производные бензамида, способ их получения и фармакомпозиция на их основе
| Классы МПК: | C07C235/56 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца A61K31/165 имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний |
| Автор(ы): | БРАУН Дирг Сатерленд (GB), БРАУН Джордж Роберт (GB) |
| Патентообладатель(и): | АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1999-05-11 публикация патента:
10.11.2003 |
Изобретение относится к производным бензамида формулы (I)
где R3 обозначает (1-6С) алкил или галоген; R1 выбран из заместителей, определенных ниже в параграфах (А) и (В): (А) гидрокси, галоген, трифторметил, циано, нитро, амино, карбокси, карбамоил, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, и т.д., (В) галоген-(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, карбокси-(1-6С)алкил, (1-6С) алкоксикарбонил-(1-6С)алкил, и т.д., m = 1, 2 или 3; R2 обозначает гидрокси, галоген, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил или (1-6С)алкокси; р = 0 или 1; q = 0, 1, 2, 3 или 4; R4 обозначает арил или циклоалкил, где R4 замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из параграфов (С) и (D) ниже: (С) - водород, гидрокси, галоген, трифторметил, циано, меркапто, нитро, амино, карбокси, карбамоил, (1-6С)алкил, (2-6C)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, и т. д. , (D) - галоген-(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, карбокси(1-6C)алкил, (1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкил и т.д. Предложены способы получения производного бензамида. Также предложена фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей цитокины активностью, которая содержит активный компонент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В качестве активного компонента композиция содержит эффективное количество проводного бензамида формулы (I). Технический результат - производные бензамида, используемые в качестве ингибиторов цитокин опосредованного заболевания. 4 c. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174, Рисунок 175, Рисунок 176, Рисунок 177, Рисунок 178, Рисунок 179, Рисунок 180, Рисунок 181, Рисунок 182, Рисунок 183, Рисунок 184, Рисунок 185, Рисунок 186, Рисунок 187, Рисунок 188, Рисунок 189, Рисунок 190, Рисунок 191, Рисунок 192, Рисунок 193, Рисунок 194, Рисунок 195, Рисунок 196, Рисунок 197, Рисунок 198, Рисунок 199, Рисунок 200, Рисунок 201, Рисунок 202, Рисунок 203
где R3 обозначает (1-6С) алкил или галоген; R1 выбран из заместителей, определенных ниже в параграфах (А) и (В): (А) гидрокси, галоген, трифторметил, циано, нитро, амино, карбокси, карбамоил, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, и т.д., (В) галоген-(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, карбокси-(1-6С)алкил, (1-6С) алкоксикарбонил-(1-6С)алкил, и т.д., m = 1, 2 или 3; R2 обозначает гидрокси, галоген, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил или (1-6С)алкокси; р = 0 или 1; q = 0, 1, 2, 3 или 4; R4 обозначает арил или циклоалкил, где R4 замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из параграфов (С) и (D) ниже: (С) - водород, гидрокси, галоген, трифторметил, циано, меркапто, нитро, амино, карбокси, карбамоил, (1-6С)алкил, (2-6C)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, и т. д. , (D) - галоген-(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, карбокси(1-6C)алкил, (1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкил и т.д. Предложены способы получения производного бензамида. Также предложена фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей цитокины активностью, которая содержит активный компонент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В качестве активного компонента композиция содержит эффективное количество проводного бензамида формулы (I). Технический результат - производные бензамида, используемые в качестве ингибиторов цитокин опосредованного заболевания. 4 c. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл.
Формула изобретения
1. Производное бензамида формулы I
где R3 обозначает (1-6С)алкил или галоген;
R1 выбран из заместителей, определенных ниже в параграфах (А) и (В):
(A) гидрокси, галоген, трифторметил, циано, нитро, амино, карбокси, карбамоил, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил] амино, (1-6С)алкоксикарбонил, N-(1-6С)алкилкарбамоил, N, N-ди[(1-6С)алкил] карбамоил, (1-6С)алканоил, гидрокси-(1-6С)алкил, амино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкоксикарбониламино, арил, арил-(1-6С)алкил, арил-(1-6С)алкокси, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил и гетроциклил-(1-6С)алкил;
(B) галоген-(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, карбокси-(1-6С)алкил, (1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди[(1-6С)алкил] амино-(1-6С)алкил, гидрокси-(2-6С)алкокси-(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкокси-(1-6С)алкил, гидрокси-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, амино-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди-[(1-6С)алкил] амино-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, гидрокси-N-(1-6С)алкил-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси-N-(1-6С)алкил-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, амино-N-(1-6С)алкил-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-N-(1-6С)алкил-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди-[(1-6С)алкил] амино-N-(1-6С)алкил-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, трифторметокси, галоген-(2-6С)алкокси, гидрокси-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкокси, карбокси-(1-6С)алкокси, (1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкокси, амино-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкокси, ди[(1-6С)алкил] амино-(2-6С)алкокси, галоген-(2-6С)алкиламино, гидрокси-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкиламино, карбокси-(1-6С)алкиламино, (1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкиламино, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил] амино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилгалоген-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилгидрокси-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-(1-6С)алкокси-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилциано-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилкарбокси-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-(1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-(1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-ди[(1-6С)алкил] амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкансульфониламино, N-(1-6С)алкил-(1-6С)алкансульфониламино, галоген-(2-6С)алканоиламино, гидрокси-(2-6С)алканоиламино, (1-6С)алкокси-(2-6С)алканоиламино, карбокси-(2-6С)алканоиламино, (1-6С)алкоксикарбонил-(2-6С)алканоиламино, амино-(2-6С)алканоиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алканоиламино, ди-[(1-6С)алкил] амино-(2-6С)алканоиламино, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероариламино, гетероарил-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилгетероарил-(1-6С)алкиламино, гетероарилкарбониламино, гетероарил-(2-6С)алканоиламино, гетероарил-(1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, гетероарил-(1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, N-(1-6С)алкилгетероарил-(1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-6С)алкокси, гетероциклиламино, гетероциклил-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилгетероциклил-(1-6С)алкиламино, гетероциклилкарбониламино, гетероциклил-(2-6С)алканоиламино, гетероциклил-(1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, гетероциклил-(1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил и N-(1-6С)алкилгетероциклил-(1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил;
и где любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе R1 может необязательно нести 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси; и где любой из заместителей, определенных выше в параграфе (В), которые содержат группу СН2, которая присоединена к 2 атомам углерода, или группу СН3, которая присоединена к атому углерода, может необязательно нести на каждой указанной группе СН2 или СН3 заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил] амино;
m= 1, 2 или 3;
R2 обозначает гидрокси, галоген, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил или (1-6С)алкокси;
р= 0 или 1;
q= 0, 1, 2, 3 или 4;
R4 обозначает арил или циклоалкил, где R4 замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из параграфов (С) и (D) ниже:
(С) водород, гидрокси, галоген, трифторметил, циано, меркапто, нитро, амино, карбокси, карбамоил, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкокси, (1-6C)алкиламино, ди[(1-6С)алкил] амино, (1-6C)алкоксикарбонил, N-(1-6С)алкилкарбамоил, N, N-ди[(1-6С)алкил] карбамоил, (1-6С)алканоил, гидрокси-(1-6С)алкил, амино-(1-6С)алкил, (1-6С)алканоилокси, (1-6С)алкоксикарбониламино, арил, арил-(1-6С)алкил, арил-(1-6С)алкокси, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил и гетроциклил-(1-6С)алкил; и (D) галоген-(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, карбокси-(1-6С)алкил, (1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди[(1-6С)алкил] амино-(1-6С)алкил, гидрокси-(2-6С)алкокси-(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкокси-(1-6С)алкил, гидрокси-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, амино-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди-[(1-6С)алкил] амино-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, гидрокси-N-(1-6C)алкил-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси-N-(1-6С)алкил-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, амино-N-(1-6С)алкил-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-N-(1-6С)алкил-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди-[(1-6С)алкил] амино-N-(1-6С)алкил-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, трифторметокси, галоген-(2-6С)алкокси, гидрокси-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкокси, карбокси-(1-6С)алкокси, (1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкокси, амино-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкокси, ди[(1-6С)алкил] амино-(2-6С)алкокси, галоген-(2-6С)алкиламино, гидрокси-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкиламино, циано-(1-6С)алкиламино, карбокси-(1-6С)алкиламино, (1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкиламино, карбамоил-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилкарбамоил-(1-6С) алкиламино, N, N-ди-[(1-6С)алкил] карбамоил-(1-6С)алкиламино, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил] амино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилгалоген-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилгидрокси-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-(1-6С)алкокси-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилкарбокси-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-(1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкиламино-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-(1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-ди-[(1-6С)алкил] амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкансульфониламино, N-(1-6С)алкил-(1-6С)алкансульфониламино, галоген-(2-6С)алканоиламино, гидрокси-(2-6С)алканоиламино, (1-6С)алкокси-(2-6С)алканоиламино, карбокси-(2-6С)алканоиламино, (1-6С)алкоксикарбонил-(2-6С)алканоиламино, амино-(2-6С)алканоиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алканоиламино, ди-[(1-6С)алкил] амино-(2-6С)алканоиламино, арилокси, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероариламино, гетероарил-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилгетероарил-(1-6С)алкиламино, гетероарилкарбониламино, гетероарил-(2-6С)алканоиламино, гетероарил-(1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, гетероарил-(1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, N-(1-6С)алкилгетероарил-(1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-6С)алкокси, гетероциклиламино, гетероциклил-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилгетероциклил-(1-6С)алкиламино, гетероциклилкарбониламино, гетероциклил-(2-6С)алканоиламино, гетероциклил-(1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, гетероциклил-(1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил и N-(1-6С)алкилгетероциклил-(1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил;
где R1 или заместитель при R4, когда он представляет гетероарил, является ароматическим 5- или 6-членным моноциклическим кольцом с 1-2 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы или заместитель при R4, когда он представляет гетероциклил, является неароматическим 3-10-членным моноциклическим кольцом с 1-2 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы;
где любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе на R4 может необязательно нести 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси;
где любой из заместителей, определенных выше в параграфе (D), которые содержат группу CH2, которая присоединена к 2 атомам углерода, или группу СН3, которая присоединена к атому углерода, может необязательно нести на каждой указанной группе CH2 или СН3 заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил] амино;
или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo расщепляемый сложный эфир;
при условии, что заместитель на R4 выбран из параграфа (С) выше только в том случае, если по меньшей мере одна группа R1 выбрана из параграфа (В) выше;
при условии, что исключаются соединения N-[5-(3-циклогексилпропионамидо)-2-метилфенил] -3,4-метилендиоксибензамид и N-{ 5-[2-(2,3-эпоксипропокси)бензамидо] -2-метилфенил} -2-(2,3-эпоксипропокси)бензамид. 2. Производное бензамида формулы 1 по п. 1, где R3 представляет собой метил, этил, хлор или бром; R1 выбран из заместителей, определенных ниже в параграфах (А) и (В): (A) гидрокси, фтор, хлор, трифторметил, циано, метил, этил, метокси и этокси; (B) хлорметил, метоксиметил, метиламинометил, этиламинометил, диметиламинометил, диэтиламинометил, 2-гидроксиэтиламинометил, 2-метоксиэтиламинометил, 2-хлорэтокси, 3-хлорпропокси, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси, карбоксиметокси, 2-карбоксиэтокси, метоксикарбонилметокси, этоксикарбонилметокси, трет-бутоксикарбонилметокси, 2-метоксикарбонилэтокси, 2-этоксикарбонилэтокси, 2-трет-бутоксикарбонилэтокси, 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 2-метиламиноэтокси, 2-этиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 3-этиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-пиридилметокси, 2-(имидазол-1-ил)этокси, 3-(имидазол-1-ил)пропокси, пиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси и 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси; m= 1 или 2; р= 0; q= 0 и 4 представляет собой фенил, причем R4 замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из параграфов (С) и (D) ниже: (С) гидрокси, фтор, хлор, трифторметил, циано, метил, этил, метокси, этокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, фенил, бензил, бензилокси, пирролидин-1-ил, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ил и 4-метилпиперазин-1-ил; (D) хлорметил, метоксиметил, 2-метоксиэтил, метиламинометил, этиламинометил, диметиламинометил, диэтиламинометил, 2-гидроксиэтиламинометил, 2-метоксиэтиламинометил, 2-хлорэтокси, 3-хлорпропокси, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси, цианометокси, карбоксиметокси, 2-карбоксиэтокси, метоксикарбонилметокси, этоксикарбонилметокси, трет-бутоксикарбонилметокси, 2-метоксикарбонилэтокси, 2-этоксикарбонилэтокси, 2-трет-бутоксикарбонилэтокси, 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 2-метиламиноэтокси, 2-этиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 3-этиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-хлорэтиламино, 2-гидроксиэтиламино, 2-метоксиэтиламино, 2-этоксиэтиламино, 2-аминоэтиламино, 2-метиламиноэтиламино, 2-этиламиноэтиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 2-диэтиламиноэтиламино, N-(2-хлорэтил)-N-метиламино, N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламино, N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино, N-(2-этоксиэтил)-N-метиламино, N-(2-аминоэтил)-N-метиламино, N-(2-метиламиноэтил)-N-метиламино, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино, N-(3-аминопропил)-N-метиламино, N-(3-метиламинопропил)-N-метиламино, N-(3-этиламинопропил)-N-метиламино, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, N-(3-диэтиламинопропил)-N-метиламино, 2-пиридилметокси, 2-(имидазол-1-ил)этокси, 3-(имидазол-1-ил)пропокси, пиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси и 3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропокси; при условии, что заместитель на R4 выбран из параграфа (С), приведенного непосредственно выше, только в том случае, если по меньшей мере одна группа 1 выбрана из определений R1 параграфа (В), приведенного непосредственно выше, или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Производное бензамида формулы I по п. 1, где m равно 1, группа R1 выбрана из заместителей, определенных ниже в параграфе (В), и эта группа R1 расположена в положении 3 или 4, или m равно 2, по меньшей мере одна группа R1 выбрана из заместителей, определенных ниже в параграфе (В), и одна группа R1 может быть выбрана из заместителей, определенных ниже в параграфе (А), и группы R1, которые могут быть одинаковыми или различными, расположены в положениях 3 и 4; (А) гидрокси, фтор, хлор, трифторметил, циано, амино, метил, этил, метокси, этокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, аминометил, 2-аминоэтил, пирролидин-1-ил, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, пирролидин-1-илметил, пиперидинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-метилпиперазин-1-илметил; (В) метиламинометил, этиламинометил, диметиламинометил, диэтиламинометил, 2-гидроксиэтиламинометил, 2-метоксиэтиламинометил, 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 2-метиламиноэтокси, 2-этиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 3-этиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-пиридилметокси, 2-(имидазол-1-ил)этокси, 3-(имидазол-1-ил)пропокси, пиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1- илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси и 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси; р= 0; R3 представляет собой метил; q= 0; R4 представляет собой фенил, который замещен 1 заместителем, выбранным из заместителей, определенных ниже в параграфе (D), и расположенным в положении 3 или 4, или R4 представляет собой фенил, который замещен 2 заместителями, по меньшей мере один из которых выбран из заместителей, определенных ниже в параграфе (D), и один необязательно выбран из заместителей, определенных ниже в параграфе (С), и заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и расположены в положениях 3 и 4: (С) гидрокси, фтор, хлор, трифторметил, циано, амино, метил, этил, метокси, этокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, аминометил, 2-аминоэтил, пирролидин-1-ил, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, пирролидин-1-илметил, пиперидинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-метилпиперазин-1-илметил; (D) метиламинометил, этиламинометил, диметиламинометил, диэтиламинометил, 2-гидроксиэтиламинометил, 2-метоксиэтиламинометил, 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 2-метиламиноэтокси, 2-этиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 3-этиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-пиридилметокси, 2-(имидазол-1-ил)этокси, 3-(имидазол-1-ил)пропокси, пиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропрокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси и 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси; или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что заместитель на R4 выбран из параграфа (С) выше только в том случае, если по меньшей мере одна из групп R1 выбрана из параграфа (В) выше. 4. Производное бензамида формулы I по п. 1, где m равно 1, группа R1 выбрана из заместителей, определенных ниже в параграфе (В), и группа R1 расположена в положении 3 или 4, или m равно 2 или 3, по меньшей мере одна группа R1 выбрана из заместителей, определенных ниже в параграфе (В), и расположена в положении 3 или 4, а другие группы R1, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из заместителей, определенных в параграфах (А) или (В) ниже: (A) гидрокси, фтор, хлор, трифторметил, циано, амино, метил, этил, метокси, этокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, аминометил, 2-аминоэтил, пирролидин-1-ил, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, пирролидин-1-илметил, пиперидинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-метилпиперазин-1-илметил; (B) метиламинометил, этиламинометил, диметиламинометил, диэтиламинометил, 2-гидроксиэтиламинометил, 2-метоксиэтиламинометил, 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 2-метиламиноэтокси, 2-этиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 3-этиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 2-ди-изо-пропиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-(N-метилпирролидин-2-ил)этокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метил-пиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-пиридилметокси, 2-метилтиазол-4-илметокси, 2-(имидазол-1-ил)этокси, 3-(имидазол-1-ил)пропокси, пиперидин-4-илокси, N-метилпиперидин-4-илокси, N-метилгомопиперидин-4-илокси, пирролидин-3-илокси и N-метилпирролидин-3-илокси; р= 0; R3 представляет собой метил; q= 0 и R4 представляет собой фенил, который замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из заместителей, определенных ниже в параграфах (C1), (C2) или (D), при условии, что один заместитель выбран из заместителей, определенных ниже в параграфах (C2) или (D), и расположен в положении 3 или 4: (C1) гидрокси, фтор, хлор, трифторметил, циано, метил, этил, метокси и этокси; (C2) амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, аминометил, 2-ампноэтил, пирролидин-1-ил, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-метилгомопиперазин-1-ил, пирролидин-1-илметил, пиперидинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-метилпиперазин-1-илметил; (D) метиламинометил, этиламинометил, диметиламинометил, диэтиламинометил, 2-гидроксиэтиламинометил, 2-метоксиэтиламинометил, 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 2-метиламиноэтокси, 2-этиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 3-этиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-пиридилметокси, 2-(имидазол-1-ил)этокси, 3-(имидазол-1-ил)пропокси, пиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазил-ил-1-пропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, или его фармацевтически приемлемая соль. 5. Производное бензамида формулы I по п. 1, где m равно 1, группа R1 выбрана из заместителей, определенных ниже в параграфе (В), и группа R1 расположена в положении 3 или 4, или m равно 2, по меньшей мере одна группа R1 выбрана из заместителей, определенных ниже в параграфе (В), и расположена в положении 3 или 4, а другая группа R1 выбрана из заместителей, определенных ниже в параграфах (А) или (Б):
(A) гидрокси, метил, этил, метокси, этокси, диметиламино, диэтиламино, пирролидин-1-ил, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, пирролидин-1-илметил, пиперидинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-метилпиперазин-1-илметил; (B) диметиламинометил, диэтиламинометил, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 2-диизопропиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-(пирролидин-1-ил)этокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 2-(N-метилпирролидин-2-ил)этокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-пиридилметокси, 2-метилтиазол-4-илметокси, пиперидин-4-илокси, N-метилпиперидин-4-илокси, N-метилгомопиперидин-4-илокси, пирролидин-3-илокси и N-метилпирролидин-3-илокси; р= 0; R3 представляет собой метил; q= 0 и R4 представляет собой фенил, который замещен в положении 3 заместителем, выбранным из диметиламино, диэтиламино, пирролидин-1-ила, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ила, гомопиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила и 4-метилгомопиперазин-1-ила, и необязательно замещен дополнительным заместителем, выбранным из фтора, хлора, циано, метила и трифторметила; или его фармацевтически приемлемая соль. 6. Производное бензамида формулы I по п. 1, где R3 представляет собой метил; р= 0; q= 0; (R1)m представляет собой 4-диэтиламинометил, 3-(2-диэтиламиноэтокси), 3-(2-диизопропиламиноэтокси), 3-(3-диэтиламинопропокси), 3-(2-пирролидин-1-илэтокси), 3-[2-(N-метилпирролидин-2-ил)этокси] , 3-(2-пиперидиноэтокси), 3-(3-пиперидинопропокси), 4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси] , 4-метокси-3-(2-пирролидин-1-илэтокси), 4-метокси-3-(2-пиперидиноэтокси), 4-метокси-3-(3-пиперидинопропокси), 4-метокси-3-(2-диэтиламиноэтокси), 4-метокси-3-(3-диэтиламинопропокси), 4-метокси-3-[2-(N-метилпирролидин-2-ил)этокси] , 4-(2-пиридилметокси), 4-(2-метилтиазол-4-илметокси), 3-пиперидин-4-илокси, 4-пиперидин-4-илокси, 3-(N-мeтилгомoпипepидин-4-илокси) и 3-пирролидин-3-илокси; и R4 представляет собой 3-пирролидин-1-илфенил, 3-пиперидинофенил, 3-морфолинофенил, 3-фтор-5-морфолинофенил или 3-морфолино-5-трифторметилфенил; или его фармацевтически приемлемая соль. 7. Соединение формулы I по п. 1, выбранное из следующих:
N-{ 5-[4-(3-гидроксипропокси)бензамидо] -2-метилфенил} -3,4-диметоксибензамид,
N-[5-(3-диметиламинобензамидо)-2-метилфенил] -4-(2-метоксиэтокси)бензамид,
N-[5-(4-цианобензамидо)-2-метилфенил] -4-(2-метоксиэтокси)бензамид,
N-[2-хлор-5-(4-цианобензамидо)фенил] -4-[2-(имидазол-1-ил)этокси] бензамид,
N-[2-метил-5-(3-морфолинобензамидо)фенил] -3-пиперидин-4-илоксибензамид,
N-[2-метил-5-(3-морфолинобензамидо)фенил] -3-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензамид,
N-[2-метил-5-(3-морфолинобензамидо)фенил] -3-(2-диэтиламиноэтокси)бензамид,
N-[2-метил-5-(3-морфолинобензамидо)фенил] -4-метокси-3-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензамид,
N-[2-метил-5-(3-морфолинобензамидо)фенил] -4-диэтиламинометилбензамид,
N-[2-метил-5-(3-морфолинобензамидо)фенил] -4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси] бензамид,
N-[2-метил-5-(3-морфолинобензамидо)фенил] -3-[2-(N-метилпирролидин-2-ил)этокси] бензамид,
N-[2-метил-5-(3-пирролидин-1-илбензамидо)фенил] -3-пиперидин-4-илоксибензамид,
N-[2-метил-5-(3-пиперидинобензамидо)фенил] -3-пиперидин-4-илоксибензамид,
N-[2-метил-5-(3-морфолинобензамидо)фенил] -3-(N-метилгомопиперидин-4-илокси)бензамид,
N-[5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)-2-метилфенил] -3-пиперидин-4-илоксибензамид,
N-[2-метил-5-(3-морфолинобензамидо)фенил] -4-(2-пиридилметокси)бензамид,
N-[5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)-2-метилфенил] -4-диэтиламинометилбензамид и
N-[5-(3-фтор-5-пирролидин-1-илбензамидо)-2-метилфенил] -4-диэтиламинометилбензамид
или их фармацевтически приемлемые соли. 8. Способ получения производного бензамида формулы I или его фармацевтически приемлемых соли или in vivo расщепляемого сложного эфира по п. 1, включающий реакцию соединения формулы II
с кислотой формулы III
или ее активированным производным, в стандартных условиях образования амидной связи, причем группы, способные иметь различные значения, определены в п. 1 и каждая функциональная группа, если необходимо, защищена, и (i) удаление всех защитных групп; (ii) необязательное получение фармацевтически приемлемой соли или in vivo расщепляемого сложного эфира. 9. Способ получения производного бензамида формулы I или его фармацевтически приемлемых соли или in vivo расщепляемого сложного эфира по п. 1, включающий
реакцию кислоты формулы V
или ее активированного производного с анилином формулы VII
в стандартных условиях образования амидной связи, причем группы, способные иметь различные значения, определены в п. 1 и каждая функциональная группа, если необходимо, защищена, и (i) удаление всех защитных групп; (ii) необязательное получение фармацевтически приемлемой соли или in vivo расщепляемого сложного эфира, при этом
(а) для получения соединения формулы I по п. 1, в котором R1 или заместитель на R4 представляет собой (1-6С)алкокси или замещенный (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил] амино или замещенный (1-6С)алкиламино или гетероциклилокси, осуществляют алкилирование, предпочтительно в присутствии подходящего основания, производного амида формулы I, в котором R1 или заместитель на R4 представляет собой гидрокси или амино, соответственно;
(b) для получения соединения формулы I по п. 1, в котором R1 или заместитель на R4 представляет собой (1-6С)алкансульфониламино, проводят реакцию соединения формулы I, в котором R1 или заместитель на R4 представляет собой аминогруппу, с (1-6С)алкансульфоновой кислотой или ее активированным производным;
(c) для получения соединения формулы I по п. 1, в котором R1 или заместитель на R4 представляет собой карбокси, карбокси-(1-6С)алкил, карбокси-(1-6С)алкокси, карбокси-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилкарбокси-(1-6С)алкиламино или карбокси-(2-6С)алканоиламино, расщепляют соединение формулы I, в котором R1 или заместитель на R4 представляет собой (1-6С)алкоксикарбонил, (1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкил, (1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкокси, (1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-(1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкиламино или (1-6С)алкоксикарбонил-(2-6C)алканоиламино соответственно;
(d) для получения соединения формулы I по п. 1, в котором R1 или заместитель на R4 представляет собой амино-(1-6С)алкил, гетероциклил-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди-[(1-6С)алкил] амино-(1-6С)алкил, замещенный (2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил или замещенный N-(1-6С)алкил-(2-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, проводят реакцию соединения формулы I, в котором R1 или заместитель на R4 является группой формулы -(1-6С)алкилен-Z, где Z обозначает заменяемую группу, с подходящим амино- или гетероциклилсоединением;
(e) для получения соединения формулы I по п. 1, в котором R1 или заместитель на R4 представляет собой амино, гетероциклил, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил] амино, замещенный (1-6С)алкиламино, замещенный N-(1-6С)алкил-(1-6С)алкиламино, замещенный (2-6С)алкиламино или замещенный N-(1-6С)алкил-(2-6С)алкиламино, проводят реакцию соединения формулы I, в котором R1 или заместитель на R4 является заменяемой группой Z, с подходящим амином или гетероциклилсоединением;
(f) для получения соединения формулы I по п. 1, в котором R1 или заместитель на R4 представляет собой N-(1-6С)алкил-(1-6С)алкансульфониламино, проводят алкилирование, обычно в присутствии подходящего основания, производного амида формулы I, в котором R1 или заместитель на R4 представляет собой (1-6С)алкансульфониламино;
(g) для получения соединения формулы I по п. 1, в котором R1 или заместитель на R4 представляет собой гидроксигетероциклил-(1-6С)алкоксигруппу, гидрокси-(1-6С)алкиламино-(2-6С)алкоксигруппу или гидрокси-ди-[(1-6С)алкил] амино-(2-6С)алкоксигруппу, проводят реакцию соединения формулы I, в котором R1 или заместитель на R4 представляет собой эпоксизамещенную (1-6С)алкоксигруппу, с гетероциклилсоединением или соответствующим амином, или
(h) для получения соединения формулы I по п. 1, в котором R1, R2 или заместитель на R4 представляет собой аминогруппу, восстанавливают соединение формулы I, в котором R1, R2 или заместитель на R4 являются нитрогруппой. 10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей цитокины активностью, которая содержит активный компонент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного комопнента она содержит эффективное количество производного бензамида формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль или in vivo расщепляемый сложный эфир по любому одному из пп. 1-7. Приоритет по пунктам:
l5.05.1998 - по п. 2;
l6.10.1998 - по пп. 1, 3, 8, 9.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).Класс C07C235/56 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца
-положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов - патент 2368599
Класс A61K31/165 имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид
Класс A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний
