производные доластатина-15 в комбинации с таксанами
| Классы МПК: | A61K38/15 депсипептиды; их производные A61K31/337 содержащие четырехчленные кольца, например таксол A61P35/00 Противоопухолевые средства |
| Автор(ы): | БАРЛОДЗАРИ Тереза (US), ХАУПТ Андреас (US) |
| Патентообладатель(и): | АББОТТ ГМБХ И КО.КГ (DE) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1998-03-09 публикация патента:
10.12.2003 |
Изобретение относится к медицине и касается композиций и способов лечения рака у субъекта, в котором соединения формулы (1), являющиеся производными доластатина в комбинации с паклитакселом, таксотером или аналогами модифицированного токсана или таксоида обеспечивают повышенное противораковое действие по сравнению с противораковым действием, получаемым при использовании этих соединении по отдельности. 2 с. и 28 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 ил. R1R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-K (I)
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104
Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью включающая эффективное количество первого соединения, представляющего собой аналог дитерпена и выбранное из группы, состоящей из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида, и эффективное количество второго соединения, представляющего производное доластатина-15 общей формулы I
где R1 представляет собой алкил, циклоалкил, алкилсульфонил, фторалкил, аминосульфонил;R2 представляет собой водород; алкил, фторалкил или циклоалкил;R1-N-R2 вместе могут представлять собой остаток пирролидино или пиперидино;А представляет собой остаток валила, изолейцила, лейцила, аллоизо-лейцила, 2,2-диметилглицила, 2-циклопропилглицила, 2-циклопентилглицила, 3-трет-бутилаланила, 2-трет-бутилглицила, 3-циклогексилаланила, 2- этилглицила, 2-циклогексилглицила, норлейцила или норвалила;В представляет собой остаток N-алкилвалила, -норвалила, -лейцила, -изолейцила, -2-трет-бутилглицила, 3-трет-бутилаланила, -2-этилглицила, -2-циклопропилглицила, -2-циклопентилглицила, норлейцила или -2-циклогексил-глицила;D представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;Е представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;F и G независимо выбирают из группы, состоящей из остатков пролила, гомопролила, гидроксипролила, тиазолидинил-4-карбонила, 1-аминопентил-1-карбонила, валила, 2-трет-бутилглицила, изолейцила, лейцила, 3-циклогексил-аланила, фенилаланила, N-метилфенилаланила, тетрагидроизохинолил-2-гистидила, 1-аминоиндил-1-карбонила, 3-пиридилаланила, 2-циклогексилглицила, норлейцила, норвалила, неопентилглицила, триптофанила, глицила, 2,2-диметил-глицилаланила, 
-аланила и 3-нафтилаланила;X представляет собой водород, алкил, циклоалкил, -СН2-циклогексил или арилалкил;s, t и u независимо представляют собой 0 или 1;К представляет собой гидрокси, алкокси, фенокси, бензилокси или замещенную или незамещенную аминогруппу,и их соли с физиологически переносимыми кислотами.2. Композиция по п.1, дополнительно включающая фармацевтически пригодный носитель.3. Композиция по п.1, где в соединении формулы I К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу 5-N-R6, в которойR5 представляет собой водород; гидрокси; C1-7-алкокси; бензилокси; фенилокси, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный C1-7-алкил; линейный или разветвленный С1-12-гидроксиалкил; С3-10-циклоалкил; незамещенный бензил или одно-, двух- или трехзамещенный бензил, в котором заместители независимо выбирают из группы, состоящей из: СF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, С1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C1-4-алкила, циано, гидрокси, N(СН3)2, СООМе, COOEt, COOiPr, или COONH2; R6 представляет собой водород, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный С1-12-алкил; линейный или разветвленный С1-12-гидроксиалкил; С3-10-пиклоалкил, -(СН2)v-С3-7-циклоалкил (v=0, 1, 2 или 3); норэфедрил; норпсевдоэфедрил; хинолил; пиразил; -СН2-бензимидазолил; (1)-адамантил; (2)-адамантил; -СН2-адамантил; альфа-метилбензил; альфа-диметил-бензил; - (СH2)v-фенил (v=0, 1, 2 или 3), в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, C1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, N(СН3)2, COOMe, COOEt, COOiPr и COONH2; -(СН2)m-нафтил (m=0 или 1); или -(CH2)W-бензгидрил (w=0, 1 или 2); бифенил; пиколил; бензотиазолил; бензоизотиазолил; бензопиразолил; бензоксазолил; -(СН2)m-флуоренил (m=0 или 1); пиримидил; -(СН2)m- инданил (m=0 или 1); -(СН2СН2O)У-СН3 (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); - (СН2СН2O)У-СН2-СН3 (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); NH-фенил, в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, C1-4-алкокси, галогена, C1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, COOMe, COOEt, COOiPr и COONH2; -NCH3-C6H5; -NH-CH2-C6H5; NCH3-CH2-C6H5; 5-членный незамещенный или одно- или двухзамещенный гетероарил, в котором заместители выбирают из группы, состоящей из: СF3, нитро, тиометила, тиоэтила, С3-6-циклоалкила, -CH2-COOEt и группы С3-4-алкилена, образующей бициклическую систему с гетероциклом; фенил; или -CHR7-5-членный гетероарил, в котором гетероарильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, и в которой заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF3, нитро, циано, галогена, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH2, C1-4-а ила, С1-4-алкокси, фенила, бензила, нафтила, или С1-7-алкилсульфонила; и R7 представляет собой водород, линейный или разветвленный C1-5-алкил, бензил, или R7 и R5 вместе образуют группу -(СН2)3- или -(СН2)4-.4. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, 2-этилглицил, 1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или C1-4-алкокси, a R6 представляет собой группу линейного или разветвленного С1-6-алкила, выбранную из группы одновалентных радикалов, состоящей из-С(СН3)3 
-С(СН3)2-СН(СН3)2-СН(СН3)2-СН(СН3)СН2СН3-СН(СН3)СН(СН3)25. Композиция по п.4, в которой одновалентный радикал представляет собой -СН(СН3)3.6. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; B представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или С1-4-алкокси, a R6 выбирают из группы одновалентных радикалов, состоящей из (СH2)v-фенила (в котором v=l) и 
,-диметилбензила.7. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или С1-4-алкокси, a R6 представляет собой линейный или разветвленный С1-12-гидроксиалкил.8. Композиция по п.7, в которой R6 представляет собой 3-гидрокси-1,1-диметилпропил.9. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3, 4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или C1-4-алкокси, a R6 представляет собой С3-10-циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из (1)-адамантила, (2)-адамантила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 1-метилциклопентила, 1-метилциклогексила и [3.3.0]окта-1-ила.10. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R5 представляет собой бензил и R6 представляет собой водород.11. Композиция по п.3, в которой первое соединение представляет собой паклитаксел, и в которой для второго соединения, представляющего собой соединение формулы I, каждый из R1 и R2 представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; E представляет собой пролил; R5 представляет собой бензил и R6 представляет собой водород.12. Композиция по п.3, в которой для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, изолейцил, 2-этилглицил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -1-изолейцил, -2-этилглицил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; и Е представляет собой пролил, 3-метилпролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил.13. Способ лечения рака у млекопитающих, выбранного из группы, состоящей из рака легкого, молочной железы, толстой кишки, простаты, мочевого пузыря, прямой кишки, эндометрия и злокачественных заболеваний крови, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества первого соединения, представляющего собой аналог дитерпена и выбранное из группы, состоящей из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида; и введение эффективного количества второго соединения, представляющего производное доластатина-15 общей формулы I 
где R1 представляет собой алкил, циклоалкил, алкилсульфонил, фторалкил, аминосульфонил;R2 представляет собой водород; алкил, фторалкил или циклоалкил;R1-N-R2 вместе могут представлять собой остаток пирролидино или пиперидино;А представляет собой остаток валила, изолейцила, лейцила, аллоизо-лейцила, 2,2-диметилглицила, 2-циклопропилглицила, 2-циклопентилглицила, 3-трет-бутилаланила, 2-трет-бутилглицила, 3-циклогексилаланила, 2-этилглицила, 2-циклогексилглицила, норлейцила или норвалила;В представляет собой остаток N-алкилвалила, -норвалила, -лейцила, -изолейцила, -2-трет-бутилглицила, 3-трет-бутилаланила, -2-этилглицила, -2-циклопропилглицила, -2-циклопентилглицила, норлейцила или -2-циклогексил-глицила;D представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;Е представляет собой остаток пролила, гомопролила, гидроксипролила, 3,4-дегидропролила, 4-фторпролила, 3-метилпролила, 4-метилпролила, 5-метипролила, азетидин-2-карбонила, 3,3-диметилпролила, 4,4-дифторпролила, оксазолидин-4-карбонила или тиазолидин-4-карбонила;F и G независимо выбирают из группы, состоящей из остатков пролила, гомопролила, гидроксипролила, тиазолидинил-4-карбонила, 1-аминопентил-1-карбонила, валила, 2-трет-бутилглицила, изолейцила, лейцила, 3-циклогексилаланила, фенилаланила, N-метилфенилаланила, тетрагидроизохинолил-2-гистидила, 1-аминоиндил-1-карбонила, 3-пиридилаланила, 2-циклогексилглицила, норлейцила, норвалила, неопентилглицила, триптофанила, глицила, 2,2-диметилглицилаланила, -аланила и 3-нафтилаланила;X представляет собой водород, алкил, циклоалкил, -СH2-циклогексил или арилалкил;s, t и u независимо представляют собой 0 или 1;К представляет собой гидрокси, алкокси, фенокси, бензилокси или замещенную или незамещенную аминогруппу,и их соли с физиологически переносимыми кислотами.14. Способ по п.13, в котором сначала вводят соединение формулы I, a после него вводят первое соединение.15. Способ по п.13, в котором сначала вводят первое соединение, а после него вводят соединение формулы I.16. Способ по п.13, в котором первое соединение и соединение формулы I вводят одновременно.17. Способ по п.13, в котором указанное млекопитающее представляет собой человека.18. Способ по п.17, в котором для соединения формулы I К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу 5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород; гидрокси; C1-7-алкокси; бензилокси; фенилокси, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный C1-7-алкил; линейный или разветвленный C1-12-гидроксиалкил; С3-10-циклоалкил; незамещенный бензил или одно-, двух- или трехзамещенный бензил, в котором заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, C1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C1-4-алкила, циано, гидрокси, М(СН3)2, СООМе, COOEt, COOiPr, или COONH2;R6 представляет собой водород, замещенный фтором или незамещенный линейный или разветвленный С1-12алкил; линейный или разветвленный С1-12-гидроксиалкил; С3-10-циклоалкил, -(СН2)v-С3-7-циклоалкил (v=0, 1, 2 или 3); норэфедрил; норпсевдоэфедрил; хинолил; пиразил; -CH2-бензимидазолил; (1)-адамантил; (2)-адамантил; -СH2-адамантил; альфа-метилбензил; альфа-диметил-бензил; - (СН2)v-фенил (v=0, 1, 2 или 3), в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, С1-4-алкокси, фенокси, бензокси, галогена, C1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, N(СН3)2, СООМе, COOEt, COOiPr и COONH2; -(СН2)m-нафтил (m=0 или 1); или -(CH2)W-бензгидрил (w=0, 1 или 2); бифенил; пиколил; бензотиазолил; бензоизотиазолил; бензопиразолил; бензоксазолил; -(СН2)m-флуоренил (m=0 или 1); пиримидил; -(СН2)m- инданил (m=0 или 1); -(СН2СН2O)У-СН3 (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); - (СН2СН2O)У-СН2-СН3 (у=0, 1, 2, 3, 4 или 5); NH-фенил, в котором фенильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, а заместители независимо выбирают из группы, состоящей из СF3, нитро, C1-7-алкилсульфонила, C1-4-алкокси, галогена, C1-4-алкила или сшитого алкила, циано, гидрокси, СООМе, COOEt, COOiPr и COONH2; -NCH3-С6Н5; -NH-CH2-C6H5; NCH3-CH2-C6H5; 5-членный незамещенный или одно- или двухзамещенный гетероарил, в котором заместители выбирают из группы, состоящей из СF3, нитро, тиометила, тиоэтила, С3-6-циклоалкила, -CH2 COOEt и группы С3-4-алкилена, образующей бициклическую систему с гетероциклом; фенил; или -СНК7-5-членный гетероарил, в котором гетероарильная группа является незамещенной или одно- или двухзамещенной, и в которой заместители независимо выбирают из группы, состоящей из CF3, нитро, циано, галогена, СООМе, COOEt, COOiPr, CONH2, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, фенила, бензила, нафтила, или C1-7-алкилсульфонила; и R7 представляет собой водород, линейный или разветвленный C1-5-алкил, бензил, или R7 и R5 вместе образуют группу -(СH2)3- или -(СН2)4-.19. Способ по п.18 в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, 2-этилглицил, 1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или C1-4-алкокси, a R6 представляет собой группу линейного или разветвленного C1-6-алкила, выбранную из группы одновалентных радикалов, состоящей из-С(СН3)3 
-С(СН3)2-СН(СН3)2-СН(СН3)2-СН(СН3)СН2СН3-СН(СН3)СН(СН3)220. Способ по п.19, в котором одновалентный радикал представляет собой -(СН3)3.21. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1;каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или C1-4-алкокси, a R6 выбирают из группы одновалентных радикалов, состоящей из (СН2)v-фенила (в котором v=l) и ,-диметилбензила.22. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или 2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5-N-R6, в которой R5 представляет собой водород или C1-4-алкокси, a R6 представляет собой линейный или разветвленный С1-12-гидроксиалкил.23. Способ по п.22, в котором R6 представляет собой 3-гидрокси-1,1-диметилпропил.24. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, 2-этилглицил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -2-этилглицил, -1-изолейцил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3, 4-дегидропролил; Е представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил; и К представляет собой замещенную аминогруппу, имеющую формулу R5- N-R6, в которой R5 представляет собой водород или C1-4-алкокси, a R6 представляет собой С3-10-циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из (1)-адамантила, (2)-адамантила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 1-метилциклопентила, 1-метилциклогексила и [3.3.0]окта-1-ила.25. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R5 представляет собой бензил и R6 представляет собой водород.26. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил; X представляет собой изопропил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил; В представляет собой N-метилвалил; D представляет собой пролил; Е представляет собой пролил; R5 представляет собой бензил и R6 представляет собой водород, а первое соединение представляет собой паклитаксел.27. Способ по п.18, в котором для соединения формулы I каждый из R1 и R2 представляет собой метил или этил; X представляет собой изопропил, втор-бутил или трет-бутил; s представляет собой 1; каждый из t и u представляет собой 0; А представляет собой валил, изолейцил, 2-этилглицил или 2-трет-бутилглицил; В представляет собой N-метилвалил, -1-изолейцил, -2-этилглицил или -2-трет-бутилглицил; D представляет собой пролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил или 3,4-дегидропролил; и Е представляет собой пролил, 3-метилпролил, 4-фторпролил, тиазолидинил-4-карбонил, гомопролил, 3,4-дегидропролил или гидроксипролил.28. Способ по п.13, в котором сначала вводят первое соединение, выбранное из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида, а затем вводят соединения общей формулы I.29. Способ по п.13, в котором сначала вводят соединение формулы I, а затем первое соединения, выбранное из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида.30. Способ по п.13, в котором одновременно вводят соединение формулы I и первое соединение, выбранное из паклитаксела, таксотера и аналогов модифицированного таксана или таксоида.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).Класс A61K38/15 депсипептиды; их производные
Класс A61K31/337 содержащие четырехчленные кольца, например таксол
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства
