ингибиторы калиевого канала

Формула изобретения

1. Производные тетрагидронафталина формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, кристаллические или аморфные формы:

где t = 1;

А и В каждый представляют собой Н;

R¹ представляет арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, нитрогруппы, трифторметила, трифторметокси; ароматическую 5-членную моноциклическую систему, которая состоит из атомов углерода и содержит серу в качестве одного гетероатома; насыщенную 5-членную моноциклическую систему, которая состоит из атомов углерода и содержит азот в качестве одного гетероатома, которая необязательно замещена аралкилом, причем арил необязательно замещен галогеном; при условии, что если R¹ представляет необязательно замещенный арил, то R¹ не является диалкоксифенилом;

Y² представляет (CH₂)_q, где q = 0;

X² представляет SO₂;

R³ представляет Н, низший алкил, в котором один атом водорода замещен ароматической 6-членной моноциклической системой, которая состоит из атомов углерода и содержит азот в качестве одного гетероатома;

Z представляет OR¹⁴, где R¹⁴ представляет Н;

R² представляет арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, нитрогруппы, трифторметила, трифторметокси; ароматическую 5-членную моноциклическую систему, которая состоит из атомов углерода и содержит серу в качестве одного гетероатома; насыщенную 5-членную моноциклическую систему, которая состоит из атомов углерода и содержит азот в качестве одного гетероатома, которая необязательно замещена аралкилом, причем арил необязательно замещен галогеном;

Y¹ представляет (СН₂)_р, где р = 1; НС=СН или этинил;

X¹ представляет С=O или (СН₂)_n, где n = 0, 1 или 2;

R⁴ представляет Н, низший алкил, в котором один атом водорода замещен ароматической 6-членной моноциклической системой, которая состоит из атомов углерода и содержит азот в качестве гетероатома.

2. Соединение по п.1, где формула (I) имеет стереохимическую конфигурацию заместителей в соответствии со следующей формулой (Iа):

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, кристаллическая или аморфная форма, где ³ представляет Н и R⁴ представляет Н.

4. Соединение по п.1, где формула (I) имеет конфигурацию заместителей в соответствии со следующей формулой (IIа):

5. Соединение по п.4, где формула (IIа) имеет стереохимическую конфигурацию заместителей в соответствии со следующей формулой (IIIa):

6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, кристаллическая или аморфная форма, где ¹ выбран из арила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, нитрогруппы, трифторметила, трифторметокси, и ароматической 5-членной моноциклической системы, которая состоит из атомов углерода и содержит серу в качестве одного гетероатома;

X¹ представляет С=0.

7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, кристаллическая или аморфная форма, где ¹ представляет арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, нитрогруппы, трифторметила, трифторметокси, где арил выбран из группы, состоящей из фенила и нафтила, и Y¹ представляет (СН₂)_р, где р = 1.

8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, кристаллическая или аморфная форма, где ¹ представляет арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, нитрогруппы, трифторметила, трифторметокси, где арил выбран из группы, состоящей из фенила и нафтила, и Y¹ представляет собой СН=СН, этинил.

9. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, кристаллическая или аморфная форма, где ³ представляет Н.

10. Соединение по п.9, где R¹ представляет собой необязательно замещенный фенил.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей функцию калиевых каналов активностью, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

13. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

14. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

15. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

16. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

17. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

18. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

19. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

20. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, кристаллическую или аморфную форму и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

21. Способ ингибирования транспорта калия через клеточные мембраны, имеющие калиевые каналы, включающий воздействие на клеточные мембраны, имеющие указанные каналы, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера, кристаллической или аморфной формы:

где t = 1;

А и В каждый представляют собой Н;

R¹ представляет арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, нитрогруппы, трифторметила, трифторметокси; ароматическую 5-членную моноциклическую систему, которая состоит из атомов углерода и содержит серу в качестве одного гетероатома; насыщенную 5-членную моноциклическую систему, которая состоит из атомов углерода и содержит азот в качестве одного гетероатома, которая необязательно замещена аралкилом, причем арил необязательно замещен галогеном;

Y² представляет (CH₂)_q, где q = 0;

Х² представляет SO₂;

R³ представляет Н, низший алкил, в котором один атом водорода замещен ароматической 6-членной моноциклической системой, которая состоит из атомов углерода и содержит азот в качестве одного гетероатома;

Z представляет OR¹⁴, где R¹⁴ представляет Н;

R² представляет арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, нитрогруппы, трифторметила, трифторметокси; ароматическую 5-членную моноциклическую систему, которая состоит из атомов углерода и содержит серу в качестве одного гетероатома; насыщенную 5-членную моноциклическую систему, которая состоит из атомов углерода и содержит азот в качестве одного гетероатома, которая необязательно замещена аралкилом, причем арил необязательно замещен галогеном;

Y¹ представляет (CH₂)_p, где р = 1; НС=СН или этинил;

X¹ представляет С=O или (CH₂)_n, где n = 0, 1 или 2;

R⁴ представляет Н, низший алкил, в котором один атом водорода замещен ароматической 6-членной моноциклической системой, которая состоит из атомов углерода и содержит азот в качестве гетероатома.

22. Способ по п.21, где калиевый канал представляет собой потенциалзависимый калиевый канал.

23. Способ по п.22, где калиевый канал выбран из калиевых каналов, ответственных за калиевый ток I_Kur в сердце.

24. Способ по п.22, где калиевый канал представляет собой Kvl.5.

25. Способ по п.21 ингибирования транспорта калия через клеточные мембраны, имеющие калиевые каналы, где в соединении формулы (I) X¹ представляет С=O или (СН₂)_n, где n = 0 или 1.

26. Способ по п.25, где калиевый канал представляет собой потенциалзависимый калиевый канал.

27. Способ по п.26, где калиевый канал выбран из калиевых каналов, ответственных за калиевый ток I_Kur в сердце.

28. Способ по п.26, где калиевый канал представляет собой Kvl.5.

29. Способ по п.25 ингибирования транспорта калия через клеточные мембраны, имеющие калиевые каналы, где далее в соединении формулы (I) X¹ представляет собой С=O или (СН₂)_n, где n = 0.

30. Способ по п.29, где калиевый канал представляет собой потенциалзависимый калиевый канал.

31. Способ по п.30, где калиевый канал выбран из калиевых каналов, ответственных за калиевый ток I_Kur в сердце.

32. Способ по п.30, где калиевый канал представляет собой Kvl.5.

33. Способ по п.29 ингибирования транспорта калия через клеточные мембраны, имеющие калиевые каналы, где далее в соединении формулы (I) X¹ представляет собой С=O.

34. Способ по п.33, где калиевый канал представляет собой потенциалзависимый калиевый канал.

35. Способ по п.34, где калиевый канал выбран из калиевых каналов, ответственных за калиевый ток I_Kur в сердце.

36. Способ по п.34, где калиевый канал представляет собой Kvl.5.

37. Способ лечения сердечной аритмии, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера, кристаллической или аморфной формы:

где t = 1;

А и В каждый представляют собой Н;

R¹ представляет арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, нитрогруппы, трифторметила, трифторметокси; ароматическую 5-членную моноциклическую систему, которая состоит из атомов углерода и содержит серу в качестве одного гетероатома; насыщенную 5-членную моноциклическую систему, которая состоит из атомов углерода и содержит азот в качестве одного гетероатома, которая необязательно замещена аралкилом, причем арил необязательно замещен галогеном;

Y² представляет (CH₂)_q, где q = 0;

X² представляет SO₂;

R³ представляет Н, низший алкил, в котором один атом водорода замещен ароматической 6-членной моноциклической системой, которая состоит из атомов углерода и содержит азот в качестве одного гетероатома;

Z представляет OR¹⁴, где R¹⁴ представляет Н;

R² представляет арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, нитрогруппы, трифторметила, трифторметокси; ароматическую 5-членную моноциклическую систему, которая состоит из атомов углерода и содержит серу в качестве одного гетероатома; насыщенную 5-членную моноциклическую систему, которая состоит из атомов углерода и содержит азот в качестве одного гетероатома, которая необязательно замещена аралкилом, причем арил необязательно замещен галогеном;

Y¹ представляет (CH₂)_р, где р = 1; НС=СН или этинил;

X¹ представляет С=O или (СН₂)_n, где n = 0, 1 или 2;

R⁴ представляет Н, низший алкил, в котором один атом водорода замещен ароматической 6-членной моноциклической системой, которая состоит из атомов углерода и содержит азот в качестве гетероатома.

38. Способ лечения сердечной аритмии по п.37, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера, кристаллической или аморфной формы, где X¹ представляет собой С=O или (СН₂)_n, где n = 0 или 1.

39. Способ лечения сердечной аритмии по п.38, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количестве соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера, кристаллической или аморфной формы, где далее в соединении формулы (I) X¹ представляет собой С=O или (СН₂)_n, где n = 0.

40. Способ лечения сердечной аритмии по п.39, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера, кристаллической или аморфной формы, где далее в соединении формулы (I) X¹ представляет С=O.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).