,8,11-триазациклононадекан-4-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 12-бензоиламино-2-бензил-5-(3-гуанидинопропил)-3,6,13-триоксо-1,4,7-триазациклотридекан-8-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 11-бензоиламино-2-бензил-5-(3-гуанидинопропил)-3,6,12-триоксо-1,4,7-триазациклододекан-8-карбоновой кислоты. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая селективностью в отношении рецепторов МС-3 и/или МС-4 по сравнению с другими меланокортиновыми рецепторами, включающая безопасное и эффективное количество соединений по пп. 1-12 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)Класс C07K7/64 циклические пептиды, содержащие только нормальные пептидные связи
Класс C07K14/68 меланоцит стимулирующие гормоны (МИГ)
Класс A61K38/12 циклические пептиды
Класс A61K38/34 меланоцитостимулирующий гормон (MSH), например альфа- или бетамеланотропин
Класс A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения
