синтез и очистка 3,3-диметилбутиральдегида через окисление 1-хлор-3,3-диметилбутана диметилсульфоксидом (варианты)

Формула изобретения

1. Способ получения 3,3-диметилбутиральдегида, включающий контактирование 1-хлор-3,3-диметилбутана и диметилсульфоксида в присутствии неорганического бромида в количестве 0,05-10 экв или неорганического иодида в количестве 0,01-1,5 экв и в присутствии основания в количестве 1-10 экв.

2. Способ по п.1, в котором упомянутый неорганический бромид или неорганический иодид представляет собой иодид натрия, иодид калия, иодид магния, иодид цинка, иодид лития, иодид кальция, иодид алюминия, иодид аммония, иодид тетраалкиламмония, бромид натрия, бромид калия, бромид магния, бромид цинка, бромид лития, бромид кальция, бромид алюминия, бромид аммония или бромид тетраалкиламмония.

3. Способ по п.1, в котором упомянутое основание представляет собой бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, оксид цинка, карбонат цинка, оксид магния, оксид кальция, оксид алюминия, карбонат магния, карбонат кальция, первичный фосфат калия, вторичный фосфат калия, третичный фосфат калия, первичный фосфат натрия, вторичный фосфат натрия, третичный фосфат натрия, фосфат аммония, фосфат кальция, фосфат магния, аммиак, третичный амин, вторичный амин, производное пиридина или их смесь.

4. Способ по пп.1, 2 или 3, в котором упомянутую стадию контактирования осуществляют при температуре от примерно 60С до примерно 200С.

5. Способ по п.1, дополнительно включающий смешивание 3,3-диметилбутиральдегида с первым не смешивающимся с водой растворителем и водным раствором бисульфита натрия, эффективного для получения бисульфитного осадка 3,3-диметилбутиральдегида; промывание упомянутого бисульфитного осадка смесью спирта и второго не смешивающегося с водой растворителя и контактирование при нагревании упомянутого промытого бисульфитного осадка с водным неорганическим основанием или водной неорганической кислотой, эффективного для получения очищенного 3,3-диметилбутиральдегида.

6. Способ по п.5, дополнительно включающий стадию перегонки после стадии контактирования, где перегонка эффективна для выделения упомянутого очищенного 3,3-диметилбутиральдегида.

7. Способ по п.5, в котором первый не смешивающийся с водой растворитель является таким же, что и второй не смешивающийся с водой растворитель.

8. Способ по п.5, в котором первый не смешивающийся с водой растворитель представляет собой простой эфир, углеводород, сложный эфир или их смесь и второй не смешивающийся с водой растворитель представляет собой простой эфир, углеводород, сложный эфир или их смесь.

9. Способ по п.5, в котором упомянутое водное неорганическое основание или водная неорганическая кислота представляет собой водный раствор соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, бикарбоната натрия, карбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната калия или карбоната кальция.

10. Способ получения 3,3-диметилбутиральдегида, включающий стадии (а) контактирования трет-бутилхлорида и этилена в присутствии хлористого алюминия с получением 1-хлор-3,3-диметилбутана; (б) выделения полученного 1-хлор-3,3-диметилбутана и (в) контактирования выделенного 1-хлор-3,3-диметилбутана с диметилсульфоксидом в присутствии неорганического бромида в количестве 0,05-10 экв или неорганического иодида в количестве 0,01-1,5 экв и в присутствии основания в количестве 1-10 экв.

11. Способ по п.10, в котором упомянутый неорганический бромид или неорганический иодид представляет собой иодид натрия, иодид калия, иодид магния, иодид цинка, иодид лития, иодид кальция, иодид алюминия, иодид аммония, иодид тетраалкиламмония, бромид натрия, бромид калия, бромид магния, бромид цинка, бромид лития, бромид кальция, бромид алюминия, бромид аммония, бромид тетраалкиламмония.

12. Способ по п.10, в котором упомянутое основание представляет собой бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, оксид цинка, карбонат цинка, оксид магния, оксид кальция, оксид алюминия, карбонат магния, карбонат кальция, первичный фосфат калия, вторичный фосфат калия, третичный фосфат калия, первичный фосфат натрия, вторичный фосфат натрия, третичный фосфат натрия, фосфат аммония, фосфат кальция, фосфат магния, аммиак, третичный амин, вторичный амин, производное пиридина или их смесь.

13. Способ по пп.10, 11 или 12, в котором упомянутую стадию контактирования проводят при температуре от примерно 60С до примерно 200С.

14. Способ по п.10, дополнительно включающий смешивание 3,3-диметилбутиральдегида с первым не смешивающимся с водой растворителем и водным раствором бисульфита натрия, эффективного для образования бисульфитного осадка 3,3-диметилбутиральдегида; промывание упомянутого бисульфитного осадка смесью спирта и второго не смешивающегося с водой растворителя и контактирование при нагревании промытого бисульфитного осадка с водным неорганическим основанием или водной неорганической кислотой, эффективного для получения очищенного 3,3-диметилбутиральдегида.

15. Способ по п.14, дополнительно включающий стадию перегонки после стадии контактирования, где перегонка эффективна для выделения упомянутого очищенного 3,3-диметилбутиральдегида.

16. Способ по п.14, в котором первый не смешивающийся с водой растворитель является таким же, что и второй не смешивающийся с водой растворитель.

17. Способ по п.14, в котором первый не смешивающийся с водой растворитель представляет собой простой эфир, углеводород, сложный эфир или их смесь и второй не смешивающийся с водой растворитель представляет собой простой эфир, углеводород, сложный эфир или их смесь.

18. Способ по п.14, в котором упомянутое водное неорганическое основание или водная неорганическая кислота представляет собой водный раствор соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, бикарбоната натрия, карбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната калия или карбоната кальция.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Данное изобретение относится к синтезу и очистке 3,3-диметилбутиральдегида. В частности, настоящее изобретение относится к окислению 1-хлор-3,3-диметилбутана диметилсульфоксидом (ДМСО) с образованием 3,3-диметилбутиральдегида с последующей очисткой сырого продукта.

Уровень техники

1-Хлор-3,3-диметилбутан можно синтезировать обработкой трет-бутилхлорида и этилена хлористым алюминием, как сообщалось в Ada Chem. Scand., том 13 (1959), страница 612, раскрытие которого включено в описание в качестве ссылки. Об окислении бензилгалогенидов диметилсульфоксидом до бензальдегидов сообщалось в Journal of American Chemical Society, том 81 (1959), страницы 4113-4114, и Journal of Organic Chemistry, том 24 (1959), страницы 1792-1793. Об окислении диметилсульфоксидом первичных галогенидов, активированных соседней карбонильной группой, до соответствующих альдегидов сообщалось в Journal of American Chemical Society, том 79 (1957), страница 6562, и Journal of Organic Chemistry, том 23 (1958), страница 1563.

Об окислении первичных алифатических хлоридов и бромидов диметилсульфоксидом в присутствии 1,5 эквивалента NaI сообщалось в Synthetic Communications, том 16 (1986), страницы 1343-1346. Сообщалось, что реакция приводит к соответствующим альдегидам с выходом 56-96%. В этой статье не описано окисление 1-хлор-3,3-диметилбутана и не высказано предположения, что каталитическое количество иодида является эффективным для окисления. В Journal of American Chemical Society, том 81 (1959), страницы 4113-4114, и Tetrahedron Letters (1974), страницы 917-920, описано, что простые первичные хлориды и бромиды можно конвертировать в тозилаты или тетрафторбораты с последующим окислением диметилсульфоксидом для получения альдегидов.

В патенте США 4175204 описано использование бромида натрия с активированным хлористым аллилом. Замещенный хлористый аллил окисляли в его соответствующий альдегид с использованием ДМСО в присутствии каталитических количеств бромида натрия.

3,3-Диметилбутиральдегид является промежуточным соединением, которое полезно при получении подсластителя - 1-метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L--аспартил] -L-фенилаланина, и раскрыт в патенте США 5480668 и патенте США 5510508. Коммерчески доступный 3,3-диметилбутиральдегид получают в настоящее время с использованием методов, которые очень дорогостоящи и приводят к продукту, который коммерчески не осуществим.

Известно несколько способов получения 3,3-диметилбутиральдегида путем окисления 3,3-диметилбутанола, которые описаны в ЕР 0391652, ЕР 0374952, Journal of Organic Chemistry, том 54, стр.570 (1989), Journal of Organic Chemistry, том 61, стр.2918 (1996), и Journal of American Chemical Society, том 103, стр.4473 (1981). Однако не сообщалось о способе, по которому можно получить 3,3-диметилбутиральдегид путем окисления 1-хлор-3,3-диметилбутана.

Кроме того, сырой продукт окисления 1-хлор-3,3-диметилбутана с использованием ДМСО обычно содержит диметилдисульфид и диметилсульфид, помимо прочих серосодержащих и не содержащих серы примесей. Обычной перегонкой было бы невозможно отделить диметилдисульфид (температура кипения 109^oС) от 3,3-диметилбутиральдегида (температура кипения 104-106^oС), поскольку их температуры кипения очень близки. Загрязнение 3,3-диметилбутиральдегида даже следовыми количествами органической серной примеси крайне нежелательно для его применения в синтезе 1-метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L--аспартил]-L-фенилаланина, который обычно получают путем гидрирования смеси 3,3-диметилбутиральдегида и аспартама в присутствии катализатора на основе благородного металла. Хорошо известно, что такие катализаторы могут быть дезактивированы органическими соединениями серы. Таким образом, любую органическую серную примесь необходимо удалять из 3,3-диметилбутиральдегида до его гидрирования с аспартамом. Соответственно, очень желательно разработать способ очистки, которым можно удалять все примеси, включая серосодержащие соединения из сырых продуктов 3,3-диметилбутиральдегида.

В литературе описана очистка альдегидов путем их превращения в твердый аддукт альдегид/бисульфит. В качестве общей ссылки для этой методики в описание включена ссылка на "Purification of Laboratory Chemicals" (Pergamon Press, 1988), страницы 60-61.

В Chemical Pharmaceutical Bulletin, том 26 (1978), страницы 3233-3236, включенный в описание в качестве ссылки, описан способ очистки 3,3-диметилбутиральдегида, синтезированного по реакции неогексилмагнийбромида с ортоформиатом путем его конверсии в аддукт 3,3-диметилбутиральдегид/бисульфит натрия с последующей регенерацией альдегида водным бикарбонатом натрия. Эта очистка включает следующие стадии: перемешивание смеси выделенного сырого продукта и водного раствора бисульфита натрия при комнатной температуре в течение ночи; выделение твердого аддукта 3,3-диметилбутиральдегид/бисульфит натрия фильтрованием; промывание выделенного твердого аддукта и водного фильтрата простым эфиром; объединение промытого выделенного твердого аддукта с водным фильтратом и бикарбонатом натрия с образованием смеси; перегонку этой смеси с водяным паром. Дальнейшие действия приводят к очищенному 3,3-диметилбутиральдегида. Однако этот способ не приспособлен для удаления следовых количеств органических соединений серы из альдегида и не может привести к 3,3-диметилбутиральдегиду, свободному от органических серных загрязнений, что необходимо для синтеза 1-метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L--аспартил]-L-фенилаланина.

Соответственно, очень желателен способ получения 3,3-диметилбутиральдегида, который одновременно экономичен и дает продукт большей чистоты.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение относится к способу получения 3,3-диметилбутиральдегида путем контактирования 1-хлор-3,3-диметилбутана и диметилсульфоксида в присутствии эффективного количества неорганического бромида или иодида и в присутствии эффективного количества основания с последующей очисткой через аддукт альдегида с бисульфитом с получением 3,3-диметилбутиральдегида. В качестве растворителя в этой реакции можно использовать органическое соединение, включая 1-хлор-3,3-диметилбутан.

Изобретение также относится к способу получения 3,3-диметилбутиральдегида путем контактирования трет-бутилхлорида и этилена в присутствии хлористого алюминия, эффективного для получения 1-хлор-3,3-диметилбутана, выделения полученного 1-хлор-3,3-диметилбутана и контактирования выделенного 1-хлор-3,3-диметилбутана с диметилсульфоксидом в присутствии эффективного количества неорганического бромида или иодида и в присутствии эффективного количества основания с последующей очисткой через аддукт альдегида с бисульфитом для получения 3,3-диметилбутиральдегида.

Способ данного изобретения позволяет получать 3,3-диметилбутиральдегид воспроизводимым и высокоэкономичным образом с большей чистотой, так что использование альдегида при получении подсластителя, полученного из аспартама, является коммерчески осуществимым.

Подробное описание изобретения

По настоящему изобретению 3,3-диметилбутиральдегид образуется при окислении 1-хлор-3,3-диметилбутанадиметил-сульфоксидом (ДМСО) в присутствии эффективного количества неорганического бромида или иодида. Эффективное количество основания необходимо для содействия протеканию реакции.

1-Хлор-3,3-диметилбутан, ДМСО и галогенид обычно контактируют при температуре в интервале от примерно 60^oС до примерно 200^oС, предпочтительно от примерно 120^oС до примерно 160^oС и наиболее предпочтительно от примерно 130^oС до примерно 150^oС.

1-Хлор-3,3-диметилбутан и ДМСО используют обычно в соотношении от примерно 1: 100 по массе до примерно 1:1 по массе, предпочтительно от примерно 1:20 по массе до примерно 1:2 по массе, наиболее предпочтительно от примерно 1:10 по массе до примерно 1:3 по массе.

Неорганический бромид или иодид предпочтительно представляет собой иодид натрия, иодид калия, иодид магния, иодид цинка, иодид лития, иодид кальция, иодид алюминия, иодид аммония, иодид тетраалкиламмония, бромид натрия, бромид калия, бромид магния, бромид цинка, бромид лития, бромид кальция, бромид алюминия, бромид аммония, бромид тетраалкиламмония. Соотношение неорганический бромид/1-хлор-3,3-диметилбутан обычно находится в интервале от 0,05 до примерно 10 эквивалентов, предпочтительно от 0,2 до 2 эквивалентов и наиболее предпочтительно от 0,4 до 1 эквивалента. Соотношение неорганический иодид/1-хлор-3,3-диметилбутан обычно находится в интервале от 0,01 до примерно 1,5 эквивалента, предпочтительно от 0,05 до 0,75 эквивалента и наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,5 эквивалента.

Основание выбирают из неорганического или органического основания. Эффективна также смесь оснований. Неорганическое основание предпочтительно представляет собой бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, оксид цинка, оксид алюминия, карбонат цинка, оксид магния, оксид кальция, карбонат кальция, карбонат магния, фосфаты калия (первичный, вторичный и третичный), фосфаты натрия (первичный, вторичный и третичный), фосфат аммония, фосфат кальция, фосфат магния или аммиак. Органическое основание предпочтительно является третичным амином, вторичным амином или производным пиридина. Соотношение основание/1-хлор-3,3-диметилбутан обычно находится в интервале от 1 до примерно 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов и наиболее предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов.

Реакции дают протекать в течение промежутка времени от примерно 30 минут до примерно 2880 минут, предпочтительно от примерно 180 минут до примерно 1440 минут, наиболее предпочтительно от примерно 360 минут до примерно 840 минут.

Сырой альдегид собирали и очищали через его аддукт с бисульфитом натрия с использованием не смешивающегося с водой растворителя. Очистка включает следующие стадии.

А. Смесь сырого продукта, не смешивающегося с водой растворителя и водного раствора бисульфита натрия перемешивали в течение некоторого времени.

Б. Твердый аддукт выделяли фильтрованием и твердое вещество тщательно промывали смесью спирта и не смешивающегося с водой растворителя.

В. Твердое вещество сушили.

Г. 3,3-Диметилбутиральдегид регенерировали при нагревании смеси высушенного твердого аддукта альдегид/бисульфит и водного неорганического основания или кислоты с последующей перегонкой.

3,3-Диметилбутиральдегид, полученный и очищенный способами данного изобретения, достаточно чистый для его использования в синтезе 1-метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L--аспартил]-L-фенилаланина. Выделение 3,3-диметилбутиральдегида из сырой смеси составляло обычно более 80%. Как первый, так и второй не смешивающийся с водой растворитель на стадиях А и Б предпочтительно является простым эфиром, углеводородным соединением, сложным эфиром или смесью перечисленных выше растворителей. Время перемешивания на стадии А составляет от примерно 10 минут до примерно 1440 минут, предпочтительно от примерно 20 минут до примерно 600 минут, наиболее предпочтительно от примерно 30 минут до примерно 360 минут. Спирт на стадии Б предпочтительно является метиловым спиртом, этиловым спиртом, пропиловыми спиртами, бутиловыми спиртами. Неорганическая кислота или основание на стадии Г предпочтительно является соляной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, бикарбонатом натрия, карбонатом натрия, бикарбонатом калия, карбонатом калия, карбонатом кальция. Нагревание смеси на стадии Г осуществляют до температуры от примерно 40^oС до температуры кипения смеси.

Предшественник 1-хлор-3,3-диметилбутана можно получить любым удобным способом, например, таким как обработка трет-бутилхлорида и этилена кислотным катализатором, таким как хлористый алюминий, треххлористое железо и твердая кислота. Полученный таким образом 1-хлор-3,3-диметилбутан затем обрабатывают ДМСО описанным выше образом для получения 3,3-диметилбутиральдегида.

Последующие примеры предназначены для иллюстрации предпочтительного варианта воплощения настоящего изобретения и ни коим образом не ограничивают изобретение.

Пример 1.

Получение 1-хлор-3,3-диметилбутана.

Трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл снабжали механической мешалкой, вводом для газа и выводом для газа, соединенным с барботером. В колбу загружали 57,5 г трет-бутилхлорида и охлаждали до -20^oС. Добавляли 0,88 г безводного хлористого алюминия и вводили этилен. Скорость реакции контролировали либо путем регулирования перемешивания, либо скоростью потока газа и температуру поддерживали от -15 до -20^oС. Как только поглощение газа прекращалось (приблизительно спустя 45 минут), этилен убирали. Смесь декантировали в 40 мл воды. Органический слой отделяли, получая сырой продукт (75 г, чистота 80-85%). Фракционная перегонка при 111-115^oС дала 52,5 г (70%) чистого 1-хлор-3,3-диметилбутана.

Пример 2.

Окисление 1-хлор-3,3-диметилбутана ДМСО (диметилсульфоксид)/NaI.

В круглодонную колбу на 100 мл загружали 2,0 г 1-хлор-3,3-диметилбутана, 2,0 г бикарбоната натрия, 1,0 г NaI и 20 г диметилсульфоксида-d₆. Колбу продували азотом и нагревали до 140^oС в течение 2,5 часов. ¹Н ЯМР реакционной смеси показал, что 62% 1-хлор-3,3-диметилбутана превратилось в 3,3-диметилбутиральдегид.

Пример 3.

Окисление 1-хлор-3,3-диметилбутана ДМСО/КВr.

В круглодонную колбу на 100 мл загружали 3,1 г 1-хлор-3,3-диметилбутана, 2,1 г бикарбоната натрия, 1,5 г KBr и 18 г диметилсульфоксида-d₆. Колбу продували азотом и нагревали до 145^oС в течение 4,5 часов. ¹Н ЯМР реакционной смеси показал, что выход 3,3-диметилбутиральдегида составил 70%.

Пример 4.

Окисление 1-хлор-3,3-диметилбутана ДМСО/NaBr.

В круглодонную колбу на 500 мл, снабженную устройством для фракционной перегонки, загружали 46,1 г 1-хлор-3,3-ди-метилбутана, 23 г бромида натрия, 20 г оксида цинка и 276 г диметилсульфоксида (ДМСО). Смесь перемешивали на магнитной мешалке и нагревали на масляной бане до 140-150^oС (температура резервуара 135-140^oC) в атмосфере азота 12-14 часов, в течение которых в колбу-приемник собирали некоторые низкокипящие фракции (главным образом, диметилсульфид). Применительно к оставшейся смеси создавали разрежение и в новый приемник собирали сырой альдегидный продукт. Масса этого сырого продукта составила 31,6 г (80% 3,3-диметилбутиральдегида).

Пример 5.

Очистка сырого 3,3-диметилбутиральдегида.

К смеси (i) 30,6 г сырого продукта примера 4 и (ii) 240 мл метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ), охлажденной с помощью водяной бани со льдом, добавляли по каплям в течение 20 минут при энергичном перемешивании раствор, полученный из 30 г бисульфита натрия и 60 мл воды. После добавления бисульфита натрия белые твердые вещества выпали в осадок. Полученную таким образом суспензию перемешивали еще 80 минут, продолжая охлаждение льдом. Эту перемешанную холодную смесь фильтровали и промывали оставшееся твердое вещество 100 мл МТБЭ и 2 x 100 мл 60/40 (объем/объем) МТБЭ/метанола. Твердое вещество сушили в вакуумной печи (40^oС) в течение ночи. Масса сухого твердого вещества составила 48,0 г.

В круглодонную колбу на 250 мл загружали (i) 40,0 г сухого твердого вещества, (ii) 22 г бикарбоната натрия и (iii) 200 мл воды. Эту смесь нагревали до кипения и перегоняли, получая 18,0 г 3,3-диметилбутиральдегида с чистотой, достаточной для синтеза 1-метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L--аспартил]-L-фенилаланина. Выход составил 58% из расчета на 1-хлор-3,3-диметилбутан.

Специалистам в данной области техники будут очевидны другие изменения и модификации. Данное изобретение не ограничивается, за исключением того, что приведено в формуле изобретения.