стабильные растворы митоксантрона

Классы МПК:A61K31/135  имеющие ароматические кольца, например метадон
A61K47/18 амины; четвертичные аммониевые соединения
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):АРЦНАЙМИТТЕЛЬВЕРК ДРЕЗДЕН ГМБХ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
1999-04-01
публикация патента:

Изобретение относится к фармацевтике и касается стабильного раствора митоксантрона. Изобретение заключается в том, что стабильный раствор содержит гидрохлорид митоксантрона, в целях стабилизации содержит 0,001-0,15% эдетата натрия. Изобретение обеспечивает получение раствора для инъекций, свободного от сульфитных соединений, и исключает побочные воздействия при парентеральном применении. 3 с. и 4 з.п.ф-лы, 1 табл.
Рисунок 1

Формула изобретения

1. Стабильные растворы митоксантрона, содержащие 1-5 мг гидрохлорида митоксантрона/мл раствора, 0,001-0,15% эдетата натрия и в качестве вспомогательных веществ хлористый натрий, уксуснокислый натрий и уксусную кислоту.

2. Стабильные растворы митоксантрона по п.1, отличающиеся тем, что содержат предпочтительно 0,04% эдетата натрия и пригодны для инъекций.

3. Способ получения стабильных растворов митоксантрона по пп.1 и 2, отличающийся тем, что хлористый натрий, уксуснокислый натрий, уксусную кислоту и эдетат натрия растворяют в обедненной кислородом воде, в часть раствора вводят гидрохлорид митоксантрона, растворы объединяют и доводят до конечного объема с содержанием 1-5 мг гидрохлорида митоксантрона/мл раствора и 0,001-0,15% эдетата натрия/мл раствора.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что добавляют предпочтительно 0,04% эдетата натрия.

5. Стабильные растворы митоксантрона по п.1 для получения лекарственного средства, применяемого при раковых заболеваниях.

6. Лекарственное средство, применяемое при раковых заболеваниях, отличающееся тем, что оно содержит 1-5 мг гидрохлорида митоксантрона/мл раствора, эдетат натрия в количестве 0,001-0,15% в расчете на раствор гидрохлорида митоксантрона и в качестве вспомогательных веществ хлористый натрий, уксуснокислый натрий и уксусную кислоту.

7. Лекарственное средство по п.6, отличающееся тем, что оно содержит предпочтительно 0,04% эдетата натрия.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к растворам митоксантрона, которые наряду с действующим началом митоксантроном (гидрохлорид 1,4-дигидрокси-5,8-бис-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил]амино] антрахинона) содержит стабилизатор и свободны от сульфитных соединений, а также к применению этих растворов для инъекции и в качестве концентрата инфузионного раствора.

Соединение митоксантрон представляет собой производное антрахинона с химическим названием гидрохлорид 1,4-дигидрокси-5,8-бис-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]амино]антрахинона, соответствующее формуле:

стабильные растворы митоксантрона, патент № 2219917

Суммарная формула: C22H28N4О6стабильные растворы митоксантрона, патент № 22199172HCl.

Митоксантрон проявляет противоопухолевое, антивирусное, антипротозойное и иммуномоделирующее свойства. Соединение является очень полезным в качестве цитостатика, в особенности при терапии рака молочной железы, злокачественных лимфом, острых лейкемий, первичного рака клеток печени и рака яичников.

В качестве галеновой готовой формы применение нашли водные растворы этого соединения. Стабильность митоксантрона в водном растворе, однако, ограничена. Известно, что соединение подлежит окислительному разложению, если не предпринять меры, замедляющие или еще лучше предотвращающие этот распад. Этот процесс усиливают в особенности, ионы металлов, даже в незначительной концентрации.

Показано, что этому разложению можно противодействовать с помощью антиоксидантов.

Так, в патенте ЕР-В-0 236822 описан состав, который стабилизируется с помощью комбинации антиоксиданта метабисульфита натрия, определенного значения рН и комплексообразователя динатрийэдетата и глицина.

Хотя эта композиция стабильна, однако она не может удовлетворять в отношении побочного воздействия добавок. Недостатком рецептуры является применение метабисульфита натрия, в общем очень эффективного в качестве стабилизатора.

Так например, в торговле имеются растворы, содержащие митоксантрон, а также сульфитную добавку. При применении препаратов, которые содержат сульфит в обычно применяемых концентрациях, наблюдаются сверхчувствительные реакции у человека с тяжелыми побочными воздействиями. Для астматиков с чувствительностью к сульфитам наблюдались, например, осложнения, угрожающие жизни.

К этому можно добавить, что при применении металлобразующих комбинаций из, по меньшей мере, двух комплексообразователей в состав вводят дополнительные компоненты.

Недостатком является также сильно кислая область рН менее 3, как на переносимость при применении, так и на стабильность (WANG, Da-Peng; LIANG, Gow-Zaw, TU, Yu-Hsing; Stability of mitoxantrone hydrochloride in solution. Drug Development and Industrial Pharmacy, 20(11), 1895-1903 (1994).

Задачей изобретения является предотвращение побочных воздействий и получение стабильной в течение длительного времени при нормальных условиях хранения и при повышенной температуре около 30oС водной композиции, которая свободна от сульфитных соединений.

В противоположность патенту ЕР-В-0 236822 было неожиданно показано, что достаточно уже одного эдетата натрия, чтобы стабилизировать митоксантрон в водном растворе.

Задача согласно изобретению решается с помощью водного состава, который состоит из гидрохлорида митоксантрона от 1 до 5 мг/мл раствора, добавки 0,001-0,15% эдетата натрия, хлористого натрия, уксуснокислого натрия и уксусной кислоты. При этом получают значение рН в диапазоне 3,0-4,5.

Предпочтительно эдетат натрия используют в количестве 0,04%.

Фармацевтический состав согласно изобретению можно использовать в качестве раствора для инъекции и концентрата инфузионного раствора для хемотерапевтического лечения указанных раковых заболеваний. Состав исключает указанные побочные воздействия и проявляет требуемую для фармацевтических составов стабильность.

Формы осуществления выполнения изобретения: Для получения раствора в обедненную кислородом воду добавляют хлористый натрий и уксуснокислый натрий, уксусную кислоту и эдетат натрия и растворяют. В часть этого раствора вводят гидрохлорид митоксантрона и растворяют. Этот раствор активного начала добавляют к раствору вспомогательных веществ и доводят до конечного объема водой, обедненной кислородом.

Полученный таким образом раствор фильтруют, а затем сливают в емкость для инъекций и закрывают.

Для стерилизации используют обычные непроницаемые для микроорганизмов фильтры, как, например, мембранные фильтры с размером пор 0,2 мкм. Применяемые емкости предварительно стерилизуют обычным образом. Используемая вода должна быть стерильной и свободной от пирогена и соответствовать требованиям Европейской фармакопеи 1997. Емкости для инъекций целесообразно изготавливать из стекла типа стекла 1 согласно требованиям Европейской фармакопеи 1997.

Количество раствора в соответствующих емкостях составляет от 2,5 до 50 мл, предпочтительно от 5 до 15 мл на емкость. Количество митоксантрона на емкость составляет предпочтительно от 10 до 30 мг.

При заполнении инъекционного раствора при асептических условиях емкости в целях удаления кислорода подвергают дегазации, закрывают инъекционными пробками и закатывают.

Следующие примеры должны пояснять изобретение более подробно.

ПРИМЕР 1. Емкость для инъекций с 5 мл 0,2%-ного раствора митоксантрона для инъекций

Состав

1 мл раствора для инъекций содержит:

Гидрохлорид митоксантрона - 2,328 мг

Хлористый натрий - 8,000 мг

Уксуснокислый натрий стабильные растворы митоксантрона, патент № 22199172О - 0,085 мг

Динатрийэдетат - 0,040 мг

1н уксусная кислота - 7,680 мкл

Вода для инъекционных целей - До 1 мл

Получение раствора

Для получения инъекционного раствора в воду вводят хлористый натрий, уксуснокислый натрий, уксусную кислоту и динатрийэдетат и растворяют. Предварительно подходящим образом понижают концентрацию кислорода в воде. Раствор разделяют и в одной части растворяют гидрохлорид митоксантрона. Раствор, содержащий митоксантрон, смешивают с остальным раствором и дополняют до конечного объема обедненной кислородом водой.

Затем проводится стерилизация раствора путем фильтрации через мембранный фильтр.

ПРИМЕР 2. Емкость для инъекций с 12,5 мл 0,2%-ного раствора митоксантрона.

Состав и получение раствора митоксантрона соответствуют примеру 1.

Класс A61K31/135  имеющие ароматические кольца, например метадон

способ повышения эффективности и безопасности проведения ультрабыстрой опиоидной детоксикации -  патент 2524421 (27.07.2014)
способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением -  патент 2523558 (20.07.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
соединения для применения в визуализации, диагностике и/или лечении заболеваний центральной нервной системы или опухолей -  патент 2505528 (27.01.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2503660 (10.01.2014)
композиции на основе тапентадола для лечения боли -  патент 2497512 (10.11.2013)
новые лиганды сигма ( )-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе -  патент 2497511 (10.11.2013)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений мочеиспускания -  патент 2497504 (10.11.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
стабильный комбинированный раствор фенотерола гидробромида и ипратропия бромида -  патент 2493827 (27.09.2013)

Класс A61K47/18 амины; четвертичные аммониевые соединения

лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
фотосенсибилизатор и способ его получения -  патент 2523380 (20.07.2014)
композиция в качестве бактерицидного и антифунгального средства (варианты) и макропористый бактерицидный материал на ее основе -  патент 2522986 (20.07.2014)
стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций -  патент 2519764 (20.06.2014)
производные алкиламмонийного геминального поверхностно-активного вещества, обеспечивающие эффективную доставку днк в клетки -  патент 2513726 (20.04.2014)
лекарственные формы инсулина, обладающие быстрым усвоением -  патент 2506945 (20.02.2014)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)
лиофилизированный препарат, содержащий гриппозную вакцину, и способ его получения -  патент 2484847 (20.06.2013)
фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения -  патент 2479310 (20.04.2013)
состав, содержащий никотин, с покрытием для перорального применения с буферными свойствами, приданными аминокислотой -  патент 2476221 (27.02.2013)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
Наверх